Dibenzosuberenon (SH-Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on) ist ein wichtiger Rohstoff zur Herstellung von Pharmawirkstoffen.

Dibenzosuberenon wird in der Pharmaindustrie als Ausgangsmaterial für verschie- dene Pharmawirkstoffe verwendet. Diese Wirkstoffe sind z. B. Amitriptyline und Nortriptyline (E. Mutschler Arzneimittelwirkungen, 6. Aufl., Wiss. Ver.-Ges., Stuttgart, 1991, Seite 120-123). Es besteht daher ein stetiger Bedarf an Dibenzo- suberenon sowie dessen Derivaten.

Dibenzosuberenon kann beispielsweise durch Bromierung von Dibenzosuberon mit N-Bromsuccinimid und Eliminierung des bromierten Zwischenproduktes erhalten werden (GB-A 2132618, US 3,448,102). Die Bromierung kann auch mit Brom durchgeführt weden (Chem. Ber. 1989,122,1595-1597). Für die Debromierung sind ebenfalls unterschiedliche Möglichkeiten bekannt. Beispielsweise kann mit Natrium- selenit (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990,730-732) oder mit Chromdichlorid (US 3,836,585) debromiert werden.

Weitere Herstellmöglichkeiten für Dibenzosuberenon verlaufen z. B. photochemisch (Tetrahedron 1994,50,8773-8780) oder mit einer komplexen Molybdän-Verbindung (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1993,1923-1936).

Diese bekannten Herstellungsmethoden sind aber unvorteilhaft. So werden kritische Ausgangsmaterialien, wie z. B. Brom oder Natriumselenit, eingesetzt, die Ausgangs- materialien sind nicht kommerziell ausreichend verfügbar oder teuer in der Her- stellung, die Ausbeuten bei den Umsetzungen sind unzureichend, die Reinheit des Produktes ist schlecht (z. B. Restgehalt an organischen Halogenverbindungen), die

Reaktion ist grol3technisch nicht durchführbar oder die Ausgangsmaterialien sind gefährlich in der Handhabung.

Als Herstellungsmöglichkeit für Dibenzosuberenon-Derivate ist die Dehydrierung von Dibenzosuberon-Derivaten zwar an sich bekannt (Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 1978,98,393). Es wird aber kein Wasserstoffakzeptor verwendet, so dass es sich hier um eine Disproportionierung des Ausgangsmaterials handelt. Der Verlust an Edukt ist deshalb hoch und die Ausbeute gering.

Mit der vorliegenden Erfindung gelang es, die genannten Nachteile zu überwinden, und ein technisch günstiges Verfahren bereit zu stellen.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Dibenzosuberenonen der Formel worin RI bis R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Iod, Brom, Cyan, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasser- stoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen substituierten Arylrest, einen substituierten Hetarylrest, oder eine der Gruppen -X-RI 2-X-C (=O)-Y-RI 1 oder-C (=O)-Y-R bedeutet, in der RII einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlen- stoffatomen bedeutet,

R12 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und Y gleich oder verschieden sind und für -O-,-N (H)-,-S-,-N (R13)- stehen, wobei R13 für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass Dibenzosuberone der Formel worin RI bis R10 wie oben definiert sind katalytisch dehydriert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist bei Verwendung problemloser Reagenzien unproblematisch in der Durchführung. Außerdem werden kommerziell erhältliche Ausgangsmaterialien verwendet. Im Endprodukt sind keine unerwünschten halogen- haltigen Nebenkomponenten vorhanden.

Geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste (RI bis R13) ent- halten im allgemeinen 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, insbesondere bevorzugt I bis 4, Kohlenstoffatome. Im einzelnen seien die folgenden Reste genannt : Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, iso-Hexyl, Heptyl,

iso-Heptyl, Octyl und iso-Octyl. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl.

Geradkettige oder verzweigte aliphatischen Acylreste (R1 bis R12) enthalten im allgemeinen 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoff- atome. Bevorzugt sind : Acyl, Propionyl, Butyryl, iso-Butyryl.

Arylreste sind im allgemeinen aromatische, cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 6 Kohlenstoffatomen. Es ist möglich, dass mehrere, z. B. 2 oder 3 der Reste zu einem Rest kondensiert sind. Bevorzugt sind : Phenyl, Naphthyl.

Hetarylreste sind im allgemeinen aromatische, cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren, bevorzugt einem Heteroatom.

Heteroatome können beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, bevorzugt Stickstoff sein. Es ist möglich, dass mehrere, z. B. 2 oder 3 der Aryl-und Hetaryl- reste, zu einem Rest kondensiert sind. Im Einzelnen seien die folgenden Reste genannt : Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Chinolin, iso- Chinolin. Bevorzugt sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin.

Substituenten der Aryl-und Hetarylreste können beispielsweise sein : Alkyl, Acyl, OR13, NR13, Halogen-Atome.

Die Gruppe X-C (=O)-Y-Rll kann beispielsweise sein : Methylcarbamat, Methyl- carbonat, Ethylcarbamat, Ethylcarbonat.

Dibenzosuberone für das erfindungsgemäße Verfahren sind Verbindungen der Formel

worin Rl bis R10 die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Dibenzosuberone für das erfindungsgemäße Verfahren sind an sich bekannt (J.

Org. Chem. 1994,59,7968-75).

Katalytisch wirkende Elemente der 8. Nebengruppe sind beispielsweise Platin, Palla- dium, Ruthenium und Rhodium. Bevorzugt ist Palladium.

Trägermaterialien für die katalytisch wirkenden Elemente der 8. Nebengruppe sind beispielsweise Aktivkohle und Aluminiumoxid. Bevorzugt ist Aktivkohle.

Für das erfindungsgemäße Verfahren werden im allgemeinen Katalysatoren aus 0,5 bis 15 Gew. %, bevorzugt 1 bis 10 Gew. %, eines Elements der 8. Nebengruppe eingesetzt.

Als a,-ungesättigten Carbonylverbindungen werden Verbindungen wie Fumar- säureester, Maleinsäureester, Mesityloxid, Benzalaceton, Isophoron, Verbenon, Crotonsäureester usw. eingesetzt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Dehydrierungsmitteln, deren Löslichkeitsverhalten in der flüssigen Phase so ist, dass eine Abtrennung von überschüssigem Dehydrierungsmittel und dessen Reaktions- produkten in der Kristallisation vollständig ist, z. B. Maleinsäuredibutylester.

Für das erfindungsgemäße Verfahren wird die a, (3-ungesättigte Carbonylverbin- dungen im Verhältnis 0,2 bis 10 Gew. Teilen bezogen auf 1 Gew. Teil des Eduktes eingesetzt.

Die a, (3-ungesättigten Carbonylverbindungen werden bevorzugt im Überschuß eingesetzt und dienen daher gleichzeitig als Lösungsmittel. Auf die Verwendung eines weiteren Lösungsmittels kann daher verzichtet werden.

Die Dehydrierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise in flüssiger Phase durchgeführt. Als flüssige Phase wird das Reaktionsgemisch ver- wendet.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen im Temperaturbereich von 100 und 300°C durchgeführt. Bei der Verwendung von Maleinsäuredibutylester wird vorzugsweise bei 220-260°C gearbeitet. Das Verfahren kann unter Normaldruck und unter Über-oder Unterdruck durchgeführt werden. Beispielsweise sei der folgende Druckbereich genannt : 0,2 bis 10 bar.

Die Katalysatormenge kann 0,001 bis 30 Gew. %, vorzugsweise 0,2 bis 15 Gew. %, bezogen auf das Edukt betragen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden : Dl -, 10 Pd i Pd/C XRrH-Akzeptor Xr R W 5 4 RR

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden : Dibenzosuberon wird mit 10-Gew.-% Pd/C (10 Gew.-% Pd) und dem 1,5- fachen (bezogen auf das Gewicht) an Maleinsäuredibutylester umgesetzt. Nach der Reaktion wird abfiltriert, das Dehydrierungsmittel abdestilliert und das Produkt durch Kristallisation gereinigt.

Die Herstellung aromatischer Verbindungen aus gesättigten und teilgesättigten Vor- stufen durch katalytische Dehydrierung ist an sich eine bekannte Verfahrensweise in der organischen Chemie (Methoden d. Org. Chemie (Houben-Weyl), 4. Aufl. 1981, Bd. 5/2b, Seiten 107-130). Die Verwendung von a, ß-ungesättigte Carbonylverbin- dungen als Wasserstoffakzeptor ist ebenfalls beschrieben (Tetrahedron, 1994,50, 973-978). Zur Aromatisierung von 2 (3H)-Benzofuranonen aus entsprechenden partiell hydrierten Vorstufen ist diese Methode auch beschrieben (DE-A 19 909 980).

Als Herstellungsmöglichkeit für Dibenzosuberenon-Derivate ist die Dehydrierung von Dibenzosuberon-Derivaten bekannt (Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 1978,98, 393). Es wird aber kein Wasserstoffakzeptor verwendet, so dass es sich hier im eigentlichen Sinne um eine Disproportionierung des Ausgangsmaterials handelt. Der Verlust an Edukt ist deshalb hoch und die Ausbeute gering.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt zur Herstellung von Dibenzo- suberenon der Formel verwendet.

Das erfindungsgemäße Verfahren war überraschend, da die als Konkurrenzreaktion ablaufende Disproportionierung durch Zusatz eines Wasserstoffakzeptors nahezu vollständig vermieden wird. Hierdurch wird die Ausbeute stark verbessert. Zudem wird kein Ausgangsmaterial in ein nicht weiter verwertbares Nebenprodukt umgewandelt. Der Wasserstoffakzeptor ist zudem unkritisch in Toxizität und Handhabung, wodurch die technische Umsetzung erst ermöglicht wird.

Beispiele : Beispiel 1 Herstellung von Dibenzosuberenon durch katalytische Dehydrierung mit Dibutyl- maleat als Wasserstoffakzeptor 500 g Dibenzosuberon, 792 g Dibutylmaleat, 125 g Cyclohexan und 25 g Palladium 5 % Gew.-% auf Aktivkohle werden unter Stickstoff auf 220°C erhitzt. Bei dem Aufheizen destilliert das Cyclohexan ab. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 220°C erhitzt.

Anschließend wird bei 80°C filtriert, die Ester werden abdestilliert und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute : 72% Reinheit : 99,1% (GC) Schmelzpunkt 89 °C Beispiel 2 20 mg 5-Oxo-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-4-carbonsäuremethyl- ester, 2,7 g Dibutylmaleat und 100 mg Palladium 5 Gew.-% auf Aktivkohle werden zusammengegeben und 4 Stunden bei 210°C gerührt. Anschließend wird mit Aceton verdünnt, filtriert und aufkonzentriert.

Die gaschromatographische Analyse ergibt ein Verhältnis von 5-Oxo-10,11-dihydro- SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-4-carbonsäuremethylester zu 5-Oxo-5H-dibenzo [a, d]- cycloheptene-4-carbonsäuremethylester von 1,4 zu 1.

5-Oxo-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-4-carbonsäuremethylester : m/zIntensität/% 233 100 176 60, 5 264 50, 6 88 47, 2 26 123 25 108 21 39 17 82 19 109 18