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Title:
PRODUCTION OF ENANTIOMER-FREE BIARYLKETOCARBOXYLIC ACIDS,
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1998/049124
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a novel method for producing enantiomer-free biarylketocarboxylic acids, whereby S-phenylethylamine is used as an auxiliary base in racemate resolution. Biarylketocarboxylic acids, specially substituted biaryl-4-ketocarboxylic acids, are inhibitors for enzymes of the matrix-metallo-proteinase class. Osteoarthritis, rheumatoid arthritis and metastases can, for instance, be combated by inhibiting the above-mentioned enzymes.

Inventors:
PREISS MICHAEL (DE)
Application Number:
PCT/EP1998/002176
Publication Date:
November 05, 1998
Filing Date:
April 14, 1998
Export Citation:
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Assignee:
BAYER AG (DE)
PREISS MICHAEL (DE)
International Classes:
C07C323/56; C07B57/00; C07C319/28; (IPC1-7): C07B57/00; C07C319/28; C07C323/56
Domestic Patent References:
WO1996015096A11996-05-23
Foreign References:
EP0423467A21991-04-24
EP0298395A11989-01-11
DE2809794A11978-09-21
DE3824353A11990-01-25
Other References:
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 095, no. 009 31 October 1995 (1995-10-31)
Attorney, Agent or Firm:
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT (Leverkusen, DE)
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT (Leverkusen, DE)
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Description:
Herstellung enantiomerenreiner Biarvlketocarbonsäuren Gegenstand der Erfindung ist ein fortschrittliches Verfahren zur Herstellung enantio- merenreiner Biarylketocarbonsäuren. Biarylketocarbonsäuren, im besonderen substi- tuierte Biaryl-4-ketocarbonsäuren, sind Inhibitoren für Enzyme der Klasse der Matrix- Metallo-Proteinasen. Durch Inhibition der obengenannten Enzyme können z. B.

Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und Metastasen bekämpft werden.

Die Biarylketocarbonsäuren fallen bei der Synthese als Racemate an, diese sind in der WO 96/15096 beschrieben. Aus den Racematen wird das pharmakologisch aktive Enantiomer, das zu 50 % in den Racematen enthalten ist, abgetrennt. Es ist also sehr erstrebenswert, das aktive Enantiomer, von dem ohnehin nur theoretisch 50 % entste- hen können, in möglichst hoher Ausbeute abzutrennen.

Für Enantiomerentrennungen werden optisch aktive Hilfsstoffe eingesetzt, die mit dem abzutrennenden Enantiomer ein diastereomeres Salz bilden. Vorzugsweise soll das diastereomere Salz schwerer löslich sein als die anderen Reaktionspartner, damit es leicht abtrennbar ist. Vorzugsweise soll das diastereomere Salz in hoher Enantio- merenreinheit bereits bei der Herstellung anfallen, so daß anschließend möglichst wenig zusätzliche Aufreinigungsschritte nötig sind, wodurch eine hohe Ausbeute erzielt wird. Vorzugsweise soll der optisch aktive Hilfsstoff in chemisch reiner Form mit definiertem Gehalt vorliegen, gut zugänglich und preiswert sein. Vorzugsweise sollen nur 50 % des optisch aktiven Hilfsstoffes eingesetzt werden, so daß sich nur mit dem gewünschten Enantiomer das diastereomere Salz bildet.

Stand der Technik ist die Racematspaltung der Biarylketocarbonsäuren mit Cinchonin wie es in der WO 96/15 096 am Beispiel der 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenyl- thiomethylen-butancarbonsäure beschrieben wird. Es sind 4 Reaktionsschritte nötig, um eine Enantiomerenreinheit von über 99 % zu erreichen ; bei Vergrößerung der Einsatzmengen sind sogar 6 Reaktionsschritte nötig. Das diastereomere Salz des aktiven Enantiomers ist zwar weniger gut löslich als das des inaktiven, die optische Aufreinigung pro Reaktionsschritt ist jedoch unbefriedigend. Besonders unvorteilhaft ist, daß nach jeder Spaltung aus dem Salz die Saure freigesetzt und diese erneut mit

Cinchonin umgesetzt werden mul3. Die Ausbeute beträgt nur 28 % vom Einsatz. Die Aufreinigungsschritte gestalten sich folgendermaßen : 1. Umsetzung des Racemats mit Cinchonin zum Salz 2. Freisetzung der Saure ; Enantiomerenverhältnis 86 : 14 3. Umsetzung der angereicherten Saure mit Cinchonin zum Salz 4. Freisetzung der Säure ; Enantiomerenverhältnis 96 : 4 5. Umsetzung der angereicherten Saure mit Cinchonin zum Salz 6. Freisetzung der Säure ; Enantiomerenverhältnis 99,5 : 0,5.

Der Grund für die schlechte optische Aufreinigung ist u. a. in der hierbei eingesetzten optisch aktiven Hilfsbase Cinchonin zu suchen. Cinchonin ist ein nicht einheitlicher Naturstoff, der 5 bis 30 % Dihydrocinchonin enthält. Cinchonin kann nur in begrenz- ten Mengen gewonnen werden und ist zudem sehr teuer.

Versuche mit anderen optisch aktiven Hilfsbasen wie Brucin, Strychnin, Chinin, Cinchonidin, Dehydroabietylamin ergaben entweder nur Öle, homogene Lösungen oder die Salze mit einem nur wenig von 1 : 1 verschiedenen Enantiomerenverhältnis.

In der vorliegenden Erfindung wird eine effiziente Enantiomerentrennung von 4- Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenylthiomethylen-butancarbonsäure mit der gut zugäng- lichen und preiswerten Hilfsbase S-Phenylethylamin beschrieben.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß mit der strukturell sehr ein- fachen Hilfsbase S-Phenylethylamin bereits bei der Herstellung des diastereomeren Salzes eine Enantiomerenreinheit von 97 bis 99 % erreicht wurde. Es war nicht vor- hersehbar, daß das diastereomere Salz des aktiven Enantiomers zum einen so schwer löslich ist und zum anderen in einer derart hohen Enantiomerenreinheit auskristalli- siert. Vorteilhaft ist ferner, daß das diastereomere Salz, wenn es gewünscht wird, durch eine einfache Umkristallisation (also ohne vorherige Freisetzung der Säure und nachfolgende erneute Umsetzung mit der Hilfsbase), auf eine Enantiomerenreinheit von 99 bis 100 % gebracht werden kann. Die Ausbeute beläuft sich auf 40 %, d. h. theoretische 80 %. Weiterhin ist vorteilhaft, daß das diastereomere Salz des inaktiven

Enantiomers auch mit einer geringeren als zur Auflösung des diastereomeren Salzgemisches erforderlichen Menge Lösungsmittel herausgelöst werden kann. Bei dieser Arbeitsweise erhöht sich die Ausbeute auf 42 %, d. h. theoretische 84 %.

Die Aufreinigungsschritte gestalten sich nach diesem Verfahren folgendermaßen : 1. Umsetzung des Racemats mit S-Phenylethylamin zum Salz 2. Freisetzung der Saure ; Enantiomerenverhältnis 97 : 3 bis 99 : 1.

Gegebenenfalls kann die oben beschriebene Umkristallisation zwischen Schritt 1 und 2 durchgeführt werden.

Ein zusätzlicher Vorteil ist, daß das Racemat in situ der Enantiomerentrennung unter- worfen werden kann, d. h. der letzte chemische Schritt und die Racematspaltung werden miteinander gekoppelt wie es im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist.

Biphenylacrylsäure (. wird mit Thiophenol in Gegenwart von Tetrabutylammonium- fluorid zur 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenylthiomethylen-butancarbonsäure (2) umge- setzt und diese ohne Isolierung mit S-Phenylethylamin (S-PEA) zum entsprechenden S-Phenylethylammoniumsalz (3). 3 kann gegebenenfalls umkristallisiert werden. Aus 3 wird anschließend das gewünschte Enantiomer der 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenyl- thiomethylen-butancarbonsäure (4) freigesetzt.

Vorteilhaft ist ferner, daß die gesamte Reaktionsfolge, d. h. der chemische Schritt der Thiophenoladdition, die Bildung des S-PEA-Salzes, die eventuell durchzuführende Umkristallisation und die Freisetzung des gewünschten Enantiomers in einem einzigen Lösungsmittel (Aceton) durchgeführt werden kann.

Vorteilhaft ist weiterhin, dal3 von der optisch aktiven Base S-Phenylethylamin nur 0,5 bis 0,6 Äquivalente eingesetzt werden müssen.

Reaktionsschema :

Die Konzentration der Reaktionslösung kann 2 bis 20 % betragen, vorzugsweise 12 bis 16 %.

Die Konzentration der Umkristallisation kann 2 % bis zur Sättigung betragen ; es kann jedoch auch wesentlich weniger Lösungsmittel verwendet werden.

Das Verhältnis Racemat zur Hilfsbase S-PEA kann 0,45 bis 1,00 sein, vorzugsweise 0,5 bis 0,6.

Als Lösungsmittel können eingesetzt werden : Ether, wie z. b. Diethylether, THF, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Diethylen-

glykoldimethylether ; Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methylisobutylketon ; Ester, wie z. B. Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester. Bevorzugt werden THF, Essigsäureethylester und Aceton, ganz besonders bevorzugt wird Aceton.

Die o. g. Lösungsmittel können auch als Gemische eingesetzt werden. Es kann für die Thiophenoladdition, für die Enantiomerentrennung, für die Umkristallisation der diastereomeren Salze und für die Freisetzung der Saure aus dem Salz das gleiche Lösungsmittel oder es können unterschiedliche Lösungsmittel eingesetzt werden. Den mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln können 1 bis 30 % Wasser zugesetzt werden.

Beispiel 1 Herstellung von 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenylthiomethylen-butancarbonsäure mit Umkristallisation 246 g 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-methylen-butancarbonsäure werden in 2,0 l Aceton vorgelegt. Dazu werden 10,1 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und 92 ml Thiophenol gegeben. Man erwärmt 2,5 Stunden am Rückfluß und kühlt auf 40 bis 42°C. Dann werden 54,5 g (S)-(-)-1-Phenylethylamin in 100 ml Aceton innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Man läßt in zwei Stunden auf Raumtemperatur kommen und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird abgesaugt und mit 500 ml Aceton gewaschen. Der feuchte Niederschlag wird in 4,6 l Aceton zum Rückfluß erwärmt (abhängig von der Restfeuchte ist gegebenenfalls mehr Aceton nötig), auf 46°C gekühlt und angeimpft. Man rührt 2 Stunden (ohne Heizung), kühlt auf 5°C und rührt eine weitere Stunde. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit 250 ml Aceton gewaschen. Das feuchte Kristallisat wird in einem Gemisch aus 200 ml Aceton und 55 ml halbkonz. Salzsäure gelöst, die Lösung wird mit Salzsäure auf pH 1 bis 2 ge- bracht, filtriert und innerhalb von 30 Minuten zu 500 ml auf 0 bis-5°C gekühlter 0,5 N Salzsäure dosiert, in der sich Impfkristalle befinden. Es wird noch 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 133 g (39,6 % der Theorie) mit einer Enantiomerenreinheit von über 99%.

Beispiel 2 Herstellung von 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenylthiomethylen-butancarbonsäure ohne Umkristallisation 246 g 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-methylen-butancarbonsäure werden in 2,0 l Aceton vorgelegt. Dazu werden 10,1 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und 92ml Thiophenol gegeben. Man erwärmt 2,5 Stunden am Rückfluß und kühlt auf 40 bis 42°C. Dann werden 54,5 g (S)-(-)-1-Phenylethylamin in 100 ml Aceton innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Man läßt in zwei Stunden auf Raumtemperatur kommen und

rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird abgesaugt und mit 500 ml Aceton gewaschen. Das feuchte Kristallisat wird in einem Gemisch aus 200 ml Aceton und 55 ml halbkonz. Salzsäure gelöst, die Lösung wird mit Salzsäure auf pH 1 bis 2 gebracht, filtriert und innerhalb von 30 Minuten zu 500 ml auf 0 bis-5°C gekühlter 0,5 N Salzsäure dosiert, in der sich Impfkristalle befinden. Es wird noch 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 135 g (40,2 % der Theorie) mit einer Enantiomerenreinheit von 97 bis 99%.

Beispiel 3 Herstellung von 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-phenylthiomethylen-butancarbonsäure mit Reinigung 246 g 4-Chlorbiphenyl-4-oxo-2-methylen-butancarbonsäure werden in 2,0 1 Aceton vorgelegt. Dazu werden 10,1 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und 92 ml Thiophenol gegeben. Man erwärmt 2,5 Stunden am Rückfluß und kühlt auf 40 bis 42°C. Dann werden 54,5 g (S)- (-)-l-Phenylethylamin in 100 ml Aceton innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Man läßt in zwei Stunden auf Raumtemperatur kommen und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird abgesaugt und mit 500 ml Aceton gewaschen. Der feuchte Niederschlag wird in 2,01 Aceton 30 min am Rückfluß gehalten. Man kühlt auf 5°C und hält 1 Stunde auf diese Temperatur. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit 250 ml Aceton gewaschen. Das feuchte Kristallisat wird in einem Gemisch aus 200 ml Aceton und 55 ml halbkonz. Salzsäure gelöst, die Lösung wird mit Salzsäure auf pH 1 bis 2 gebracht, filtriert und innerhalb von 30 min zu 500 ml auf 0 bis-5°C gekühlter 0,5 N Salzsäure dosiert, in der sich Impfkristalle befinden. Es wird noch 15 min bei dieser Temperatur gerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 141 g (42,0 % der Theorie) mit einer Enantiomereneinheit von über 99 %.