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Title:
PRODUCTION OF N-SUBSTITUTED AROMATIC HYDROXYLAMINE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2018/141751
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to an economical, single-stage method for producing n-substituted aromatic hydroxylamine of formula (I) R-N(OH)-C(=O)-(O) R1 (I), using hydrogen, by catalytic hydrogenation using optionally modified hydrogenation catalysts, in an aprotic solvent and in the presence of a halogenated formic acid ester and, optionally, in the presence of a base.

Inventors:
STEINER, Heinz (Dahlienstrasse 28, 4416 Bubendorf, 4416, CH)
Application Number:
EP2018/052291
Publication Date:
August 09, 2018
Filing Date:
January 30, 2018
Export Citation:
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Assignee:
SOLVIAS AG (Römerpark 2, 4303 Kaiseraugst, 4303, CH)
International Classes:
C07C269/00; C07C271/28; C07D231/22
Domestic Patent References:
WO2016181386A12016-11-17
WO2016181386A12016-11-17
Foreign References:
EP0931053B12003-04-16
Other References:
A. PORZELLE, ET AL.: "Facile procedure for the synthesis of N-aryl-N-hydroxy carbamates", SYNLETT, no. 5, 24 February 2009 (2009-02-24), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, DE, pages 798 - 802, XP055390238, ISSN: 0936-5214, DOI: 10.1055/s-0028-1087943
QIONGYOU WU, ET AL.: "Synthesis and biological activity of novel phenyltriazolinone derivatives", MOLECULES, vol. 15, no. 12, 9 December 2010 (2010-12-09), MDPI, Basel, CH, pages 9024 - 9034, XP055390266, ISSN: 1431-5157, DOI: 10.3390/molecules15129024
A. PORZELLE ET AL., SYNLETT, 2009, pages 798 - 802
Attorney, Agent or Firm:
SUISSE TECHNOLOGY PARTNERS AG (Badische Bahnhofstrasse 16, 8212 Neuhausen am Rheinfall, 8212, CH)
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Claims:
Ansprüche

1 . Verfahren zur Herstellung von N-substituierten aromatischen Hydroxylaminen der Formel I

R-N(OH)-C(=0)-(0)Ri (I), worin R ein aromatischer Rest ist und Ri einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, durch Hydrierung von aromatischen Nitroverbindungen der Formel II

R-NO2 (II), worin R die zuvor angegebene Bedeutung hat, mit einem Hydrierkatalystor und Wasserstoff in einem aprotischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit wenigstens stochiometrischer Mengen einer Verbindung der Formel III

Y-C(=0)-(0)Ri (III), worin Y Halogen ist und Ri die zuvor angegebene Bedeutung hat, durchführt.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Gruppe R um aromatische Kohlenwasserstoffe oder Heteroaromaten handelt, oder um kondensierte oder verknüpfte Ringsysteme, und die Gruppe R unsubstituiert oder substituiert ist.

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Gruppe R um mono- oder polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe oder Heteroaromaten handeln, deren Ringsysteme kondensiert oder verknüpft sind, und die Gruppe R unsubstituiert oder substituiert ist.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Ri für lineares oder verzweigtes Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl steht.

5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Ci-C4-Alkyl bedeutet.

6. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Verbindungen der Formel III um Ci-C4-AlkylO-CO-CI handelt.

7. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Verbindungen der Formel III um Chlorameisensäuremethylester handelt.

8. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart eines inerten aprotischen und apolaren oder polaren Lösungsmittels durchgeführt wird.

9. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass dem

Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt wird.

10. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Katalysator um einen Platinkatalysator handelt.

1 1 . Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die

Edelmetallkatalysatoren in Mengen von 0.1 bis 10 Gew.% verwendet werden, bezogen auf das Substrat.

12. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Modifikatoren zum Katalysator oder zum Reaktionsgemisch gegeben werden.

13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass tertiäre Amine, Phosphorverbindungen oder Schwefelverbindungen oder Gemische davon als Modifikatoren zugegeben werden.

14. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphorverbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe Phosphine, Phosphinoxide und Phosphorsäuren.

15. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die

Phosphorverbindung hypophosphorige Säure H3PO2 ist.

16. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die

Schwefelverbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe Sulfide, Thiole, Thioether, Sulfoxide, Thioharnstoffe und aromatische Schwefelverbindungen.

17. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die

Schwefelverbindung Dimethylsulfoxid ist.

18. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Platin auf Kohlenstoff (Pt/C) in Kombination mit Dimethylsulfoxid und/oder hypophosphoriger Säure H3PO2 eingesetzt wird.

19. Verfahren gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die

hypophosphorige Säure oder deren Derivat im Verhältnis vom Modifikator zu Katalysator von 0,01 bis 20 zu 1 Gewichtsteilen, bevorzugt 0,1 bis 5 zu 1

Gewichtsteilen Katalysator verwendet wird.

20. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass Dimethylsulfoxid im Verhältnis von 0,1 bis 20 zu 1 Gewichtsteilen, bevorzugt 1 bis 6 zu 1

Gewichtsteilen Katalysator verwendet wird.

21 . Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man als

Lösungsmittel tert-Butylmethylether, tert-Butylethylether, tert-Amylmethylether, Cyclopentylmethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran oder

Dimethylcarbonat verwendet.

22. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der

Wasserstoffdruck 1 bar bis 20 bar beträgt.

23. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die

Reaktionstemperatur 0°C bis 60°C beträgt.

24. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich eine oder mehrere Basen zugegeben werden.

25. Verfahren gemäss Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Base um Natriumhydrogencarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat,

Dikaliumhydrogenphosphat, oder eine tertiäre Stickstoffbasehandelt.

26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass eine Base proportional zum Umsatz zugegeben wird, um die Umsetzung in einem bestimmten pH-Bereich zu fahren.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Base um eine Base aus der Gruppe der Alkalihydroxide oder - carbonate handelt.

28. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel A

Cl (A) durch Katalytische Hydrierung der entsprechenden Nitroverbindung der Formel B

mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall- oder Basismetallkatalysators in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer anorganischen Base herstellt, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart mindestens stöchiometrischer Mengen Chlorameisensäuremethylester der Formel MethylO-C(=O)-CI durchgeführt wird.

29. Verfahren gemäss Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein mit hypophosphoriger Säure der Formel H3PO2 modifizierter Platin-Katalysator ist.

30. Verfahren gemäss Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein mit Dimethylsulfoxid und gegebenenfalls hypophosphoriger Säure der Formel H3PO2 modifizierter Platin-Katalysator ist.

31 . Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl- hydroxy-(phenyl)carbamat durch Hydrierung von 2-Nitrotoluol mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall- oder Basismetallkatalysators in einem inerten

Lösungsmittel und in Gegenwart einer anorganischen Base herstellt, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart mindestens stöchiometrischer Mengen Chlorameisensäuremethylester durchgeführt wird.

32. Verfahren gemäss Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein mit hypophosphoriger Säure der Formel H3PO2 modifizierter Platin-Katalysator ist.

33. Verfahren gemäss Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein mit Dimethylsulfoxid und gegebenenfalls hypophosphoriger Säure der Formel H3PO2 modifizierter Platin-Katalysator ist.

Description:
Herstellung N-substituierter aromatischer Hydroxylamine.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung N-Alkoxycarbonyl- oder N-Aryloxycarbonyl-substituierter aromatischer Hydroxylamine durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoffgas und mit gegebenenfalls modifizierten

Hydrierkatalysatoren in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines

Halogenameisensäureesters und gegebenenfalls einer Base.

N-substituierte aromatische Hydroxylamine sind wichtige Chemikalien, zum Beispiel zur Herstellung von Pestiziden. Die Herstellung erfolgt mittels 2-Stufen Reaktion, d.h. dass zuerst das aromatische Hydroxylamin hergestellt und dieses in einem

nachfolgenden Schritt am Stickstoff substituiert wird. Die Herstellung der

Arylhydroxylamine erfolgt häufig mittels katalytischer Hydrierung, katalytischer Transferhydrierung (zum Beispiel mit einem Rhodium Katalysator und Hydrazin als Wasserstoffdonor) oder Zink-Reduktion von Nitroaromaten. Hierbei bilden sich oft Nebenprodukte wie aromatische Amine sowie Azoxy-, Azo- und

Hydrazoverbindungen. Es gab daher Bemühungen, diese Nebenreaktionen zu minimieren und damit die Ausbeute zu verbessern.

A. Porzelle et al. beschreibt in Syniett 2009, Nr. 5, Seiten 798 bis 802 die Herstellung N-substituierter Hydroxylaminen mittels einer Redoxreaktion. Nitroaromaten werden mit Zink und Ammoniumchlorid reduziert, wobei das Reaktionsgemisch

Chlorameisensäureester enthält, um mittels Carbamatbildung das aromatische Hydroxylamin abzufangen und eine Überreduktion zum Amin zu unterdrücken. Die Reaktion ist jedoch unspezifisch. Es werden unerwünschte Gemische

unterschiedlicher Zusammensetzung aus N-mono und N,O-disubstituierten

Hydroxylaminen gebildet. Dieses Verfahren eignet sich daher nicht zur Herstellung N-substituierter Arylhydroxylamine im industriellen Massstab. ln der WO 2016/181386 wird die Herstellung des Zwischenproduktes der Formel A

für das Fungizid Pyraclostrobin mittels eines Zweistufenverfahrens beschrieben. Die entsprechende Nitroverbindung wird zuerst mit einem Platinkatalysator in Gegenwart einer Stickstoffbase und einer Schwefelverbindung mit Wasserstoff hydriert und in einer zweiten Stufe mit Chlorameisensäuremethylester umgesetzt. Das Verfahren ist noch nicht ausreichend wirtschaftlich, da zwei nacheinander folgende chemische Stufen erforderlich sind und die Ausbeute noch nicht optimal ist.

Es besteht ein grosses Bedürfnis an einem ökonomischen, direkten, katalytischen Hydrierverfahren zur Herstellung von aromatischen N-substituierten Hydroxylaminen in einem einzigen Verfahrensschritt, mit dem hohe Selektivitäten und hohe

Ausbeuten erzielt werden können. Ausserdem ist es sehr wünschenswert, die Akkumulation der häufig unstabilen und toxischen Arylhydroxylamine zu vermeiden. Aufgabe vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines solchen Verfahrens.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass die Anwesenheit von Halogenameisensäureestern während der katalytischen Hydrierung von aromatischen

Nitroverbindungen toleriert wird, d.h. dass erstere praktisch nicht hydriert werden, und ein solches Verfahren in hohen bis sehr hohen Selektivitäten und Ausbeuten und zum gewünschten N-substituierten aromatischen Hydroxylamin führt. Nebenprodukte wie z.B. Azoxyverbindungen, N-substituierte aromatische Amine oder N,O- disubstituierte Arylhydroxylamine werden nur in geringem Ausmass gebildet. Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N- substituierten aromatischen Hydroxylaminen der Formel I

R-N(OH)-C(=0)-(0) Ri (I), worin R ein aromatischer Rest ist und Ri einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, durch Hydrierung von aromatischen Nitroverbindungen der Formel II

R-NO2 (II), worin R die zuvor angegebene Bedeutung hat, mit einem Hydrierkatalystor und Wasserstoff in einem aprotischen Lösungsmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Reaktion in Anwesenheit wenigstens stochiometrischer Mengen einer Verbindung der Formel III

Y-C(=0)-(0)Ri (III), worin Y Halogen ist und Ri die zuvor angegebene Bedeutung hat, durchführt.

Bei der Gruppe R kann es sich um aromatische Kohlenwasserstoffe oder

Heteroaromaten handeln, deren Ringsysteme kondensiert oder verknüpft und unsubstituiert oder substituiert sein können. Einige Beispiele für aromatische

Kohlenwasserstoffe sind Benzole wie z.B. 2-Nitrotoluol, Naphthalin oder Anthracen, polycyclische Kohlenwasserstoffe (auch teilhydrierte wie Tetralin), Biphenyl,

Cyclopentadienyl-Anion und Anthrachinon. Einige Beispiele für Heteroaromaten sind Pyridine, Pyrrole, Azole, Diazine, Triazine, Triazole, Furane, Thiophene, Oxazole, Indole, Chinoline, Isochinoline, Carbazole, Purine, Phtalazine, Benztriazole,

Benzofurane, Chinazole, Acridine und Benzothiophene.

Die Gruppe R kann substituiert sein, auch mit Substituenten, die grundsätzlich ebenfalls hydriert werden können. Wenn eine solche Reaktion erwünscht ist, kann man entsprechende Katalysatoren verwenden. Falls es unerwünscht ist, können entweder per se selektive Katalysatoren oder modifizierte Katalysatoren eingesetzt werden.

Die Gruppe R kann gleiche oder verschiedene Substituenten wie Halogen, Hydroxyl, oder einen über ein C-Atom, O-Atom, S-Atom, N-Atom, P-Atom oder Si-Atom oder Gruppen CO, C(O)O, SO, SO2, gebundenen Kohlenwasserstoffrest zum Beispiel ein- bis sechsmal, bevorzugt ein- bis viermal und besonders bevorzugt ein- bis zweimal enthalten, wobei Kohlenwasserstoffreste in den Substituenten ihrerseits substituiert sein können. Die cyclischen Reste R können auch mit ringbildenden Substituenten versehen sein, zum Beispiel C2-C 4 -Alkylen, C2-C 4 -Alkenylen, C 4 -C8-Alkdienylen, C1- C2-Alkylendiamino oder Ci-C2-Alkylendioxyl.

Bei dem gegebenenfalls substituierten Substituenten kann es sich zum Beispiel um Ci-Ci2-Alkyl, bevorzugt Ci-Cs-Alkyl und besonders bevorzugt Ci-C 4 -Alkyl handeln. Beispiele sind Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl.

Bei dem gegebenenfalls substituierten Substituenten kann es sich zum Beispiel um C3-C8-Cycloalkyl, bevorzugt C3-C6-Cycloalkyl handeln. Beispiele sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclopropyl.

Bei dem gegebenenfalls substituierten Substituenten kann es sich zum Beispiel um C3-C8-Cycloalkyl-alkyl, bevorzugt C3-C6-Cycloalkyl-alkyl mit zum Beispiel 1 bis 4 C- Atomen im Alkyl handeln. Beispiele sind Cyclopentyl methyl, Cyclohexylmethyl oder -ethyl und Cyclopropyl methyl.

Bei dem gegebenenfalls substituierten Substituenten kann es sich zum Beispiel um C6-Ci8-Aryl, beispielsweise Phenyl oder Naphthyl oder um Heteroaryl, beispielsweise 2-methyl-2H-tetrazol-5-yl handeln.

Bei dem gegebenenfalls substituierten Substituenten kann es sich zum Beispiel um C7-Ci2-Aralkyl handeln, zum Beispiel Benzyl oder 1 -Phenyleth-2-yl. Bei dem gegebenenfalls substituierten Substituenten kann es sich zum Beispiel um Tri (Ci -C4-AI ky I )S i oder Triphenylsilyl handeln. Beispiele für Trialkylsilyl sind Tri- methyl-, Triethyl-, Tri-n-propyl-, Tri-n-Butyl- und Dimethyl-t-butylsilyl.

Bei dem Substituenten kann es sich zum Beispiel um Halogen handeln. Beispiele sind F und CI.

Bei dem gegebenenfalls substituierten Substituenten kann es sich zum Beispiel um einen Aryloxyrest, Alkyloxyrest, Dialkylaminorest oder Alkylthiorest handeln, worin Alkylgruppen Ci-Ci2-Alkyl, bevorzugt Ci-Cs-Alkyl und besonders bevorzugt Ci-C 4 - Alkyl bedeuten. Andere mögliche -Reste sind Cs-Cs-Cycloalkyloxy oder -thio, bevorzugt Cs-Cs-Cycloalkyloxy oder -thio; (Cs-Cs-Cycloalkyl^N-, Cs-Cie-Aryloxy oder -thio und bevorzugt Cs-Cio-Aryloxy oder -thio; oder C7-Ci2-Aralkyloxy -thio bedeutet. Beispiele für die Kohlenwasserstoffreste in den Substituenten sind zuvor erwähnt worden.

Die Kohlenwasserstoffreste der Substituenten können ihrerseits ein- oder mehrfach, zum Beispiel ein- bis dreifach substituiert sein, zum Beispiel mit Halogen (F oder CI, besonders F), -N(Ci-C -Alkyl) 2 , Ci-C -Alkyl, Ci-C -Alkoxy, Ci-C -Alkylthio, C 5 -C 6 - Cycloalkyl, sowie substituierten oder unsubstituierten Ringen wie zum Beispiel Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder 1 H-pyrazol-3-yl)oxy.

Besonders bevorzugt bedeutet R 2-methylphenyl oder 2-benzyl)oxy)-( 1 -(4- chlorophenyl)-3-)-1 H-pyrazol-3-yl.

R1 kann als Kohlenwasserstoffrest bevorzugt Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes Ci-Cs-, bevorzugt C1-C3- und besonders bevorzugt Ci-C 4 - Alkyl, C 4 -C8- und bevorzugt Cs-Cs-Cycloalkyl, zum Beispiel Cyclopentyl oder

Cyclohexyl, Benzyl oder Phenyl bedeuten.

Besonders bevorzugt bedeutet R1 Ci-C 4 -Alkyl. Bei den Verbindungen der Formel III handelt es sich um Halogenameisensäureester, wobei Halogen bevorzugt für Brom und insbesondere bevorzugt für Chlor steht.

In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel III um Ci-C 4 -AlkylO-CO-CI, ganz besonders bevorzugt um

Chlorameisensäuremethylester.

Die Hydrierung kann in Gegenwart eines inerten aprotischen und apolaren oder polaren Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei ein Lösungsmittel oder

Gemische von Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatische und aromatische

Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol), Nitrile (Acetonitril, Propionitril, Benzonitril), Ether (Diethylether, Dibutylether, Diisopropylether, te/t-Butylmethylether, tert- Butylethylether, t-Amylmethylether, Cyclopentylmethylether,

Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Anisol), Kohlensäureester (Dimethylcarbonat), Carbonsäureester und Lactone (Essigsäuremethyl-, -ethyl- oder -isopropylester, Valerolacton), N-substituierte Lactame (N-Methylpyrrolidon),

Carbonsäureamide (Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon), acyclische Harnstoffe (N,N-Dimethyl-2-imidazolidinon), Sulfoxide (Dimethylsulfoxid) und Sulfone

(Dimethylsulfon, Tetramethylensulfon). Dem Reaktionsgemisch kann auch Wasser zugesetzt werden zum Beispiel in einer Menge von bis zu 50 Gew.-% und

bevorzugter bis zu 20 Gew.-%, bezogen auf die Menge des Lösungsmittels.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Ether, Kohlenwasserstoffe, halogenierte

Kohlenwasserstoffe, Carbonsäureester, Carbonate und Amide. Besonders bevorzugt sind Ether, insbesondere Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran,

Cyclopentylmethylether, terf-Butylmethylether, terf-Butylethylether und tert- Amylmethylether, sowie Carbonate, insbesondere Dimethylcarbonat. Als Katalysatoren können (handelsübliche) Edelmetallkatalysatoren oder auch Basismetall-Katalysatoren verwendet werden. Geeignete Edelmetalle sind

Ruthenium, Rhodium, Iridium, Palladium und Platin. Bevorzugt sind Palladium und insbesondere Platin. Die Edelmetalle sind üblicherweise auf Trägermaterialien aufgebracht und enthalten zum Beispiel bis zu 20 Gew.-% Edelmetall, bezogen auf das Trägermaterial. Trägermaterialien sind insbesondere Kohlenstoff, Metalloxide und Silikate. Geeignete Basismetall-Katalysatoren bestehen meist aus Nickel oder Kobalt, welche gegebenenfalls auf einem Trägermaterial wie z.B. Siliziumdioxid aufgebracht sind. In neuerer Zeit sind auch Methoden zur Herstellung von

Katalysatoren in Form von Nanopartikeln bekannt geworden, sei es bei Edelmetalloder bei Basismetallkatalysatoren. Auch solche Katalysatoren können im

erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden.

Die Katalysatoren werden in der Regel in Mengen von 0,1 bis 10 Gew.-%,

bevorzugter 0,1 bis 5 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Substrat.

Die meisten handelsüblichen Katalysatoren hydrieren die aromatische Nitrogruppe zur Aminogruppe, ohne dass das Arylhydroxylamin in hoher Selektivität gebildet wird. Es wurde nun gefunden, dass die Weiterhydrierung des intermediären

Arylhydroxylamins unterdrückt werden kann, indem die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Halogenameisensäureesters durchgeführt wird. Die Gegenwart eines Halogenameisensäureesters sowie die in-situ Umwandlung der

Hydroxylamino-Gruppe in eine N-Alkoxycarbonyl- oder N-Aryloxycarbonyl- Hydroxylaminogruppe führen offensichtlich zu einer stark verminderten

Hydrogenolysierbarkeit der N-O Bindung und somit zu einer stark erhöhten

Selektivität. Überraschenderweise werden selbst bei Verwendung von Katalysatoren, welche normalerweise Nitroaromaten nicht in hoher Selektivität zu

Arylhydroxylaminen hydrieren, hohe Selektivitäten an N-substituierten

Arylhydroxylaminen erhalten.

Halogenameisensäureester haben eine ähnliche Reaktivität wie

Carbonsäurehalogenide, welche durch Katalytische Hydrierung sehr leicht in Aldehyde umgewandelt werden können. Es ist daher überraschend und es war nicht vorhersehbar, dass Halogenameisensäureester während der erfindungsgemässen katalytischen Hydrierung aromatischer Nitroverbindungen nicht selbst in

nennenswerter Weise hydriert werden. Dadurch ist es möglich,

Halogenameisensäureester in stöchiometrischen bis leicht überstöchiometrischen Mengen zu verwenden. Es ist auch möglich, den Halogenameisensäureester in Abhängigkeit des Umsatzes portionenweise oder kontinuierlich zuzugeben.

Selbstverständlich können auch per se selektive oder modifizierte Katalysatoren, welche geeignet sind, die Hydrierung der Nitrogruppe auf der Stufe der

Arylhydroxylamine anzuhalten, zu verwenden. Beispiele solcher Modifikatoren sind Schwefelverbindungen (zum Beispiel Sulfoxide, Thioether, Thiole, Thioharnstoff, Thiophen), Phosphorverbindungen (zum Beispiel Phosphine, Phosphinoxide,

Phosphor- und Phosphonsäuren oder -ester), gegebenenfalls in Kombination mit Säuren (Essigsäure, Methansulfonsäure) oder tertiären Amine (N-Methylmorpholin, Tetramethylenethylendiamin). Bevorzugt sind Dimethylsulfoxid und insbesondere Hypophosphorige Säure.

Hypophosphorige Säure kann beispielsweise im Verhältnis von 0,01 bis 20 zu 1 Gewichtsteil Katalysator verwendet werden, bevorzugt im Verhältnis von 0,1 bis 5 zu 1 Gewichtsteilen Katalysator.

Dimethylsulfoxid kann beispielsweise im Verhältnis von 0,1 bis 20 zu 1

Gewichtsteilen, bevorzugt 1 bis 6 zu 1 Gewichtsteilen Katalysator verwendet werden.

Die Kombination eines möglichst selektiven, gegebenenfalls modifizierten

Hydrierkatalysators mit der Verwendung eines Halogenameisensäureesters während der Hydrierung führt zu besonders hoher Selektivität in Bezug auf die Unterdrückung der Hydrogenolyse der N-O Bindung und der Bildung von Azoxy- oder

Hydrazoverbindungen.

Im erfindungsgemässen Verfahren wird hypophosphorige Säure H3PO2 oder

Dimethylsulfoxid (DMSO) oder eine Kombination davon als Modifikator verwendet, weil mit deren Zusatz die gewünschten ArylN(OH)COOR in besonders hoher Selektivität und Ausbeute erhalten werden. Die Weiterhydrierung der Arylhydroxylamine und der ArylN(OH)COOR wird hiedurch besonders stark unterdrückt, ohne dass die Hydrieraktivität übermässig reduziert wird. Im Übrigen tolerieren H3PO2 und DMSO im Gegensatz zu Modifikatoren aus der Gruppe "Ammoniak, primäre und sekundäre Amine" die Verwendung eines

Halogenameisensäureesters, weil erstere im Gegensatz zu den genannten

Stickstoffverbindungen nicht mit diesem reagieren.

Der Einsatz von H3PO2 als Modifikator ist ausserdem besonders attraktiv, weil bei Verwendung von mit hypophosphoriger Säure modifiziertem Edelmetall- Katalysatoren die katalytische Hydrierung anderer Funktionalitäten besonders stark gehemmt wird (siehe EP-B1 -0 931 053). Somit können N-substituierte

Arylhydroxylamine nicht nur praktisch frei von N-substituierten Arylaminen und von Azoxy- und Hydrazoverbindungen hergestellt werden, sondern auch unter grösstmögl icher Schonung weiterer hydrierbarer Funktionalitäten.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass hypophosphorige Säure H3PO2 und/oder DMSO als

Modifikator verwendet werden.

Eine weitere, besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Platin auf Kohlenstoff (Pt/C) in Kombination mit hypophosphoriger Säure H3PO2 und/oder DMSO eingesetzt wird.

Die Reaktionstemperatur beträgt zum Beispiel bevorzugt -20°C bis 100°C und besonders bevorzugt 0°C bis 60°C.

Der Wasserstoffdruck kann bis zu 100 bar und bevorzugt 1 bis 20 bar betragen.

Die Reaktion kann in Anwesenheit von anorganischen Basen wie zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Dinatnumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat oder tertiären Stickstoffbasen wie zum Beispiel Triethylamin, aber auch mit Kombinationen von Basen, als Säurefänger von gebildeten Halogenwasserstoffen durchgeführt werden. Es können stöchiometrische Mengen, bezogen auf

Halogenameisensäureester, oder auch ein Überschuss eingesetzt werden.

Bevorzugt werden anorganische Basen eingesetzt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung schwacher, anorganischer Basen wie Dinatrium- oder

Dikaliumhydrogenphosphat oder Natriumhydrogencarbonat. Ebenfalls besonders bevorzugt ist die Kombination von Basen, wobei eine schwache Base, zum Beispiel Dinatnumhydrogenphosphat, in unterstochiometrischer Menge vorgelegt, und eine andere Base, zum Beispiel wässrige Kaliumhydroxid-Lösung, in Abhängigkeit des Umsatzes portionenweise oder kontinuierlich zugegeben wird.

Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen

Verfahrens dient der Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel A des

Fungizids Pyraclostrobin

durch Hydrierung der entsprechenden Nitroverbindung der Formel B

Cl (B) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es in Gegenwart mindestens stöchiometrischer Mengen eines

Halogenameisensäureesters der Formel Ci-C 4 -AlkylO-C(=O)-Hal durchgeführt wird.

Eine weitere, ganz besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemassen Verfahrens dient der Herstellung von Methyl hydroxy(o-tolyl)carbamat durch

Hydrierung von 2-Nitrotoluol mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, das dadurch

gekennzeichnet ist, dass es in Gegenwart mindestens stöchiometrischer Mengen eines Halogenameisensäureesters der Formel Ci-C 4 -AlkylO-C(=O)-Hal durchgeführt wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im Allgemeinen so durchgeführt, dass man die Nitroverbindung und den Halogenameisensäureester mit dem Lösungsmittel vorlegt. Anschliessend werden der Katalysator und gegebenenfalls die Base zugegeben. Es ist aber ohne weiteres auch möglich, in umgekehrter Reihenfolge zu verfahren. Danach wird Wasserstoff aufgepresst und die Reaktion gestartet. Der Reaktionsverlauf kann durch die Wasserstoffaufnahme verfolgt werden. Wenn kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird, ist das Verfahren beendet. Es ist auch ohne weiteres möglich, keine oder nur eine unterstöchiometrische Menge einer Base vorzulegen und in Abhängigkeit des Umsatzes weitere Mengen der gleichen Base oder auch einer anderen Base zuzugeben, um die Einhaltung eines günstigen pH- Bereichs zu gewährleisten. Auch der Halogenameisensäureester kann in

Abhängigkeit des Umsatzes zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird dann in bekannter weise aufgearbeitet wie zum Beispiel Filtration, Extraktion, Destillation oder Kristallisation. Das Verfahren kann in verschiedenen Reaktortypen

kontinuierlich oder satzweise durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren N-substituierten Verbindungen sind entweder direkt aktive Substanzen oder Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Substanzen, insbesondere im Bereich der Herstellung von Aromen und Geruchsstoffen, Pharmazeutika und Agrochemikalien und technischer Produkte wie Farbstoffe, Pigmente und Additive. Die direkte Herstellung des Handelsproduktes Pyraclostrobin ist schon zuvor erwähnt worden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 : Herstellung von Methyl hydroxy(phenyl)carbamat

In einem Glasgefäss legt man 50 mg 5% Pt-Kohle-Katalysator mit 15 mg 50%-iger wässriger hypophosphoriger Säure und 1 mL deionisiertem Wasser vor und rührt 10

Minuten.

In einer Parr ® -Glasflasche legt man 1 ,04 g Nitrobenzol in 30 mL Cyclopentylmethyl- ether vor und gibt 1 ,68 g (1 ,4 Äquivalente) Dinatriumhydrogenphosphat sowie 1 ,04 g (1 ,3 Äquivalente) Chlorameisensäuremethylester dazu. Die Katalysatorsuspension spült man anschliessend mit 4 mL deionisiertem Wasser in die Parr ® -Glasflasche und hydriert 3 Stunden bei einer Temperatur von 22°C und einem Wasserstoffdruck von 4 bar. Nach Inertisieren der Apparatur mit Stickstoff wird 1 mL Methanol

dazugegeben und 15 Minuten gerührt um den überschüssigen

Chlorameisensäuremethylester zu vernichten. Anschliessend werden die Feststoffe abfiltriert und mit 20 ml Cyclopentylmethylether gewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 60°C eingedampft. Man erhält 1 ,43 g (101 % der Theorie) Methyl hydroxy(phenyl)carbamat mit einer Reinheit von 91 ,7 % (Ausbeute 92,6%), welches noch 8,3% Methyl phenylcarbamat enthält (bestimmt mit HPLC (220 nm)).

Beispiel 2: Herstellung von Methyl(2-(((1 -(4-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-3- yl)oxy)methyl)phenyl)(hydroxy)carbamat

In einem Glasgefäss legt man 83 mg 5% Pt-Kohle-Katalysator mit 164 mg 50%-iger, wässriger hypophosphoriger Säure und 1 mL deionisiertem Wasser vor und rührt 10 Minuten.

In einer Parr ® -Glasflasche legt man 1 ,65 g 1 -(4-Chlorophenyl)-3-((2-nitrobenzyl)oxy)- 1 H-pyrazol in 30 mL Cyclopentylmethylether vor und gibt 0,994g (1 .4 Äquivalente) Dinatriumhydrogenphosphat sowie 0,614 g (1 ,3 Äquivalente)

Chlorameisensäuremethylester dazu. Die Katalysatorsuspension spült man anschliessend mit 4 mL deionisiertem Wasser in die Parr ® -Glasflasche und hydriert 7 Stunden bei einer Temperatur 22°C und einem Wasserstoffdruck von 4 bar. Nach Inertisieren der Apparatur mit Stickstoff wird 1 mL Methanol dazugegeben und 15 Minuten gerührt um den überschüssigen Chlorameisensäuremethylester zu vernichten. Anschliessend werden die Feststoffe abfiltriert und mit 20 mL

Cyclopentylmethylether gewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei < 1 mbar und 60°C eingedampft. Man erhält 1 ,80 g beigen Feststoff bestehend aus Methyl(2-(((1 -(4-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-3- yl)oxy)methyl)phenyl)(hydroxy)carbamat mit einer Reinheit nach HPLC (220nm) von 97%, welches nach HPLC und LC-MS noch 3% Methyl(2-(((1 -(4-chlorophenyl)-1 H- pyrazol-3-yl)oxy)methyl)phenyl)carbamat enthält. Daraus errechnet sich eine Ausbeute von 93% der Theorie.

Beispiel 3: Herstellung von Methyl(2-(((1 -(4-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-3- yl)oxy)methyl)phenyl)(hydroxy)carbamat

In einem Glasgefäss legt man 1086 mg 5% Pt-Kohle-Katalysator (Wassergehalt: 54%) mit 3 mL deionisiertem Wasser und 550 mg 50%-iger, wässriger

hypophosphoriger Säure und vor und rührt 10 Minuten.

In einem 100 mL Rührautoklaven legt man 10.00 g 1 -(4-Chlorophenyl)-3-((2- nitrobenzyl)oxy)-1 H-pyrazol in 50 mL 2-Methyltetrahydrofuran vor und gibt 6.03 g (1 .4 Äquivalente) Dinatriumhydrogenphosphat sowie 3.73 g (1 ,3 Äquivalente) Chlorameisensäuremethylester dazu. Die Katalysatorsuspension spült man anschliessend mit 2 mL deionisiertem Wasser in den Autoklaven und hydriert bei einer Temperatur 21 °C und einem Wasserstoffdruck von 7 bar. Nach 1 .5 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Nach Inertisieren der Apparatur mit Stickstoff wird 1 mL Methanol dazugegeben und 20 Minuten gerührt um den überschüssigen Chlorameisensäuremethylester zu vernichten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 20 mL 2-MeTHF und 5 mL Wasser aus dem Autoklaven gespült und der Katalysator abfiltriert. Die wässrige Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt. Die organische Phase wird mit 3 mL Wasser gewaschen und nach Abtrennung der wässrigen Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer bei 60 °C eingedampft. Der Rückstand wird eine Stunde bei 80°C / < 1 mbar getrocknet. Es werden 1 1 .06g beiger Feststoff isoliert mit einer Reinheit nach HPLC (254nm) von 98.4%, entsprechend einer Ausbeute von 96%. Der Feststoff wird bei 60°C in 40 mL 2-Methyltetrahydrofuran gelöst, daraus 30 mL abdestilliert und die erhaltene Lösung unter Rühren auf 15°C abgekühlt. Nach 30 Minuten rühren werden die erhaltenen Kristalle abgenutscht und mit 10 mL kaltem 2- MeTHF gewaschen. Es werden 9.46 g umkristallisiertes Methyl(2-(((1 -(4- chlorophenyl)-1 H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl) phenyl) (hydroxy) carbamat mit einer Reinheit nach HPLC (220nm und 254nm) von 100% erhalten. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand eine Stunde bei 80°C / < 1 mbar getrocknet. Man erhält 1 .54g rötlichen Feststoff, der gemäss HPLC (220 nm) 86.8% Methyl(2-(((1 -(4- chlorophenyl)-1 H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl)phenyl)(hydroxy) carbamat und 9.8% Methyl(2-(((1 -(4-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl)phenyl)carbamat enthält.

Beispiel 4: Herstellung von Methyl hydroxy(o-tolyl)carbamat

In einem 22 mL Glasvial legt man 38 mg 5% Pt-Kohle-Katalysator (Wassergehalt: 54%) mit 0.7 mL deionisiertem Wasser und 19 mg 50%-iger, wässriger

hypophosphoriger Säure vor und rührt 10 Minuten. Anschliessend werden 3.4 mL Tetrahydrofuran, 343 mg 2-Nitrotoluol, 497 mg Dinatriumhydrogenphosphat und 307 mg Methylchloroformat dazu gegeben. Nach Spülen mit Argon und Wasserstoff wird das Gemisch während 7 Stunden unter 6 bar Wasserstoff bei 25°C gerührt. Die organische Phase wird anschliessend mittels HPLC und LC-MS analysiert. Es werden 90% Methyl hydroxy(o-tolyl)carbamat und 7% Methyl (o-tolyl)carbamat nachgewiesen, sowie 3% eines unbekannten Nebenprodukts (Flächen-%, UV 220nm).

Beispiele 5-1 1 : Herstellung von Methyl hydroxy(o-tolyl)carbamat

Analog Beispiel 4 wurden verschiedene Lösungsmittel getestet.

Die nachfolgende Tabelle enthält die Resultate der HPLC-Analyse (Flächen-% bei

220 nm) der organischen Phase.

7 ferf-Butylmethylether 100% 73 76/24

8 100% 66 78/22

9 Chlorbenzol 92% 19 63/37

10 2-Butanon 100% 48 14/86

11 Aceton 80% 38 6/94

Beispiel 6: Herstellung von Methyl(2-(((1 -(4-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-3- yl)oxy)methyl)phenyl)(hydroxy)carbamat

In einem Glasgefäss legt man 545 mg 5% Pt-Kohle-Katalysator (Wassergehalt: 58%) mit 3 mL deionisiertem Wasser und 550 mg 50%-iger, wässriger hypophosphoriger Säure und vor und rührt 10 Minuten.

In einem 100 mL Rührautoklaven legt man 10.00 g 1 -(4-Chlorophenyl)-3-((2- nitrobenzyl)oxy)-1 H-pyrazol in 30 mL Dimethylcarbonat vor und gibt 6.03 g (1 .4 Äquivalente) Dinatriumhydrogenphosphat sowie 3.73 g (1 ,3 Äquivalente)

Chlorameisensäuremethylester dazu. Die Katalysatorsuspension spült man anschliessend mit 2 mL deionisiertem Wasser in den Autoklaven und hydriert bei einer Temperatur von 15-20°C und einem Wasserstoffdruck von 15 bar. Nach 5 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Nach Inertisieren der Apparatur mit Stickstoff wird 1 mL Methanol und 30 mL Dimethylcarbonat

dazugegeben und 20 Minuten gerührt um den überschüssigen

Chlorameisensäuremethylester zu vernichten. Anschliessend wird kurz auf 80°C geheizt, um sicherzustellen, dass alles Produkt gelöst ist. Anschliessend wird auf 55°C gekühlt und das Reaktionsgemisch mit 20 mL Dimethylcarbonat und 5 mL Wasser aus dem Autoklaven gespült und der Katalysator abfiltriert. Die wässrige Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt. Die organische Phase wird mit 3 mL Wasser gewaschen und nach Abtrennung der wässrigen Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer bei 60 °C eingedampft. Der

Rückstand wird eine Stunde bei 80°C / < 1 mbar getrocknet. Es werden 1 1 .06g beiger Feststoff isoliert mit einer Reinheit nach HPLC (220nm und 254nm) von 95%, entsprechend einer Ausbeute von 93%.

Beispiel 7: Herstellung von Methyl hydroxy(3-(2-methyl-2H-tetrazol-5- yl)phenyl)carbamat

In einem Glasgefäss legt man 83 mg 5% Pt-Kohle-Katalysator mit 164 mg 50%-iger, wässriger hypophosphoriger Säure und 1 ml_ deionisiertem Wasser vor und rührt 10 Minuten.

In einer Parr ® -Glasflasche legt man 1 ,25 g 2-methyl-5-(3-nitrophenyl)-2H-tetrazole in 12.5 ml_ 2-Methyltetrahydrofuran vor und gibt 1 .15 g (1 .4 Äquivalente)

Dinatriumhydrogenphosphat sowie 0,71 g (1 ,3 Äquivalente)

Chlorameisensäuremethylester dazu. Die Katalysatorsuspension spült man anschliessend mit 4 ml_ deionisiertem Wasser in die Parr ® -Glasflasche und hydriert bei einer Temperatur von 15°C und einem Wasserstoffdruck von 4 bar. Nach 15 Minuten kommt die Hydrierung zum Stillstand. Nach Inertisieren der Apparatur mit Stickstoff wird 0.5 ml_ Methanol dazugegeben und 15 Minuten gerührt um den überschüssigen Chlorameisensäuremethylester zu vernichten. Anschliessend werden die Feststoffe abfiltriert und mit 20 ml_ 2-Methyltetrahydrofuran gewaschen. Nach Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei < 1 mbar und 60°C eingedampft. Man erhält 1 ,46 g beigen Feststoff bestehend aus methyl hydroxy(3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl)carbamat (gemäss LC-MS) mit einer Reinheit nach HPLC (220nm) von 98%, entsprechend einer Ausbeute von 98% der Theorie.

Beispiel 8: Herstellung von Benzyl hydroxy(o-tolyl)carbamat

In einem 22 ml_ Glasvial legt man 70 mg 5% Pt-Kohle-Katalysator (Wassergehalt: 58%) mit 1 ml_ deionisiertem Wasser und 35 mg 50%-iger, wässriger

hypophosphoriger Säure vor und rührt 10 Minuten. Anschliessend werden 10 ml_ Tetra hydrofu ran, 823 mg 2-Nitrotoluol, 1 .19 g Dinatriumhydrogenphosphat und 1 .4 g Benzylchloroformat dazu gegeben. Nach Spülen mit Argon und Wasserstoff wird das Gemisch während 5 Stunden unter 5 bar Wasserstoff bei 15°C geschüttelt. Nach Inertisieren der Apparatur mit Stickstoff wird 0.5 mL Methanol dazugegeben und 15 Minuten gerührt um den überschüssigen Chlorameisensäurebenzylester zu vernichten. Anschliessend werden die Feststoffe abfiltriert und mit 10 mL 2- Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei < 1 mbar und 60°C eingedampft. Man erhält 1 ,57 g hellbeiges Oel bestehend aus Benzyl hydroxy(o-tolyl)carbamat (gemäss LC-MS), mit einer Reinheit nach HPLC (220nm) von 86%, entsprechend einer Ausbeute von 87% der Theorie.