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Patent Searching and Data


Title:
PRODUCTION OF PURE STEREOISOMERS OF TRICYCLO[5.2.1.02.6]-DEC-9-YL XANTHOGENATE AND MEDICAMENTS THEREFROM
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2003/041702
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to pharmaceutical formulations containing exo/exo-tricyclo[5.2.1.02.6]-dec-9-yl-xanthogenate and medicaments containing exo/exo-tricyclo[5.2.1.02.6]-dec-9-yl-xanthogenate as active ingredient for the treatment of genital herpes, labial herpes, AIDS, tumors or autoimmune diseases. The invention also relates to a method for the production of pure stereoisomers of tricyclo[5.2.1.02-6]-decan-9-ol and tricyclo[5.2.1.02-6]-dec-9-yl-xanthogenate.

Inventors:
Amtmann, Eberhard (Dossenheimer Weg 7, Heidelberg, 69121, DE)
Application Number:
PCT/EP2002/012242
Publication Date:
May 22, 2003
Filing Date:
November 02, 2002
Export Citation:
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Assignee:
BIOSPHINGS AG (Marie-Curie-Strasse 8, Leverkusen, 51377, DE)
Amtmann, Eberhard (Dossenheimer Weg 7, Heidelberg, 69121, DE)
International Classes:
A61K9/06; A61K31/265; A61K31/56; A61K31/66; A61K47/24; A61K47/28; A61P31/18; A61P31/22; A61P35/00; A61P37/02; A61P43/00; C07B57/00; C07C329/18; (IPC1-7): A61K31/265; A61P31/18; A61P31/22; A61P35/00; A61P37/02; A61P43/00
Domestic Patent References:
WO1996014841A1
Foreign References:
US4851435A
US4602037A
DE10117728A1
US20020177583A1
Other References:
GONZALEZ-ROURA, A; CASAS, J; LLEBARIA, A: "Synthesis and phospholipase C inhibitory activity of D609 diastereoisomers" LIPIDS, Bd. 37, Nr. 4, 2002, Seiten 401-406, XP009006086
Attorney, Agent or Firm:
Wagner, Jutta (Zellentin & Partner, Rubensstrasse 30, Ludwigshafen, 67061, DE)
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Claims:
Patentansprüche
1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend ein Xanthogenat der Formel 1 wobei Ri für Tricyclo [5.
2. 1. 02ydecyl und R2 für ein Metallatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl, Alkoxy, Aminooder Ammoniumgruppe oder Halogen steht, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das reine Exo/ExoTricyclo [5.
3. 1. 02 tdec9ylxanthogenat handelt.
4. 2 Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Natriumoder Kaliumatom oder eine Dimethylglycylesteroder Methylestergruppe ist.
5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Steroid oder ein Phospholipid zur Verminderung der Reizwirkung des Xanthogenats enthalten ist.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Cholesterin oder Phosphatidylcholin enthalten ist.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Ansprüche oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass je ein Teil Xanthogenat 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 Teile Steroid oder Phospholipid enthalten sind.
8. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein ionisches Detergens, vorzugsweise eine Fettsäure mit 6 bis 19 CAtomen oder ein Alkylsulfat mit 8 bis 18 CAtomen, als ein Adjuvans zur Erhöhung der Aktivität des Xanthogenats enthalten ist.
9. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Deoxycholinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Adjuvans zur Erhöhung der Aktivität des Xanthogenats enthalten ist.
10. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Phosphonsäure als Adjuvans zur Erhöhung der Aktivität des Xanthogenats enthalten ist.
11. Verfahren zur Herstellung reiner Stereoisomere von Tricyclo [5.2. 1. 026] decan 9oi, dadurch gekennzeichnet, dass ein Gemisch der Stereoisomeren bei vermindertem Druck einer fraktionierten Destillation unterworfen wird.
12. Verfahren zu Herstellung reiner Stereoisomere von Tricyclo [5.2. 1. 026] dec9yl xanthogenaten, wobei ein isomerenreines Tricyclo [5.2. 1. 02 6] decan9ol mit einem Alkalimetall oder Metallhydrid zum Alkoholat umgesetzt und daraus nach Lösen in einem inerten Lösungsmittel durch Zugabe von CS2 das Xanthogenat dargestellt wird.
13. Arzneimittel zur Behandlung von Herpes genitals, Herpes labiales, AIDS, Tumoren oder Autoimmunerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass es eine pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff enthält.
14. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Salbe oder eine Creme ist.
15. Verwendung von reinem Exo/Exo Tricyclo [5.2. 1. 028 dec9ylxanthogenat zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herpes genitals, Herpes labiales, AIDS, Tumoren oder Autoimmunerkrankungen.
Description:
Herstelluna reiner Stereoisomere von Triovolof5. 2. 1. 02 61-dec-9-vl- xanthoqenat und Arzneimittel daraus Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend Exo/Exo'Tricyclo [5. 2. 1 o2. 6]-dec-9-yl-xanthogenat, Arzneimittel zur Behandlung von Herpes genitals, Herpes labiales, AIDS, Tumoren oder Autoimmun- erkrankungen die Exo/Exo-Tricyclo [5.2. 1. 026]-dec-9-yl-xanthogenat als Wirkstoff enthalten sowie Verfahren zur Herstellung von reinen Stereoisomeren von Tricyclo [5.2. 1. 02 6]-decan-9-ol und Tricyclo [5.2. 1. 02 6]-dec-9-yl-xanthogenat.

Die Bekämpfung von viralen Erkrankungen bereitet erhebliche Probleme, da Viren zu ihrer Vermehrung die körpereigenen Mechanismen nutzen. Zudem sind Viren in der Lage, durch schnelle Mutation zunächst wirksame Therapeutika in sehr kurzer Zeit wirkungslos zu machen. Daher besteht ein ständiges Bedürfnis nach neuen und wirksameren Arzneimitteln gegen Viruserkrankungen.

In der US Patentschrift 4,602, 037 werden Xanthogenderivate der allgemeinen Formel 1 : wobei Ri für einen gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Alkylrest steht, und ihre Verwendung als antivirale Mittel beschrieben. Als Beispiele für Ri sind Cyclododecyl, Dodecyl, Benzyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Tricyclo [5,2, 1, 026]-decyl, 4-Isobornylcyclohexyl und Bicyclo [2,2, 11 4]-heptyl offenbart.

Die US 4,981, 869 beschreibt dieselben Verbindungen wie US 4,602, 037 als Antitumormittel.

Die US 4,851, 435 beschreibt den Einsatz von ionischen Detergentien als wirkungsverstärkende Adjuvantien für Xanthogenderivate der Formel I.

In der WO 96/14841 wird die Inkorporierung von Xanthogenaten der Formel I und Adjuvantien in Lipid-oder Steroid-basierende Trägersubstanzen offenbart. Die Einbringung in eine Trägersubstanz soll die Verträglichkeit der Mittel verbessern.

Die nicht vorveröffentlichte DE 101 17 728 offenbart pharmazeutische Formulierungen, die ein Xanthogenat, gegebenenfalls ein die Aktivität erhöhendes Adjuvans und einen Emulgator, der die irritierende Wirkung von Xanthogenat und dem die Aktivität erhöhenden Adjuvans reduziert, enthalten. Der Emulgator entspricht stofflich der in WO 96/14841 genannten Trägersubstanz. Jedoch werden im Gegensatz zu der WO 96/14841 gemäß DE 101 17 728 Wirkstoff und Emulgator lediglich vermischt. Ein Inkorporieren des Wirkstoffs in den Träger ist entbehrlich, wodurch das Verfahren erheblich vereinfacht wird.

In all diesen Veröffentlichungen zählt Tricyclo [5.2. 1. 02 6] dec-9-yl-xanthogenat zu den bevorzugten Verbindungen. Tricyclo [5.2. 1. 026] dec-9-yl-xanthogenat kann in vier verschiedenen Isomeren vorliegen : Exo/Exo, Exo/Endo, Endo/Exo und Endo/Endo. In den oben genannten Veröffentlichungen wurde mit nicht genauer definierten Isomerengemischen gearbeitet. In der US Patentschrift 4, 602, 037 sind von Bicyclo [2,2, 11 4l-heptyl sowohl exo als auch endo Isomer beschrieben und die antivirale Wirkung wird als identisch bezeichnet.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass isomerenreines Tricyclot5. 2.1. 0 2. 61 dec-9-yl-xanthogenat eine gegenüber dem im Stand der Technik allein beschriebenen Isomerengemisch deutlich verbesserte antivirale Wirksamkeit aufweist. Das reine Exo/Exo-Isomer zeigt eine etwa 4-10 fach stärkere antivirale Wirkung als das Gemisch aus 83 % Exo/Exo-lsomer und 17 % Exo/Endo, Endo/Exo und Endo/Endo-Isomer. Dieses Gemisch wird bei der Umsetzung des kommerziell erhältlichen Tricyclo [5.2. 1. 02 6] decan-9-ol mit Alkalimetall und CS2 in inerten Lösungsmitteln erhalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher pharmazeutische Formulierungen und Arzneimittel daraus, die reines Exo/Exo-Tricyclot5. 2. 1. 026] dec-9-yl-xånthogenat als Wirkstoff enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich zur Behandlung von Virus-, Tumor-und Autoimmunerkrankungen. Als reines Isomer werden hier solche Verbindungen bezeichnet, die neben dem benannten Isomer nicht mehr ais 5%, vorzugsweise nicht mehr als 1 % und insbesondere weniger als 0,1 % der anderen möglichen Isomeren enthalten.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass sich die Exo/Exo, Exo/Endo, Endo/Exo und Endo/Endo-Isomere von Tricyclo [5.2. 1. 026] decan-9-ol durch fraktionierte Destillation trennen lassen und die reinen Isomere auch bei der Umsetzung zu Xanthogenaten erhalten bleiben.

Die Erfindung betrifft demnach auch die Herstellung reiner Isomeren von Tricyclo [5.2. 1. 026] decan-9-ol und Tricyclo [5.2. 1. 026] dec-9-yl-xanthogenat.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können neben dem Wirkstoff auch übliche Träger-und Hilfsstoffe enthalten. Es können auch andere Wirkstoffe enthalten sein, soweit sie weder die Wirkung noch die Stabilität des erfindungsgemäßen Xanthogenats beeinträchtigen.

Insbesondere werden die aus der US 4,851, 435 bekannten Adjuvantien, bevorzugt ionische Detergentien, besonders bevorzugt eine Fettsäure mit 6-19 C-Atomen.. oder deren Salz, zugesetzt. Insbesondere bevorzugt sind die Kalium- salze der Decan-Undecan-oder Laurinsäure. Das die Aktivität erhöhende Adjuvans kann auch ein Sulfat mit einem aliphatischen Rest von 8-18 C-Atomen sein. Besonders bevorzugt ist Na-Laurinsulfat. Weiter kommt für das Adjuvans Deoxycholinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine Phosphonsäure in Betracht.

Weiterhin können Wirkstoff und gegebenenfalls Adjuvans entsprechend der WO 96/14841 in Lipid-oder Steroid-basierende Trägersubstanzen, insbesondere in ein Steroid wie Cholesterin, Cholestanol, Cholansäure, Chondrillasterol und a, ß, Y Sisterol, inkorporiert sein. insbesondere werden Wirkstoff und gegebenenfalls Adjuvans entsprechend der DE 101 17 728 mit der Trägersubstanz vermischt.

Besonders bevorzugt ist Cholesterin. Als Trägersubstanz eignen sich auch Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol oder Stearylamin.

Besonders bevorzugt ist eine Formulierung enthaltend Exo/Exo-Tricyclo [5. 2. 1. 0263 dec-9-yl-xanthogenat mit dem Na-oder K-Salz der Decansäure als die Aktivität erhöhendem Adjuvans und Cholesterin. Insbesondere kommen auf einen Teil Xanthogenat ein Teil Kaliumsalz der Decansäure und 4 Teile Cholesterin.

Eine weitere bevorzugte Formulierung enthält Exo/Exo-Tricyclo [5.2. 1. 02 6l dec-9- yl-xanthogenat, Phosphatidylcholin und als die Aktivität erhöhendes Adjuvans das Na-oder K-Salz der Decansäure. Insbesondere kommen auf einen Teil Xanthogenat ein Teil Decansäure und 4 Teile Phosphatidylcholin.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als orale, parenterale und topische Darreichungsformen sowie als Injektionslösungen formuliert werden. Bevorzugt ist die topische Anwendung in Form von Salben, wobei als Salbengrundlage eine lipophile Substanz benutzt wird. Vorzugsweise wird als Salbengrundlage Vaseline verwendet.

Die Dosierung richtet sich nach Schwere und Verlauf der Erkrankung, wobei durch die höhere Wirksamkeit des erfindungsgemäßen isomerenreinen Xanthogenats die Dosis gegenüber der Verabreichung des Isomerengemisches verringert werden kann. Typischerweise werden Salben mit Konzentrationen von 0,5 bis 10 %, insbesondere 1 bis 5 % Xanthogenat mehrmals täglich auf die zu behandelnde Hautfläche aufgetragen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1 : Herstellung von Exo/Exo Tricyclo [5.2. 1. 026] decan-9-ol Ein kommerziell erhältliches Gemisch von Isomeren von Tricyclo [5.2. 1. 026] decan- 9-ol wurde bei 49 °C im Vakuum (104 Torr) destilliert. Als erste Fraktion wurde das reine Exo/Exo-Isomer gesammelt. Die Isomeren können im NMR-Spektrum identifiziert werden. In Figur 1 ist ein Ausschnitt aus dem 1H-NMR Spektrum der ersten Fraktion dargestellt. Es wurde mit einem Bruker DRX 250 Spektrometer in CDCI3 Lösung mit CHIC13 als Standard bei 250 MHz aufgenommen. Man erkennt, dass das Exo/Exo-Isomer einen Doppel-Peak zwischen 3,7 und 3,8 ppm zeigt. In Figur 2 ist das entsprechende Spektrum des Isomerengemisches gezeigt. Die anderen Isomeren zeigen Peaks bei ca. 4.0 ppm und zwischen 4,1 und 4,3 ppm.

Beispiel 2 : Herstellung von Exo/Exo-Tricyclo [5.2. 1. 026] dec-9-yl-xanthogenat 457 g (ca. 3 mol) Exo/Exo-Tricyclo [5.2. 1. 026] decan-9-ol wurden in einer Schutzgasatmosphäre (Stickstoff) bei 150 bis 160 °C portionsweise mit insgesamt 19,55 g entkrustetem Kalium unter Rühren vermengt. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur gehalten bis das Metall komplett umgesetzt war Anschließend wurde überschüssiger Alkohol im Vakuum abdestilliert. Das Alkoholat wurde im Vakuum getrocknet und in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Kühlung wurden 31 ml (0,5 mol) CS2 in 150 ml Ether nach und nach zugefügt. Die Mischung wurde 1 h bei 40 °C gerührt. Das Xanthogenat wurde durch Zugabe von 1 I trockenem Ether ausgefällt, mit der Nutsche abfiltriert und auf dem Filter gründlich mit Ether gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Ethanol wurden 104 g (78 % d. Th.) feine gelbe Nadeln erhalten. Die Reinheit wurde durch NMR-Spektroskopie nachgewiesen.

Beispiel 3 : Die Hemmung der Herpesvermehrung durch Exo/Exo-Tricyclo [5. 2. 1. 026] dec-9-yl- xanthogenat wurde mittels Messung des zytopathogenen Effektes ermittelt. Dazu wurden Affennierenzellen (Stamm Rita) in Linbro-Platten ausgesät. Nach 24 h wurden zu jeder Kultur 50 plaquebildende Einheiten Herpes simplex Virus 1 gegeben. Nach einer Stunde Adsorption wurde frisches Kulturmedium, das auf pH 6,8 eingestellt war, zugegeben. Jeweils 4 Kulturen wurden mit entweder reinem Exo/Exo-Isomer oder einem Isomerengemisch, das 83 % Exo/Exo-Isomer enthielt in folgenden Konzentrationen behandelt : 0, 5, 10,15 oder 20 ug/ml. Nach sechs Tagen wurden die Kulturen mikroskopisch ausgewertet. Das Ergebnis ist in Figur 3 dargestellt. Unbehandelte Kulturen waren auf Grund der Virusvermehrung vollkommen lysiert (zytopathogener Effekt). Alle Kulturen, die mit dem Exo/Exo- lsomer behandelt worden waren wiesen keinen zytopathogener Effekt auf. Das heißt die Virusvermehrung war bereits bei einer Konzentration von 5 ug/ml vollständig unterdrückt. Das Isomerengemisch zeigte diesen Effekt erst bei einer Konzentration von 20 ug/ml.

Beispiel 4 : Die Hemmung der Herpesvermehrung durch Exo/Exo-Tricyclo [5.2. 1. 026] dec-9-yl- xanthogenat wurde durch Messung der Virusvermehrung ermittelt. Dazu wurden Affennierenzellen (Stamm Rita) in Linbro-Platten ausgesät. Nach 24 h wurden zu jeder Kultur 100 plaquebildende Einheiten Herpes simplex Virus 1 gegeben. Nach einer Stunde Adsorption wurde frisches Kulturmedium, das auf pH 6,8 eingestellt war zugegeben. Jeweils 4 Kulturen wurden mit entweder reinem Exo/Exo-Isomer oder einem Isomerengemisch, das 83 % Exo/Exo-Isomer enthielt in folgenden Konzentrationen behandelt : 0,5, 10 oder 15 ug/ml. Nach vier Tagen wurde die Viruskonzentration in den Überständen der Kulturen durch Plaqueassays bestimmt. Die Mittelwerte wurden für jede Konzentration berechnet und sind in Figur 4 in eine Dosis-Wirkungskurve eingetragen. Aus den Kurven wurde die Konzentration, bei der die Virusvermehrung um 50% gehemmt war (IC50), bestimmt. Für das Exo/Exo-Isomer wurde eine IC50 von 0,6 ug/ml gefunden. Für das Isomerengemisch wurde eine C50 von 7,6 gefunden. Das heißt die Virusvermehrung wurde durch das reine Exo/Exo-Isomer bei einer mehr als 10- fach niedrigeren Konzentration als durch das Isomerengemisch um die Hälfte reduziert.