本発明のタバコの煙を吸入することにより� ��き起こされる疾患の予防及び/又は治療用組 成物は、オロット酸とその誘導体であるオロ チジル酸、オロチジン、及びウリジン一リン 酸(UMP)、並びにそれらの塩よりなる群から選� ��される1又は2以上の物質を有効成分として� �有するものであれば特に限定されるもので� �なく、本発明において治療とは、疾患の症� �改善や症状軽減を意味する。本発明の組成� �に用いるオロット酸は、オロト酸、ウラシ� �6-カルボン酸、オロチン酸、又はビタミンB ₁₃ とも呼ばれる物質で、ジヒドロオロト酸から ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼによって 誘導される物質であり、本発明の組成物に用 いるオロチジル酸は、6‐カルボキシウリジ� �酸、6‐カルボキシウリジン5’‐リン酸とも 呼ばれる物質で、オロト酸ホスホリボシルト ランスフェラーゼによってオロット酸より誘 導される物質であり、本発明の組成物に用い るオロチジンは、6‐カルボキシウリジンと� �呼ばれ、オロチジル酸の脱リン酸化により� �成される物質であり、本発明の組成物に用� �るウリジン一リン酸は、ウリジル酸とも呼� �れ、ウラシル、五炭糖のリボース、1つのリ� ��酸より構成されるヌクレオチド構造を持つ� ��機化合物の一種であり、オロチジル酸より� ��導される物質である。

 本発明の組成物に用いられるオロット酸� ��オロチジル酸、オロチジン、又はウリジン� ��リン酸(UMP)は、ピリミジン要求性やピリミ� �ンアナログ耐性の変異を導入した様々な微� �物を用いた発酵法により、培養液中に生成� �積させることが可能であり(例えば、特許第2 927882号公報)、上記培養物から、すでに公知� �されている通常の精製手段、例えば、沈澱� �、イオン交換樹脂や活性炭などによるクロ� �トグラフィー法などの分離精製法を用いる� �とにより精製、採取することができる。前� �の微生物としては、コリネバクテリウム属� �菌(Corynebacterium)、バチルス属細菌(Bacillus)、� �酸菌(Lactobacillus属、Lactococcus属、Bifidobacterium� ��等)、又は酵母(Saccharomyces属、Schizosaccharomyces 属等)を好例として挙げることができる。ま� �、本発明のオロット酸及びその誘導体は、� �法に従い化学合成により得ることができ、� �えばオロット酸は、チオ尿素とエチル-γ,γ-� ��エトキシアセト酢酸、2,6-ジオキシ-4-メチル ピリミジン、又は尿素とオキサロ酢酸を出発 物質として合成することができる。オロット 酸及びその誘導体は、酵素反応に供すること により相互に変換して得ることもできる。

 本発明の組成物に用いられるオロット酸� ��オロチジル酸、オロチジン、及びウリジン� ��リン酸の塩としては、生理学的に許容され� ��塩基(例、アルカリ金属塩)などとの塩を挙� �ることができる。とりわけ生理学的に許容� �れるナトリウム塩やカリウム塩などのアル� �リ金属塩や、カルシウム塩およびマグネシ� �ム塩等のアルカリ土類金属塩や、亜鉛塩な� �の重金属塩や、アンモニウム塩や、リジン(l ysine)塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸 塩や、モノエタノールアミン塩、ジエタノー ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリ エチルアミン塩等のアミン塩や、コリン塩や 、カルニチン塩等を好例として挙げることが できる。これらの中でも、オロット酸コリン 塩、オロット酸リジン塩、オロット酸アルギ ニン塩等のコリン塩、リジン塩、アルギニン 塩が特に好ましい。これらは単独で用いても 、2種以上を組み合わせて用いても良い。

 本発明の組成物には、さらに抗酸化剤が� ��まれているものが好ましい。好ましい抗酸� ��剤には、グルタチオン、Nアセチルシステイ ン、コエンザイムQ10、αリポ酸、ビタミンC、 ビタミンE、ポリフェノール、カロチノイド� �例示することができ、カロチノイドの中で� �、特にリコペンを好例として挙げることが� �きる。抗酸化剤活性の増強は、脂質過酸化� �応及び遊離基形成の阻害による抗酸化剤化� �物の全身性利用率の増強を通して生じるも� �と思われる。本発明の好ましい組成物は、� �別の個体群において特に必要とされる上記� �分のうちのいずれの種類を含んでいてもよ� �。

 本発明の組成物は、喫煙により主流煙を� ��入することや、非喫煙者が副流煙を吸入す� ��ことにより引き起こされる疾患の予防及び/ 又は治療に有効であり、上記疾患として具体 的には、虚血性心疾患(狭心症、心筋梗塞等)� ��肺疾患、がん等を例示することが出来るが� ��とりわけ慢性閉塞性肺疾患(COPD)を好例とし� ��挙げることができる。

 本発明の組成物を医薬品として用いる場� ��は、薬学的に許容される通常の担体、結合� ��、安定化剤、賦形剤、希釈剤、pH緩衝剤、� �壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤など� �各種調剤用配合成分を添加することができ� �。また、これら治療薬は、経口的又は非経� �的に投与することができる。すなわち通常� �いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠� �、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液、霧状� �等の剤型で経口的に投与することができ、� �るいは、粉末吸入投与の形態、又は、例え� �溶液、乳剤、懸濁液、霧状物等の剤型にし� �ものをスプレー剤や圧ネブライザーの形態� �吸入投与することもできる。 

 本発明の組成物は、呼吸器、特に、肺胞� ��細気管支、気管支、気管に送達されること� ��好ましい。対象への投与は、特に制限され� ��いが、経口経路又は経鼻経路による吸入投� ��が好ましく、ドライパウダー又はエアロゾ� ��剤とした本発明の組成物を、ドライパウダ� ��吸入器(DPI)、加圧噴霧式定量吸入器(加圧定� ��噴霧式吸入器)(pMDI)、ネブライザー、アトマ イザー等を用いて常法に従い行うことができ る。吸入投与される本発明の組成物の剤型は 、予防若しくは治療効果を奏する上で、又は 取扱いの観点からエアロゾル剤が好適である 。

 本発明の予防及び/又は治療用組成物の一 形態であるエアロゾル剤は、本発明の組成物 を水又は生理食塩水に溶解又は懸濁し、適宜 共溶媒(エタノール、プロピレングリコール� �グリセロール等)を混合して、溶液又は懸濁� ��として調製することができる。溶液又は懸� ��液には、薬学上許容される吸入剤用添加剤� ��例えば、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤� ��、オレイン酸、ポリオキシエチレン(20)ソル ビタンオレイン酸エステル、モノステアリン 酸グリセリン、レシチン、塩化ベンザルコニ ウム等の界面活性剤や、クエン酸、クエン酸 ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化 剤や、塩化ナトリウム、グリセリン等の等張 化剤や、クエン酸、炭酸ナトリウム、乳酸ナ トリウム等の緩衝剤のほか、保存剤、増粘剤 、着色剤、着香剤、矯味剤を適宜添加するこ とができる。

 前記の溶液又は懸濁液は、ジェット式ネ� ��ライザー、超音波式ネブライザー、メッシ� ��式ネブライザー、アトマイザーのいずれに� ��用いられる。あるいは、低沸点物質である� ��射剤が添加され、又は沸点以下の噴射剤と� ��合されて、耐圧密閉容器に封入されること� ��より定量噴霧用のエアロゾル剤として用い� ��れる。噴射剤としては、例えば、1,1,1,2-テ� �ラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオ ロプロパン等のフルオロカーボン、ジクロロ テトラフルオロエタン等のクロロフルオロカ ーボン、ヒドロフルオロカーボン、ヒドロク ロロフルオロカーボン、炭化水素、窒素、二 酸化炭素等の公知の不燃性・低毒性の低沸点 物質が挙げられる。噴霧されるエアロゾル剤 の液滴の平均粒子径(メジアン径)は、本発明� ��組成物の沈着部位を選択するため適宜調整� ��れるが、好ましくは0.5~10μm、より好ましく� ��0.5~8μm、さらに好ましくは0.5~5μm、特に好ま しくは0.5~3μmである。

 本発明の予防及び/又は治療用組成物の一 形態であるドライパウダー製剤は、固体状の 本発明の組成物を、粉砕、微粒子化して調製 することができる。また、本発明の組成物の ハンドリングを改善し、患部への送達、分散 を制御するために担体となるキャリア粒子を 添加、混合することもできる。キャリアとし ては、例えば、乳糖、グルコース、デンプン 、デキストリン、プルラン、デキストラン等 、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス等のセルロース誘導体が挙げられる。さら に、ドライパウダー製剤には、保存剤、安定 剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、矯味剤等の薬 学上許容される添加剤を添加することもでき 、水分が含まれていても良い。

 前記キャリアは1種又は2種以上を組み合� �せて用いることができ、本発明の組成物と� �ャリアとの重量比は、特に限定されないが� �好ましくは1:100~1:1、さらに好ましくは1:10~1:1 である。本発明の組成物とキャリアは、常法 に従い、均一に混合した後混合粉砕すること が好ましく、例えば、混合には30メッシュ前� ��のスクリーンを用いた押出し混合を用いる� ��とができ、混合粉砕には、乳鉢及び乳棒、� ��ェットミル、ホモジナイザー、ミキサーを� ��いることができる。ドライパウダー製剤中� ��粒子の平均粒子径(メジアン径)は、本発明� �組成物の沈着部位を選択するため適宜調整� �れるが、好ましくは0.5~10μm、より好ましく� �0.5~8μm、さらに好ましくは0.5~5μm、特に好ま� ��くは0.5~3μmである。

 本発明のタバコの煙を吸入することによ� ��引き起こされる疾患を予防及び/又は治療す る方法としては、オロット酸、オロチジル酸 、オロチジン、ウリジン一リン酸、及びそれ らの塩よりなる群から選択される1又は2以上� ��物質を有効成分として含有する、本発明の� ��成物を、対象に投与することを含む方法で� ��れば特に制限されず、オロット酸、オロチ� ��ル酸、オロチジン、ウリジン一リン酸、及� ��それらの塩よりなる群から選択される1又は 2以上の物質を、グルタチオン、Nアセチルシ� ��テイン、コエンザイムQ10、αリポ酸、ビタ� �ンC、ビタミンE、ポリフェノール、カロチノ イド等の抗酸化剤とともに投与することが好 ましい。また、本発明の組成物を、薬学的に 許容される他の薬剤、例えば、副腎皮質ステ ロイド、気管支拡張薬、β2作動薬、ロイコト リエン受容体拮抗薬、キサンチン、粘液溶解 剤等の呼吸器疾患治療剤と併用することもで きる。上記タバコの煙を吸入することにより 引き起こされる疾患としては、肺疾患を好適 に例示することができ、より具体的には、虚 血性心疾患(狭心症、心筋梗塞等)、肺疾患、� ��ん等を例示することが出来るが、とりわけ� ��性閉塞性肺疾患(COPD)を好例として挙げるこ� ��ができる。投与方法としては特に制限され� ��いが、経口投与、吸入投与を好適に例示す� ��ことができる。オロット酸等の投与量は、� ��状、剤形、体重等により変わりうるが、経� ��投与の場合では、通常成人1日あたり、50mg~1 0g、好ましくは500mg~3gである。吸入投与の場� �では、通常成人1日あたり、5mg~1g、好ましく� ��50mg~200mgであり、単回投与と分割投与のいず れであってもよい。

 本発明の医薬用組成物をドライパウダー� ��剤として投与する場合は、カプセル、ブリ� ��ター、又は所定のカートリッジに封入され� ��形態とすることができ、例えば、1回投与量 5mg~50mg(本発明の医薬組成物として2.5mg~25mg)と� ��て、対象の症状、体重、年齢、性別等に応� ��て、1日あたり1回又は複数回に分けて投与� �ることができる。また、本発明の医薬用組� �物をエアロゾル剤として投与する場合は、� �発明の医薬用組成物を好ましくは0.1~50重量%� ��有する溶液又は懸濁液であるエアゾール剤� ��噴霧、エアゾール化して投与することがで� ��、加圧噴霧式定量吸入器(加圧定量噴霧式吸 入器)(pMDI)を用いる場合は1回の吸入量50μl~200� �lとし、ネブライザーを用いる場合は、例え� ��、溶液又は懸濁液を1回の噴霧量0.5ml~5mlとし て、対象の症状、体重、年齢、性別等に応じ て、1日あたり1回又は複数回に分けて投与す� ��ことができる

 本発明は、また、タバコの煙を吸入する� ��とにより引き起こされる疾患、例えば慢性� ��塞性肺疾患の予防及び/又は治療するための 医薬用組成物の調製における、本発明の組成 物の使用に関する。医薬用組成物の調製には 、オロット酸、オロチジル酸、オロチジン、 ウリジン一リン酸、又はそれらの塩に加えて 、グルタチオン、Nアセチルシステイン、コ� �ンザイムQ10、αリポ酸、ビタミンC、ビタミ� �E、ポリフェノール、カロチノイド等の抗酸� ��剤の他、薬学的に許容される通常の担体、� ��合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、pH緩衝� �、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤� �どの各種調剤用配合成分を添加することが� �きる。また、本発明の組成物に、薬学的に� �容される他の薬効成分が含まれていてもよ� �、副腎皮質ステロイド、気管支拡張薬、β2� �動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、キサ� �チン、粘液溶解剤等の他の呼吸器疾患治療� �を配合して医薬用組成物を調製することも� �きる。

 以下、実施例により本発明をより具体的� ��説明するが、本発明の技術的範囲はこれら� ��例示に限定されるものではない。