Descripciόn SOLUCION ANESTESICA TRANSPARENTE DE

PROPOFOLOL, CON BAJA IRRITACION VENOSA

La presente patente de invenciόn es relative a una soluciόn anestesica transparente de Propofol, con baja irritacion venosa.

Antecedentes en el arte :

Por mas de medio siglo, se ha empleado como agente inductor anestesico por via indovenosa al tiopental sόdico.

Con el pasaje del tiempo desde aproximadamente el ano 1935 hasta 1990 se han introducido una variedad de medicamentos inductores indovenosos, los cuales sin desplazar al t iobarbiturato de su primer puesto, han presentado ventajas y desventajas las que son mejor ilustradas en al siguiente Tabla:

TIOP = Tiopental + = Leve incidencia

MTOX = Metohexital + + = Incidencia regular

PRPN = Propanidina + + + = Fuerte incidencia

ALTS = Altesin

KET = Cetamida

ETOM = Etomidato

PRPFL = Propofol

En Ia Tabla se nan considerado las cualidades mas importantes derivadas de Ia composiciόn quimica de cada inductor, su distribuciόn y redistribuciόn, asi como los efectos mas importantes sobre el sistema respiratorio, cardiovascular y neurolόgico. Se compararon sus efectos analgesicos, o anti analgesicos, asi como las posibles Inter- acciones farmacolόgicas con otros medicamentos (relajantes musculares) .

Dentro de estos factores, el dolor a Ia inyecciόn es un factor importante a con- siderar por ser un efecto sumamente indeseable, que los paciente perciben y recuer- dan en ese breve momento antes de perder Ia conciencia.

En el ano 1989 Ia FDA procediό a Ia aprobaciόn del inductor PROPOFOL, el cual rapidamente adquiriό gran popularidad por su seguridad y benevolencia en los sistemas mencionados, asi como su rapido metabolismo y eliminaciόn. Sin embargo persiste una grave desventaja: TaI como Io indica Ia tabal arriba citada, presenta un muy bajo umbral al dolor, habiendose constatado en un 80% de los pacientes un rechazo al fuerte dolor recibido al ser inyectados con Propofol .

El Propofol (2, 6-diisopropifenol) es un compuesto fenόlico, poco hidrosoluble que se presenta en emulsion con aceite de soja, glicerol y lecitina de huevo. Al ser usualmente expendido en ampollas esteriles, sin

conservantes , junto con los excipientes arriba citados permite el desarrollo bacteriano y Ia producciόn de endotoxinas .

Este conjunto de particularidades, tanto en el Propofol intrinsicamente hablando, como en las emulsiones conocidas para su administraciόn, implican que su administraciόn por via indovenosa es dolorosa y Ia vida ύtil del producto una vez abierta Ia ampolla, es muy corta (unas 8 horas) .

Se han efectuado esfuerzos para eliminar o paliar tal defecto, sin un mayor resultado hasta Ia fecha. Entre los metodos ensayados para reducir el dolor ocasionado por el Propofol se puede mencionar: α Calentamiento de las emulsiones conocidas; α Enfriamiento de las emulsiones; α Mezclar las emulsiones con sangre humana;

□ Agregado de lidocaina; α Inyectar por las venas del antebrazo;

□ Preceder su inyecciόn con lidocaina, procaina, prilocaina ; α Precederla con metacloropropamida, Fentanilo, cetorolac;

□ Agregar glucosa o Intralipido a Ia emulsion;

Q Administrar el inductor mezclado con un venoclisis rapida .

Sin embargo, ninguno de estos esfuerzos han sido efectivos, solo algunos han prevenido parcialmente el dolor, y el resto ha fracasado completamente . En realidad el dolor a Ia inyecciόn de Propofol es aparentemente producido por Ia formulacion de este inductor, y seria sumamente deseable poder alterarla a una formulacion sustancialmente indolora, y sin modificar sus efectos hipnόticos.

En efecto, las actuales emulsiones conocidas de

Propofol, como ya se dijo, presentan los siguientes inconvenientes:

S Son muy irritantes ;

Esto es debido al hecho que el Propofol es un aceite, y por Io tanto constituye emulsiones con los vehiculos conocidos, con Io cual su solubilidad es muy baja; son liquidos densos y no homogeneos, y a esto se Ie suma el hecho que el Propofol por si mismo es irritante .

S Las emulsiones conocidas de Propofol no guardan un grado de transparencia aceptable ;

La transparencia del producto final es un atributo de suma importancia pues permite visualizar Ia ausencia de grumos, suspensiones o coagulos, los cuales inclusive pueden inducir trombos en los pacientes. Las emulsiones de Propofol conocidas son opacas y de un color blanco-lechoso

S Constituyen un caldo de cultivo bacteriano;

Las composiciones conocidas contienen aceite de soja, glicerol, lecitina de huevo. Esta combinaciόn de sustancias constituye una base para Ia proliferaciόn y crecimiento de bacterias y microorganismos , Io que implica que, una vez abierto el envase, las emulsiones conocidas de

Propofol tienen una vida ύtil de producto muy corta, o una gran inestabilidad del mismo.

Objetos del presente invento:

Es objeto del presente invento una soluciόn anestesica inyectable de Propofol, es decir, hidrosoluble y que sea sustancialmente indolora.

Es tambien objeto del invento que dicha soluciόn hidrosoluble inyectable sea totalmente transparente, sin grumos, coagulos o sedimentos en suspension.

Es otro objeto del invento que esta soluciόn inyectable de Propofol disminuya Ia capacidad de sus componentes para poder actuar como base de proliferaciόn y de crecimiento de microorganismos y bacterias.

Es por ultimo objeto del invento una soluciόn anestesica inyectable a base de

Propofol que permita Ia tarea de control durante su proceso de elaboraciόn y envasamiento, para detectar Ia presencia de cuerpos extranos (particulas extranas, puntos negros, rastros de vidrio, etc.) .

Breve reseήa del invento :

SOLUCION ANESTESICA TRANSPARENTE DE PROPOFOL, CON BAJA IRRITACION VENOSA, caracterizada por estar compuesta por Io

menos por un 90% al 55% de Propofol, disυelto en un 10% al 45% de un Macrogol 15 hidroestearato (Solutol)..

Descripciόn detallada del presente invento :

A efectos de lograr determinar el presente invento, se adjuntan los siguientes ejemplos y explicaciones que Io ilustran, con el apoyo de Ia descripciόn de los mismos dada a continuaciόn, debiendo interpretarse estos ejemplos de realizaciόn como una de las tantas posibles construcciones del invento, por Io que no corresponde asignarle ningύn valor limitativo al mismo, incluyendose dentro del ambito de protecciόn del mismo los posibles medios equivalentes a los ilustrados; siendo Ia amplitud del presente invento determinado por Ia primer reivindicaciόn adjuntada en el capitulo de Reivindicaciones correspondiente .

Es Solutol HS 15 (marca registrada de Ia BASF AG, de Alemania) es un Macrogol 15 hidroestearato, es decir mono y di- esteres del poliglicol 12-hidroxiestearico con un 30% de polietileno glicol. A temperatura ambiente es una pasta amarillo-blanquecina que se torna liquida recien a los 30 ⁰ C. Es neutra y poco viscosa en agua .

El Solutol HS 15 ^® no suele ser soluble en liquidos oleosos tal como Ia parafina liquida.

Es conocido su empleo en soluciones acuosas parenterales con vitaminas A, D, E y K y otras cantidades de agentes activos lipofilicos farmaceuticos .

Sin embargo no se conoce su empleo como vehiculo solubilizador para sus- tancias oleosas, tal como el Propofol.

Se ha sorprendentemente hallado que es posible lograr una soluciόn de Propofol solubilizado a temperatura ambiente con 10% al 45% de Solutol HS 15 ^® , preferiblemente con un 15%

al 35% de Solutol HS 15 ^® , Ia cual es absolutamente transparente .

Aun mas sorprendentemente se ha encontrado que esta soluciόn provee un anestesico intravenoso, es decir inyectable, manteniendo sus propiedades aneste-sicas y reduciendo su factor de irratibilidad, con menor muestras de reacciones alergicas, y obteniendo una soluciόn con un elevado rango de vida ύtil, sin crear un caldo de cultivo de microorganismos, bacterias y endotoxinas.

Ejemplos de obtenciόn:

Se han efectuado ensayos de laboratorio tomando dos lotes de canes mestizos y con un peso promedio de 25 kg.

La poblaciόn de animales fue subdividida en dos lotes: a) un primer lote denominado ASA I, de 15 animales, b) un segundo lote ASA II, de 15 animales.

Los animales fueron elegidos al azar, y a Ia totalidad de Ia poblaciόn fue premedicada con acepromacina (0,05 mg/kg i.v.) y morfina (0,25 mg/kg) por via intravenosa, 5 minutos previos a Ia inducciόn anestesica.

Se procediό a Ia inducciόn con Propofol indovenosa en dosis crecientes hasta lograr Ia inconciencia y un piano anestesico compatible con Ia intubaciόn orotraqueal, luego de Ia cual los animales fueron conectados a un circuito anestesico y mantenidos con isoflurano..

El grupo ASA I recibiό Propofol al 1% en una emulsion tradicional :

- Propofol 10, 815 mg/ml

- EDTA 0,0515 mg/ml

- Aceite de soja 100 mg/ml

- Glicerol 25 mg/ml

- Lecitina de huevo 8 mg/ml

- Alfa tocoferol 0,1 mg/ml

- Oleato sόdico 0 a 0, 30 mg/ml mientras que el grupo ASA II fue inducido con Ia siguiente soluciόn objeto del invento:

- Propofol 10,815 mg/ml

- EDTA 0,0515 mg/ml

- Solutol HS 15 ^® ....2,7037 mg/ml

El Solutol HS 15 ^® empleado equivale al 25% del Propofol.

En todos los casos se registrό Ia dosis necesaria para promover Ia inducciόn y el tiempo requerido para realizar Ia intubaciόn orotraqueal. Se evaluό el comporta-miento de cada animal durante Ia administraciόn de las diferentes formulaciones de Propofol en busca de signos de dolor, irritaciόn o molestias.

La retracciόn del miembro empleado para Ia administraciόn i.v. del inductor o Ia vocalizaciόn fueron los signos

preestablecidos para considerar a Ia formulacion dolorosa o irritante.

Se registraron los siguientes parametros: Ia frecuencia cardiaca (FC), Ia frecuencia respiratoria (RR), Ia presiόn arterial sistόlica, diastόlica y media (PAS, PAD, PAM); concentraciόn de CO ₂ al final de Ia espiraciόn (ETCO ₂ ) y oximetria de pυlso (SpO ₂ ) .

Los datos fueron recogidos antes (TO) y 5 minutos despues (T5) de Ia administraciόn del inductor. La totalidad de los componentes de ambos lotes fue evaluada hasta 48 horas posteriores al procedimiento en bύsqueda de efectos adversos o de signos de irritaciόn tardia de Ia vena empleada para Ia administraciόn del anestesico.

Los resultados se expresan como Ia media ± STG. Los datos fueron analizados mediante un test no parametrico para muestras pareadas (Wilcoxon matched pair test). Las diferencias se considerfan significativas con un valor de p<0, 05.

La siguiente tabla de resultados ha permitido demostrar que el Grupo ASA II, al cual se Ie suministrό Ia soluciόn del invento, no ha mostrado irritaciόn venosa, siendo el comportamiento de los canes apacible y sin sobresaltos, con una frecuencia cardiaca regular.

A su vez, en Ia soluciόn del invento en todos los casos fue posible examinar y visualizar el contenido de las ampollas

contra Ia luz y verificar Ia ausencia de grumos o cuerpos extrafios, al ser las mismas totalmente transparentes .

Se ha podido tambien constatar Ia mayor vida ύtil del producto y su mayor estabilidad ante Ia disminuciόn notable en Ia velocidad de reproducciόn de bacterias o microorganismos en Ia soluciόn.

Tabla de Resultados:

Poblaciόn Propofol 1% Soluciόn del invento

1%

Nύmero de muestra 10 10 (n)

Edad (anos) 4,6 ± 2, 2 (rango 0, 8 3,3 ± 2,4 (rango - 8) 0,7-9)

Peso (Kg) 18,2 ± 6, 6 (rango 16,0 ± 3,5 (rango 11- 19) 12-19, 6)

Relaciόn M:H 4:6 3:7

Se observa que no registrar! diferencias estadisticamente significativas de los parametros monitoreados luego de Ia administraciόn del inductor en ninguno de los dos grυpos estudiados. Tampoco se registraron signos de molestia o dolor durante Ia administraciόn del inductor en el grupo ASA II.

No se observaron efectos adversos o secuelas en ninguno de los animales tratados ni se registraron signos de flebitis en los controles posteriores.

Conclusion :

Los resultados muestran que en el empleo de Ia soluciόn inductiva segύn el presente invento es apta para inducir anestesia en caninos premedicados y realizar Ia intubaciόn orotraqueal sin complicaciones a Ia dosis empleada. Tambien hemos podido descartar Ia apariciόn de efectos adversos relacionados con Ia administraciόn de Ia formulacion del presente invento.