Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung mit antioxidativen Eigenschaften, deren Her- Stellung und Verwendung.

Eine Schwierigkeit bei der Herstellung vitaminhaltiger Zubereitungen ist, dass diese sowohl während des Herstellungsprozesses als auch bei der folgenden Lagerung oder Weiterverarbeitung in Prämixen, Pellets oder Futtern oftmals nicht stabil sind und durch oxidative Prozesse geschädigt werden. Die Schädigungen können durch Reaktion mit Luftsauerstoff oder Interaktionen mit Schwermetallen oder durch die Absorption von UV-Strahlung verursacht werden. Durch die hierdurch bedingten Schädigungen können die Vitamine z.B. ihre Farbe ändern und/oder ihre Wirksamkeit verlieren. Ein bekannter Weg, die beschriebenen Probleme zu behandeln, besteht in einem Zusatz von Antioxidantien zu den Zubereitungen.

Laut CD Römpp Chemie Lexikon 10. Auflage Version 1.3, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag handelt es sich bei Antioxidantien um Verbindungen, die unerwünschte, durch Sauer- stoff-Einwirkungen u.a. oxidative Prozesse bedingte Veränderungen in den zu schützenden Stoffen hemmen oder verhindern.

Antioxidativ wirksam und damit schützend wirksam bei Vitaminen ist Ethoxyquin. Die toxikologische Datenlage zu Ethoxyquin ist unzureichend, die Substanz Ethoxyquin selbst gilt als nicht genotoxisch. Die European Food Safety Authority (EFSA) hat jedoch festgestellt, dass einer seiner Metaboliten, Ethoxyquin-Chinonimin, genotoxisch (d.h. DNA schädigend) sein könnte, was auf mögliche Sicherheitsbedenken schließen lässt.

Infolge des Herstellungsprozesses von Ethoxyquin verbleibt in dem Futterzusatzstoff zudem eine Verunreinigung, p-Phenetidin, bei der es sich möglicherweise um ein Mutagen handelt. Mutagene sind Stoffe, die Mutationen im Erbgut von Tieren und Menschen auslösen. Die EFSA kann aufgrund der momentan nicht vorhandenen Datenlage nicht über die Sicherheit von Ethoxyquin als Futtermittelzusatz für die Zieltiere befinden und auch keine abschließende Bewertung der Sicherheit für Verbraucher oder die Umwelt vornehmen.

Aufgrund dieser Sicherheitsbedenken besteht akuter Bedarf nach Antioxidantien, die sich für den Einsatz als Zusatzstoff für Tierfutter, Lebensmittel, Nahrungsergänzüngsmitteln, Körper- pflegeprodukten oder pharmazeutischen Mittel eignen und Ethoxyquin kurzfristig in seinen Zubereitungen ersetzen können.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die die Stabilitäten von Ethoxyquin enthaltenden Formulierungen erreicht bzw. übertrifft, ohne die für

Ethoxyquin existierenden Sicherheitsbedenken aufzuwerfen. Hierbei wurde überraschend gefunden, dass eine pulverförmige Vitaminzubereitung, in der das Vitamin im Wesentlichen eine Teilchengrösse von weniger als 0,7 μηη besitzt und die eine wirksame Menge Propylgallat enthält, hervorragend geeignet ist, die gestellte Aufgabe zu lösen.

Unter wirksamer Menge Propylgallat ist dabei erfindungsgemäß die Menge an Propylgallat zu verstehen, die geeignet ist das Vitamin in der Zubereitung so zu stabilisieren, dass nach 4 Wochen im Stresstest noch mindestens 20 Gew-% Vitamin, bevorzugt mindestens 25 Gew-% und insbesondere bevorzugt mindestens 30 Gew-% des zu Beginn des Stresstests bestimmten Vi- tamingehalts erhalten sind.

Der Stresstest für die Vitamine ist so ausgestaltet, dass Muster von jeweils 100 mg der hergestellten Zubereitung und 4 g Prämixmischung in Glasbehälter eingewogen werden. Die Prämixmischung besteht aus 50 Gew.-% Feinkalk (Partikelgrösse <1000μηη), 20 Gew.-% Weizen- grießkleie (Partikelgrösse <1000μηη), 20 Gew.-% 50%-igem auf Kieselsäure geträgertem Cho- linchlorid (Partikelgrösse <1000μηη) und 10 Gew-% Spurenelementmischung (Partikelgrösse 100-500μηη). Die Spurenelementmischung setzt sich zusammen aus 46,78 Gew-%

FeS0 ₄ x7H ₂ 0 (100-500μΓη), 37,43 Gew-% CuS0 ₄ x5H ₂ 0 (100-500μΓη), 1 1 ,79 Gew-% ZnO (<500μηι), 3,61 Gew-% MnO und 0,39 Gew-% C0CO3. Nach Zugabe aller Inhaltsstoffe werden die Muster sorgfältig gemischt, wobei die Mischung mechanisch oder auch per Hand durchgeführt wird, und diese Muster (A) in einer Klimakammer bei 40°C und 70% Luftfeuchte für 4 Wochen gelagert. Vor Beginn der Lagerung und nach Abschluss der Lagerung wird der Vitamingehalt der Muster bestimmt. Aus dem Verhältnis der Gehalte nach (A2), und vor der Lagerung (A1 ) wird die Retention (A2/A1 ) der Proben, d.h. der noch enthaltene Vitamingehalt in den Mus- tern berechnet.

Im Besonderen sind unter einer wirksamen Menge Propylgallat 3,5 bis 9,5 Gew.-% Propylgallat, vorzugsweise 4 bis 9 Gew.-%, besonders bevorzugt 7 bis 9 Gew.-% und insbesondere 8 bis 9 Gew-% Propylgallat bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung im Herstellungsschritt zu verstehen, wobei die Summe der Gewichtsprozentangaben der Komponenten 100 Gew-% ergibt und wobei das Gewichtsverhältnis von Propylgallat zu Vitamin bei der Herstellung zwischen 0,21 und 2,63 liegt.

Der Begriff Herstellungsschritt beinhaltet erfindungsgemäß alle Verfahrensschritte a1 bis c1 bzw. a2 bis c2 bzw. a3 bis c3 bis zum Erhalt des gewünschten Verfahrensprodukts.

Explizit betont sei, dass in dieser Anmeldung alle Mengen- und Konzentrationsangaben und Verhältnisse zueinander, unabhängig davon ob sie die pulverförmige Zubereitung oder die Lösung oder Dispersion betreffen, sich auf die eingesetzten Mengen beim Herstellungsschritt be- ziehen, da sowohl Propylgallat als auch Tocopherol oder Butylhydroxytoluol (BHT) als Antioxidantien bei der Herstellung aber auch der Lagerung oder Weiterverarbeitung einem stetigen Abbauprozess unterliegen und deren Gehalt an der Zubereitung sich daher sicher nur für den Beginn der Herstellung, bei der Einwaage beziffern lässt. Unter einer Dispersion sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl Emulsion als auch Suspension gemeint.

Der Term„im Wesentlichen" im Sinne dieser Erfindung bedeutet bzw. umfasst insbesondere, dass größer oder gleich 80 Prozent, noch bevorzugt größer oder gleich 85 Prozent, ferner be- vorzugt größer oder gleich 90 Prozent sowie am meisten bevorzugt größer oder gleich 95 Prozent der bei der Lösung der pulverförmigen Vitaminzubereitungen gebildeten Teilchen eine Teilchengröße von weniger als 0,7pm besitzen.

Die Bestimmung der Teilchengröße erfolgt dabei durch einen Malvern Zetasizer Nano ZSP.

Bevorzugte Vitamine sind erfindungsgemäß Vitamine ausgewählt aus der Gruppe aus Vitamine D, E, K oder Vitamin Q oder deren Derivate, beispielsweise Vitamin E- Ester wie Tocophero- lacetat, Tocotrienol, Vitamin K1 , Vitamin K2, Coenzym Q10 sowie Carotinoide, wie ß-Carotin, Canthaxanthin, Citranaxanthin, Astaxanthin und Esterderivate, Zeaxanthin und Esterderivate, Lutein und Esterderivate, Lycopin, Apocarotinsäure und Esterderivate, Apocarotinal und Mischungen davon.

Als kohärente Phase enthält die erfindungsgemäße Vitaminzubereitung zumindest ein Kolloid, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pflanzengummis, modifizierten Pflan- zengummis, Gelatine, modifizierter Gelatine, modifizierter Stärke, Ligninsulfonat, Chitosan,

Carrageenan, Casein, Caseinat, Molkeprotein, Zein, modifizierter Cellulose, Pectin, modifiziertem Pectin, Pflanzenproteinen und modifizierten Pflanzenproteinen oder Mischungen davon.

Unter Pflanzengummis sind dabei erfindungsgemäß zu verstehen Agar, Alginsäure, Alginat, Chicle, Dammar, Eibisch Extrakte, Gellan, Guarkernmehl, Gummi Arabicum, Gummi aus Wegerichkernspelze, Gummi aus Fichtensaft, Johannisbrotkernmehl, Karaya, Konjakmehl, Mastix, Tarakernmehl, Traganth, Xanthan.

Bevorzugt als kohärente Phase sind erfindungsgemäß Gelatine und/oder Pflanzengummis und/oder modifizierte Pflanzengummis.

Überraschend wurde ebenfalls gefunden, dass ein Zusatz von Tocopherol oder BHT zu der Zubereitung in synergistischer Wirkungsweise die antioxidative Schutzwirkung von Propylgallat in der Zubereitung unterstützt oder steigert. Gemäß Erfindung sind unter Tocopherol sowohl das natürliche als auch das synthetische Tocopherol zu verstehen. Unter natürlichem Tocopherol sind die in der Natur vorkommenden α-, ß-, γ-, λ-Tocopherole, die auch unter dem Begriff mixed Tocopherole zusammengefasst sind und von der BASF unter dem Markennamen Covi- OX vertrieben werden, zu verstehen. Synthetisches Tocopherol, auch DL-a-Tocopherol genannt, enthält dagegen eine statistische Mischung aus den acht α-Diastereomeren. Bei Zugabe von Tocopherol zu der Zubereitung ist erfindungsgemäß die Zugabe von natürlichem Toco- pherol bevorzugt.

Zubereitungen, in denen Propylgallat und Tocopherol in einem Gewichtsverhältnis von 9:1 zu 1 :2 zueinander vorliegen sind erfindungsgemäß bevorzugt, wobei ein Verhältnis der beiden Antioxidantien zueinander von 2:1 zu 1 :1 besonders bevorzugt ist.

Zubereitungen, in denen durch Zusatz von Butylhydroxytoluol (BHT) die antioxidative Schutzwirkung von Propylgallat unterstützt bzw. gesteigert wird, sind erfindungsgemäß bevorzugt, wenn sie in einem Gewichtsverhältnis Propylgallat zu BHT von 8:1 zu 1 :4, besonders bevorzugt, wenn sie in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 zu 1 :3 zueinander vorliegen.

Der Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitung liegt insbesondere in ihrer antioxidativen Wirkung, der sich im Vergleich mit den Ethoxyquin oder andere übliche Antioxidantien enthaltenden Zubereitungen in einer vergleichbaren, insbesondere verbesserten Stabilität der Vitamine in den erfindungsgemäßen Zubereitungen zeigt.

Die vergleichbare bzw. verbesserte Stabilität der erfindungsgemäßen Vitaminzubereitungen kann anhand eines Stress-Tests demonstriert werden. Dafür werden Muster von jeweils 100 mg der hergestellten Zubereitung und 4 g Prämixmischung in Glasbehälter (50 ml Glasfläschchen) eingewogen. Die Prämixmischung besteht aus 50 Gew.-% Feinkalk (Partikelgrösse <1000μηη), 20 Gew.-% Weizengrießkleie (Partikelgrösse <1000μηι), 20 Gew.-% 50%-igem auf Kieselsäure geträgertem Cholinchlorid (Partikelgrösse <1 000μηη) und 10 Gew-% Spurenelementmischung (Partikelgrösse 100-500μηη), wobei die Spurenelementmischung sich aus 46,78 Gew-%

FeS0 ₄ x7H ₂ 0 (100-500μΓη) , 37,43 Gew-% CuS0 ₄ x5H ₂ 0 (100-500μΓη), 1 1 ,79 Gew-% ZnO

(<500μηι), 3,61 Gew-% MnO und 0,39 Gew-% CoCOs zusammensetzt. Nach Zugabe aller In- haltsstoffe werden die Muster sorgfältig gemischt, wobei die Mischung mechanisch oder auch per Hand durchgeführt werden kann, und diese Muster (A) in einer Klimakammer bei 40°C und 70% Luftfeuchte für 4 Wochen gelagert. Ein identischer Test wird mit einer Vergleichsprobe (B) gleicher Zusammensetzung, die aber anstatt Propylgallat die gleiche Menge Ethoxyquin enthält, durchgeführt. Vor Beginn der Lagerung und nach Abschluss der Lagerung wird dabei der Vita- mingehalt der Muster bestimmt. Aus dem Verhältnis der Gehalte nach (A2), (B2) und vor der Lagerung (A1 ) und (B1 ) wird dabei die Retention (A2/A1 ) bzw. (B2/B1 ) der Proben berechnet. Für die erfindungsgemäßen Zubereitungen wird dabei ein Quotient (A2/A1 ):(B2/B1 ) von mindestens 0,75 ermittelt. Bevorzugt wird für die erfindungsgemäßen Zubereitungen ein Quotient von mindestens 1 erhalten.

Zur Verbesserung der Herstellung und der Anwendungseigenschaften der Vitaminzubereitung ist es gegebenenfalls zweckmäßig, weitere Komponenten, wie Weichmacher und weitere Hilfs- und Zusatzstoffe zuzusetzen. Bevorzugte Hilfs- und Zusatzstoffe sind dabei Emulgatoren, Öle, wasserlösliche Salze und/oder Trennmittel. Zur Anpassung der mechanischen Stabilität der kohärenten Phase der Vitaminzubereitung ist es zweckmäßig dem Kolloid zumindest einen Weichmacher zuzusetzen, wie Polyole, Zucker oder Zuckeralkohole, z.B. Saccharose, Glukose, Glukosesirup, Stärkehydrolysate, Fruktose, Fruktosesirup, Lactose, Maltose, Xylose, Arabinose, Ribose, Trehalose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Mannitol, Dextrin, Maltodextrin, Glycerin, Polyetherglykole oder Isomalt. Die Bezeich- nung Isomalt steht für einen Zuckeraustauschstoff, der auch unter dem Markennamen Palatinit ^® (Fa. Südzucker, Deutschland) geführt wird. Isomalt ist eine hydrierte Isomaltulose, die aus etwa gleichen Teilen 6-O-a-D-Glucopyranosyl-D-sorbit und 1 -O-a-D-Glucopyranosyl-D-mannit besteht. Bevorzugt verwendete Weichmacher sind Saccharose, Glucosesirup und Lactose. Weiterhin können als Hilfs- und Zusatzstoffe Emulgatoren zur Stabilisierung der Phasen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Vitaminzubereitung eingesetzt werden, beispielsweise Mono- und Diglyceride, Monoglycerin-Fettsäureester, Polyglycerin-Fettsäureester, Sorbitan- Fettsäureester, Propylenglycol-Fettsäureester, Monoglycerin-Zitronensäureester, Zucker- Fettsäureester oder Lecithin. Bevorzugt verwendete Emulgatoren sind Mono- und Diglyceride, Monoglycerin-Fettsäureester und Lecithin.

Unter Umständen kann es auch vorteilhaft sein, zusätzlich ein physiologisch zugelassenes Öl tierischen oder pflanzlichen Ursprungs zu verwenden, wie beispielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl, Erdnußöl, Sonnenblumenöl, Rapsöl, Kokosöl, Palmöl, Olivenöl, Distelöl, tierische Fette, Schmalz, Talg, durch Hydrieren, Fraktionieren oder Umesterung modifizierte Öle oder Mischungen. Bevorzugte Öle sind Maiskeimöl, Sonnenblumenöl und Rapsöl.

Zusätzlich können der erfindungsgemäßen Vitaminzubereitung noch Metallchelatoren, wie EDTA und Zitronensäure zugesetzt werden.

Weiterhin können für die kohärente Phase der Vitaminzubereitung vorteilhafterweise noch wasserlösliche anorganische und/oder organische Salze zugefügt werden, wie beispielsweise Nat- riumascorbat, Kaliumascorbat, Calciumascorbat, Natriumerythorbat, Kaliumerythorbat, Natrium- benzoat, Kaliumbenzoat, Natriumeitrat, Kaliumeitrat, Alkaliphosphate, Alkaliacetate, Alkaliphyta- te und Mischungen davon. Bevorzugte Salze sind Natriumbenzoat und Dinatriumhydrogen- phosphat.

Um unerwünschtes Verklumpen zu vermeiden und die Fließfähigkeit zu verbessern, werden zweckmäßigerweise schwer wasserlösliche, feinpartikuläre Trennmittel mit mittleren Partikel- großen kleiner oder gleich 10μηι (x50,3 nach DIN ISO 9276-2:2006-02) zugegeben, die an der Oberfläche der pulverförmigen Vitaminzubereitung anlagern. Das bevorzugte Trennmittel ist dabei ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Siliziumdioxid, hydrophob modifizierte Kiesel säure, Tricalciumphosphat (TCP), Calciumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Magnesiumkarbonat, Calciumoxid, Magnesiumoxid, Dicalciumdiphosphat, Calciumsilikat, Magnesiumsilikat, Magnesiumtrisilikat, Natrium-Aluminiumsilikat, Talkum, Kaolin, Calciumstearat, Magnesi- umstearat, Stärken der verschiedenen botanischen Quellen, Cellulose oder Mischungen davon.

Besonders bevorzugt sind dabei Siliziumdioxid, Tricalciumphosphat (TCP), hydrophob modifizierte Kieselsäure und Maisstärke.

Der Anteil an Hilfs- und Zusatzstoffen ist erfindungsgemäß 0,1 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 50 Gew.-% und besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung im Herstellungsschritt, wobei die Summe der Gewichtsprozentangaben aller Komponenten der Zubereitung 100 Gew-% ergibt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebe- nen pulverförmigen Zubereitung umfassend a1 ) das Lösen des Vitamins in einem flüchtigen mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50°C und 200°C, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck zwischen 20 und 100bar, innerhalb einer Zeit von weniger als 10

Sekunden

b1 ) das schnelle Mischen der nach a1 ) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen oder kolloiddispersen Lösung eines Kolloids bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C, wobei das Vitamin in kolloiddisperser Form ausgefällt wird,

c1 ) Überführung der gebildeten Dispersion in ein Trockenpulver durch Abtrennung der Hauptmenge an Lösungsmittel und anschließender Trocknung.

Das Verfahren wird in Anwesenheit von Propylgallat als Antioxidans durchgeführt, das erfindungsgemäß in einer wirksamen Menge zugesetzt wird. Bevorzugt werden 3,5 bis 9,5 Gew-% Propylgallat bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung dem Herstellungsverfahren zugesetzt, wobei das Gewichtsverhältnis von Propylgallat zu Vitamin bei der Herstellung zwischen 0,21 und 2,63 liegt. Das Propylgallat kann dabei den Verfahrensschritten a1 ) und/oder b1 ) und/oder c1 ) zugefügt werden, wobei die Zugabe des Propylgallats bei den Verfahrensschritten a1 und/oder b1 bevorzugt ist und die Zugabe zu Verfahrensschritt b1 am bevorzugtesten ist.

Bevorzugt wird in dem System Wasser/organisches Lösungsmittel auf einen pH-Wert von 4,5 bis maximal pH 8.5 eingestellt, da bei höheren pH-Werten ein starker Abbau des Propylgallats festzustellen ist. Insbesondere bevorzugt wird ein pH-Wert von 6,5 bis maximal pH 8.5 für das System gewählt. Bevorzugte Ausführungsformen hinsichtlich der Vitamine finden sich bereits in den eingangs gemachten Erläuterungen. Die in der Stufe a1 ) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten organischen Lösungsmittel sind vor allem wassermischbare, thermisch stabile, flüchtige, nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthaltene Lösungsmittel wie Alkohole, Ether, Ester, Ketone oder Acetale.

Zweckmäßig verwendet man solche Lösungsmittel, die mindestens zu 10% wassermischbar sind, einen Siedepunkt unter 200°C aufweisen und/oder weniger als 10 Kohlenstoffatome haben. Besonders bevorzugt werden Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, 1 ,2-Butandiol-1 - methylether (1 -Methoxy-butanol-2), 1 ,2-Propandiol-1 -n-propylether, (1 -Propoxy-propanol-2), Tetrahydrofuran, Aceton oder Mischungen davon verwendet. Als Kolloide werden in dem Verfahren Pflanzengummis, modifizierte Pflanzengummis, Gelatine, modifizierte Gelatine, Stärke, modifizierte Stärke, Ligninsulfonat, Chitosan, Carrageenan, Ca- sein, Caseinat, Molkeprotein, Zein, modifizierte Cellulose, Pectin, modifiziertes Pectin, Pflanzenproteine und modifizierte Pflanzenproteine oder Mischungen davon eingesetzt. Unter Pflanzengummis sind dabei erfindungsgemäß zu verstehen Agar, Alginsäure, Alginat,

Chicle, Dammar, Eibisch Extrakte, Gellan, Guarkernmehl, Gummi Arabicum, Gummi aus Wegerichkernspelze, Gummi aus Fichtensaft, Johannisbrotkernmehl, Karaya, Konjakmehl, Mastix, Tarakernmehl, Traganth, Xanthan. Bevorzugt sind erfindungsgemäß Gelatine und/oder Pflanzengummis und/oder modifizierte Pflanzengummis.

Zur Erhöhung der mechanischen Stabilität des Trockenprodukts ist es zweckmäßig dem Kolloid einen Weichmacher zuzusetzen, wie Polyole, Zucker oder Zuckeralkohole, z.B. Saccharose, Glukose, Glukosesirup, Stärkehydrolysate, Fruktose, Fruktosesirup, Lactose, Maltose, Xylose, Arabinose, Ribose, Trehalose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Mannitol, Dextrin, Maltodextrin, Gly- cerin, Polyetherglykole oder Isomalt. Die Bezeichnung Isomalt steht für einen Zuckeraustauschstoff, der auch unter dem Markennamen Palatinit ^® (Fa. Südzucker, Deutschland) geführt wird. Isomalt ist eine hydrierte Isomaltulose, die aus etwa gleichen Teilen 6-O-a-D-Glucopyranosyl-D- sorbit und 1 -O-a-D-Glucopyranosyl-D-mannit besteht. Bevorzugt verwendete Weichmacher sind Saccharose, Glucosesirup und Lactose.

Die erfindungsgemäße pulverförmige Vitaminzubereitung enthält gegebenenfalls auch Emulatoren, die in ausgesuchten Fällen bevorzugt bei der Herstellung der Dispersion zur Stabilisie- rung der Phasen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffzubereitung eingesetzt werden. Beispiele sind Mono- und Diglyceride, Monoglycerin-Fettsäureester, Polyglycerin- Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester, Propylenglycol-Fettsäureester, Monoglycerin- Zitronensäureester, Zucker-Fettsäureester oder Lecithin. Bevorzugt verwendete Emulgatoren sind Mono- und Diglyceride, Monoglycerin-Fettsäureester und Lecithin. Unter Umständen kann es auch vorteilhaft sein, zusätzlich ein physiologisch zugelassenes Öl tierischen oder pflanzlichen Ursprungs zu verwenden, wie beispielsweise Sesamöl, Maiskeimol, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl, Erdnußöl, Sonnenblumenöl, Rapsöl, Kokosöl, Palmöl, Olivenöl, Distelöl, tierische Fette, Schmalz, Talg, durch Hydrieren, Fraktionieren oder Umesterung modifizierte Öle oder Mischungen davon. Bevorzugte Öle sind Maiskeimol, Sonnenblumenöl und Rapsöl.

Zusätzlich kann es vorteilhaft sein im Verfahren Metallchelatoren, wie EDTA und Zitronensäure zuzusetzen. Das Verhältnis Kolloid und Weichmacher zu Carotinoidlösung wird im Allgemeinen so gewählt, dass ein Trockenprodukt erhalten wird, das zwischen 2 und 25 Gew.-% eines Vitamins, 10 bis 50 Gew.-% eines Kolloids, 20 bis 70 Gew.-% eines Weichmachers und 3,5 bis 9,5 Gew-% Pro- pylgallat, gegebenenfalls entsprechende Mengen Tocopherol oder BHT, sowie 0,1 bis 60-Gew.- % Hilfs- und Zusatzstoffe enthält, wobei die Summe der Prozentangaben aller Komponenten der Zubereitung 100 Gew.-% ergibt.

Das Tocopherol wird bevorzugt dem Verfahrensschritt a1 ) dem organischen Lösungsmittel zugesetzt, wobei erfindungsgemäß das Verhältnis Propylgallat Tocopherol 9:1 bis 1 :2, bevorzugt 2:1 bis 1 :1 beträgt. Bei Zugabe von Tocopherol wird erfindungsgemäß bevorzugt natürliches Tocopherol eingesetzt.

Wird BHT zugegeben, erfolgt die Zugabe erfindungsgemäß bevorzugt zur Dispersion, also in Verfahrensschritt c1 , nach Abtrennung der Lösungsmittel. Erfindungsgemäß beträgt das Verhältnis Propylgallat BHT 8:1 bis 1 :4, bevorzugt 2:1 bis 1 :3.

Erfindungsgemäß wird in Schritt c1 ) des Verfahrens die gebildete Dispersion durch Abtrennung des Lösungsmittels bzw. Gemisches und anschließender Trocknung in ein Trockenpulver überführt. Vorteilhaft ist es, vor der Abtrennung des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches den pH-Wert der gebildeten Dispersion mit Schwefelsäure auf einen Bereich von 6,5 bis 7, ins- besondere auf pH 6.8 abzusenken, anschließend kann dann die Überführung in ein Trockenpulver u.a. durch Sprühtrocknung, Sprühkühlung, modifizierte Sprühtrocknung, Gefriertrocknung oder Trocknung im Wirbelbett, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Trennmittels erfolgen. Das bevorzugte Trennmittel ist dabei ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Siliziumdioxid, hydrophob modifizierte Kieselsäure, Tricalciumphosphat (TCP), Calciumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Magnesiumkarbonat, Calciumoxid, Magnesiumoxid, Dicalci- umdiphosphat, Calciumsilikat, Magnesiumsilikat, Magnesiumtrisilikat, Natrium-Aluminiumsilikat, Talkum, Kaolin, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stärken der verschiedenen botanischen Quellen, Cellulose oder Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind dabei Siliziumdioxid, Tricalciumphosphat (TCP), hydrophob modifizierte Kieselsäure und Maisstärke. Bevorzugt wird in Verfahrensschritt c1 ) die gebildete Dispersion durch destillative Abtrennung der Hauptmenge des Lösungsmittels bzw. Gemisches auf eine Feststoffkonzentration von etwa 25 bis 50 Gew.-% aufkonzentriert und anschließend diese aufkonzentrierte Dispersion in einem Sprühtrockner in ein Trockenpulver überführt. Besonders bevorzugt wird in Verfahrensschritt c1 ) des erfindungsgemäßen Verfahrens die

Trocknung in einem Sprühtrockner mit integriertem und/oder nachgeschaltetem, externen Wirbelbett durchgeführt. Dabei wird bevorzugt eine pulverförmige Zubereitung mit agglomerierten Partikeln gebildet. Ein alternatives Verfahren die erfindungsgemäße Zubereitung herzustellen ist, das Vitamin in einem Verfahrensschritt a2) in einem flüchtigen, nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 30 bis 150°C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck zu lösen und diese Lösung anschließend in einem Verfahrensschritt b2) in einer wässrigen Lösung eines Kolloids zu emulgieren. Aus der entstandenen Emulsion wird dann in Verfahrensschritt c2) das flüchtige organische Lösungsmittel in an sich bekannter Weise entfernt, z.B. durch Destillation, gegebenenfalls unter Anwendung von vermindertem Druck, wobei eine Dispersion erhalten wird, die durch Abtrennung des Wassers und anschließender Trocknung in ein Trockenpulver überführt werden kann. Der Begriff "ein nicht mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für ein organisches Lösungsmittel mit einer Wasserlöslichkeit bei Normaldruck von weniger als 10%. Als mögliche Lösungsmittel kommen dabei u.a. halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Carbonsäureester wie Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Methyl-, Ethyl- oder Isopropylacetat sowie Ether wie Methyl-tert. Butylether und entsprechend Mischungen der genannten Lösungsmittel in Frage.

Sollte das Vitamin aufgrund seines niedrigen Schmelzpunktes bei Raumtemperatur (20°C) unter Normaldruck bereits in flüssiger Form vorliegen oder einen Schmelzpunkt unterhalb von 100°C besitzen oder als Lösung in einem Öl vorliegen, ist als weitere Ausgestaltung des Verfahrens möglich das Vitamin direkt bzw. nach dem Aufschmelzen bzw. in Öl gelöst (Verfahrensschritt a3) ohne Verwendung von organischen Lösungsmitteln in einer wässrigen Lösung eines Kolloids zu emulgieren (Verfahrensschritt b3) und anschließend durch Abtrennung des Wassers und anschließender Trocknung (c3) in ein Trockenpulver zu überführen.

Auch in diesen beiden Alternativverfahren ist die Zugabe von Propylgallat vorteilhaft. Analog zu den für Verfahren a1-c1 gemachten Ausführungen wird es in 3,5 bis 9,5 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung zugesetzt. Das Propylgallat kann im zuerst genannten Alternativverfahren der wässrigen Kolloidphase, also im Verfahrensschritt b2, dem Vitamin enthaltenden organischen Lösungsmittel (im Verfahrensschritt a2) und/oder der Dispersion (Verfah- rensschritt c2) zugefügt werden, wobei die Zugabe des Propylgallats zur wässrigen Kolloidphase und/oder zum Vitamin enthaltenden organischen Lösungsmittel bevorzugt ist und die Zugabe zu Verfahrensschritt b2 am bevorzugtesten ist.

Liegt das Vitamin als Öl bzw. aufgeschmolzen bzw. in einem Öl gelöst vor wird das Propylgallat dem Vitamin (Verfahrensschritt a3) und/oder der wässrigen Kolloidphase (Verfahrensschritt b3) und/oder der Dispersion (Verfahrensschritt c3) zugefügt. Die Zugabe des Propylgallats zur wässrigen Kolloidphase ist hierbei bevorzugtesten.

Bzgl. pH-Wert Einstellung ist zu beachten, dass für den Fall, dass das Propylgallat dem organi- sehen Lösungsmittel bzw. dem Vitamin in Ölform bzw. aufgeschmolzen bzw. in Öl gelöst zugesetzt wird, diese pH-Wert Einstellung in der wässrigen Kolloidphase vorgenommen wird.

Als Öle zur Lösung der Vitamine kommen die in der Anmeldung genannten physiologisch zugelassenen Öle tierischen oder pflanzlichen Ursprungs in Betracht. Bevorzugte Öle hierfür sind Maiskeimöl, Sonnenblumenöl und Rapsöl.

Als Kolloide in dem Verfahren werden Pflanzengummis, modifizierte Pflanzengummis, Gelatine, modifizierte Gelatine, Stärke, modifizierte Stärke, Ligninsulfonat, Chitosan, Carrageenan, Ca- sein, Caseinat, Molkeprotein, Zein, modifizierte Cellulose, Pectin, modifiziertes Pectin, Pflan- zenproteine und modifizierte Pflanzenproteine oder Mischungen davon eingesetzt.

Zur Erhöhung der mechanischen Stabilität der Vitaminzubereitung ist es zweckmäßig dem Kolloid während des Verfahrens einen Weichmacher zuzusetzen. Geeignet hierfür sind Polyole, Zucker oder Zuckeralkohole, z.B. Saccharose, Glukose, Glukosesirup, Stärkehydrolysate, Fruktose, Fruktosesirup, Lactose, Maltose, Xylose, Arabinose, Ribose, Trehalose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Mannitol, Dextrin, Maltodextrin, Glycerin, Polyetherglykole oder Isomalt. Die Bezeichnung Isomalt steht für einen Zuckeraustauschstoff, der auch unter dem Markennamen Palatinit ^® (Fa. Südzucker, Deutschland) geführt wird. Isomalt ist eine hydrierte Isomaltulose, die aus etwa gleichen Teilen 6-O-a-D-Glucopyranosyl-D-sorbit und 1 -O-a-D-Glucopyranosyl-D- mannit besteht. Bevorzugt verwendete Weichmacher sind Saccharose, Glucosesirup und Lactose.

Weiterhin können Emulgatoren zur Stabilisierung der Phasen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffzubereitung eingesetzt werden, beispielsweise Mono- und Diglyceride, Monoglycerin-Fettsäureester, Polyglycerin-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester, Propy- lenglycol-Fettsäureester, Monoglycerin-Zitronensäureester, Zucker-Fettsäureester oder Leci- thin. Bevorzugt verwendete Emulgatoren sind Mono- und Diglyceride, Monoglycerin- Fettsäureester und Lecithin. Unter Umständen kann es auch vorteilhaft sein, zusätzlich ein physiologisch zugelassenes Öl tierischen oder pflanzlichen Ursprungs zu verwenden, wie beispielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl, Erdnußöl, Sonnenblumenöl, Rapsöl, Kokosöl, Palmöl, Olivenöl, Distelöl, tierische Fette, Schmalz, Talg, durch Hydrieren, Fraktionieren oder Umesterung modifizierte Öle oder Mischungen davon. Bevorzugte Öle sind Maiskeimöl, Sonnenblumenöl und Rapsöl.

Zusätzlich kann es vorteilhaft sein im Verfahren Metallchelatoren, wie EDTA und Zitronensäure zuzusetzen. Das Verhältnis Kolloid und Weichmacher zu Carotinoidlosung wird im Verfahren im allgemeinen so gewählt, dass ein Trockenprodukt erhalten wird, das zwischen 2 und 25 Gew-% eines Vitamins, 10 bis 50 Gew.-% eines Kolloids, 20 bis 70 Gew.-% eines Weichmachers und 3,5 bis 9,5 Gew.-% Propylgallat , gegebenenfalls entsprechende Mengen Tocopherol oder BHT, sowie 0,1 bis 60-Gew.-% Hilfs- und Zusatzstoffe enthält, wobei die Summe der Prozentangaben aller Komponenten der Zubereitung 100 Gew.-% ergibt.

Das Tocopherol wird bevorzugt dem Verfahrensschritt a) dem organischen Lösungsmittel zugesetzt, wobei erfindungsgemäß das Verhältnis Propylgallat Tocopherol 9:1 bis 1 :2, bevorzugt 2:1 bis 1 :1 beträgt. Bei Zugabe von Tocopherol wird erfindungsgemäß bevorzugt natürliches Toco- pherol eingesetzt.

Wird BHT zugegeben, erfolgt die Zugabe erfindungsgemäß bevorzugt zur Dispersion, also in Verfahrensschritt c, nach Abtrennung der Lösungsmittel. Erfindungsgemäß beträgt das Verhältnis Propylgallat BHT 8:1 bis 1 :4, bevorzugt 2:1 bis 1 :3.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in Verfahrensschritt c2) die gebildete Emulsion durch Abtrennung des organischen Lösungsmittels bzw. Gemisches in eine Dispersion überführt und anschließend durch Abtrennung des Wassers mit nachfolgendem Trocknungsschritt in ein Trockenpulver überführt. Vorteilhaft ist es, vor der Abtrennung des Wassers den pH-Wert der gebildeten Dispersion mit Schwefelsäure auf einen Bereich von 6,5 bis 7, insbesondere auf pH 6.8 abzusenken, anschließend kann dann die Überführung in ein Trockenpulver u.a. durch Sprühtrocknung, Sprühkühlung, modifizierte Sprühtrocknung, Gefriertrocknung oder Trocknung im Wirbelbett, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Überzugmaterials erfolgen. Als Überzugsmittel eignen sich u.a. Maisstärke, Kieselsäure, modifizierte Kieselsäure, Tricalciumphos- phat (TCP), Calciumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Magnesiumkarbonat, Calci- umoxid, Magnesiumoxid, Dicalciumdiphosphat, Calciumsilikat, Magnesiumsilikat, Magnesiumtri- silikat, Natrium-Aluminiumsilikat, Talkum, Kaolin, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stärken der verschiedenen botanischen Quellen, Cellulose oder Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind dabei Siliziumdioxid, Tricalciumphosphat (TCP), hydrophob modifizierte Kieselsäure und Maisstärke.

Bevorzugt wird in Verfahrensschritt c2) die gebildete Dispersion durch destillative Abtrennung der Hauptmenge des Lösungsmittels bzw. Gemisches auf eine Feststoffkonzentration von etwa 25 bis 50 Gew-% aufkonzentriert und anschließend diese aufkonzentrierte Dispersion in einem Sprühtrockner in ein Trockenpulver überführt.

Besonders bevorzugt wird in Verfahrensschritt c2) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Trocknung in einem Sprühtrockner mit integriertem und/oder nachgeschaltetem, externen Wirbelbett durchgeführt. Dabei wird bevorzugt eine pulverförmige Zubereitung mit agglomerierten Partikeln gebildet.

Mit Ausnahme der Abtrennung des organischen Lösungsmittels, die in Verfahrensschritt c3) nicht notwendig ist, sind die Verfahrensmaßnahmen c2) mit den genannten Bevorzugungen auch auf den Verfahrensschritt c3) anzuwenden. Die erfindungsgemäße pulverförmige Zubereitung eignet sich u.a. als Zusatzstoff zu Lebensmittelzubereitungen, beispielsweise zur Färbung von Lebensmitteln wie Getränken, als Mittel für die Herstellung pharmazeutischer und kosmetischer Zubereitungen sowie für die Herstellung von Nahrungsergänzungspräparaten, beispielsweise von MultiVitaminpräparaten im Human- und Tierbereich.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der oben beschriebenen, erfindungsgemäßen pulverförmigen Formulierung als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln, Nahrungsergänzüngsmitteln, Körperpflegeprodukten oder pharmazeutischen Mitteln. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Tierfuttermittel, Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Körperpflegeprodukt oder pharmazeutisches Mittel, welches die erfindungsgemäße, pulverförmige Zubereitung enthält.

Die Erfindung wird durch folgende, die Erfindung jedoch in keinerlei Weise einschränkende Bei- spiele erläutert:

Beispiele

Beispiel 1 (Beispiel 7 aus Tabelle 1 )

30 g Citranaxanthin wurden in 240 g Isopropanol gemeinsam mit 1 ,1 g Ascorbylpalmitat suspendiert und bei Einstellung des Druckbegrenzungsventils auf 30 bar mit 390 g Isopropanol in einer Mischkammer A kontinuierlich gemischt. Bei einer Dosiergeschwindigkeit von 6 l/h auf der Suspensionsseite und von 9 l/h auf der Lösungsmittelseite wurde in der Mischkammer A eine Mischungstemperatur von 170°C eingestellt. Nach einer Verweilzeit von 0,3 Sekunden wurde die molekular-disperse Lösung in Mischkammer B mit einer Lösung von 32 g Gelatine, 71 ,4g Saccharose und 50 g Glukosesirup in 4000 g Wasser bei einer Durchsatzgeschwindigkeit von 100 l/h gemischt. Nach Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in einer Destillationsapparatur wurde eine Wirkstoff-Dispersion erhalten, der 8g Sonnenblumenöl und 8g Pro- pylgallat zugesetzt wurden. Das Propylgallat wurde hierbei in 200ml Wasser vorgelöst und mit NaOH auf pH 7 eingestellt. Anschließend wurde die Dispersion durch Sprühtrocknung in ein stabiles, wasserlösliches Trockenpulver überführt. Nach Auflösen in Wasser wurde per Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) eine Teilchengröße von 386 nm (Standardabweichung 142,5, Polydispersitätsindex PDI 0,185, D(95): 660nm) gemessen (Malvern Zetasizer Nano ZSP).

Stabilitätsprüfung für Citranaxanthin

Die Stabilität der so hergestellten Partikel wurde in einem Stress-Test geprüft. Dafür wurden Muster von jeweils 100 mg der hergestellten Partikel und 4 g Prämixmischung in 50ml- Glasfläschchen eingewogen. Die Prämixmischung bestand aus 50 Gew.-% Feinkalk (Partikelgrösse <1000μηι), 20 Gew.-% Weizengrießkleie (Partikelgrösse <1000μηι), 20 Gew.-% 50%- igem auf Kieselsäure geträgertem Cholinchlorid (Partikelgrösse <1000μηη) und 10 Gew-% Spurenelementmischung (Partikelgrösse 100-500μηη) besteht, die Spurenelementmischung aus 46,78 Gew-% FeS0 ₄ x7H ₂ 0 (100-500μΓη), 37,43 Gew-% CuS0 ₄ x5H ₂ 0 (100-500μΓη), 1 1 ,79 Gew-% ZnO (<500μηι), 3,61 Gew-% MnO und 0,39 Gew-% C0CO3. Nach Zugabe aller Inhaltsstoffe wurden die Muster sorgfältig von Hand gemischt. Diese Muster wurden in einer Klimakammer bei 40°C und 70% Luftfeuchte für 4 Wochen gelagert. Vor Beginn der Lagerung und nach Abschluss der Lagerung wurde der Citranaxanthin-Gehalt der Muster bestimmt. Aus dem Verhältnis der Citranaxanthin Gehalte nach und vor der Lagerung wurde die Retention berech- net.

Die Retentionswerte der Beispiele sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 1

Retention

Antioxi¬

Zugabeort AntiWirkstoffgehalt

Wirkstoff Antioxidans dans

oxidans nach 4 Wo[Gew-%]

chen Test [%]

1 Citranaxanthin - 0 Dispersion 7,9 als Feststoff zur

Dispersion

Citranaxanthin Ethoxyquin 4 hinzugefügt, 52,6 keine pH-Wert

Anpassung

Geschmolzenes

BHA wurde 2

min bei 10000

U/min mit Ultra- turrax in die

Dispersion ein¬

Citranaxanthin BHA 4 8,2 gerührt und

diese dann bei

1000 bar 5x

über den Micro- fluidizer gegeben

als Feststoff zur

Dispersion

Na-

Citranaxanthin 4 hinzugefügt, 2,4

Ascorbat

keine pH-Wert

Anpassung

als Feststoff zur

Dispersion

Methyl-

Citranaxanthin 4 hinzugefügt, 10,2 hydrochinon

keine pH-Wert

Anpassung

Zur Dispersion

hinzugefügt als

Vitamin E

Citranaxanthin 4 10% Lösung 2,2

TPGS

ohne pH-Wert

Anpassung

Gelöst in Wasser

pH 7 (4 Gew-%

Citranaxanthin Propylgallat 4 Lösung) und zur 47,8 Dispersion hinzugefügt Zugabe zur- Wirkstoffphase,

8 Citranaxanthin Lauryl gallat 4 15,9

keine pH Anpassung

Gelöst in Was¬

Grüner Tee ser pH 7 und

9 Citranaxanthin 4 19,4

Extrakt zur Dispersion

hinzugefügt

Zur Dispersion

hinzugefügt als

Rosmarin

10 Citranaxanthin 4 10% Lösung 14

säure

ohne pH-Wert

Anpassung

Je höher die Retention desto besser die Stabilität der Partikel bzw. ihrer Zubereitung.

Beispiel 2

Einfluss des pH-Wertes auf die Propylgallat Aktivität

Die Versuche zeigen, dass ein optimaler pH-Wert Bereich für die Propylgallat Zugabe im Bereich pH 4,5 bis einschließlich pH 8,5 liegt. Selbst kurze Verweilzeiten bei pH-Werten grösser 8.5 oder ein Vorlösen des Propylgallats bei solchen pH-Werten waren ausreichend die Aktivität von Propylgallat stark einzuschränken.

Tabelle 2a. Einfluss des pH-Werts in der Propylgallat enthaltenden Dispersion auf die Citranaxanthin Stabilität. pH Wert der Retention (Aktiver Bestand¬

Propylgallat Zugabeort

Wirkstoff versprühten teil nach 4 Wochen im Test

[Gew-%] Propylgallat

Dispersion [%]

Citranaxanthin 4 Dispersion 4,5 42,2

Citranaxanthin 4 Dispersion 6 39,1

Citranaxanthin 4 Dispersion 7 47,8

Citranaxanthin 4 Dispersion 8 49,4

Citranaxanthin 4 Dispersion 9 28,2

Citranaxanthin 4 Dispersion 10 36,4

Citranaxanthin 4 Dispersion 1 1 14,7 Dieses Ergebnis wird auch bestätigt, wenn das Propylgallat nicht der Vitamin enthaltenden Dispersion zugefügt wird, sondern das Propylgallat bereits der Schutzkolloidphase zugefügt wird (Tabelle 2b). Ein sehr gutes Ergebnis zeigt sich, wenn das Propylgallat der Schutzkolloidphase zugegeben wird, diese mit NaOH von einem pH Wert 5 bis 7 auf einen pH von 7 eingestellt wird und erst 15 bis 30 Minuten vor der Fällung der pH-Wert mit NaOH auf 8 bis 8.5 angehoben wird.

Tabelle 2b. Einfluss des pH-Werts in der Propylgallat enthaltenden Schutzkolloidphase auf die Citranaxanthin Stabilität.

Die Zugabeart des Propylgallats (als Feststoff oder gelöst in Wasser pH 7) zur Vitamin enthal- tenden Dispersion hat dagegen keinen Einfluß auf die Citranaxanthin Stabilität (Tabelle 2c).

Tabelle 2c. Untersuchung der Zugabeart des Propylgallats auf die Retention

Zugabeart des PG Retention

Propylgallat Zugabeort Wirkstoffgehalt

Wirkstoff

[Gew-%] Propylgallat nach 4 Wochen

Test [%]

Citranaxanthin 4 Dispersion Gelöst in Wasser pH 7 47,8

Citranaxanthin 4 Dispersion Gelöst in Wasser pH 7 46

Citranaxanthin 4 Dispersion Gelöst in Wasser pH 7 49,4

Dispersion Festzugabe ohne

Citranaxanthin 4 Vorlösen 47,2

Dispersion Festzugabe ohne

Citranaxanthin 4 Vorlösen 44,9 Beispiel 3:

Einfluss der Propylgallat-Konzentration auf die Wirkstoff Stabilität a). Die Erhöhung der Propylgallat Konzentration erhöht die Stabilität des Wirkstoffs Citranaxanthin. Allerdings wird überraschend bei einer Erhöhung des Propylgallats in der Zubereitung auf 10 Gew-% ein starker Abfall in der Stabilität beobachtet. Ein sehr guter stabilisierender Effekt konnte bei 4 bis 9 Gew.-% Propylgallat an der Zubereitung, bevorzugt 7 bis 9 Gew.-% mit einem Optimum bei 8 bis 9 Gew.-% beobachtet werden (Tabelle 3a).

Tabelle 3a. Einfluss der Propylgallat-Konzentration auf die Wirkstoffstabilität von Citranaxanthin

Der positive Effekt von Propylgallat, wie das Konzentrationsoptimum kann auch für andere Ca- rotenoide bestätigt werden. (Tabellen 3b-e). b). 30 g Canthaxanthin wurden in 240 g Isopropanol gemeinsam mit 1 ,1 g Ascorbylpalmitat suspendiert und bei Einstellung des Druckbegrenzungsventils auf 30 bar mit 390 g Isopropanol in einer Mischkammer A kontinuierlich gemischt. Bei einer Dosiergeschwindigkeit von 6 l/h auf der Suspensionsseite und von 9 l/h auf der Lösungsmittelseite wurde in der Mischkammer A eine Mischungstemperatur von 170°C eingestellt. Nach einer Verweilzeit von 0,3 Sekunden wurde die molekular-disperse Lösung in Mischkammer B mit einer Lösung von 32 g Gelatine und 121 ,4g Saccharose in 4000 g Wasser bei einer Durchsatzgeschwindigkeit von 100 l/h gemischt. Nach Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in einer Destillationsap paratur wurde eine Wirkstoff-Dispersion erhalten, der 8g Sonnenblumenöl und die jeweils in Tabelle 3b angegebenen Mengen Propylgallat in Gew.-% zugesetzt wurden. Das Propylgallat wurde hierbei in 200ml Wasser vorgelöst und mit NaOH auf pH 7 eingestellt. Anschließend wurde die Dispersion durch Sprühtrocknung in ein stabiles, wasserlösliches Trockenpulver überführt. Nach Auflösen in Wasser wurde per PCS eine Teilchengröße von 290 nm (Standardabweichung 140, Polydispersitätsindex PDI 0,193, D(95): 594nm) gemessen (Malvern Ze- tasizer Nano ZSP).

Tabelle 3b. Einfluss der Propylgallat-Konzentration auf die Wirkstoffstabilität von Canthaxanthin

c). 30 g C30-Ester wurden in 240 g Isopropanol gemeinsam mit 1 ,1 g Ascorbylpalmitat suspen- diert und bei Einstellung des Druckbegrenzungsventils auf 30 bar mit 390 g Isopropanol in einer Mischkammer A kontinuierlich gemischt. Bei einer Dosiergeschwindigkeit von 6 l/h auf der Suspensionsseite und von 9 l/h auf der Lösungsmittelseite wurde in der Mischkammer A eine Mischungstemperatur von 170°C eingestellt. Nach einer Verweilzeit von 0,3 Sekunden wurde die molekular-disperse Lösung in Mischkammer B mit einer Lösung von 32g Gelatine und 121 ,4g Saccharose in 4000 g Wasser bei einer Durchsatzgeschwindigkeit von 100 l/h gemischt. Nach Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in einer Destillationsapparatur wurde eine Wirkstoff-Dispersion erhalten, der 8 g Sonnenblumenöl und die jeweils in Tabelle 3c angegebenen Mengen Propylgallat in Gew.-% zugesetzt wurden. Das Propylgallat wurde hierbei in 200ml Wasser vorgelöst und mit NaOH auf pH 7 eingestellt. Anschließend wurde die Dispersion durch Sprühtrocknung in ein stabiles, wasserlösliches Trockenpulver überführt. Nach Auflösen in Wasser wurde per PCS eine Teilchengröße von 280 nm (Standardabweichung 120, Polydispersitätsindex PDI 0,181 ) gemessen (Malvern Zetasizer Nano ZSP). Tabelle 3c. Einfluss der Propylgallat-Konzentration auf die Wirkstoffstabilität von C30-Ester

d). 30 g ß-Carotin wurden in 240 g Isopropanol gemeinsam mit 1 ,1 g Ascorbylpalmitat suspendiert und bei Einstellung des Druckbegrenzungsventils auf 30 bar mit 390 g Isopropanol in einer Mischkammer A kontinuierlich gemischt. Bei einer Dosiergeschwindigkeit von 6 l/h auf der Suspensionsseite und von 9 l/h auf der Lösungsmittelseite wurde in der Mischkammer A eine Mischungstemperatur von 170°C eingestellt. Nach einer Verweilzeit von 0,3 Sekunden wurde die molekular-disperse Lösung in Mischkammer B mit einer Lösung von 32 g Gelatine, 71 ,4g Saccharose und 50 g Glukosesirup in 4000 g Wasser bei einer Durchsatzgeschwindigkeit von 100 l/h gemischt. Nach Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in einer Destillationsapparatur wurde eine Wirkstoff-Dispersion erhalten, der 8g Sonnenblumenöl und 8g Propylgallat zugesetzt wurden. Das Propylgallat wurde hierbei in 200ml Wasser vorgelöst und mit NaOH auf pH 7 eingestellt. Anschließend wurde die Dispersion durch Sprühtrocknung in ein stabiles, wasserlösliches Trockenpulver überführt. Nach Auflösen in Wasser wurde per PCS eine Teilchengröße von 262nm (Standardabweichung 182, Polydispersitätsindex PDI 0,268) gemessen (Malvern Zetasizer Nano ZSP). Tabelle 3d. Vergleich der Stabilitäten von Ethoxyquin und Propylgallat auf ß-Carotin.

e). 30 g C30-Ester wurden in 240 g Isopropanol gemeinsam mit 1 ,1 g Ascorbylpalmitat suspendiert und bei Einstellung des Druckbegrenzungsventils auf 30 bar mit 390 g Isopropanol in einer Mischkammer A kontinuierlich gemischt. Bei einer Dosiergeschwindigkeit von 6 l/h auf der Suspensionsseite und von 9 l/h auf der Lösungsmittelseite wurde in der Mischkammer A eine Mischungstemperatur von 170°C eingestellt. Nach einer Verweilzeit von 0,3 Sekunden wurde die molekular-disperse Lösung in Mischkammer B mit einer Lösung von 32 g Gelatine und 121 ,4 g Saccharose in 4000 g Wasser bei einer Durchsatzgeschwindigkeit von 100 l/h gemischt. Nach Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in einer Destillationsapparatur wurde eine Wirkstoff-Dispersion erhalten, der 8g Sonnenblumenöl und und die jeweils in Tabelle 3e angegebenen Mengen Propylgallat in Gew.-% zugesetzt wurden. Das Propylgallat wurde hier- bei in 200ml Wasser vorgelöst und mit NaOH auf pH 7 eingestellt. Anschließend wurde die Dispersion durch Sprühtrocknung in ein stabiles, wasserlösliches Trockenpulver überführt. Nach Auflösen in Wasser wurde per PCS eine Teilchengröße von 373 nm (Standardabweichung 165, Polydispersitätsindex PDI 0,203, D(95): 683nm) gemessen (Malvern Zetasizer Nano ZSP). Tabelle 3e. Vergleich der Stabilitäten von Ethoxyquin und Propylgallat auf C-30 Ester.

Beispiel 4

Einfluss von mixed Tocopherol und D,L a-Tocopherol auf die Stabilitäten Wegen ihrer schlechten Wasserlöslichkeit werden die aus synthetischen und aus natürlichen Quellen stammenden Tocopherole in der den Wirkstoff enthaltenden Phase gelöst. Werden jeweils jeweils nur natürliches oder synthetisches Tocopherol alleine hinzugefügt, unterscheiden sich beide in ihrer Schutzwirkung als Antioxidans und in ihrer Stabilisierung der Carotenoide bzw. Retinoide nicht. Tabelle 4a. Einfluss der synthetischen und natürlichen Tocopherole auf die Stabilität

Anders verhält es sich, wenn zusätzlich Propylgallat als Antioxidans zu den Tocopherolen hinzugefügt wird. In diesem Falle ist die Stabilierung im Prämix-Test für die Kombination mixed Tocopherol/Propylgallat deutlich ausgeprägter als für die Kombination D,L alpha Tocopherol mit Propylgallat. (Tabelle 4b). Tabelle 4b. Einfluss der Kombination synthetischer oder natürlicher Tocopherole mit Propylgallat auf die Stabilitäten von Vitaminen.

Retention

Antioxidans

Wirkstoff Antioxidans Wirkstoffgehalt nach 4 Wo[Gew-%]

chen Test

Mixed Tocopherol

(in Wirkstoffphase)

4

+

Canthaxanthin 78,1

Propylgallat

4

(in Schutzkolloidphase)

D,L-a Tocopherol

(in Wirkstoffphase)

4

+

Canthaxanthin 57,2

Propylgallat

4

(in Schutzkolloidphase) Mixed Tocopherol

(in Wirkstoffphase)

4

+

C30-Ester 57,5

Propylgallat

4

(in Schutzkolloidphase)

D,L-a Tocopherol

(in Wirkstoffphase)

+ 4

C30-Ester 29,2

Propylgallat

4

(in Schutzkolloidphase)

Mixed Tocopherol

(in Wirkstoffphase)

4

+

Citranaxanthin 67,5

Propylgallat

4

(in Schutzkolloidphase)

D,L-a Tocopherol

(in Wirkstoffphase)

+ 4

Citranaxanthin 21 ,3

Propylgallat

4

(in Schutzkolloidphase)

Beispiel 5 a). Synergistischer Effekt zwischen Propylgallat und Tocopherol Für die Kombination Propylgallat mit Tocopherol wurde gefunden, dass für dieses System die Gesamtkonzentration an Antioxidans in der Zubereitung reduziert werden kann ohne an Stabilität einzubüßen. Vergleicht man die Stabilitäten für die 4% Propylgallat enthaltende Zubereitung (61 ,2%) mit der 4% mixed Tocopherol enthaltenden (48,7%) miteinander ist für dieses System das Propylgallat eindeutig das bessere Antioxidans. Mischt man dagegen 4% Propylgallat mit 4% mixed Tocopherol und vergleicht man dessen Stabilität (80,3%) mit der 8% Propylgallat (83,3%) enthaltenden, ist ein synergistischer Effekt erkennbar, der aus den Einzelwerten nicht zu erwarten gewesen wäre. Dies wird noch augenfälliger, wenn man bei gleichbleibendem Pro pylgallatgehalt die Konzentration an mixed Tocopherol von 4% auf 2% reduziert. Für dieses System mißt man eine Stabilität von 80,6%, während man für ein System, das 6% Propylgallat enthält nur eine Stabilität von 71 ,3% erhält. Dies zeigt eindrücklich, dass nur eine bestimmte Konzentration von mixed Tocopherol benötigt wird um einen starken Stabilitätsanstieg mit vermindertem Gehalt Antioxidans in der Zubereitung zu erhalten.

Tabelle 5a. Kombination aus mixed Tocopherol mit Propylgallat.

2 Gew-% mixed Tocopherol in Kombination mit 4 Gew-% Propylgallat erreichen fast den Stabilitätswert von 4 Gew-% mixed Tocopherol in Kombination mit 4 Gew-% Propylgallat. Reduziert man den Anteil von mixed Tocopherol jedoch auf 1 Gew-%, wiederum in Kombination mit 4 Gew-% Propylgallat beginnen die Stabilitätswerte zu sinken. (Tabelle 5b).

Tabelle 5b. Kombination von mixed Tocopherol mit Propylgallat.

Retention

mixed TocoCanthaxanthin

Wirkstoff Propylgallat [Gew-%]

pherol [Gew-%] nach 4 Wochen

Test [%]

4 2

Canthaxanthin (in Schutzkolloidphase (in 76

PH7) Wirkstoffphase)

4 4

Canthaxanthin (in Schutzkolloidphase (in 80,6

PH7) Wirkstoffphase)

4 1

Canthaxanthin (in Schutzkolloidphase (in 72,8

PH7) Wirkstoffphase) Tabelle 5c. Kombination von mixed Tocopherol mit Propylgallat

Versuchsvorschrift für die Zugabe von 4 Gew.-% Propylgallat und 4 Gew.-% Tocopherol

30 g Citranaxanthin wurden in 240 g Isopropanol gemeinsam mit 1 ,1 g Ascorbylpalmitat und 9 g Mixed Tocopherol suspendiert und bei Einstellung des Druckbegrenzungsventils auf 30 bar mit 390 g Isopropanol in einer Mischkammer A kontinuierlich gemischt. Bei einer Dosiergeschwindigkeit von 6 l/h auf der Suspensionsseite und von 9 l/h auf der Lösungsmittelseite wurde in der Mischkammer A eine Mischungstemperatur von 170°C eingestellt. Nach einer Verweilzeit von 0,3 Sekunden wurde die molekular-disperse Lösung in Mischkammer B mit einer auf pH 9 eingestellten Lösung von 32 g Gelatine, 71 ,4 g Saccharose, 50 g Glukosesirup und 9g Propylgallat in 4100 g Wasser bei einer Durchsatzgeschwindigkeit von 100 l/h gemischt. Nach Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in einer Destillationsapparatur wurde eine Wirkstoff-Dispersion erhalten, der 9g Sonnenblumenöl zugesetzt wurden. Anschließend wurde die Dispersion durch Sprühtrocknung in ein stabiles, wasserlösliches Trockenpulver überführt. Nach Auflösen in Wasser wurde per PCS eine Teilchengröße von 280 nm (Standardabwei- chung 142,5, Polydispersitätsindex PDI 0,185) gemessen (Malvern Zetasizer Nano ZSP).

b). Synergistischer Effekt zwischen Propylgallat und BHT Tabelle 5d. Kombination aus BHT mit Propylgallat.

Versuchsvorschrift für die Zugabe von 4 Gew.-% Propylgallat und 4 Gew.-% Butylhydroxytoluol

30 g Citranaxanthin werden in 240 g Isopropanol gemeinsam mit 1 ,1 g Ascorbylpalmitat sus- pendiert und bei Einstellung des Druckbegrenzungsventils auf 30 bar mit 390 g Isopropanol in einer Mischkammer A kontinuierlich gemischt. Bei einer Dosiergeschwindigkeit von 6 l/h auf der Suspensionsseite und von 9 l/h auf der Lösungsmittelseite wird in der Mischkammer A eine Mischungstemperatur von 170°C eingestellt. Nach einer Verweilzeit von 0,3 Sekunden wird die molekular-disperse Lösung in Mischkammer B mit einer auf pH 9 eingestellten Lösung von 32 g Gelatine, 71 ,4 g Saccharose, 50 g Glukosesirup und 9 g Propylgallat in 4100 g Wasser bei einer Durchsatzgeschwindigkeit von 100 l/h gemischt. Nach Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in einer Destillationsapparatur wird eine Wirkstoff-Dispersion erhalten, der 9g Sonnenblumenöl und darin gelöste 9g BHT zugesetzt werden.

Anschließend wurde die Dispersion durch Sprühtrocknung in ein stabiles, wasserlösliches Tro- ckenpulver überführt. Nach Auflösen in Wasser wurde per PCS eine Teilchengröße von 290 nm (Standardabweichung 140, Polydispersitätsindex PDI 0,180) gemessen (Malvern Zetasizer Na- no ZSP).