PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG

8 9 Die Erfindung betrifft Δ - und Δ -prostaglandin-Derivate, Verfahren zu ihrer

Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakologische Untersu¬ chungen und als Arzneimitel.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch die Einführung einer Doppel¬ bindung in die Position 8 oder 9 in Verbindung mit einem aromatischen Substitu- enten an Position 17 chemisch und metabolisch stabile Prostaglandin-Analoga er¬ halten werden, deren pharmakologische Eigenschaften mit denen des instabilen Thromboκan-A (TXA ) bzw. PGH„ vergleichbar sind.

Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich deshalb als Hilfsmittel für phar¬ makologische Charakterisierungen sowie zur selektiven Therapie von Erkrankun¬ gen, die auf einen Mangel an körpereigenem TXA /PGH„ zurückzuführen sind.

8 9 Die Erfindung betrifft Δ - und Δ -Prostaglandin-Derivate der Formel I,

orin ,'' ^' "V _j .die Reste / ^ oder _^y

R' — COOR wobei R Wasserstoff

oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C -C,-Alkoxy oder Di-(C,-C, )-

1 . 1 . alkylamino substituierten C -C. _n -Alkyl-Rest , einen C_-C.„-Cycloalkyl- , einen C,-C, _e -Aralkyl-, einen durch W substituierten Phenacyl-Rest, einen C_-C._-Aryl-

7 16 b 1 _.

Rest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem

1 5 5

N-, 0- oder S-Atom bedeuten kann, oder R ein CONHR -Rest mit R in der Bedeu-

1R8AT2BLATT

tung Wasserstoff, C -C. ₀ -Alkanoyl oder C -C _Q -Alkansul onyl sein kann,

2 3 . . R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abge¬ wandelte Hydroxygruppe, wobei die OH-Gruppe jeweils α- oder ß-ständig sein kann, bedeuten,

X eine CH -Gruppe, ein 0- oder S-Atom,

6 6

W Wasserstoff, -OR , Halogen, -CN-, -NO , Trifluormethyl oder COOR ,

R Wasserstoff, C -C, _n -Alkyl, durch Halogen substituiertes C _c -C,_.-Aryl oder 1 I U b l Z

C,-C, _c -Aralkyl sein kann und, falls R Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit ι 1 b physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, ß- oder γ-Cyclodextrincla- thrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I be¬ deuten.

Die Definition 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest betrifft Heterocyc- len, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl.

Als Alkylgruppen R und R sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopro- pyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R und R können substituiert sein durch Halogenatome, Hydro- xygruppen, C -C, -Alkoxygruppen, C.-C ₄ -Arylgruppen, die durch Halogen substitu- l . b i _. iert sein können, Di-.C -C, )-Alkylamine und Tri- (C -C, )-Alkylammonium. Bevor-

1 . 1 _ zugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethyla ino, Methoxy, Ethoxy.

Als bevorzugte Alkylgruppen R und R sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, zu nennen.

Als Arylgruppen R und R kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, Diphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils . - . C-Atomen, eine Chlormeth¬ yl-.

Fluormethyl-, Carboxyl-, C,-C. -Alkoκy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die

I

Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor. C -C,-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

4 Die Cycloalkylgruppen R können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlensto fatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopen- tyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.

Besonders bevorzugte Cycloalkylgruppen sind Cyclopentyl und Cyclohexyl. Als C -C,_-Aralkyl sind folgende Reste gemeint: Phenyl-substituierte Alkylreste (geradkettige und verzweigte) mit 1-10 C-Atomen wie zum Beispiel Benzyl, Phen- yl ethyl, α-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl usw. Als Ar kommen aber auch 1-oder 2-Naphthyl mit entsprechend kürzerer Alkylkette in Betracht.

Die als Substituenten genannten Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen sol¬ len gerad- oder verzweigtkettig sein.

2 3 Die Hydroxygruppen in R und R können funktionell abgewandelt sein, beispiels¬ weise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen α- oder ß-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevor¬ zugt sind.

Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahy- dropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- , tert.-Butyldi ethylsilyl- , tert. -Butyldiphen- ylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen zum Beispiel Acetyl, Propi- onyl, Butyryl, Benzoyl in Frage.

__. K

Halogen in den Definitionen für R , R und W bedeutet Fluor, Chlor und Brom.

5 Die Reste C -C _ιn -Alkanoyl" oder "C -C ₁₀ -Alkansulfonyl" für R entsprechen den bereits genannten Alkylgruppen gleicher Länge mit dem Unterschied, daß sie an eine Carboxylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind C -C,-Alkanoyl bzw. -Alkan- sulfonyl.

r

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- -oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciu hydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanola in, Diethanola in, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroymethyl)-methylamin usw.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, in denen,-? den Rest^«^

1

R die Gruppe COOR ,

2 R Wasserstoff oder Hydroxyl,

3 R Wasserstoff oder Hydroxyl,

R Wasserstoff oder C -C.-Alkyl, R 5 Methansulfonyl,

X Sauerstoff oder CH W Wasserstoff oder Fluor bedeuten.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der For¬ mel II

worin

R 4 eine Hydroxygruppe und R1 , R , R3, X und W die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und freie OH-Gruppen in R 2, R3 und W geschützt sind, mit Diethylami- noschwefeltrifluorid [M. Sharma, Tetrahedron Lett. 573 (1977); W.J. Middleton,

J. Org. Chem. .40., 574(1975)] oder anderen Fluorierungsmitteln wie z.B. (HF) .- n

Pyridin [G.A. Olah, Synthesis 786(1973)] oder SeF,.Pyridin [G.A. Olah, 3. Am.

4

Chem. Soc. jü, 925 (1974)] umsetzt und gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppen

2 3 in R , R und W freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt oder mit α-, ß- oder f-Cyclodextrin zu einem Clathrat umsetzt oder mit Liposomen verkapselt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Diethyla inoschwefeltrifluorid bei -80°C bis +40°C, vorzugsweise bei -70°C bis +25°C durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Dichlormethan, 1.1.2-Trifluortrichlorethan, Pyridin, Toluol, Benzol, Ethy- lenchlorid u.a., vorzugsweise Toluol und Pyridin.

2 3 Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen R , R und W er¬ folgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspal¬ tung von Etherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, oder im Falle von Tetra- hydropyranylethern unter Verwendung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat, vorzugs¬ weise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel durchgeführt.

Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wäßrig-saurer Reaktionsbe¬ dingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zu¬ gesetzt. Als geeignet erweisen sich z.B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.

Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabu- tylammoniumfluorid nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydro uran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid, usw. geeignet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen und Prostaglandinester wird nach den dem Fach¬ mann bekannten Methoden durchgeführt., wie beispielsweise mit basischen Kataly¬ satoren wie z.B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in ei¬ nem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen ali- phatische Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol usw. in Betracht, vor¬ zugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarb- onat, Calciumhydroxid und Bariu carbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10° bis +70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C.

__. 1 R L

Die Einführung der Estergruppen CO R für R bzw. CO R für W, bei welcher R c bzw. R eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem

4 fi

Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxyverbindungen (R - H bzw. R = H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z.B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung, gelöst in dem glei¬ chen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungs¬ mittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394(1954)).

Die Einführung der Estergruppe CO R 4 für R1 bzw. CO R6 für W, bei welcher R4 bzw. R eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxy- verbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexyl- carbodii id in Gegenwart einer geeigneten Base wie z.B. Pyridin, Dimethylami- nopyridin, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlo¬ rid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran. vor¬ zugsweise jedoch mit Chloroform umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.

L K

Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R bzw. R in der Bedeutung eines Wasserstoffatomes können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Prostaglandinsäuren in Wasser, welches stö- chiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zu¬ gabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Pro- staglandinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Esterschutzgruppen wird bei¬ spielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmit¬ tels wie z.B. Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,2- bis 10-fachen Menge des theoretischen Be¬ darfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30°C und ist nach 2 bis 45 Minuten beendet.

Zur Einführung von Silyletherschutzgruppen wird beispielsweise mit t-Butyl-di- phenylchlorsilan oder t-Butyl-dimethylchlorsilan in Dimethylformamid unter Ver¬ wendung einer Base wie z.B. I idazol, umgesetzt. Das jeweilige Silylchlorid wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,05- bis 4-fachen Menge des theoreti¬ schen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei 0°C bis 30°C und ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z.B. Säu¬ rechlorid, Säureanhydrid usw., umsetzt.

Die neuen chemisch und metabolisch stabilen 9-Fluor-prostaglandin-Derivate be¬ sitzen pharmakologische Eigenschaften, die denen des instabilen Thromboxan-A (TXA _? ) bzw. PGH _? vergleichbar sind. Sie stellen als TXA„/PGH _? -Rezeptoragonisten somit ein wertvolles diagnostisches Instrument zur Charakterisierung von Pro- staglandinrezeptoren bzw. TXA /PGH ₂ -Rezeptorsubtypen, mit denen sich die Bedeu¬ tung der TXA /PGH.-abhängigen Stimulation von Plättchen und Gefäßen nachweisen läßt, dar. Dies gilt sowohl für in vitro Tests wie z.B. Rezeptorcharakterisie¬ rung bzw. Verdrängung am Rezeptor, Thrombozytenaggregationshemmteste, Gefä߬ streifenkonstriktion usw. , als auch für pharmakologische Untersuchungen am Tier.

Die TXA /PGH.-Rezeptoragonisten können zur spezifischen Abschwächung oder Auf¬ hebung der Wirkung von Cyclooxygenasehemmstoffen, von TXA -Synthetasehemmstof- fen sowie von TXA /PGH.-Rezeptorblockern verwendet werden. Eine weitere Ein¬ satzmöglichkeit besteht in der partiellen Herunterregulation der TXA /PGH„-Wir-

kung bei Krankheitsbildern mit erhöhter Sensitivität gegenüber bzw. Produktion von Thromboxan wie z.B. die von Koronarien oder Gefäßen mit arterioskleroti- schen Läsionen.

In Kombination mit einem TXA /PGH ₂ ~Rezeptorantagonisten läßt sich der TXA./- PGH -Rezeptoragonist zur diagnostischen Abklärung der Beteiligung TXA-/PGH - abhängiger Prozesse bei solchen Krankheitsbildern verwenden, die zu dieser Dia¬ gnostik keine systemische Gabe eines TXA /PGH.-Rezeptoragonisten fordern, aber auch bei anderen Krankheitsbildern, sofern unerwünschten Wirkungen des TXA /- PGH -Rezeptoragonisten durch einen Antagonisten gegengesteuert werden kann.

Die TXA /PGH„-Rezeptoragonisten sind weiterhin geeignet zur lokalen Blutstil¬ lluunngg bbeeii DDeeffeekktteenn ddeerr PPlläättttcchheennffuunnlktion, die auf einer Störung der TXA /PGH _? - Bildung und/oder Wirkung basieren.

8 9 Die Δ - und Δ -Prostaglandin-Derivate dieser Erfindung können auch in Kombina¬ tion, z.B. mit ß-Blockern, Diuretika, Phosphodiesterasehemmern, Ca-Antagonisten oder nichtsteroidalen Entzündungshemmern, verwendet werden.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1000μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Pati¬ enten verabreicht wird. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 10 μg bis 100 μg.

Für die parenterale Applikation werden sterile, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dra¬ gees oder Kapseln geeignet. Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe ein¬ schließlich Cyclodextrinclathrate und Verkapselung von Liposomen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen zum Beispiel zur Herstellung von Arzneimit¬ teln dienen.

Beispiel 1

(5Z, 13E.15R)-15-Hydoxy-16-phenoxy-17, 18,19, 20-tetranor-5 , 8 (9 ) , 13-prostatrien- säuremethylester

Die Lösung von 40 mg (66 μmol) der in Beispiel 1a dargestellten Verbindung löst man in 770 μl wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt mit 151 μl einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in Tetrahydrofuran und läßt drei Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon rühren. Man gießt auf Eiswasser, extra¬ hiert mit Diethylether, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung nach und trocknet über Magnesiumsulfat. Das nach Lösungsmittelabzug im Wasserstrahl¬ vakuum erhaltene Rohöl reinigt man durch Chromatographie an zwei analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylace- tat, als Elutionsmittel Diethylether. Man isoliert 24 mg (65 μmol, 982) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3030, 3010, 2930, 2850, 1735, 1600, 1585, 1495, 1455, 1245, 1080. 1040. 970, 760 und 690 cm ^"1 .

Beispiel 1a

(5Z, 13E, 15R)-15-t-Butyl-diphenylsilyloκy-16-phenoxy-17, 18, 19,20-tetranor-5 , 8- (9), 13-prostatriensäuremethyleester (A) und (5Z , 9R, 13E, 15R)-9-Fluor-15-t-bu- tyldiphenylsilyloxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-5 , 13-prostadiensäuremethyl- ester (B)

125 mg (199 μmol) der in Beispiel 1b dargestellten Verbindung löst man in 3,6 ml wasserfreiem Toluol, versetzt mit 80 μl wasserfreiem Pyridin, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit 60 μl Di- ethylaminoschwefeltrifluorid (DAST), läßt langsam auf -30°C erwärmen und rührt noch 2 Stunden. Man versetzt mit wenigen Tropfen einer gesättigten Natrium- hydrogencarbonatlösung, läßt auf Raumtemperatur kommen, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlor ethan. Man trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt das nach Lösungsmittelabzug im Wasserstrahlvakuum erhaltene Rohöl durch Chromatographie an 7 analytischen Dύnnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein n-Hexan-Aceton-Gemisch, als Elutionsmittel Diethylether. Isoliert werden 40 mg (66 μmol, 33'/.) der Titelverbindung A sowie 47 mg (75 Mmol, 38"/) der Titelver¬ bindung B.

IR (Film) von A: 3070, 3040, 3000, 2940, 2850, 1735, 1600, 1590, 1490, 1450,

1430, 1360, 1300, 1245, 1170, 1110, 1045. 970, 820, 755, 740 und 705 cm

IR (Film) von B: 3070, 3010, 2950, 2860, 1735, 1600. 1585, 1495, 1450, 1425,

1360, 1245. 1110, 1045. 970, 820, 750, 740 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 1b

(5Z.9S, 13E, 15R)-9-Hydroxy-15-t-butyl-diphenylsilyloxy-16-phenoxy-17, 18, 19,20- tetranor-5, 13-prostadiensäuremethylester

235 mg des in Beispiel 1c erhaltenen Rohproduktes löst man in 5 ml Dichlorme- than, kühlt auf 0 bis 5°C und verestert mit einer etherischen Diazomethanlö- sung. Nach Abzug des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an ca. 30 ml feinem Kieselgel unter Druck. Als Laufmittel wird ein Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat verwendet. Isoliert werden 125 mg (199 μmol, 62/. bezogen auf Edukt in Beispiel 1c).

IR (Film ): 3700-3300, 3070, 3040. 3000, 2950, 2930, 2890, 2860, 1735, 1600. 1585, 1495, 1450, 1430, 1245. 1110, 1040, 970. 820. 755. 740 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 1c

(5Z.9S, 13E, 15R)-9-Hydroxy-15-t-butyl-diphenylsilyloxy-16-phenoxy-17, 18,19,20- tetranor-5, 13-prostadiensäure

Die Lösung von 235 mg (321 μmol) der in Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 1 ml Methanol versetzt man mit einer 5Zigen Lithiumhydroxidlösung und rührt 5 Stunden bei 25°C. Man gießt in Eiswasser, stellt durch Zugabe einer gesättigten Citronensäurelösung einen pH-Wert von 4 bis 5 ein, extrahniert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach Lö¬ sungsmittelabzug isoliert man 236 mg Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

Beispiel 1d

(5Z.9S. 3E, 15R)-9-Benzoyloxy-15-t-butyl-dιphenylsilyloxy-17, 18,19,20-tetranor- 5 , 13-prostadιensauremethylester

309 mg (343 μmol) der in Beispiel 1e dargestellten Verbindung lost man in 5 in. Dimethoκyethan, versetzt mit 519 mg Natnum-odid , 445 mg Zinkstaub, 300 μl Wasser und erhitzt 16 Stunden auf 80°C. Nach dem Erkalten wird filtriert, mit Dichlormethan nachgewaschen, mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Lόsungsmittelabzug isoliert man 238 mg (325 μmol, 95 ^' /) der Titelverbindung als blassgelbes Öl.

IR (Film): 3070, 3030, 3000, 2950, 2950, 2930, 2860, 1735, 1715, 1600, 1585, 1490, 1450, 1270, 1245, 1110, 970. 820, 750, 740 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 1e

(5Z,9S,11R,13E, 15R)-9-Benzoyloκy-1- (p-toluolsulfonyloκy)-15-t-butyl-dιphenyl- silyloκy-16-phenoκy-17 ,18,19,20-tetranor-5, 13-prostadiensäuremethylester

300 mg (402 μmol) der in Beispiel 1f dargestellten Verbindung löst man in 2,7 ml wasserfreiem Pyridin, versetzt mit 354 mg p-Toluolsulfonsaurechloπd und erwärmt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 7 Stunden auf 50°C. Man ent¬ fernt Pyridin durch wiederholte azeotrope Destillation mit Toluol, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wascht mit gesättigter Natriumchloridlosung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lόsungsmittelabzug im Wasserstrahlvakuum erhaltenen Ruckstand durch Chro¬ matographie an ca. 70 ml feinem Kieselgel unter Druck. Als Laufmittel dient ein Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 533 mg (591 μmol, 927.) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070. 3040. 3000, 297ß, 2930, 2860, 1735, 1715, 1600, 1585, 1495, 1 1445500,, 11442255,, 11336600,, 1 1227700.. 1245, 1175, 1190, 1110, 965. 910. 855, 820, -1 755, 740, 710 und 665 cm

Beispiel 1f

(5Z,9S,11R,13E, 15R)-9-Benzoyloxy- 11-hydroxy-15-t-butyl-dιphenylsιlyloxy-16- phenoκy-1 , 18, 19 , 20-tetranor-5, 13-prostadiensäure ethylestt_r

395 mg (475 μmol) der in Beispiel 1g dargestellten Verbindung setzt man in Ana¬ logie zu Beispiel 5c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 327 mg (438 μmol, 927.) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 3010, 3000, 2950. 2930, 2860. 1735, 1720 1 1660000,, 11558855., 11449955,, 11445500,, 1 1443300,, 1275, 1245, 1175, 1115, 970, 825, 755, 1 740, 710, 615, 510 und 490 cm

Beispiel 1g

(5Z.9S.11R.13E, 15R)-9-Benzoyloκy- 1- (tetrahydropyran-2-yloκy)-15-t-butyl-diphe¬ nyl-silyloxy-16-phenoxy-17 ,18,19,20-tetranor-5, 13-prostadiensäuremethylester

3,05 g (5,15 mmol) des nach Beispiel 1h dargestellten polareren Alkohols löst man in 24 ml wasserfreiem Dimethylformamid , versetzt mit 713 mg Imidazol, 2,45 ml t-Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man gießt auf Eiswasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Eκtrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lόsungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatogra¬ phie an ca. 250 ml feinem Kieselgel mittels eines Gradientensystems aus n-Heκan und Ethylacetat. Man isoliert 3,59 g (4,32 mmol, 847.) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070. 3040. 3010. 2940, 2860. 1735, 1715, 1600, 1585, 1495, 1450, 1425, 1270, 1245, 1110, 1025, 970, 865, 820, 755, 740 und 705 cm ^"1

Beispiel 1 h

(5Z,9S,11R,13E,15R)-9-Benzoyloxy-11-(tetrahydropyran-2-yl oxy)-15-hy ruκy-16 phenoxy-17 , 18 , 19 , 20-tetranor-5 , 13-prostadιensauremethylester (A) und (5Z.9S, 11R,13E,15S)-9-Benzoyloxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hy droxy-iε-phenυxy- 17,18,19,20-tetranor-5, 13-prostadiensäureme hylester ( B )

7,49 g (12,7 mmol) des in Beispiel 1ι dargestellten Ketons reduziert man in

Analogie zu Beispiel 9d und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer

Trennung 3,43 g (5,79 mmol, 467.) der Titelverbindung B als unpolaren?, sowie

3,71 g (6,25 mmo_. , 497.) der Titelverbindung A als polarere Komponente.

IR (Film) von A und B: 3600-3200, 3060, 3010, 2949, 2870. 1735. 1710, 1600,

1495, 1450, 1360. 1275, 1245, 1115, 1070. 1025, 970, 865, 810, 755, 715 und 690 cm ^"1 .

Beispiel 1i

(5Z,9S,11R,13E, 15R)-9-Benzoyloκy-11- (tetrahydropyran-2-yloxy) -15-oxo-16-phen- oxy-17,18,19,20-tetranor-5, 13-prostadiensäuremethylester

Die Losung von 7,70 g (16,8 mmol) ( 1R , 2R,3 ,5S ) -7-[2-Formyl-3- ( tetrahydropyran- 2-yloκy)-5-benzoyloκycyclopentyl]-5- (Z ) -heptensauremethylester lost m.m in 210 ml wasserfreiem Dimethoxyethan, versetzt mit 17,8 g Dimethyl- ( 2-oκ_>-3- phenoκy-propyll-phosphonat-Lithiumsalz und rührt 2 Tage bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man gießt auf Eiswasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlόsung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lόsungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand durch Chromatogra¬ phie an ca. 600 ml feinem Kieselgel mittels eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert wurden neben 1,59 g Ausgangsmaterial 7,49 g (12,7 mmol, 757) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3010, 2950, 2870, 1735, 1715, 1695. 1620, 1600, 1495, 1450, 1275, 1120, 1030, 975, 870. 815, 760, 720 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 2

(5Z, 13E, 15R)-15-Hydroxy-16-phenoxy-1 ,18, 19 ,20-tetranor- , 8(3 ) , 13 -pros atπen- säure

24 mg (65 μmol) der in Beispiel 1 dargestellten Verbindung lost man in 940 μl Methanol, versetzt mit 315 μl einer 87ιgen Kaliumhydroκidlösung und rührt 5 Stunden bei 25°C. Die Aufarbeitung erfolgt in Analogie zu Beispiel 1c. Isoliert werden 21 mg (59 μmol, 917.) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 30070, 3040, 3010, 2930, 2850, 1710, 1600, 1585, 1495,

-1

1455, 1245, 1080, 1040, 970, 755 und 690 cm

Beispiel 3

(5Z, 13E, 15S)-15-Hydroxy-16-phenoxy-17 ,18,19 , 20-tetranor-5,8(9 ) , 13-prostatπen- säuremethylester

42 mg (69 μmol) der in Beispiel 3a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (62 μmol, 907) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3080, 3040. 3010. 2930, 2850. 1740, 1600, 1590, 1500, 1455, 1245, 1080, 1040, 970, 755 und 690 cm ^"1 .

Beispiel 3a

(5Z, 13E, 15S)-15-t-Butyl-diphenylsilyloκy-16-phenoxy-17 ,18, 19 ,20-tetranor-5, 8 (9). 13-prostatriensäuremethylester (A) und (5Z,9R, 13E, 15S)-9-Fluor-15-t-butyl- diphenylsilyloxy-16-phenoxy-17 ,18,19 ,20-tetranor-5, 13-prostadiensäuremethyl- ester (B)

103 mg (164 μmol) der in Beispiel 3b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 42 mg (69μmol, 427.) der Titelverbindung A sowie 41 mg (65 μmol, 407) der Titelverbin¬ dung B.

IR (Film) von Λ: 3070, 3040, 3010, 2950, 2930, 2850, 1735. 1600, 1585, 1490,

1.25, 1360, 1300, 1240, 1170, 1110, 1040, 970, 820, 750, 740 und 705 cm

IR (Film) von B: 3070, 3050, 3010, 2950, 2930, 2860, 1735, 1600, 1590, 1495,

1430, 1360, 1245, 1170, 1110, 1045, 970, 820, 755, 740 und

705 cm ^"1 .

Beispiel 3b

(5Z.9S, 13E, 15S)-9-Hydroxy-15-t-butyl-dιphenylsιlyloxy-16-phenoκy-17 , 18, 19,20- tetranor-5, 13-proStadiensäuremethylester

420 mg des in Beispiel 3c dargestellten Rohproduktes setzt man in Analogie zu Beispiel 1b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 233 mg (372 μmol, 677 bezogen auf Edukt in Beispiel 3c) der Titelverbindung als farbloses 01.

IR (Film): 3600-3300, 3070, 3040, 3000, 2950, 2950, 2930, 2860, 1735, 1600,

1590. 1495, 1425, 1240, 1110, 1040, 970, 820. 755, 740 und 705 cm

Beispiel 3c

(5Z.9S, 13E, 15S)-9-Hydroxy-15-t-but l-diphenyls lyloκy-16-phenoxy- 17.18,19.20- tetranor-5,13-prostadιensaure

406 mg (555 μmol) der in Beispiel 3d dargestellten Verbindung setzt man in Ana logie zu Beispiel 1c um und isoliert nach Aufarbeitung 423 mg Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

Beispiel 3d

(5Z,9S,13E,15S)-9-Benzoyloxy- 15-t-butyl-dιphenylsιlyloxy- 16-phenoxy- 1 ,18,19, 20-tetranor-5, 13-prostadιensäuremeth lester

-1.6-

533 mg (591 μmol) der in Beispiel 3e dargestellten Verbindung setzt man in Ana¬ logie zu Beispiel 1d um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung . _ ^• 1 m-j (576 μmol, S77 ) dei Titelverbindung als blassgelbes Öl.

IR (Film): 3070. 3040, 3000, 2950, 2930, 2860, 1735, 1710, 1600, 1585, 1490, 1450, 1430, 1270, 1245, 1110, 970. 820, 750, 740 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 3e

(5Z,9S,11R,13E, 15S)-9-Benzoyloxy-11-(p-toluolsulfonyloxy)~15 -t-butyl-diphenyl - sιlyloxy-16-phenoxy-17 , 18 , 19 , 20-tetranor-5, 13-prostadiensäuremeth l s er

479 mg (641 μmol) der in Beispiel 3f dargestellten Verbindung setzt man in Ana¬ logie zu Beispiel 1e um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 533 rng (591 μmol, 927) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3040, 2940, 2860, 1720 (breit), 1600, 1495, 1450, 1430. 1360, 1270, 1245, 1175, 1110, 970, 910, 850, 820, 750, 710 und 665 cm ^"1 .

Beispiel 3f

(5Z,9S,11R,13E, 15S)-9-Benzoyloxy-11-hydroxy-15-t-butyl-dιphenylsilyloxy- 16-phe- noxy-17,l8,19,20-tftranor-5, 13-pro5tadιensaur. ^< -methylester

960 mg (1,16 mmol) der in Beispiel 3g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 607 mg (813 μmol, 707) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 3010, 3000, 2950, 2930, 2860, 1735. 1715, 1600, 1585, 1495, 1450. 1425, 1360, 1315, 1275, 1245, 1175, 1115 970, 825, 755, 740, 705, 690, 615, 510 und 490 cm ^"1 .

Beispiel 3g

(5Z.9S.11R.13E, 15S) -9-Benzoyloxy- 11- ( etrahydropyran-2-ylox ) - 15-t-buty - iphe- nylsιlyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien säure-methylester

2,77 g (4,67 mmol) der in Beispiel 1h dargestellten unpolareren Alkohols sy- liert man in Analogie zu Beispiel 1g um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,31 g (3,98 mmol, 857) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3050, 3010, 2940, 2860, 1735, 1715, 1600, 1585, 1450, 1430 1270, 1245, 1110, 1025, 970, 860, 820, 740 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 4

(5Z, 13E, 15S)-15-Hydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19 , 20-tetranor-5 , 8 (9 ) , 13-prostatπen- säure

23 mg (62 μmol) der in Beispiel 3 dargestellten Verbindung setzt man in Ana¬ logie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung 19,8 mg (56 μmol, 897) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Fil ): 3600-2400, 3070, 3040. 3010, 2930, 2850. 1710, 1600. 1590. 1500, 1460, 1245, 1080, 1040, 970, 755 und 690 cm ^"1 .

Beispiel 5

(5Z,11S,13E,15S)-11,15-Dιhydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranor-5,8(9),13-prα- statπensäure

20 mg (41 μmol) der in Beispiel 5a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 14 mg (38 μmol, 927) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2500, 3050, 3010. 2930. 2870. 1710, 1600, 1585, 1495, 1245, 1080, 1040, 975, 810, 755 und 690 cm ^" .

Beispiel 5a

(5Z,11S,13E,15R]-11 -Benzoyloxy-15-hydroxy-16-phenoxy--17 ,18, 19 , 20-tetranor- 5,8(9), 13-prostatriensäuremethylester

33 mg (45 μmol) der in Beispiel 5b dargestellten Verbindung setzt man in Ana¬ logie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 20 mg (41 μmol, 907) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3010, 2950. 2870. 1735, 1710, 1600, 1495, 1450, 1360, 1245, 1110, 1070. 1025, 970, 755. 715 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 5b

( 52 ,11s , 13E, 15R1-11-Benzuyloxy-15-t-butyl-diphenylsilyloκy-16-phenoxy-1 7 , 18,19. 20-tetranor-5,8(9) , 13-prostatriensäuremethylester

38 mg (61 μmol) der in Beispiel 5c dargestellten Verbindung lost man in 1,5 ml wasserfreiem Toluol, versetzt mit 35 mg Triphenylphosphin, 16,4 mg Benzuesaure mit 21 μl Azodicarbonsäuressäure-diethylester (DEAD). Man rührt 3 Stunden bei 25°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon, versetzt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lόsungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 7 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Ethylace- tat und n-Hexan, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 33 mg (45 μmol, 747.) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3030, 3000. 2950, 2930, 2860, 1735, 1715, 1600. 1590, 1490, 1490, 1450, 1425, 1270, 1245. 1110. 970, 820, 750 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 5c

(5Z,11R,13E,15R)-11-Hydroxy-15-t-butyl-diphenylsilyloκy- 16-phenoxy- 17 , 18,19,2 tetranor-5,8(9) , 13-prostadιensauremethylester

69 mg (97 μmol) der in Beispiel 5d dargestellten Verbindung löst man in 1 , 5 ml Methanol, versetzt mit 8 mg Pyridimum-p-Toluolsulfonat (PPTs) und erwärmt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 2 Stunden auf 55°C. Nach dem Erkalten versetzt man mit Dichlormethan, wascht mit Wasser und gesättigter Na- tπumchloπdlosung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Losungs mittelabzug erhaltenen Ruckstand durch Chromatographie an 3 analytischen Dunn- schichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 38 mg (61 μmol, 627) der Ti¬ telverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3030, 3000, 2940, 2860, 1735, 1600, 1585, 149"., 1450.1245, 1110, 1040. 970. 815, 755, 740 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 5d

(5Z,11R,13E,15R)-11- (Tetrahydropyran-2-yloκy)-15-t-butyl-dιphenylsilyloxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9), 13-proStadiensäuremethylester (A) und (5Z,9R,11R,13E,15R)-9-Fluor-11- (tetrahydropyran-2-yloκy)-15-t-butyl-diphenyl- sιlyloκy-16-phenoκy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9), 13-prostadiens uremethylester (B)

213 mg (293 μmol) der in Beispiel 5e dargestellten Verbindung setzt man in Ana logie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 80 mg (11 μmol, 397) der Titelverbindung A sowie 91 mg (125 μmol, 437) der Titelverbin¬ dung B.

IR (Film) von A: 3070, 3040, 3010, 2940, 2860, 1735, 1600, 1595, 1490, 1450,

1425, 1355, 1245, 1110, 1045, 970, 870, 820, 755, 740 und 705 cm ^"1

IR (Film) von B: 3060, 3030, 3000, 2950, 2860, 1735, 1600, 1590, 1495, 1450,

1

1425, 1360, 1245, 1110, 1045, 970, 865, 820, 750, 740 und 705 cm

Beispiel 5e

(5Z,9S,11R,13E, 15R)-9-Hydroxy-11- (tetrahydropyran-2-yloxy)-15-t-butyldiphenyl- silyloxy-16-phenoxy-17 ,18,19,20-tetranor-5, 13-prostadιensäuremethylester

1,49 g (1,79 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1c und 1b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,14 g (1,57 mmol, 887) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 3000, 2960, 2940, 2860, 1735, 1600, 1585, 1495. 1245. 1110. 1040. 970, 865, 820, 755, 740 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 6

(5Z,11S,13E,15R)-11, 15-Dιhydroxy-16-phenoxy-17 , 18, 19 , 20-tetranor- , 8 (9 ! - 3- prostatπensauremethylester

6,7 mg (18 μmol) der in Beispiel 5 dargestellten Verbindung verestert man in Analogie zu Beispiel 1b und isoliert nach Lösungsmittelabzug 6,5 mg (17 μ ol, 937.) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3080, 3010. 2940, 2870. 1735, 1600. 1590, 1495. 1245. 1080, 1040, 970, 810, 755 und 690 cm ^"1 .

Beispiel 7

(5Z,11S,13E,15S)-11-Dihydroxy-16-phenoxy-17 ,18, 19 ,20-tetranor-5.8(9) , 13-pro- statriensäure

109 mg (222 μmol) der in Beispiel 7a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1c und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 65 mg (175 μmol, 797.) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2500, 3070. 3050, 3020, 2940, 2870, 1710, 1600, 1590, 1500, 1245. 1080, 755 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 7a

(5Z, 11S,13E,15S)-11-Berιzoyloxy-15-hydroxy-16-phenoxy-17, 18,19, 20-tetranor-5,8- (9) , 13-prostatnensauremethylester (A) und

(5Z,9R,11S,13E, 15S)-9-Flunr- 11-benzoyloκy-15- hydroxy-16-phenoκy -17,18,19, 20 tetranor-5, 13-prostadiensäuremethylester (B)

355 mg (ca. 500 μmol) des in Beispiel 7b dargestellten Gemisches setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographi¬ scher Reinigung 109 mg (222 μmol, 367 bezogen auf Edukt in Beispiel 7d)) der Titelverbindung A sowie 139 mg (273 μmol, 457 bezogen auf Edukt in Beispiel 7d if Titelverbindung B.

IR (Film) von A und B: 3600-3200, 3050, 3010, 2950, 2870, 1735, 1710, 1600, 1495, 1450, 1245, 1110, 1065, 970, 755, 715 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 7b

(5Z,11S,13E,15S)-11-Benzoyloxy-15-t-butyl-dιphenylsιlyl oxy-16-phenoxy- 17 ,18,19 20-tetranor-5,8(9) , 13-prostatπensauremethylester und

(5Z.9R,11S,13E, 15S)-9-Fluor-11-benzoyloκy-15-t-butyl-diphenylsilyloxy- 16-pheno xy-17,18,19,20-tetranor-5, 13-prostadiens uremethylester

350 mg (ca. 550 μmol) des in Beispiel 3c dargestellten Gemisches setzt man in Analogie zu Beispiel 5b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung ^59 mg (ca. 500 μmol, 917) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen, das ohne Trennung weiter umgesetzt wird.

IR (Film): 3070, 3050, 3010, 2950, 2860, 1735, 1710, 1600, 1595, 1495, 1425, 1360, 1245, 1170, 1100, 1040. 970, 820, 755, 740 und 705 cm ^{" 1} .

Beispiel 7c

(5Z,11R,13E,15S)-11 -Hydroxy-1 -t-butyl-dιphenylsιlyloxy- 16-phenoxy- 17 , 18, 19,20- tetranor-5,8(9) , 13-prostatrιensauremethylester und

(5Z,9R,11R,13E, 15S)-9-Fluor-11-hydroxy- 15-t-butyl-dιphenylsιlyloxy-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-5, 13-prosta iensäuremethylester

389 mg (ca. 550 μmol) des in Beispiel 7d dargestellten Gemisches setzt man in Analogie zu Beispiel 5c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 350 mg (ca. 550 μmol, ca. 1007) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen, das ohne Trennung weiter umgesetzt wird.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1600, 1590, 1495, 1450, 1245, 1110, 1035, 970, 820, 755, 740 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 7d

(5Z,11R,13E,15S)-11- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-15-t-butyl-diphenylsιlyloxy- 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9), 13-prostatriensäuremethylester und (5Z.9R,11R,13E, 15S)-9-Fluor-11- (tetrahydropyran-2-yloxy)-15-t-butyl-dιphenylsι- lyloxy-16-phenoxy-17,18, 19, 20-tetranor-5 , 13-prostadiens uremethylest r

434 mg (609 μmol) der in Beispiel 7e dargestellten Verbindung setzt man in Ana¬ logie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 389 my (ca. 540 μmol, ca. 887.) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen, das ohne Trennung weiter umgesetzt wird.

IR (Film): 3080, 3040, 3010, 2950, 2860, 1730, 1600, 1595, 1495, 1450, 1425, 1355, 1245, 1110, 1045. 970. 865. 820, 755, 740 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 7e

(5Z,9S,11R,13E, 15S )-9-Hydroxy-11- (tetrahydropyran-2-yloxy)- 15-t-butyl-dιpheπy silyloxy-16-phenoxy-17 ,18,19,20-tetranor-5, 13-prostadiens uremethylester

, 755 mg (908 μmol) der nach Beispiel 3g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu den Beispielen 1c und 1b um und isoliert, nach Aufarbeitung und Reinigung 523 mg (719 μmol, 797.) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 3010, 2960, 2850, 1735, 1600, 1585, 1495, 1245, 1110, 1040, 970, 870, 820, 755, 740 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 8

(5Z,11S,13E,15S)-11, 15-Dihydroxy-16-phenoκy-17 , 18,19,20-tetranor-5,8(9),13- prostatriensäuremethylester

11 mg (30 μmol) der in Beispiel 7 dargestellten Verbindung verestert man in Analogie zu Beispiel 1b und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (26 μmol, 887) der Titelverbindung als farbloses Öl. i IR (Film): 3600-3300, 3070, 3050, 3010, 2940, 2870. 1740, 1600, 1590, 1500,

1245, 1080, 1040, 755 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 9

(5Z, 11R, 13E, 15RJ-11 , 15-Dihydroκy- 17-phenoκy-17 , 18, 19 , 20-trinor-5 , 8 (9 ) , 13-pro- statriensäuremethylester

316 mg (572 μmol) der in Beispiel 9a dargestellten Verbindung A versetzt man mit 14 ml eines Eisessig: asser:Tetrahydrofuran ( 65 : 35: 10 ) -Gemisches und läßt 16 Stunden bei 23°C rühren. Man engt im Wasserstrahlvakuum ein und entfernt restliche Essigsäure azeotrop durch wiederholte Zugabe von Toluol. Man isolier 214 mg (556 μmol, 977) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.

IR (Film): 3600-3200. 3070, 3060, 3020, 2940, 2870, 1735, 1600, 1495, 1450,

1410, 1245, 1035, 970, 750 und 700 cm

Beispiel 9a

(5Z,11R,13E,15R)-11, 15-Bis- (tetrahydropyran-2-yloκy)-17-phenyl-18 , 19 ,20-trιnor- -5 ,8(9) , 13-prostatriensäuremethylester (A) und

(5Z,9R.11R,13E, 15R)-9-Fluor-11 , 15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -17-phenyl-18 , 19 , 20-trinor-5, 13-prostadιensäuremethylester (B)

1,24 g (2,18 mmol) der in Beispiel 9b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 316 mg (572 μmol, 267) der Titelverbindung A sowie 360 mg (629 μmol, 297.) der Titel¬ verbindung (B) .

IR (Film) von A: 3090, 3060, 3030. 2950, 2870, 1740, 1605, 1455. 1440, 1200,

^• 1

1200, 1135, 1120. 1080. 1030, 980, 870, 815, 750 und 700 cm

IR (Film) vvoonn BB:: 33009900,, 33007700,, 33003300,, 33001100,, 2 2994400,, 22887700,, 1740, 1455. 1440, 1355. -1 1075, 1030, 975, 870, 815, 750 und 70ß0 cm ^"

Beispiel 9b

(5Z,9S,11R,13E, 15R)-9-Hydroxy-11 , 15-bis(tetrahydropyran-2-yloκy)-17-phenyl-18 , 19 ,20-trinor-5, 13-prostadiensäuremethylester

1,51 g (2,24 mmol) der in Beispiel 9c dargestellten Verbindung lost man in 50 ml wasserfreiem Methanol, versetzt mit 0,66 g fein pulverisiertem Kaliumcarbo- nat und rührt 60 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man verdünnt mit Wasser, eκtrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die ver¬ einigten organischen Eκtrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlosung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhalte¬ nen Ruckstand durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieseigel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Heκan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,24 g (2,18 mmol, 917) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3090, 3060, 3030, 3010, 2950, 2870, 1740. 1600, 1455, 2440, 1250, 1135, 1080, 1025,980, 870, 815, 750 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 9c

(5Z,9S,11R,13E, 15R ) -9-Benzoyloxy- 11 , 15-bιs- ( rahydropyran-2-yloxy) -1 -phenyl- 18,19,20-t.rinor-5,13-prostadιensauremethylester

Die Losung von 1,41 g (2,3 mmol) der in Beispiel 9d dargestellten Verbindung in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 6 mg p-Toluolsul onsaure und 260 μl Dihydropyran. Man läßt 1 Stunde bei 23°C unter einer Atmosphäre au trockenem Argon rühren, versetzt die violett gefärbte Lösung mit 25 ml einei 107ιgen Natriumhydrogencarbonatlόsung, trennt die organische Phase ab, wäscht, mehrfach mit Wasser nach und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach Filtration u Abzug des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum isoliert man 1,77 g eines gelben Öles, das an ca. 100 ml feinem Kieselgel mittels eines Gemisches aus n-Heκan und Ethylacetat chromatographisch gereinigt wird. Man isoliert 1,51 g (2,24 mmol, 977) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3090, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1740, 1600, 1585, 1450, 1440, 1350, 1275, 1130, 1115, 1025, 975, 870, 815, 750 und 700 cm ^{" 1} .

Beispiel 9d

(5Z,9S,11R,13E, 15S)-9-Benzoyloκy-11- (tetrahydropyran-2-yloxy)- 15-hydroxy- 17- phenyl-18 , 19 , 20-trinor-5 , 13-prostadiensäuremethylester (A) und (5Z,9S,11R,13E, 15R)-9-Benzoyloxy-11- (tetrahydropyran-2-yloκy)-15-hydroκy- 17- phenyl-18,19,20-trinor-5, 13-prostadiensäuremethylester (B )

3,43 g (5,882 mmol) des in Beispiel 9e dargestellten ungesättigten Ketons los man in 68 ml Methanol, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -40°C und versetzt mit 1,39 g Natriumborhydrid. Nach einer Stunde quencht man durch Zugabe von 3 ml Eisessig, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und extrahie mehrfach mit Diethylether. Man trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 150

feinem Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethyl¬ acetat. Isoliert werden 1,41 g (2,3 mmol, 41 ) einer unpolaren Komponen e, der man die Struktur B zuordnet neben 1,11 g (1,88 mmol, 327) einer polareren Kom¬ ponente, der die Struktur A zugeordnet wird.

IR (Film) von A: 3600-3200, 3090, 3070, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1720,

1600, 1585, 1445, 1440, 1355, 1315, 1275, 1120. 1075, 1030, 975,

870, 810, 750, 720 und 705 cm ^"1 .

IR (Film) von B: 3600-3200, 3090, 3070, 3030, 3010, 2950, 2860, 1735, 1720,

1600, 1580, 1440. 1435. 1315, 1275, 1120, 1075, 1030, 975,

870, 815, 750, 715 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 9e

(5Z.9S, 11R, 13E)-9-Benzoyloκy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxo-17-ph enyl- 18,19,20-trinor-5, 13-prostadiensäuremethylester

Zu der Mischung aus 85 mg wasserfreiem Lithiumchlorid in 20 ml wasserfreiem Acetonitril gibt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon die Losung von 513 mg Dimethyl-(2-oxo-4-phenyl-butyl)-phosphonat in 3 ml Acetonitril, versetzt mit 140 μl DBU und sodann mit der Lösung von 458 mg (1,00 mmol) ( 1R, 2R,3R, S)- 7-_2-Formyl-3- (tetrahydropyran-2-yloκy)-5-benzoyloxycyclopentyl]-5(Z)-hep ten- sauremethylester in 4 ml Acetonitril und läßt 17 Stunden bei 23°C rühren. Man verdünnt mit Methyl-t-butylether, filtriert, wäscht das Filtrat mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Das nach Lösungsmittelabzug erhaltene Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie an ca. 50 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert, werden 567 mg (963 μmol, 967) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3090, 3060, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1720, 1675, 1630, 1605,

und 700 cm

.

Beispiel 10

⁽ 5Z,11R,13E,15R ⁾ -11,15-Dιhydro«y-17-pl. ^ρ nyl-18,19,20-tr.riL>r-5,8(9),n pmsta tπensaure

214 mg (55G μmυl) der in Beispiel 9 dargestellten Verbindung setzt man in Aρ.ι logie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung 95 mg (2 ^r >fi μr.i ;, i ^{~ %} der Titelverbindung als farbloses 01.

IR (Film): 3G00-2400. 3080 3060, 3020, 2930, 2880, 1710, 1600, u ^q« 14. .

- 1

1410, 1240, 1030. 970, 750 und 700 cm

Beispiel 11

(5Z,11R.13E.15S)-11.15-Dιhydroxy-17- henyl-18.19,20-tnnor-5, 8(9), 13-prosta- triensauremethylester

247 mg (447 μmol) der in Beispiel 11a dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 9 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 R mg (428 μmol, 967) der Titelverbindung als farbloses 01.

IR (Film): 3600-3200, 3080, 3060, 3030, 2940, 2860, 1740, 1605, 1500, 1455, 1245, 1050, 970, 750 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 11a

(5Z,11R.13E.15S)-11.15-Bιs- ( tetrahydropyran-2-yloκy )- 17-phenyl- 18 , 19.20-t nnor- 5 , 8 (9 ) , 13-prostadιensauremethylester (A) und

(5Z,9R,11R,13E,15S)-9-Fluor-11,15-bιs- ( tetrahydropyran-2-yloxy )- 17-phenyl- 18 , 19,20-tπnor-5, 13-prostadιensauremethylester (B)

816 mg (1,43 mmol) der in Beispiel 11b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 4 mg (447 μmol, 17.) der Titelverbindung A sowie 314 mg (549 μmol , 387) der Titel¬ verbindung ( B) .

IR (F lm) von A: 3090, 3060, 3020, 2940, 2850, 2830, 1740, 1605, 1440, 1355,

1

1205, 1135, 1120, 1080, 1030, 980, 750 und 705 cm

IR (Film) vvoonn BB:: 33009900,, 33006600,. 33001100,, 22995500,, 22887700,, 11774400,, 11660055,, 11500, 1455, 1440,

-1

1365, 1355, 1200, 1135, 1080, 1020, 870, 820, 750 und 700 cm

Beispiel 11b

(5Z,9S,11R,13E, 15S)-9-Hydroκy-11 , 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloκy)-17-phenyl-18 , 19 , 20-trinor-5 , 13-prostadiensäuremethylester

1,12 mg (1,66 mmol) der in Beispiel 11c dargestellten Verbindung setzt man LΠ Analogie zu Beispiel 9b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 816 mg (1,43 mmol, 867.) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3090, 3060, 3010, 2950, 2870, 1735, 1605, 1445, 1440. 1200, 1135, 1115, 1080, 1025, 975, 870, 815, 750 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 11c

(5Z,9S.11R,13E, 15S)-9-Benzoyloκy-11 , 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloκy)-17-phenyl- 18,19,20-trinor-5, 13-prostadiensäuremethylester

1,11 g (1,88 mmol) der in Beispiel 9d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 9c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,12 g (1,66 mmol, 887) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3090, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1740, 1720, 1600. 1585, 1450, 1440, 1355, 1315, 1375, 1120, 1025, 970, 870. 810, 750, 710 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 12

(5Z,11R,13F,15S)~11, 15-Dιhydrυκy- 17-pheπyl- 18 , 19 , 20-tπnor-5 , 8 ( 9 ) , 13-prosta- riensaure

165 mg (428 μmol) der in Beispiel 11 dargestellten Verbindung setzt man in A logie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung 63 mg (170 μmol, 407) d Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3090, 3060, 3030, 2930, 2860, 1710, 1605, 1500, 1455, -1

1410, 1245. 1050, 975, 750 und 700 cm