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Patent Searching and Data


Title:
P,S-TYPE BIDENTATE CHIRAL LIGANDS AND USE THEREOF IN THE PAUSON-KHAND REACTION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/046950
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to enantiomerically enriched bidentate chiral ligands having formula (I) or the corresponding enantiomers thereof, having formula (I'), which form a bridge coordination with dicobalt hexacarbonyl complexes, particularly in a diastereoselective manner when the alkyne is monosubstituted or disubstituted with two different substituents. The invention also relates to a method for preparing said chiral ligands and to a method for preparing alkyne-dicobalt tetracarbonyl complexes. The resulting novel alkyne-dicobalt tetracarbonyl complexes can be used to perform the Pauson-Khand reaction in an enantioselective manner and with increased yields and, as a result, are suitable for use in the synthesis of biologically active and/or pharmaceutical cyclopentane products.

Inventors:
SOLA OLLER JORDI (ES)
VERDAGUER ESPAULELLA XAVIER (ES)
RIERA ESCALE ANTONI (ES)
Application Number:
ES2007/070174
Publication Date:
April 24, 2008
Filing Date:
October 16, 2007
Export Citation:
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Assignee:
ENANTIA S L (ES)
SOLA OLLER JORDI (ES)
VERDAGUER ESPAULELLA XAVIER (ES)
RIERA ESCALE ANTONI (ES)
International Classes:
C07F9/50; C07B53/00; C07C49/623; C07C49/643; C07C49/737; C07F5/02; C07F15/06
Foreign References:
Other References:
VON WENSCHUH E. UND FRITSCHE B.: "Darstellung und reaktives Verhalten von Lithium-sulfinamiden", JOURNAL FOR PRAKTISCHE CHEMIE, vol. 312, no. 1, 1970, pages 129 - 134
HIROI K. AND WATANABE T.: "Asymmetric Pauson-Khand Reactions of Chiral Sulfinamides: Asymmetric Synthesis of 3-Azabicyclo[3.3.0]oct-5-en-7-one Derivatives", HETEROCYCLES, vol. 54, no. 1, 2001, pages 73 - 76
MAGEE M.P. ET AL.: "Synthesis of electron-withdrawing butane- and arene-sulfonylamino phosphines and use in rhodium-catalyzed hydroformylation", DALTON TRANSACTIONS, 2003, pages 387 - 394
HANQUET G. ET AL.: "Recent developments in chiral non-racemic sulfinyl-group chemistry in asymmetric synthesis", ARKIVOC, vol. VIII, 2003, pages 328 - 401
Attorney, Agent or Firm:
BARLOCCI, Anna (S. L.Balme, 114 4º Barcelona, ES)
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Claims:

REIVINDICACIONES

1. Compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (I) o de fórmula (T)

(I) (i 1 )

donde:

Ri es un radical seleccionado entre el grupo formado por (d-C 4 )-alquilo, fenilo y fenilo mono- o disustituido por un radical seleccionado entre (CrC 4 )- alquilo, (d-C 4 )-alcoxilo y halógeno;

R 2 es un radical seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, (d-C 4 )-alquilo, (CrC 4 )-alcoxilo, fenilmetilo y fenilmetilo mono- o disustituido por un radical seleccionado entre (d-C 4 )-alquilo, (d-C 4 )-alcoxilo y halógeno; y R 3 es un radical (d-C 4 )-alquilo o un radical derivado de un anillo conocido de

5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático, opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados independientemente entre el grupo formado por (d-C 6 )-alquilo y (d-C 6 )-alcoxilo, siendo cada miembro del anillo independientemente seleccionado entre C, N, O y S.

2. Compuesto según Ia reivindicación 1 , el cual está en una proporción superior a 80:20 respecto a su enantiómero.

3. Compuesto según Ia reivindicación 1 , el cual está en una proporción superior a 95:5 respecto a su enantiómero.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde los miembros del anillo de Rβ Son carbonos.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde: Ri es un radical seleccionado entre tere-butilo y tolilo; R 2 es un radical seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, metilo,

iso-butilo, fenilmetilo, metoxifenilmetilo y fluorofenilmetilo; y

R 3 es un radical seleccionado entre el grupo formado por tere-butilo, ciclohexilo, fenilo y tolilo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, seleccionado entre el grupo formado por:

(R)-(-)-IS[-difenilfosfino-terc-butilsulfinamida (Ia; Ri = tere-butilo, R 2 = H,

R 3 = fenilo);

(SH+)-N-d¡fenilfosf¡no-terc-but¡lsulf¡nam¡da (l'a; Ri = tere-butilo, R 2 = H, R 3 = fenilo);

(R)-( + )-N-benc¡l-N-d¡fenilfosf¡no-terc-but¡lsulf¡nam¡da (Ib; Ri = tere-butilo,

R 2 = fenilmetilo, R 3 = fenilo);

(S)-(-)-N-benc¡l-N-d¡fen¡lfosfino-terc-but¡lsulf¡nam¡da (l'b; Ri = tere-butilo,

R 2 = fenilmetilo, R 3 = fenilo); (R)-( + )-N-d¡fen¡lfosf¡no-N-4-metoxibenc¡l-terc-but¡lsulf¡nam¡da (Ic; Ri = terc- butilo, R 2 = metoxifenilmetilo, R 3 = fenilo);

(S)-(-)-N-d¡fen¡lfosf¡no-N-4-metoxibenc¡l-terc-but¡lsulf¡nam¡da (l'c; Ri = terc- butilo, R 2 = metoxifenilmetilo, R 3 = fenilo);

(R)-( + )-N-d¡fen¡lfosf¡no-N-4-fluorobencil-terc-but¡lsulf¡nam¡da (Id; Ri = terc- butilo, R 2 = fluorofenilmetilo, R 3 = fenilo);

(S)-(-)-.N-difenilfosfino- i N-4-fluorobencil-terc-butilsulfinamida (l'd; Ri = tere- butilo, R 2 = fluorofenilmetilo, R 3 = fenilo);

(R)-(+)-JS[-bencil- i N-di-o-tolilfosfino-terc-butilsulfinamida (Ie; Ri = tere-butilo,

R 2 = fenilmetilo, R 3 = o-tolilo); (S)-(-)-.N-bencil- i N-di-o-tolilfosfino-terc-butilsulfinamida (l'e; Ri = tere-butilo,

R 2 = fenilmetilo, R 3 = o-tolilo);

(R)-(+)-JS[-difenilfosfino- i N-bencil-p-tolilsulfinamida (If; Ri = p-tolilo, R 2 = fenilmetilo, R 3 = fenilo); (S)-(-)-.N-difenilfosfino- i N-bencil-p-tolilsulfinamida (l'f; R 1 = p-tolilo, R 2 = fenilmetilo, R 3 = fenilo);

(R)-(+)-JS[-difenilfosfino- i N-iso-butil-p-tolilsulfinamida (Ig; Ri = p-tolilo, R 2 = iso- butilo, R 3 = fenilo); y

(S)-(-)-N.-difenilfosfino-N.-iso-butil-p-tolilsulfinamida (l'g; Ri = p-tolilo, R 2 = iso- butilo, R 3 = fenilo).

7. Compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) o de fórmula

(II 1 )

(II) (M-)

donde R-i, R 2 y R 3 son como se define en Ia reivindicación 1.

8. Compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (III) o de fórmula

(Hi 1 )

(III) (MI')

donde R-i, R 2 y R 3 son como se define en Ia reivindicación 1 ; y

R 4 y R 5 son un radical independientemente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno; (d-C 4 )-alquilo; (d-C 4 )-alcohol; -(CH 2 ) n -O-GP; fenilo; fenilo mono- o disustituido por un radical seleccionado entre (d-C 4 )-alquilo, (d-C 4 )-alcoxilo y halógeno; y -Si(R 6 ) 3 donde R 6 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo formado por (d-C 4 )-alquilo, fenilo y fenilo mono- o disustituido por un radical seleccionado entre (d-C 4 )-alquilo, (d-C 4 )-alcoxilo y halógeno; n es un entero de 1 a 8 y GP un grupo protector de hidroxilo.

9. Compuesto según Ia reivindicación 8, donde R 4 se selecciona entre el grupo formado por fenilo, trimetilsililo, n-butilo, -C(CH 3 ) 2 OH y -CH 2 OGP, donde GP es terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo; y R 5 es hidrógeno.

10. Compuesto según Ia reivindicación 8, donde R 4 es trimetilsililo y R5 es hidrógeno.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8-10, seleccionado entre el grupo formado por: el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III 1 ) donde Ri es tere-butilo, R 2 es hidrógeno y R 3 es fenilo; el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (IN') donde Ri es tere-butilo, R 2 es fenilmetilo y R3 es fenilo; el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III 1 ) donde Ri es terc- butilo, R 2 es metoxifenilmetilo y R3 es fenilo; el compuesto de formula (III) o de fórmula (I II') donde Ri es tere-butilo, R 2 es fluorofenilmetilo y R 3 es fenilo; el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III 1 ) donde Ri es tere-butilo, R 2 es fenilmetilo y R 3 es o-tolilo; el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III 1 ) donde Ri es p-tolilo, R 2 es fenilmetilo y R 3 es fenilo; y el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III 1 ) donde Ri es p-tolilo, R 2 es iso-butilo y R 3 es fenilo.

12. Compuesto según Ia reivindicación 11 , seleccionado entre el grupo formado por: el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (IN') donde Ri es terc- butilo, R 2 es fenilmetilo, R 3 es fenilo, R 4 es -C(CH 3 ) 2 OH y R 5 es hidrógeno; el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (IN') donde Ri es tere-butilo, R 2 es fenilmetilo, R 3 es fenilo, R 4 es trimetilsililo y R5 es hidrógeno; el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III 1 ) donde Ri es tere-butilo, R 2 es fenilmetilo, R 3 es fenilo, R 4 es fenilo y R5 es hidrógeno; el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III 1 ) donde Ri es tere-butilo, R 2 es fenilmetilo, R 3 es fenilo, R 4 es terc- butildifenilsililo y R5 es hidrógeno; el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (IN') donde Ri es tere-butilo, R 2 es metoxifenilmetilo, R 3 es fenilo, R 4 es trimetilsililo y R5 es hidrógeno; y el compuesto de fórmula (III) o de fórmula (III 1 ) donde Ri es p-tolilo, R 2 es iso-butilo, R 3 es fenilo, R 4 es trimetilsililo y R 5 es hidrógeno.

13. Procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (I) o, alternativamente, de fórmula (I 1 )

O R 3 O R 3

T l τ l

R, R,

(I) (l 1 )

donde R-i, R 2 y R3 son como se definen en Ia reivindicación 1 , caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar una sulfinamida de fórmula (IV) o, alternativamente, de fórmula (IV)

(IV) (IV)

con una base fuerte y, posteriormente, con CI-P(R 3 )2, donde R 3 es como se define en Ia reivindicación 1 ; y

(b) opcionalmente, proteger el compuesto obtenido en Ia etapa (a) con un borano y, posteriormente, desproteger el complejo de borano obtenido.

14. Procedimiento según Ia reivindicación 13, donde Ia base fuerte se selecciona entre ri-butil litio, terc-butil litio y metil litio.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, donde Ia desprotección del complejo de borano se lleva a cabo con 1 ,4- diazabiciclo[2.2.2]octano.

16. Procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (II) o de fórmula (II 1 )

(II) (II 1 )

caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (I 1 )

(I) (l 1 )

con un borano; donde Ri, R 2 y R 3 son como se definen en Ia reivindicación 1.

17. Procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (III) o, alternativamente, de fórmula (IN')

(III) (III 1 )

caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) o, alternativamente, de fórmula (I 1 )

(I) (I 1 )

con un complejo de alquino-dicobalto hexacarbonilo de fórmula (V)

donde R-i, R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son como se definen en Ia reivindicación 8, o 10 alternativamente,

(b) desproteger un compuesto de fórmula (II) o, alternativamente, de fórmula (II 1 )

20 (II) (II 1 )

y hacerlo reaccionar con un complejo de alquino-dicobalto hexacarbonilo de fórmula (V).

25 18. Procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (III) o, alternativamente, de fórmula (IN')

i')

caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar una sulfinamida de fórmula de fórmula (IV) o de fórmula (IV) como se define en Ia reivindicación 13, con una base fuerte y, posteriormente, con CI-P(R 3 ^;

(b) proteger el compuesto obtenido en Ia etapa (a) con un borano;

(c) desproteger el complejo de borano obtenido; y

(d) hacer reaccionar el compuesto obtenido en Ia etapa (c) con un complejo de alquino-dicobalto hexacarbonilo de fórmula (V) como se define en Ia reivindicación 15;

donde las etapas (c) y (d), opcionalmente, se llevan a cabo simultáneamente y donde R-i, R 2 , R3, R 4 y R5 son como se definen en Ia reivindicación 8.

19. Procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula (Vl) o, alternativamente, de fórmula (Vl')

donde R 4 y R 5 son como se define en Ia reivindicación 8; y A es un sistema de anillo conocido monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados independientemente entre el grupo formado por (d-CβJ-alquilo y (d-C 6 )-alcoxilo, siendo cada miembro del anillo independientemente seleccionado entre C, N, O y S, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto como se ha definido en Ia reivindicación 8 con un alqueno monocíclico o bicíclico conocido de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados independientemente entre el grupo formado por

(d-C 6 )-alquilo y (d-C 6 )-alcoxilo.

20. Procedimiento según Ia reivindicación 19, donde el alqueno se selecciona entre norborneno y norbornadieno.

21. Procedimiento para Ia preparación de un compuesto ciclopentánico farmacéutico, que comprende llevar a cabo el procedimiento definido en las reivindicaciones 19 y 20.

22. Procedimiento según Ia reivindicación 21 , donde el compuesto ciclopentánico farmacéutico se selecciona entre el grupo formado por brefeldina A, (+)-arnicenona, fitoprostanos y el antiviral CTC-150.

23. Uso del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 8-12 en Ia reacción de Pauson-Khand.

Description:

Ligandos quirales bidentados de tipo P 1 S y su uso en Ia reacción de Pauson- Khand

La presente invención se refiere a ligandos quirales bidentados que se coordinan a complejos de alquino-dicobaltohexacarbonilo y a un procedimiento para su preparación. La invención también se refiere a complejos de alquino-dicobaltotetracarbonilo, a su procedimiento de preparación y a su uso en reacciones de Pauson-Khand enantioselectivas.

ESTADO DE LA TéCNICA ANTERIOR

La reacción de Pauson-Khand es una de las herramientas más poderosas para Ia síntesis de ciclopentenonas. En Ia última década ha habido un creciente interés de los químicos sintéticos en esta transformación, debido a su utilidad en Ia obtención de intermedios para Ia producción de productos de elevado valor añadido, tales como productos farmacéuticos o de química fina.

Reacción de Pauson-Khand

Uno de los objetivos perseguidos en este campo es el desarrollo de métodos eficientes para llevar a cabo Ia reacción en condiciones asimétricas. Uno de estos métodos es Ia utilización de auxiliares quirales directamente unidos a cualquiera de los fragmentos de reacción, i.e. al alquino o al alqueno. Sin embargo, esta aproximación no ha proporcionado un procedimiento asimétrico útil a nivel práctico al precisar de dos etapas adicionales de introducción y eliminación del auxiliar quiral y presentar una baja diastereoselectividad en Ia formación del complejo intermedio y una reactividad relativamente baja en Ia reacción de Pauson-Khand.

Otra aproximación para llevar a cabo reacciones de Pauson-Khand enantioselectivas ha sido el desarrollo de ligandos quirales. El CamPHOS y

el PuPHOS, que son derivados del alcanfor y Ia pulegona, respectivamente, se han utilizado para llevar a cabo Ia reacción de Pauson-Khand intermolecular (cf. X. Verdaguer et al. "Design of new hemilabile (P 1 S) ligands for the highly diastereoselective coordination to alkyne dicobalt complexes: application to the asymmetric intermolecular Pauson-Khand reaction", Orqanometallics, 2003, VoI. 22, pp. 1868-77; X. Verdaguer et al., "PuPHOS: a synthetically useful chiral bidentate ligand for the intramolecular Pauson- Khand reaction", J. Orq. Chem. 2004, vol. 69, pp. 8053-61 ).

PuPHOS

Se trata de ligandos bidentados del tipo P 1 S que se coordinan de manera diastereoselectiva a complejos alquino-dicobalto hexacarbonilo a través del P y del S. Sin embargo, Ia preparación del complejo de alquino- dicobaltotetracarbonilo transcurre con una baja diastereoselectividad. Por ejemplo, cuándo el PuPHOS se coordina con un complejo de dicobaltohexacarbonilo del trimetilsililacetileno se obtienen dos diastereómeros en proporción 3/1 , con Io que son necesarias varias recristalizaciones para aislar el diastereómero mayoritario.

A pesar de Ia información que proporcionan estos documentos del estado de Ia técnica, Ia investigación de nuevos complejos es todavía un campo activo, ya que los ligando quirales conocidos presentan una relativamente baja diastereoselectividad en Ia formación del complejo de alquino- dicobaltotetracarbonilo. Además, los ligandos conocidos, tales como los arriba mencionados, presentan Ia desventaja de requerir muchos pasos de síntesis. Por ejemplo, partiendo de Ia pulegona, Ia obtención del ligando PuPHOS protegido con borano requiere hasta 6 pasos de síntesis. Este hecho hace que el procedimiento de obtención de los mismos sea difícil de realizar a escala industrial.

Por tanto, es deseable el desarrollo de nuevos ¡igandos quiraies que puedan prepararse de forma sencilla y que permitan obtener complejos de alquino- dicobaltotetracarbonilo, intermedios útiles en Ia reacción de Pauson-Khand. Asimismo es deseable que los nuevos complejos obtenidos permitan realizar Ia reacción de Pauson-Khand de manera enantϊoselectíva obteniendo valores de riqueza enantiomérica más elevados.

EXPLICACIóN DE LA INVENCIóN

Los presentes inventores han encontrado unos nuevos ligandos quiraies bidentados del tipo P 1 S que forman una coordinación tipo puente con complejos alquino-dicobaltohexacarbonilo. En particular, cuando el alquino es monosustituido o disustituido con los dos sustituyentes diferentes, Ia coordinación se lleva a cabo con una diastereoselectividad sorprendentemente elevada. Los nuevos complejos de alquino- dicobaltotetracarbonilo formados permiten llevar a cabo Ia reacción de Pauson-Khand de manera enantioselectiva y con rendimientos elevados. En comparación con los complejos conocidos, los complejos de Ia presente invención permiten aumentar considerablemente Ia velocidad de Ia reacción de Pauson-Khand. Además, Ia reacción es estereroespecífica para una gran variedad de sustratos y permite obtener el enantiómero deseado con una riqueza enantiomérica muy elevada.

Según Io anterior, un aspecto de Ia invención es proporcionar un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (I) o su enantiómero de fórmula

(I 1 )

(I) (l 1 )

donde Ft, es un radical seleccionado entre el grupo formado por (d-C 4 )-alquilo, fenilo y fenilo mono- o disustituido por un radical

seleccionado entre (d-C 4 )-alquilo, (d-C 4 )-alcoxilo y halógeno; R 2 es un radical seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, (d-C 4 )-alquilo, (d-C 4 )-alcoxilo, fenilmetilo y fenilmetilo mono- o disustituido por un radical seleccionado entre (d-C 4 )-alquilo, (d-C 4 )-alcoxilo y halógeno; y R 3 es un radical (d-C 4 )-alquilo o un radical derivado de un anillo conocido de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático, opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados independientemente entre el grupo formado por (d-C 6 )-alquilo y (d-C 6 )-alcoxilo, siendo cada miembro del anillo independientemente seleccionado entre C, N, O y S.

Los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (T) de Ia presente invención son ligandos quirales bidentados del tipo P 1 S donde uno de los dos enantiómeros está en una proporción mayor respecto a su enantiómero. Preferentemente, Ia relación de enantiómeros (r.e.) es superior a 80:20, más preferentemente, superior a 95:5, y más preferentemente aún superior a 98:2.

En una realización preferida del primer aspecto de Ia invención los miembros del anillo de R 3 son carbonos. Los compuestos de fórmula (I) y (I 1 ) más preferidos son aquellos en los que Ri es un radical seleccionado entre terc- butilo y tolilo; R 2 es un radical seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, metilo, iso-butilo, fenilmetilo, metoxifenilmetilo y fluorofenilmetilo; y R 3 es un radical seleccionado entre el grupo formado por tere-butilo, ciclohexilo, fenilo y tolilo. El término "tolilo" se refiere indistintamente a orto-, meta- o para-tolilo.

Los siguientes compuestos de fórmula (I) y de fórmula (I 1 ) más preferidos son los siguientes:

(R)-(-)-IS[-difenilfosfino-terc-butilsulfinamida (Ia; Ri = tere-butilo, R 2 = H,

R 3 = fenilo); (SH+)-N-d¡fen¡lfosf¡no-terc-but¡lsulf¡nam¡da (l'a; Ri = tere-butilo, R 2 = H,

R 3 = fenilo);

(R)-( + )-N-benc¡l-N-d¡fenilfosf¡no-terc-but¡lsulf¡nam¡da (Ib; Ri = tere-butilo,

R 2 = fenilmetilo, R 3 = fenilo);

(S)-(-)-N-benc¡l-N-d¡fen¡lfosfino-terc-but¡lsulf¡nam¡d a (l'b; Ri = tere-butilo, R 2 = fenilmetilo, R 3 = fenilo);

(R)-( + )-N-d¡fen¡lfosf¡no-N-4-metoxibenc¡l-terc-but¡lsulf¡nam ¡da (Ic; Ri = terc- butilo, R 2 = metoxifenilmetilo, R 3 = fenilo);

(S)-(-)-N-d¡fen¡lfosf¡no-N-4-metox¡benc¡l-terc-but¡lsu lfinam¡da (l'c; Ri = terc- butilo, R 2 = metoxifenilmetilo, R 3 = fenilo);

(R)-(+)-N-d¡fen¡lfosf¡no-N-4-fluorobenc¡l-terc-but¡lsul finam¡da (Id; Ri = terc- butilo, R 2 = fluorofenilmetilo, R 3 = fenilo); (S)-(-)-.N-difenilfosfino- i N-4-fluorobencil-terc-butilsulfinamida (l'd; Ri = tere- butilo, R 2 = fluorofenilmetilo, R 3 = fenilo);

(R)-(+)-IS[-bencil- i N-di-o-tolilfosfino-terc-butilsulfinamida (Ie; Ri = tere-butilo,

R 2 = fenilmetilo, R 3 = o-tolilo);

(S)-(-)-.N-bencil- i N-di-o-tolilfosfino-terc-butilsulfinamida (l'e; Ri = tere-butilo, R 2 = fenilmetilo, R 3 = o-tolilo);

(R)-(+)-IS[-difenilfosfino- i N-bencil-p-tolilsulfinamida (If; Ri = p-tolilo,

R 2 = fenilmetilo, R 3 = fenilo);

(S)-(-)-.N-difenilfosfino- i N-bencil-p-tolilsulfinamida (l'f; R 1 = p-tolilo,

R 2 = fenilmetilo, R 3 = fenilo); (R)-(+)-IS[-difenilfosfino- i N-iso-butil-p-tolilsulfinamida (Ig; Ri = p-tolilo, R 2 = iso- butilo, R 3 = fenilo); y

(S)-(-)-N.-difenilfosfino-N.- i iso-butil-p-tolilsulfinamida (l'g; Ri = p-tolilo, R 2 = iso- butilo, R 3 = fenilo).

Un segundo aspecto de Ia invención proporciona un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) o de fórmula (II 1 )

(II) (II 1 )

donde Ri, R 2 y R 3 son como se han definido anteriormente.

Un tercer aspecto de Ia invención proporciona un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (III) o de fórmula (IN')

(III) (MI')

donde R-i, R 2 y R3 son como se han definido anteriormente; y R 4 y R 5 son un radical independientemente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno; (CrC 4 )-alquilo; (d-C 4 )-alcohol; -(CH 2 ) n -O-GP; fenilo; fenilo mono- o disustituido por un radical seleccionado entre (d-C 4 )-alquilo, (d-C 4 )-alcoxilo y halógeno; y -Si(R 6 )3 donde R 6 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo formado por (d-C 4 )-alquilo, fenilo y fenilo mono- o disustituido por un radical seleccionado entre (d-C 4 )-alquilo, (d-C 4 )-alcoxilo y halógeno; n es un entero de 1 a 8 y GP un grupo protector de hidroxilo.

Ejemplos de grupos protectores hidroxilo pueden encontrarse en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (Wiley, 3rd ed. 1999). Entre los grupos protectores de hidroxilo representativos se incluyen aquellos en los que el grupo hidroxilo está adiado o alquilado, tales como éteres de fenilmetilo y tritilo, así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo, tal como terc-butildimetilsililo (TBS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), y éteres de alilo.

Preferentemente, los compuestos de fórmula (III) o de fórmula (IN') son aquellos en los que R 4 se selecciona entre el grupo formado por fenilo, trimetilsililo (TMS), n-butilo, -C(CH 3 ) 2 OH y -CH 2 OGP, donde GP es terc- butildimetilsililo (TBS) o terc-butildifenilsililo (TBDPS); y R 5 es hidrógeno. Más preferentemente aún, R 4 es trimetilsililo y R 5 es hidrógeno.

En realizaciones preferidas de Ia presente invención, los compuestos de fórmula (III) y de fórmula (IN') se seleccionan entre los siguientes:

(i) Ri es tere-butilo, R 2 es hidrógeno y R 3 es fenilo; (ii) Ri es tere-butilo, R 2 es fenilmetilo y R 3 es fenilo; (iii) Ri es tere-butilo, R 2 es metoxifenilmetilo y R 3 es fenilo; (iv) R 1 es tere-butilo, R 2 es fluorofenilmetilo y R 3 es fenilo; (iv) R 1 es tere-butilo, R 2 es fenilmetilo y R 3 es o-tolilo; (v) R 1 es p-tolilo, R 2 es fenilmetilo y R 3 es fenilo; o (vi) R 1 es p-tolilo, R 2 es iso-butilo y R 3 es fenilo, donde R 4 y R 5 son como se han definido anteriormente.

Los compuestos de fórmula (III) o de fórmula (III 1 ) más preferidos son los siguientes:

(vii) R 1 es tere-butilo, R 2 es fenilmetilo, R 3 es fenilo, R 4 es -C(CH 3 ) 2 OH y R 5 es hidrógeno;

(viii) R 1 es tere-butilo, R 2 es fenilmetilo, R 3 es fenilo, R 4 es trimetilsililo y R 5 es hidrógeno;

(ix) R 1 es tere-butilo, R 2 es fenilmetilo, R 3 es fenilo, R 4 es fenilo y R 5 es hidrógeno;

(x) R 1 es tere-butilo, R 2 es fenilmetilo, R 3 es fenilo, R 4 es terc-butildifenilsililo y

R 5 es hidrógeno; (xi) R 1 es tere-butilo, R 2 es metoxifenilmetilo, R 3 es fenilo, R 4 es trimetilsililo y

R 5 es hidrógeno; o

(xii) R 1 es p-tolilo, R 2 es iso-butilo, R 3 es fenilo, R 4 es trimetilsililo y R 5 es hidrógeno.

Una de las ventajas de los nuevos ligandos quirales de fórmula (I) o de fórmula (I 1 ) de Ia presente invención es que resulta relativamente fácil obtener riquezas enantioméricas (cuando R 4 y R 5 son iguales) o diastereoméricas (cuando R 4 y R 5 son diferentes) de los complejos de fórmula (III) o de fórmula (IN') muy elevadas directamente o mediante Ia realización de una única etapa de recristalización adicional.

Los compuestos de fórmula (I) o, alternativamente, de fórmula (I 1 )

(I) (l 1 )

donde R-i, R 2 y R3 son como se han definido anteriormente, pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar una sulfinamida de fórmula (IV) o, alternativamente, de fórmula (IV)

(IV) (IV)

con una base fuerte y, posteriormente, con CI-P(R 3 ) 2 , donde R 3 es como se define en Ia reivindicación 1 ; y (b) opcionalmente, proteger el compuesto obtenido en Ia etapa (a) con un borano y, posteriormente, desproteger el complejo de borano obtenido. En una realización preferida, Ia base fuerte se selecciona entre jn-butil litio, terc-butil litio y metil litio.

Las sulfinamidas de fórmula (IV) y de fórmula (IV) son comerciales o pueden obtenerse fácilmente mediante métodos conocidos tales como se describe en D. A. Cogan et al. "Catalvtic asymmetric oxidation of tert-butyl disulfide. synthesis of tert-butanesulfinamides, tert-butyl sulfoxides, and tert- butanesulfinimines" J. Am. Chem. Soc. 1998, VoI.120, pp. 8011-9.

Como se ha comentado anteriormente, tras su preparación, los compuestos de fórmula (I) o, alternativamente, de fórmula (T), opcionalmente, se protegen con un borano para evitar Ia oxidación de Ia fosfina y, seguidamente, se lleva a cabo Ia desprotección, preferentemente con una amina cíclica secundaria o

terciaria, tal como morfolina, ^-metilmorfolina, piperidina, piperazina o A- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). Más preferentemente, Ia amina es DABCO. La protección con borano de Ia fosfina y su posterior desprotección permite obtener el compuesto de fórmula (I) o de fórmula (I 1 ), es decir, el ligando quiral, en forma sólida y con una elevada pureza, Io que facilita su manipulación y su coordinación posterior con el complejo de dicobalto hexacarbonilo, obteniéndose mejores rendimientos de reacción. El borano utilizado como reactivo puede estar estabilizado formando un complejo con disolventes dadores de electrones, como por ejemplo éteres, tal como tetrahidrofurano, o tioéteres, tal como dimetilsulfuro, u otros compuestos. Asimismo el borano puede presentarse sin formar complejos, en forma de diborano, B 2 H 6 .

Así, los compuestos de fórmula (II) o, alternativamente, de fórmula (II 1 )

(II) (M-)

pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (I 1 )

O R 3 O R 3

T l τ l

R 2 R 2

(I) (l 1 )

con un borano; donde R-i, R 2 y R 3 son como se han definido anteriormente.

Los compuestos de fórmula (III) o, alternativamente, de fórmula (IN')

(III) i')

pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) o, alternativamente, de fórmula (T)

(I) (i 1 )

con un complejo de alquino-dicobalto hexacarbonilo de fórmula (V)

donde R-i, R 2 , R 3 , R 4 y Rs son como se han definido anteriormente, o alternativamente, (b) desproteger un compuesto de fórmula (II) o, alternativamente, de fórmula (II 1 )

(II) (M-)

y hacerlo reaccionar con un complejo de alquino-dicobaltohexacarbonilo de fórmula (V).

La desprotección del compuesto de fórmula (II) o, alternativamente, de fórmula (II 1 ) para obtener nuevamente el compuesto de fórmula (I) o, alternativamente, de fórmula (I 1 ), respectivamente, y Ia posterior reacción de éste con el complejo de alquinohexacarbonilo de fórmula (V) pueden llevarse a cabo in situ añadiendo simultáneamente los reactivos mencionados en el medio de reacción. En este caso no es necesario aislar los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (I 1 ).

Cuando el alquino del complejo de alquino-dicobaltohexacarbonilo es monosustituido o disustituido con los dos sustituyentes diferentes, Ia reacción de obtención de los compuestos de fórmula (III) o de fórmula (IN') procede con una elevada diastereoselectividad. Preferentemente, uno de los dos diastereómeros está en una proporción superior a 7:1 , más preferentemente superior a 10:1 , y más preferentemente aún, superior a 12:1 , respecto al otro diastereómero.

La presente invención también tiene por objeto proporcionar etapas de reacción singulares del procedimiento de preparación del complejo desde Ia sulfinamida correspondiente, así como combinaciones de dos o más etapas secuenciales de dicho procedimiento.

Los complejos de alquino-dicobaltocarbonilo de fórmula (III) y de fórmula (IN') son útiles para llevar a cabo Ia reacción de Pauson-Khand de manera enantioselectiva. La reacción de Pauson-Khand es de gran utilidad para preparar compuestos de fórmula (Vl) o, alternativamente, de fórmula (Vl')

(Vl) (Vl ')

donde R 4 y R 5 son como se han definido anteriormente y A es un sistema de anillo conocido monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados independientemente entre el grupo formado por (CrCβJ-alquilo y (Ci-C 6 )-alcoxilo, siendo cada miembro del anillo independientemente seleccionado entre C, N, O y S.

Entre los sistemas de anillos conocidos monocíclicos o bicíclicos de 3 a 12 carbonos, saturados o parcialmente insaturados se incluyen, aunque no están limitados a los mismos, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, biciclo[2.2.1]heptano (norbornano), biciclo[2.2.1]hept-2-eno (norborneno).

Así, un aspecto adicional de Ia invención es proporcionar un procedimiento para Ia preparación un compuesto de fórmula (Vl) o, alternativamente, de fórmula (Vl') según se ha definido anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) o, alternativamente, de fórmula (IN') como se ha definido anteriormente con un alqueno de fórmula (VII)

donde Ia línea discontinua junto con el doble enlace representan un alqueno monocíclico o bicíclico conocido de 3 a 12 miembros, opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados independientemente entre el grupo formado por (d-C 6 )-alquilo y (d-C 6 )-alcoxilo.

Entre los alquenos monocíclicos o bicíclicos conocidos de 3 a 12 carbonos carbonos se incluyen, aunque no están limitados a los mismos, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, ciclohexadieno, biciclo[2.2.1]hept-2-eno (norborneno) y biciclo[2.2.1]hepta-2,5-diene (norbornadieno).

Preferentemente, el alqueno se selecciona entre norborneno y norbornadieno. La utilización de dichos dienos bicíclicos permite obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Vl) o de fórmula (Vi 1 ) con una pureza óptica muy elevada.

Preferentemente, Ia reacción de Pausond-Khand entre los compuestos de fómula (III) o, alternativamente, de fórmula (IN') y el alqueno de fórmula (VII) se lleva a cabo mediante calentamiento o mediante activación con óxidos de aminas terciarias, tales como JS[-óxido de JS[-metilmorfolina (NMO) y óxido de trimetilamina (TMANO).

La utilización de los compuestos de Ia presente invención permite llevar a cabo Ia reacción de Pauson-Khand de manera enantioselectiva de manera que se obtengan los compuestos de fórmula (Vl) o, alternativamente, de fórmula (Vl') con altos rendimientos y con una riqueza enantiomérica muy elevada.

El Esquema I ilustra una realización particular de Ia preparación de los compuestos de fórmula (Vl) o, alternativamente, de fórmula (Vl') a partir de Ia correspondiente sulfinamida de partida.

Esquema

ópticamente puro

Los compuestos de fórmula (Vi) y fórmula (V! * ) son precursores de compuestos ciclopentánicos, por tanto, son útiles en Ia síntesis de productos farmacéuticos y/o con actividad biológica. En una realización particular, los compuestos ciclopentánicos donde R 5 es distinto de hidrógeno pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (Vl) o, alternativamente, de fórmula (Vi 1 ) donde R 5 es hidrógeno mediante adición conjugada de un compuesto organometálico de fórmula R5M, donde R5 es como se ha definido anteriormente excepto hidrógeno y M es un metal, seguida de una reacción de retro-Diels-Alder.

Desde un punto de vista práctico, los compuestos de (Vl) y fórmula (Vi') de Ia presente invención son intermedios clave en Ia síntesis altamente enantioselectiva de compuestos tales como Ia (+)-brefeldina A, Ia (+)-arnicenona, fitoprostanos y el antiviral CTC-150. Así, forma parte de Ia invención un procedimiento para Ia preparación de un compuesto ciclopentánico farmacéutico que comprende llevar a cabo el procedimiento ilustrado en el esquema I. Preferentemente, el compuesto ciclopentánico farmacéutico se selecciona entre el grupo formado por brefeldina A, (+)-arnicenona, fitoprostanos y el antiviral CTC-150.

A continuación, a modo de ejemplo, se muestra de forma esquemática Ia síntesis de dichos compuestos.

Preparación del antibiótico brefeldina A (cf. V. Bernardes et al. J. Orq. Chem. 1995, VoI. 60, p. 6670):

OH

Preparación del producto natural (+)-arnicenona (Y. lura et al Orq. Lett., 2001 , 3, p. 291 ):

Preparación de fitoprostananos (cf. M. Iqbal et al J. ChemBioChem. 2005, VoI. 6, pp. 276-280):

(16S,9E,11 E)-dPPJ1-ll methyl ester [(+)-2] 99% ee, [α] = +90 (1.0, CHCI 3 )

Preparación de otros prostanoides (cf. M. Iqbal et al. Tetrahedron 2004, VoI. 60, pp. 2531-2538).

Preparación del antiviral CTC-150 (cf. WO 2003080552, p. 58):

CTC-150 (antiviral)

La expresión "reacción de Pauson-Khand" incluye las reacciones entre monóxido de carbono, alquenos y alquinos promovidas por complejos de metales de transición y que dan lugar a Ia formación de ciclopentenonas. Específicamente, y preferentemente, Ia expresión incluye dicho tipo de reacciones en las que el metal de transición es cobalto.

Las expresiones "riqueza enantiomérica" o "enantioméricamente enriquecido" asociadas a un compuesto quiral se refieren a una mezcla de los dos enantiómeros en Ia que uno de los dos enantiómeros está en una relación

superior al 50%, a diferencia del racémico que consiste en una mezcla que contiene cantidades iguales de los dos enantiómeros.

A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Las descripciones en el resumen que acompaña a esta solicitud se incorporan aquí como referencia. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.

EJEMPLOS

Método general A: síntesis de liqandos fosfinilsulfinamida

En un matraz de 100 mL se disponen 5.0 mmol de Ia sulfinamida correspondiente. Se purga el sistema con N 2 y se adicionan 40 mL de THF anhidro. Se enfría Ia disolución a -78 0 C y se añaden 2.2 mL de BuLi 2.5 M (5.5 mmol) gota a gota. Se deja Ia mezcla agitando 15 minutos y se añaden con una jeringa 0.98 mL (1.20 g, 0.55 mmol) de cloruro de difenilfosfina. Se agita Ia mezcla durante una hora y se deja subir Ia temperatura hasta los -30 0 C. En este punto se añaden 0.58 mL (0.46 g, 6 mmol) de complejo de BH 3 SMe 2 . Se deja Ia mezcla 20 minutos entre -30 y -20 0 C y se deja subir Ia temperatura hasta 0 0 C. Se adicionan entonces 15 mL de agua (con precaución, se produce abundante burbujeo) y 30 mL de Et 2 O. Se separan les fases y Ia fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se elimina el disolvente destilando a presión reducida. El crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna obteniendo los complejos de les λ/-difenilfosfinosulfinamidas con borano. Los rendimientos oscilan entorno al 80-90%. Estos complejos se disuelven en tolueno en atmósfera inerte (aproximadamente 30-40 mL) y de añaden 1.5 equivalentes de DABCO para desproteger Ia fosfina. La disolución se agita durante una noche, se elimina el disolvente destilando a presión reducida y se filtra a través de SiO 2 y se eluye con hexano:AcOEt (50:50). Se obtienen les λ/-difenilfosfinosulfinamidas generalmente como sólidos blancos (el rendimiento de Ia desprotección suele ser superior al 90%).

EJEMPLO 1. Preparación de (RH-)-N-D¡fen¡lfosf¡no-terc-butilsulf¡nam¡da, complejo con borano (lia).

De acuerdo con el método general A descrito se usaron 500 mg (4.13 mmol) de (R)-(+)-N-terc-but¡lsulfinam¡da en 30 ml_ de THF anhidro, 1.8 ml_ de BuLi 2.5M (4.54 mmol), 0.81 mL (1.00 g, 4.54 mmol) de cloruro de difenilfosfina y 0.50 mL (4.9 mmol) de BH 3 SMe 2 . El tratamiento habitual y purificación por cromatografía en columna (SiO 2 , hexano:AcOEt 50:50) dio lugar a 866 mg (2.71 mmol, 66%) del producto de interés en forma de espuma blanca. Pf:

138-139 0 C. [CC]D= -18.6 (d .0, CHCI 3 ). IR (KBr): v max 3058, 2961 , 2390, 1437 crrϊ 1 . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI 3 ): δ 1.13 (s, 9H), 0.80-1.40 (sa, 3H, BH 3 ), 4.47 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.44-7.60 (m, 6H), 7.70-7.83 (m, 4H) ppm.

EJEMPLO 2. Preparación de (RH-)-N-D¡fenilfosf¡no-terc-but¡lsulf¡nam¡da (Ia)

De acuerdo con el método general A descrito se usaron 850 mg (2.66 mmol) del complejo de borano de Ia (R)-(-)-N-d¡fenilfosf¡no-terc-but¡lsulf¡nam¡da obtenido en el Ejemplo 1 en 30 mL de tolueno anhidro y 450 mg (4.00 mmol) de DABCO. Se obtuvieron 674 mg (2.21 mmol, 83%) del producto de interés como una espuma amarilla densa. [α] D = -1.8 (c 1.0, CHCI 3 ). IR (KBr): v max 3149, 3053, 2957, 1474, 1434, 1060 crrϊ 1 . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI 3 ): δ 1.16 (s, 9H), 4.38 (s, 1 H), 7.30-7.60 (m, 10H) ppm.

EJEMPLO 3. Preparación de (RH+)-N-Bencil-N-d¡fen¡lfosfino-terc- butilsulfinamida, complejo con borano (Nb)

De acuerdo con el método general A se emplearon 1.06 g (5.0 mmol) de Ia (R)-(-)-N-Bencil-tercjDutilsulfinamida, 2.2 mL de BuLi 2.5 M (5.5 mmol), 0.98 mL (1.20 g, 0.55 mmol) de cloruro de difenilfosfina y 0.58 mL (0.46 g, 6 mmol) de complejo de BH 3 SMe 2 . El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO 2 , hexano/AcOEt 80:20) para obtener 1.76 g (4.3 mmol, 86%) de un aceite amarillento correspondiente al producto de interés. [CC] D = +114.4 (c 1.0, CHCI 3 ). IR (KBr): v max 3060, 2962, 2389, 2345, 2245, 1437 cm "1 . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI 3 ): δ 0.86 (s, 9H), 1.00-1.80 (sa, 3H, BH 3 ), 4.59 (dd, J= 17 y 17 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J= 9 y 17 Hz, 1 H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.38-7.56 (m, 6H), 7.72-7.85 (m, 4H) ppm.

EJEMPLO 4. Preparación de (R)-(+)-N-Benc¡l-N-difen¡lfosf¡no-terc- butilsulfinamida (Ib)

De acuerdo con el método general A descrito se usaron 1.76 g (4.3 mmol) del complejo de borano de (R)-(+)-N-Benc¡l-N-d¡fenilfosf¡no-terc-but¡lsulf¡nam¡d a obtenido en el Ejemplo 3 y 730 mg (6.5 mmol) de DABCO en 30 ml_ de tolueno anhidro. Se obtuvieron 1.61 g (4.08 mmol) del producto 2 en forma de sólido cristalino. Opcionalmente, el producto se recristalizó en tolueno/hexano en caliente para obtener el producto ópticamente puro. HPLC (Chiracel OD, 95:5 heptano:2-propanol, 0.5 mL/min, λ= 254 nm): (S)-2 t R = 12.7 min, (R)-2 f R = 17.2 min. Pf: 145-146 0 C. [α] D = +59.3 (c 1.0, CHCI 3 ). IR (KBr): v max 3060, 2962, 2389, 2345, 2245, 1436 cm "1 . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI 3 ): δ 0.94 (s, 9H), 4.46 (dd, J= 12 y 15 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J= 9 y 15 Hz, 1 H), 7.12-7.22 (m, 5H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.51-7.62 (m, 4H) ppm.

EJEMPLO 5. Preparación de (R)-(+)-N-Difen¡lfosf¡no-N-4-metox¡bencil-terc- butilsulfinamida, complejo con borano (lie)

De acuerdo con el método general A descrito se usaron 1.21 g (5.0 mmol) de (RH-)-N-4-metoxibenc¡l-terc-but¡lsulf¡nam¡da, 2.2 mL de BuLi 2.5 M (5.5 mmol), 0.98 mL (1.20 g, 0.55 mmol) de cloruro de difenilfosfina y 0.58 mL (0.46 g, 6 mmol) de complejo de BH 3 SMe 2 . El crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO 2 , hexano/AcOEt 80:20) para obtener 1.70 g (4.05 mmol, 81 ) del producto de interés en forma de espuma blanca. [CC] D = +117.1 (c 1.0, CHCI 3 ). IR (KBr): v max 2960, 2389, 1612, 1513, 1437, 1247, 1086 cm "1 . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI 3 ): δ 0.87 (s, 9H), 0.90-1.60 (sa, 3H, BH 3 ), 3.73 (s, 3H), 4.58 (dd, J= 17 y 17 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J= 7 y 17 Hz, 1 H), 6.70 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.38-7.52 (m, 6H), 7.71-7.82 (m, 4H) ppm.

EJEMPLO 6. Preparación de (R)-(+)-N-Difen¡lfosf¡no-N-4-metox¡bencil-terc- butilsulfinamida (Ic)

De acuerdo con el método general A descrito se usaron 1.45 g (3.46 mmol) de complejo de borano de Ia (R)-(-)-N-difen¡lfosf¡no-N-4-metox¡bencil-terc- butilsulfinamida obtenido en el Ejemplo 5 en 30 mL de tolueno anhidro y 580

mg (5.20 mmol) de DABCO. Se obtuvieron 1.26 g (3.1 mol, 90%) del producto de interés en forma de sólido blanco. HPLC (Chiracel OD, 95:5 heptano:2- propanol, 0.5 mL/min, λ= 254 nm): (S)-3 t R = 14.9 min, {R)-3 t R = 24.0 min. Pf: 116-117 0 C. [α] D = +69.8 (C 1.0, CHCI 3 ). IR (KBr): v max 3053, 2958, 1611 , 1512, 1436, 1250 crrϊ 1 . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI 3 ): δ 0.95 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 4.45 (d, J= 10 Hz, 2H), 6.72 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.30-7.42 (m, 6H), 7.50-7.61 (m, 4H) ppm.

EJEMPLO 7. Preparación de (RH+)-N-D¡fenilfosf¡no-N-4-fluorobenc¡l-terc- butilsulfinamida, complejo con borano (lid)

De acuerdo con el método general A descrito se usaron 1.15 g (5.0 mmol) de (RH-)-N-4-fluorobencil-terc-but¡lsulf¡nam¡da, 2.2 mL de BuLi 2.5 M (5.5 mmol), 0.98 mL (1.20 g, 0.55 mmol) de cloruro de difenilfosfina y 0.58 mL (0.46 g, 6 mmol) de complejo de BH 3 SMe 2 . El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO 2 , hexano/AcOEt 80:20) para obtener 1.88 g (4.40 mmol, 88%) del producto de interés en forma de espuma blanca. [α] D = +99.0 (c 1.0, CHCI 3 ). IR (KBr): v max 3058, 2963, 2389, 1510, 1437, 1086 crrϊ 1 . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI 3 ): δ 0.88 (s, 9H), 1.00-1.80 (sa, 3H, BH 3 ), 4.60 (dd, J= 17 y 17 Hz, 1 H), 4.82 (dd, J= 8 y 17 Hz, 1 H), 6.84 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.38-7.56 (m, 6H), 7.70-7.82 (m, 4H) ppm.

EJEMPLO 8. Preparación de (RH+)-N-D¡fenilfosf¡no-N-4-fluorobenc¡l-terc- butilsulfinamida (Id)

De acuerdo con el método general A descrito, se usaron 1.75 g (4.1 mmol) de complejo de borano de (R)-(+)-N-difen¡lfosf¡no-N-4-fluorobenc¡l-terc- butilsulfinamida obtenido en el Ejemplo 7 en 30 mL de tolueno y 690 mg (6.2 mmol) de DABCO. Se obtuvieron 1.49 g (3.61 mmol, 88% rdt) del producto deseado en forma de sólido blanco cristalino. HPLC (Chiracel OD, 95:5 heptano:2-propanol, 0.5 mL/min, λ= 254 nm): (S)-4 í R = 11.1 min, {R)-4 t R = 12.2 min. Pf: 98-99 0 C. [α] D = +47.5 (c 1.0, CHCI 3 ). IR (KBr): v max 3054, 2960, 1603, 1509, 1075 cm ~1 . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI 3 ): δ 0.95 (s, 9H), 4.50 (d, J= 10 Hz, 2H), 6.86 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 6H), 7.48-7.60 (m, 4H) ppm.

EJEMPLO 9. Preparación de (RH+)-N-Bencil-N-d¡-o-tol¡lfosf¡no-terc- butilsulfinamida (Ie)

Se disolvieron 415 mg (1.96) de (R)-(-)-N-bencil-terc-but¡lsulfinam¡da en 10 ml_ de THF anhidro bajo atmósfera inerte. Se enfrió Ia disolución a -78 0 C y se añadieron 0.86 ml_ (2.15 mmol) de BuLi 2.5 M. Se dejó agitando a esta temperatura durante 15 minutos y se añadió via cánula una disolución de 535 mg (2.15 mmol) de cloruro de di-o-tolilfosfina en 2 mL de THF. Se agitó a -78 0 C durante una hora y se dejó evolucionar Ia temperatura hasta -20 0 C y se añadieron 0.28 mL (2.92 mmol) de complejo de BH 3 SMe 2 . Se dejó aumentar Ia temperatura hasta a 0 0 C y de añadieron cuidadosmente 10 mL de agua (se produjo un burbujeo violento) y posteriormente 10 mL de Et 2 O. Se separaron las fases y Ia fase orgánica se secó sobre MgSO 4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente destilando a presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO 2 , hexano/AcOEt 80:20) y se obtuvieron 615 mg (1.45 mmol, 74%) del producto de interés en forma de sólido blanco. Pf: 127-128 0 C. [α] D = +26.6 (c 1.0, CHCI 3 ). IR (KBr): v max 3056, 2960, 1471 , 1453, 1361 crrϊ 1 . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI 3 ): δ 0.95 (s, 9H), 2.07 (d, J= 2 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.50 (dd, J= 15 y 15 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J= 10 y 15 Hz, 1 H), 7.02-7.30 (m, 12H), 7.71 (m, 1 H) ppm.

EJEMPLO 10. Preparación de (S)-(-)-.N-Difenilfosfino- i N-bencil- tolilsulfinamida, complejo con borano (ll'f)

De acuerdo con el método general A descrito se usaron 400 mg (1.63 mmol) de (S)-(-)-.N-bencil-tolilsulfinamida, 0.78 mL de BuLi 2.5 M (1.96 mmol), 0.32 mL (1.79 mmol) de cloruro de difenilfosfina y 0.23 mL (2.45 mmol) de complejo de BH 3 SMe 2 . El crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO 2 , hexano/AcOEt 80:20). Se obtuvieron 606 mg (1.36 mmol, 84%) del producto de interés. [α] D = -59.0 (c = 0.49, CHCI 3 ). IR (KBr): v max 3057, 2388,

2346 crrϊ 1 . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI 3 ) δ = 7.81 (m, 4H), 7.48 (m, 6H), 7.25 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.94 (m, 5H), 4.64 (dd, J= 16.0 y 7.6 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J= 16.0 y 16.0 Hz, 1 H) 2.28 (s, 3H), 1.8-0.9 (sa. 3H) ppm.

EJEMPLO 11. Preparación de (SH-)-N-D¡fenilfosf¡no-N-¡so-but¡l- tolilsulfinamida, complejo con borano (ll'g)

De acuerdo con el método general A descrito se usaron 400 mg (1.89 mmol) de (S)-(-)-N.-]so-butil-tolilsulfinamida, 0.83 ml_ de BuLi 2.5 M (2.08 mmol), 0.37 mL (2.08 mmol) de cloruro de difenilfosfina y 0.27 mL (2.83 mmol) de complejo de BH 3 SMe 2 . El crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO 2 , hexano/AcOEt 80:20). Se obtuvieron 572 mg (1.39 mmol, 74%) del producto de interés. [α] D =-161.7 (c = 0.94, CHCI 3 ). IR (KBr): v max 3056, 2960, 2926, 2869, 2389, 2347 crrϊ 1 . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI 3 ) δ = 7.98 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.54 (m, 5H), 7.20 (m, 4H), 3.40 (ddd, J= 6.4, 8.8 y 14.8 Hz, 1 H), 2.78 (ddd, J= 8, 14.8 y 14.8, 1 H), 2.39 (s, 3H), 1 ,66 (m. 3H), 0.90-1.80 (sa., 3H), 0.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0,60 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ppm.

Método general B. Síntesis de los complejos de dicobalto tetracarbonilo usando N-fosfinil sulfinamidas como ligando

En un matraz Schlenck eguipado con agitación magnética se depositan 0.38 mmol de Ia /V-fosfinil sulfinamida correspondiente y 0.42 mmol (1.1 eg) del complejo de l'alquino deseado. Se purga el sistema con nitrógeno y se añaden 4 mL de tolueno anhidro. Se purga el sistema de nuevo y Ia reacción se calienta a 65 0 C. El CO se evacúa del medio de forma periódica efectuando vacío y llenando el sistema con nitrógeno. Los tiempos de reacción varían según el caso. Una vez completada Ia reacción se concentra el crudo destilando a presión reducida y Ia mezcla se purifica por cromatografía en columna. Se obtiene una mezcla de dos productos correspondientes a los dos diastereómeros de Ia reacción. En Ia mayoría de casos se puede aislar el diastereómero mayoritario por cristalización.

EJEMPLO 12. Preparación de Co 2 (μ-(HO(CH 3 )2C-C2H)(CO) 4 (μ-C 23 H26NOPS)

De acuerdo con el método general B se usaron 150 mg (0.38 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 y 155 mg (0.42 mmol) de complejo de dicobalto hexacarbonilo de 2-metil-3-butin-2-ol. La reacción se calentó a 65 0 C durante 16 horas. Se purificó el crudo por cromatografía en columna (SiO 2 ; hexano/AcOEt, 80:20) para obtener 260 mg (0.37 mmol, 96%) de una mezcla de diastereómeros 7:1. La cristalización en tolueno y hexano en caliente permitió obtener 118 mg (0.16 mmol, 44%) del diastereómero mayoritario puro, en forma de sólido rojo. IR (KBr): v max 3767, 2974, 2035, 2004, 1976, 1436, 1095 CIΎϊ 1 . 1 H-RMN (400 MHz, C 6 D 6 ): δ 1.21 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.71 (s, 1 H), 4.52 (dd, J= 9 y 18 Hz, 1 H), 4.85 (dd, J= 3 y 18 Hz, 1 H), 4.35 (d, J= 11 Hz, 1 H), 6.43 (d, J= 7 Hz, 2H), 6.68-6.75 (m, 3H), 6.86-6.99 (m, 6H), 7.51 (m, 2H), 7.78 (m, 2H) ppm.

EJEMPLO 13. Preparación de Cθ2(μ-(TMS-C 2 H)(CO) 4 (μ-C23H 26 NOPS)

De acuerdo con el método general se usaron 150 mg (0.38 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 y 160 mg (0.42 mmol) de complejo de dicobalto hexacarbonilo del trimetilsililacetileno. La reacción se calentó a 65 0 C durante 16 horas. Se purificó el crudo por cromatografía en columna (SiO 2 ; hexano/AcOEt, 80:20) para obtener 217 mg (0.30 mmol, 78%) de una mezcla de diastereómeros 12:1. La cristalización en tolueno y hexano en caliente permitió obtener 145 mg (0.20 mmol, 53%) del diastereómero mayoritario puro en forma de sólido rojo cristalino. IR (KBr): v max 2956, 2927, 2051 , 2032, 2002, 1974, 1468 cm "1 . 1 H-RMN (400 MHz, C 6 D 6 ): δ 0.41 (s, 9H), 1.22 (s, 9H), 4.60 (dd, J= 10 y 18 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J= 4 y 18 Hz, 1 H), 5.98 (d, J= 12 Hz, 1 H), 6.45 (d, J= 7 Hz, 2H), 6.68-6.75 (m, 3H), 6.86-6.96 (m, 6H), 7.53 (m, 2H), 7.82 (m, 2H) ppm.

EJEMPLO 14. Preparación de Co 2 (μ-(PhC 2 H)(CO) 4 (μ-C23H26NOPS)

De acuerdo con el método general se usaron 150 mg (0.38 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 y 86 mg (0.22 mmol) de complejo de dicobalto hexacarbonilo del fenilacetileno. La reacción se calentó a 65 0 C durante 5 horas. Se purificó el crudo por cromatografía en columna (SiO 2 ; hexano/AcOEt, 80:20) para obtener 124 mg (0.17 mmol, 81 %) de una mezcla de diastereómeros 8:1. La cristalización en tolueno y hexano en caliente permitió obtener 73 mg (0.16 mmol, 49 %) del diastereómero mayoritario puro en forma de sólido rojo cristalino. IR (KBr): v max 3059, 2034, 2005, 1977 cm " 1 . 1 H-RMN (400 MHz, C 6 D 6 ): 5 1.21 (s, 9H), 4.61 (dd, J= 9 y 17 Hz, 1 H), 4.87 (dd, J= 4 y 17 Hz, 1 H), 5.81 (d, J= 11 Hz, 1 H), 6.46 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 6H), 6.88-7.11 (m, 9H), 7.55 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 4H) ppm.

EJEMPLO 15. Preparación de Co 2 (μ-(CH 2 OSi(f-BuPh 2 )C 2 H)(CO) 4 (μ-

C 23 H 26 NOPS)

De acuerdo con el método general se usaron 150 mg (0.38 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 y 240 mg (0.42 mmol) del complejo de dicobalto hexacarbonilo del terc-butildifenilsililoxi metilacetileno. Se añadieron 4 mL de tolueno y se calentó Ia mezcla a 60 0 C durante 6 horas. El crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO 2 ; hexano/AcOEt, 90:10) para obtener 289 mg (0.32 mmol, 85%) de una mezcla de diastereómeros 10:1. La cristalización en tolueno y etanol en caliente permitió obtener 154 (0.17 mmol, 43%) del diastereómero mayoritario puro en forma de sólido rojo

cristalino. IR (KBr): v max 2036, 2005, 1979 cm ~1 . 1 H-RMN (400 MHz, C 6 D 6 ): δ 1.23 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 4.58 (dd, J= 10 y 18 Hz, 1 H), 4.80-4.94 (m, 3H), 5.28 (d, J= 11 Hz, 1 H), 6.43 (d, J= 7 Hz, 1 H), 6.68-6.76 (m, 3H), 6.84-6.98 (m, 6H), 7.16-7.30 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.98 (m, 4H) ppm.

EJEMPLO 16. Preparación de Co 2 (μ-(TMS-C2H)(CO) 4 (μ-C2 4 H28NO 2 PS)

De acuerdo con el método general se usaron 180 mg (0.44 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 6 y 180 mg (0.47 mmol) de complejo de dicobalto hexacarbonilo del trimetilsililacetileno en 4 ml_ de tolueno. La reacción se calentó a 65 0 C durante 24 horas. Se purificó el crudo por cromatografía en columna (SiO 2 ; hexano/AcOEt, 80:20) para obtener 245 mg (0.33 mmol, 75%) de una mezcla de diastereómeros 12:1. La cristalización en tolueno y hexano en caliente permitió obtener 185 mg (0.25 mmol, 56%) del diastereómero mayoritario puro en forma de sólido rojo cristalino. IR (KBr): v max 2032, 2001 , 1973, 1512 cm "1 . 1 H-RMN (400 MHz, C 6 D 6 ): δ 0.42 (s, 9H), 1.24 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 4.61 (dd, J= 9 y 18 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J= 3 y 18 Hz, 1 H), 6.02 (d, J= 12 Hz, 1 H), 6.34 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.41 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.94 (m, 6H), 7.52 (m, 2H), 7.84 (m, 2H) ppm.

EJEMPLO 17. Preparación de Co 2 (μ-(TMS-C 2 H)(CO) 4 (μ-C 23 H 26 NOPS)

En un matraz Schlenck se dispusieron 300 mg (0.73 mmol.) del complejo de borano obtenido en el Ejemplo 11 , 123 mg (1.09 mmol) de DABCO y 307 mg (0.80 mmol) de complejo de dicobalto hexacarbonilo trimetilsililacetileno. Se purgó el sistema con N 2 y a continuación se añadieron 10 mL de tolueno anhidro, se calienta Ia reacción 2 horas a 65 0 C. Se purificó el crudo por cromatografía en columna (Hexano:AcOEt 90:10), para obtener 441 mg (0.61 mmol, 83%) de una mezcla de diastereómeros 5:1. La cristalización en tolueno y hexano en caliente permitió obtener 112 mg (0.15 mmol, 29%) del diastereómero mayoritario puro como un sólido rojo cristalino. IR (KBr): v ma χ 2960,2034, 2002, 1977, crrϊ 1 . 1 H-RMN (400 MHz, C 6 D 6 ): δ 0.03 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.07 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.37 (s, 9H), 0.98 (m, 1 H), 1.90 (s, 3H), 2.54 (m, 1 H), 3.39 (ddd, J= 14.8, 4.8 y 2.4 Hz, 1 H), 5.98 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (m, 6H), 7.81 (m, 4H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H) ppm.

Reacciones de Pauson-Khand de los complejos

Método C. (Activación térmica)

0.06 mmol del complejo correspondiente se depositan en un matraz Schlenck en atmósfera inerte. Se añaden 3 mL de tolueno y 65 μL (0.6 mmol) de norbornadieno. Se calienta Ia reacción a 70 0 C y se deja evolucionar hasta Ia completa desaparición del producto de partida (CCF). El crudo se purifica por cromatografía en columna para obtener las ciclopentenonas de interés

Método D. (Activación mediante JS[-óxido de JS[-metilmorfolina (NMO)) 0.06 mmol del complejo correspondiente se depositan en un matraz esférico en atmósfera inerte. Se añaden 2 mL de diclorometano y 65 μL (0.6 mmol) de norbornadieno. Se adiciona via cánula una solución de 42.5 mg (0.36 mmol) de NMO en diclorometano (1 mL). La reacción se deja evolucionar hasta Ia completa desaparición del producto de partida (CCF). El crudo se purifica por cromatografía en columna para obtener las ciclopentenonas de interés

Método E. (Activación a temperatura ambiente)

0.06 mmol del complejo correspondiente se depositan en un matraz esférico en atmósfera inerte. Se añaden 3 mL de tolueno y 65 μL (0.6 mmol) de norbornadieno. Se deja evolucionar hasta Ia completa desaparición del producto de partida (CCF). El crudo se purifica por cromatografía en columna para obtener las ciclopentenonas de interés

EJEMPLO 18. Preparación de (-)-(1 R,2R,6S,7S)-4-(trimetilsilil)- triciclo[5.2.1.0 26 ]-4,8-decadien-3-ona

A partir del compuesto del Ejemplo 13:

Método C

Se procedió según el método general C descrito usando 44.0 mg del compuesto del Ejemplo 13. Tras 20 horas de reacción el crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO 2 , Hexano:AcOEt 95:5) y se obtuvieron 13 mg (rdto. cuantitativo) del producto de interés, r.e. (GC, β-Dex 120 3Om, 150 0 C) = 99:1.

Método D Se procedió según el método general descrito D descrito usando 44.0 mg del compuesto del Ejemplo 13. Tras 16 horas de reacción el crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO 2 , Hexano:AcOEt 95:5) y se obtuvieron 13 mg (rdto. cuantitativo) del producto de interés, r.e. (GC, β-Dex 120 3Om, 150 0 C) = 98.5:1.5.

A partir del compuesto del Ejemplo 16:

Método C

Se procedió según el método general D descrito usando 45.0 mg del compuesto del Ejemplo 16. Tras 20 horas de reacción el crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO 2 , Hexano:AcOEt 95:5) y se obtuvieron 13 mg (rdto. cuantitativo) del producto de interés, r.e. (GC, β-Dex 120 3Om, 150 0 C) = 99:1.

Método D

Se procede según el método general D descrito usando 45.0 mg del compuesto del Ejemplo 16. Tras 40 horas de reacción el crudo se purifica por

cromatografía en columna (SiO 2 , Hexano:AcOEt 95:5) y se obtienen 13 mg (rdto. cuantitativo) del producto de interés, r.e. (GC, β-Dex 120 3Om, 150 0 C) >99.5:0.5.

A partir del compuesto del Ejemplo 17:

Método C

Se procedió según el método general C descrito utilizando 43.0 mg del compuesto del Ejemplo 17. Después de 22 horas de reacción el crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, Hexano:AcOEt 95:5) y se obtuvieron 9.8 mg (0.04mmol, 75%) del producto de interés, r.e. (GC, β-Dex 120 3Om, 16O 0 C) = 91 :9.

EJEMPLO 19. Preparación de (-)-(1 R,2R,6RJS)-4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)- triciclo[5.2.1.02,6]-4,8-decadien-3-ona

Método C

Se procedió según el método general C descrito usando 45 mg del compuesto del Ejemplo 12. Tras 16 horas de reacción se purificó el crudo por cromatografía en columna (SiO 2 , Hexano:AcOEt 90:10) y se obtuvieron

12.0 mg (95%) del producto de interés. r.e.= 96:4 (HPLC). HPLC: Chiracel OD, Heptano/IPA 90:10, 1 mL/min, λ=254 nm, t R (-)= 6.5 min, t R (+)= 7.3 min.

Método D Se procedió según el método general D descrito usando 45 mg del compuesto del Ejemplo 12. Tras 16 horas de reacción se purificó el crudo por cromatografía en columna (SiO 2 , Hexano:AcOEt 90:10) y se obtuvieron 10.2 mg (87%) del producto de interés. r.e.= 96.5:3.5 (HPLC). HPLC: Chiracel OD, Heptano/IPA 95:5, 1 mL/min, λ=254 nm, t R (-)= 6.5 min, t R (+)= 7.3 min.

EJEMPLO 20. Preparación de (-)-(1 R,2R,6R,7S)-4-feniltriciclo[5.2.1.0 26 ]-4,8- decadien-3-ona

Método E

Se procedió según el método general E descrito usando 45 mg (0.04 mmol) del compuesto del Ejemplo 14. Tras 4 horas de reacción se purificó el crudo por cromatografía en columna. (SiO 2 , Hexano:AcOEt 90:10) y se obtuvieron 13.5 mg (rdto. cuantitativo) del producto de interés. r.e.= 99.5:1.5 (HPLC). HPLC: Chiracel OD, Heptano/IPA 98:2, 0.5 mL/min, λ=254 nm, t R (+)= 16.8 min, t R (-)= 20.6 min. EJEMPLO 21. Preparación de (-H1 R,2R,6R,7S)-4-terc-butild¡fen¡ls¡lox¡met¡l- triciclo[5.2.1.0 2 ' 6 ]-4,8-decadien-3-ona

Método E

Se procedió según el método general E descrito usando 55 mg (0.04 mmol) del compuesto del Ejemplo 15. Tras 4 horas de reacción se purificó el crudo por cromatografía en columna. (SiO 2 , Hexano:AcOEt 90:10) y se obtuvieron 25.0 mg (rdto. cuantitativo) del producto de interés. r.e.= 96:4 (HPLC). HPLC: Chiracel OD, Heptano/IPA 98:2, 0.5 mL/min, λ=254 nm, t R (+)= 10.5 min, t R (-)= 14.1 min.