Enantiomerenreine, basische Aryl-cycloalkyl-hydroxycarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln Beschreibung: Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind enantiomerenreine Ester, somit die (3R,2'R)-, (3S,2'R)- (3R,2'S)- und (3S,2'S)-konfigurierten Enantiomere der allgemeinen Formel 1, worin R1 einen mono- bi oder tricyclischen C3-Cg-Cycloalkylrest, der gegebenfalls durch einen oder mehrere C1 -C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- und/oder C2-C6-Alkinylrest(e) und/oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert ist; R2 einen C l-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest, der ggf. durch ein oder mehrere Halogenatom(e) wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein kann; R3 einen C l-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrestdie ggf. durch ein oder mehrere Halogenatom(e) wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein kann; AR einen C6-C10-Aromaten oder einen Heteroaromaten, der Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff als Heteroatom enthält; n eine ganze Zahl 1, 2 oder 3; A ein Anion einer pharmakologisch unbedenklichen Säure bedeuten können, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 einen mono- oder bicyclischen Cs-C7-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere C1-C3-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest(e) und/oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert ist; R2 einen C1-C3-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylrest, der ggf. durch ein oder mehrere Halogenatom(e) wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein kann; R3 einen C1-C3-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylrest, der ggf. durch ein oder mehrere Halogenatom(e) wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein kann; AR einen C6-C1 o-Aromaten oder einen Heteroaromaten, der Schwefel als Heteroatom enthält; n eine ganze Zahl 1 oder 2; A ein An ion einer pharmakologisch unbedenklichen Mineralsäure oder einer Carbonsäure bedeuten können.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Cyclopentyl, einen Cyclohexyl oder einen Norbomylrest; R2 einen Methylrest; R3 einen Methylrest; AR einen Phenylrest; n eine ganze Zahl 1 oder 2; A Fluorid, Chlorid, Bromid oder Jodid bedeuten können und in welchen OH, AR und R1 bei Blickrichtung gegen die Carboxylgruppe im Uhrzeigersinn angeordnet sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemä en Verbindungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

C I -C6-Alkyl steht - sofern nicht anders definiert - für einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann. - Im Sinne der der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise folgende Substituenten als C1-C6-Alkylreste zu verstehen: Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl (iso-Propyl), Butyl, l-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1- Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1 -Dimethylpropyl, 1,2- Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, I-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3- <BR> <BR> <BR> <BR> Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 1 1,2-Dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2,2- Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, I-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2- Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, I-Ethyl-l-methylpropyl und 1 -Ethyl-2-methylpropyl.

Sofern nicht anders angegeben werden unter Alkylsubstituenten, die ein bis drei Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise folgende Niederalkylreste verstanden: Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl.

C2-C6-Alkenyl steht - sofern nicht anders definiert - für einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatmonen, der eine oder gegebenfalls zwei Doppelbindungen enthält gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann. - Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise folgende Substituenten als C2-C6-Alkenylreste zu verstehen: Vinyl, 2-Propenyl (Allyl), 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2- Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1- Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1, 1 -Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl- 2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3 -Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1 -Methyl-3 -pentenyl, 2-Methyl-3 - pentenyl, 3 -Methyl-3 -pentenyl, 4-Methyl-3 -pentenyl, 1 -Methyl-4-pentenyl, 3 -Methyl-4-pentenyl, 4- Methyl-4-pentenyl, 1,1 -Dimethyl-2-butenyl, 1,1 -Dimethyl-2-butenyl, 1,1 -Dimethyl-3-butenyl, 1,2- Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3 -butenyl, 1,3 -Dimethyl-2-butenyl, 1,3 -Dimethyl-3 -butenyl, 2,2- Dimethyl-3-butenyl, 2,3 -Dimethyl-2-butenyl, 2,3 -Dimethyl-3 -butenyl, 1 -Ethyl-2-butenyl, 1 -Ethyl-3 - butenyl, 2-Ethyl-l-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1 ,2-Trimethyl-2-propenyl, 1- Ethyl-l-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, worunter der Allylrest bevorzugt ist.

C2-C6-Alkinyl steht - sofern nicht anders definiert - für einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der eine oder gegebenfalls zwei Dreifachbindungen oder eine Dreifachbindung und eine Doppelbindung enthalten kann und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann. - Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise folgende Substituenten als C2-C6-Alkinylreste zu verstehen: 2-Propinyl (Propargyl), 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, I-Methyl-2-butinyl, 1 -Methyl-3 -butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1,1 -Dimethyl-2-propinyl, 1 -Ethyl-2- propinyl, 2-Hexinyl, 3 -Hexinyl, 4-Hexinyl, 5 -Hexinyl, I-Methyl-2-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1- Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-3 -pentinyl, 1 -Methyl-4-pentinyl, 3 -Methyl-4-pentinyl, 1,1 -Dimethyl-2- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> butinyl, 1, I-Dimethyl-3 -butinyi, 1 ,2-Dimethyl-3 -butinyl, 2,2-Dimethyl-3 -butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, I-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl oder 1-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, worunter der Propargylrest bevorzugt ist.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt sind cyclische Kohlenwasserstoffe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cyclooctyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl und Cyclononinyl genannt.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen - auch in Zusammensetzungen, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe(n) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe(n), Cyanogruppe(n), Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden - substituiert sein kann; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen - wie Fluor, Chlor oder Brom - Cyano sowie Hydroxyl bevorzugt sind.

Heteroaryl im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im aligemeinen für einen 5- bis 6- gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den ein weiterer aromatischer Ring ankondensiert sein kann. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, einen Schwefel und/oder bis zu zwei Stickstoffatomen enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind.

Als besondere heterocyclische Systeme seien beispielsweise Acridinyl, Acridonyl, Alkylpyridinyl, Anthrachinonyl, Ascorbyl, Azaazulenyl, Azabenzanthracenyl, Azabenzanthrenyl, Azachrysenyl, Azacyclazinyl, Azaindolyl, Azanaphthacenyl, Azanaphthalenyl, Azaprenyl, Azatriphenylenyl, Azepinyl, Azinoindolyl, Azinopyrrolyl, Benzacridinyl, Benzazapinyl, Benzofuryl, Benzonaphthyridinyl, Benzopyranonyl, Benzopyranyl, Benzopyronyl, Benzochinolinyl, Benzochinolizinyl, Benzothiepinyl, Benzothiophenyl, Benzylisoquinolinyl, Bipyridinyl, Butyrolactonyl, Caprolactamyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Catechinyl, Chromenopyronyl, Chromonopyranyl, Cumarinyl, Cumaronyl, Decahydrochinolinyl, Decahydrochinolonyl, Diazaanthracenyl, Diazaphenanthrenyl, Dibenzazapinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiphenyl, Dichromylenyl, Dihydrofuranyl, Dihydroisocumarinyl, Dihydroisochinolinyl, Dihydropyranyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyridonyl, Dihydropyronyl, Dihydrothiopyranyl, Diprylenyl, Dioxanthylenyl, Oenantholactamyl, Flavanyl, Flavonyl, Fluoranyl, Fluoresceinyl, Furandionyl, Furanochromanyl, Furanonyl, Furanochinolinyl, Furanyl, Furopyranyl, Furopyronyl, Heteroazulenyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hydrofuranyl, Hydrofuranonyl, Hydroindolyl, Hydropyranyl, Hydropyridinyl, Hydropyrrolyl, Hydrochinolinyl, Hydrothiochromenyl, Hydrothiophenyl, Indolizidinyl, Indolizinyl, Indolonyl, Isatinyl, Isatogenyl, Isobenzofurandionyl, Isobenzfuranyl, Isochromanyl, Isofiavonyl, Isoindolinyl, Isoindolobenzazapinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isochinuclidinyl, Lactamyl, Lactonyl, Maleimidyl, Monoazabenzonaphthenyl, Naphthalenyl, Naphthimidazopyridindionyl, Naphthindolizinedionyl, Naphthodihydropyranyl, Naphthofuranyl, Naphthyridinyl, Oxepinyl, Oxindolyl, Oxolenyl, Perhydroazolopyridinyl, Perhydroindolyl, Phenanthrachinonyl, Phthalideisoquinolinyl, Phthalimidyl, Phthalonyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Prolinyl, Pyrazinyl, Pyranoazinyl, Pyranoazolyl, Pyranopyrandionyl, Pyranopyridinyl, Pyranochinolinyl, Pyranopyrazinyl, Pyranyl, Pyrazolopyridinyl, Pyridinethionyl, Pyridinonaphthalenyl, Pyridinopyridinyl, Pyridinyl, Pyridocolinyl, Pyridoindolyl, Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyridopyrrolyl, Pyridochinolinyl, Pyronyl, Pyrrocolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolizidinyl, Pyrrolizinyl, Pyrrolodioazinyl, Pyrrolonyl, Pyrrolopyrmidinyl, Pyrrolochinolonyl, Pyrrolyl, Chinacridonyl, Chinolinyl, Chinolizidinyl, Chinolizinyl, Chinolonyl, Chinuclidinyl, Rhodaminyl, Spirocumaranyl, Succinimidyl, Sulpholanyl, Sulpholenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiapyranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothipyranonyl, Tetrahydrothipyranyl, Tetronyl, Thiaphenyl, Thiachromanyl, Thiadecalinyl, Thianaphthenyl, Thiapyranyl, Thiapyronyl, Thiazolopyridinyl, Thienopyridinyl, Thienopyrrolyl, Thienothiophenyl, Thiepinyl, Thiochromenyl, Thiocumarinyl, Thiopyranyl, Triazaanthracenyl, Triazinoindolyl, Triazolopyridinyl, Tropanyl, Xanthenyl, Xanthonyl, Xanthydrolyl, Adeninyl, Alloxanyl, Alloxazinyl, Anthranilyl, Azabenzanthrenyl, Azabenzonaphthenyl, Azanaphthacenyl, Azaphenoxazinyl, Azapurinyl, Azinyl, Azoloazinyl, Azolyl, Barbituric Acid, Benzazinyl, Benzimidazolethionyl, Benzimidazolonyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzocinnolinyl, Benzodiazocinyl, Benzodioxolanyl; Benzodioxolyl, Benzopyridazinyl, Benzothiazepinyl, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolinonyl, Benzoxazolyl, Cinnolinyl, Depsidinyl, Diazaphenanthrenyl, Diazepinyl, Diazinyl, Dibenzoxazepinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyridazinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydrothiazinyl, Dioxanyl, Dioxenyl, Dioxepinyl, Dioxinonyl, Dioxolanyl, Dioxolonyl, Dioxopiperazinyl, Dipyrimidopyrazinyl, Dithiolanyl, Dithiolenyl, Dithiolyl, Flavinyl, Furopyrimidinyl, Glycocyamidinyl, Guaninyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hexahydropyridazinyl, Hydantoinyl, Hydroimidazolyl, Hydroparazinyl, Hydropyrazolyl, Hydropyridazinyl, Hydropyrimidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazoquinazolinyl, Imidazothiazolyl, Indazolebenzopyrazolyl, Indoxazenyl, Inosinyl, Isoalloxazinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolinonyl, Isoxazolinyl, Isoxazolonyl. Isoxazolyl, Lumazinyl, Methylthyminyl, Methyluracilyl, Morpholinyl, Naphthimidazolyl, Oroticyl, Oxathianyl, Oxathiolanyl, Oxazinonyl, Oxazolidinonyl, Oxazolidinyl, Oxazolidonyl, Oxazolinonyl, Oxazolinyl, Oxazolonyl, Oxazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Perhydrocinnolinyl, Perhydropyrroloazinyl, Perhydropyrrolothiazinyl, Perhydrothiazinonyl, Perirnidinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phenoxazonyl, Phthalazinyl, Piperazindionyl, Piperazinodionyl, Polyquinoxalinyl, Pteridinyl, Pterinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolidonyl, Pyrazolinonyl, Parazolinyl, Pyrazolobenzodiazepinyl, Pyrazolonyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolotriazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridazonyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidinethionyl, Pyrimidinyl, Pyrimidionyl, Pyrimidoazepinyl, Pyrimidopteridinyl, Pyrrolobenzodiazepinyl, Pyrrolodiazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Chinazolidinyl, Chinazolinonyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Sultamyl, Sultinyl, Sultonyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydropyrazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Tetrahydroquinoxalinyl, Tetrahydrothiazolyl, Thiazepinyl, Thiazinyl, Thiazolidinonyl, Thiazolidinyl, Thiazolinonyl, Thiazolinyl, Thiazolobenzimidazolyl, Thiazolyl, Thienopyrimidinyl, Thiazolidinonyl, Thyminyl, Triazolopyrimidinyl, Uracilyl, Xanthinyl, Xylitolyl, Azabenzonapththenyl, Benzofuroxanyl, Benzothiadiazinyl, Benzotriazepinonyl, Benzotriazolyl, Benzoxadiazinyl, Dioxadiazinyl, Dithiadazolyl, Dithiazolyl, Furazanyl, Furoxanyl, Hydrotriazolyl, Hydroxytrizinyl, Oxadiazinyl, Oxadiazolyl, Oxathiazinonyl, Oxatriazolyl, Pentazinyl, Pentazolyl, Petrazinyl, Polyoxadiazolyl, Sydonyl, Tetraoxanyl, Tetrazepinyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolyl, Thiadioxazinyl, Thiatriazinyl, Thiatriazolyl, Thiatriazolyl, Triazepinyl, Triazinoindolyl, Triazinyl, Triazolinedionyl, Triazolinyl, Triazolyl, Trioxanyl, Triphenodioxazinyl, Triphenodithiazinyl, Trithiadiazepinyl, Trithianyl, oder Trioxolanyl genannt.

Als pharmazeutisch geeignetes Salz wird das Salz einer pharmakologisch unbedenklichen Säure bezeichnet.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, bei welchem eine vorzugsweise tertiäre Aminoalkoholkomponente in enantiomerenreiner Form und die Säure in enantiomerenreiner oder bevozugt razemischer Form zum Ester umgesetzt wird und abschlie end die Quarternierung unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels, vorzugsweise eines Alkylhalogenids, erfolgt. In der bevorzugten Verfahrensvariante erfolgt nach Einbringung der razemischen Säure in den Ester die Trennung der entstehenden Diastereomere durch Kristallisation. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Anwendung der enantiomerenreinen Ester der allgemeinen Formel I in Arzneimitteln.

Die erfindungsgemä en enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Verfahren hergestellt werden, die an sich aus dem Stand der Technik bekannt sind. Die essentiellen Schritte des Herstellungsverfahrens bestehen insbesondere darin, da man eine enantiomerenreine a- Hydroxycarbonsäure (R- oder S- Enantiomer) der allgemeinen Formel II, worin R1 und AR die zuvor genannte Bedeutung haben, oder ihren Ester, bevorzugt einen C1 - C3 Alkylester, oder ein aktiviertes Säurederivat mit einem enantiomerenreinen Alkohol der allgemeinen Formel III (R- oder S-Enantiomer), worin R2 und n die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt und so erhaltenen enantiomerenreinen Ester der allgemeinen Formel IV mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel V, R3-X (V) in der X eine gegen eine tertiäre Aminogruppe substituierbare Austrittsgruppe verkörpert, umsetzt und das resultierende Salz isoliert bzw. umsalzt.

Im bevorzugten Verfahren wird die Säure der allgemeinen Formel II in razemischer Form mit der enantiomerenreinen Aminoalkoholkomponente der allgemeinen Formel III umgesetzt und das resultierende Diastereomerengemisch nach an sich aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren - insbesondere auf dem Wege der Kristallisation - bevorzugt unter Verwendung einer enantiomerenreinen Hilfssäure - getrennt.

Ester von Aryl-cycloalkyl-hydroxysäuren mit cyclischen Alkoholen, in welchen ein quartärer Stickstoffvorhanden ist, und welche mit der allgemeinen Formel I beschrieben werden, bestehend aus einer Hydroxycarbonsäure, in welcher AR einen aromatischen Ring bedeutet und in welcher R1 einen cycloaliphatischen Ring bedeutet und bestehend aus einer Alkoholkomponente, in welcher sich die Hydroxylgruppe an einem Dimethylpyrrolidiniumring (n=l) oder Dimethylpiperidiniumring (n=2) befindet, in welchem R2 = R3 ein Niederalkyl bedeutet, und in welcher A ein Halogenid bedeutet, wurden in einigen Fällen als Spasmolytika beschrieben. Wenn die beiden Reste R2 und R3 identisch sind, weisen Verbindungen der allgemeinen Formel I zwei Chiralitätszentren auf. Das eine Zentrum ist dem Säureteil zuzuordnen und betrifft die mit 2' bezeichnete Position, das zweite Chiralitätszentrum befindet sich im cyclischen Ringsystem an der mit 3 bezeichneten Position. Da Verbindungen dieser Struktur somit zwei Chiralitätszentren aufweisen, sind im Prinzip vier Stereoisomere (3R,2'R; 3S,2'R; 3R,2'S und 3S,2'S) denkbar. Bisher wurden reine Stereoisomere der allgemeinen Formel I weder isoliert noch synthetisch hergestellt, oder - was für den Gegenstand der vorliegenden Patentanmeldung grundlegend ist - pharmakologisch untersucht. Der wichtigste, auch in der Therapie eingesetzte Vertreter der allgemeinen Formel list Glycopyrroniumbromid (AR = Phenyl, R = Cyclopentyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = Br). Mit dem internationalen Freinamen Glycopyrroniumbromid wird das razemische Diastereoisomerengemisch, in welchem also alle vier Stereoisomere enthalten sind, beschrieben.

Bisher bekanntgewordene Publikationen und Patente befassen sich entweder mit dem als Stereoisomerengemisch vorliegenden Wirkstoff Glycopyrroniumbromid (CAS 596-51-0), mit erythro- (RN 59677-73-5) bzw. threo- (RN 59677-70-2) konfigurierten Racematen des tert.

Aminoesters (CRN 13 1118-11 - 1), welche lediglich als Vorstufe bei der Synthese der Verbindungen der Formel I angesehen werden können, oder dem Stereoisomerengemisch des analogen Cyclohexyl- Derivates (Rl = Cyclohexyl) der allgemeinen Formel I (mit n = 1) (RN 101564-29-8). In den Publikationen zu den Chemical Abstracts Zitaten 80:53209h und 80:53214f sind Ergebnisse von Kristallstrukturanalysen der als Stereoisomerengemische vorliegenden Verbindungen Glycopyrroniumbromid und Hexapyrroniumbromid beschrieben. Die Publikationen zu den Chemical Abstracts Zitaten 80: 66587e, 80:66588f und 89:191258 beschreiben Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen mit dem Stereoisomerengemisch der Verbindung Glycopyrroniumbromid bzw. von Kombinationspräparaten dieser Substanz mit Neostigmin und Pyridostigmin. Die Publikationen zu den Abstracts 84:43164h und 85:32832u beschreiben die teilweise Trennung des Sterosiomerengemisches auf dem Wege einer Kristallisation mit 5-Nitro- isophthalsäure und die NMR-Untersuchung der bereits oben erwähnten threo- bzw. erythro- konfigurierten Racemate. Hierbei gelang den Autoren, ausgehend vom Stereoisomerengemisch (CRN 131118-11-1), lediglich die Diastereomerentrennung in die zwei Razemate, jedoch keine Herstellung der enantiomerenreinen Verbindungen. Die Publikationen zu den Chemical Abstracts Zitaten 96:29498m, 105:48928x, 113:158782t, 89: 191258k, sowie das europäische Patent EP 128886 A2 beschreiben Ergebnisse von Studien zur chromatographischen Analytik des Stereoisomerengemisches der Verbindung Glycopyrroniumbromid bzw. die Herstellung der verwendeten stationären Phasen. In keiner der aufgeführten Publikationen wird eine Enantiomerentrennung bzw. Isolierung der einzelnen Stereoisomere der allgemeinen Formel I berichtet. Eine HPL-chromatographische Trennung gelang in allen aufgeführten Fällen nur auf der Stufe der Diastereomeren. Die Herstellung der in der Patentanmeldung beanspruchten enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist aus dem Stand der Technik noch nicht bekannt.

Die pharmakologische Wirkung von Arzneistoffen der allgemeinen Formel I basiert auf ihrer Interaktion mit muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (Muskarinrezeptoren). Sie werden daher als m-Cholinozeptor-Antagonisten, bzw. Parasympatholytika oder - wegen ihrer erschlaffenden Wirkung auf die glatte Muskulatur - als neurotrope Spasmolytika bezeichnet. Die vielfältigen Wirkungen der Parasympatholytika umfassen: Beschleunigung der Herzfrequenz, Reduktion der Sekretion der Tränen-, Speichel- und Schwei -Sekretion sowie der Drüsen des Verdauungstraktes, Erschlaffung der glatten Muskulatur der Bronchien, des Magen-Darm-Kanals, der Gallenwege, Uteren und der Harnblase, Erweiterung der Pupillen und Akkommodationsstörung. Quartäre Spasmolytika, zu welchen auch die Verbindungen gemä der allgemeinen Formel I gehören, überwinden die Blut- Hirn-Schranke nicht und sind daher zentral unwirksam. Je nach Art der Anwendung sind die gewünschten und unerwünschten Wirkungen von Parasympatholytika verschieden. Verwendet man diese Substanzen als Spasmolytika, so wird man beispielsweise die verminderte Speichelsekretion oder die Pupillenerweiterung als Nebenwirkung bezeichnen.

Aufgrund der Forschungen der letzten Jahre ist es bekannt, da Muskarinrezeptoren keine einheitliche Struktur besitzen, sondern da die pharmakologischen Wirkungen auf Interaktionen mit mindestens vier verschiedenen Muskarinrezeptor-Subtypen zurückzuführen sind. Diese weisen einerseits eine unterschiedliche Verteilung in verschiedenen Organen auf, andererseits sind bei manchen neuronalen Signalübertragungskaskaden verschiedene Muskarinrezeptor-Subtypen mit verschiedenen Funktionen involviert. Verschiedene Wirkungen bzw. Nebenwirkungen lassen sich auf Interaktionen mit den verschiedenen Rezeptorsubtypen zurückführen, so da eine hohe Subtypspezifität ein Ziel bei der Entwicklung moderner Spasmolytika ist. Glycopyrroniumbromid ist ein lange etablierter Wirkstoff, der den Anforderungen eines "modernen" Therapeutikums dieses Typs nicht entspricht. Glycopyrroniumbromid ist jedoch nicht nur ein Razemat, sondern darüber hinaus ein Diastereomerengemisch, bei welchem je nach Herstellungsprozedur die Verhältnisse der einzelnen Isomere im Produkt sogar schwanken können. Somit kann es bei solchen isomeren Wirkstoffgemischen zu zufälligen Subtypprofilen kommen, wodurch ein gezielter Einsatz erschwert und das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen provoziert wird.

Häufig liegt bei der Trennung des Razemates eines Arzneistoffes in Enantiomere die pharmakologische Wirkung ausschlie lich bei einem der Enantiomere. Aus Beispiel 9, vor allem aus der logarithmisch aufgetragenen Graphik Fig 1, kann entnommen werden, da bei Verbindungen gemä der vorliegenden Patentanmeldung alle Isomere im Prinzip Rezeptoraffinität aufweisen können. Jedoch zeigen die einzelnen Enantiomere zum einen deutliche Unterschiede in ihren Affinitäten, zum anderen ergeben sich auch deutliche Abweichungen in der Subtypspezifität Ml - M4, wobei die Unterschiede in den Affinitäten maximal einen Faktor von etwa 1000 ausmachen.

Gerade die hohe Affinität zum M3-Rezeptor-Subtyp bei einer relativ niederen Affinität zum M2- Rezeptor-Subtyp macht die bevorzugt beanspruchten höher affinen Enantiomere (etwa in Beispiel 9: lb und lc) zu besonders geeigneten Wirkstoffen zur Therapie von Spasmen der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes und des Urogenitaltraktes sowie zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen. Durch ein besonders günstiges Subtypprofil und eine durch ihre hohe Affinität bedingte besonders niedrige Dosierungsmöglichkeit bringen sie einen effizienteren therapeutischen Erfolg bei deutlich reduziertem Nebenwirkungspotential.

Ein weiterer besonders wichtiger Faktor bei der therapeutischen Anwendung von Enantiomeren der allgemeinen Formel I besteht in der kinetischen Subtypselektivität. Wie Beispiel 10, bzw. Fig. 2 entnommen werden kann, liegen die Dissoziationshalbwertszeiten der einzelnen Enantiomere la - ld <BR> <BR> <BR> <BR> der Verbindung der allgemeinen Formel I (AR = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = R = Methyl, n = 1, A = I) beim M3-Rezeptorsubtyp zwischen 1 Minute und 120 Minuten, während die Dissoziationshalbwertzeiten an den Subtypen Ml, M2 und M4 im Bereich von wenigen Minuten liegen. Gerade Verbindungen mit einer besonders langen Dissoziationshalbwertszeit erlauben wegen ihrer starken Haftung eine besonders niedere Dosierung bei lange anhaltendem therapeutischem Effekt. Die Möglichkeit, durch gezielte Auswahl eines Enantiomers mit bestimmter Dissoziationshalbwertszeit die Dauer der pharmakologischen Wirkung gezielt zu beeinflussen, stellt einen weiteren wichtigen Fortschritt der Verbindungen der vorliegenden Patentanmeldung gegenüber dem Stand der Technik dar. Die beschriebenen Eigenschaften waren nicht vorhersehbar, auch gab es keine Hinweise in der Literatur.

Zusammenfassend lä t sich feststellen, da sich enantiomerenreine Ester der allgemeinen Formel I gegenüber dem Stand der Technik durch ihre pharmakodynamische Selektivität auszeichnen. Sie besitzen in der bevorzugt beanspruchten Konfiguration eine deutlich höhere Affinität zu muskarinischen M3- als zu M2-Rezeptoren und zeigen darüber hinaus eine kinetische Selektivität für M3-Rezeptoren, d.h. sie diffundieren nur langsam von diesem Rezeptortyp. Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sie sich ganz besonders zur Therapie von Spasmen der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Kanals und des Urogenitaltraktes sowie zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen, wie Asthma bronchiale und chronische Bronchitis. Im Vergleich zu den bisher angewandten, nichtselektiven Parasympatholytika weisen sie aufgrund ihrer definierten Subtypselektivität deutliche Unterschiede in den pharmakologischen Eigenschaften auf. Im Vergleich zu bekannten Stereoisomerengemischen oder Razematen können die Verbindungen zudem in besonders niedriger Dosierung eingesetzt werden (Vermeidung von enantiomerem Ballast!). Aus diesen Gründen sind Nebenwirkungen mit Sicherheit in deutlich geringerem Umfang zu erwarten.

Demgemä ist die Verwendung von enantiomerenreinen Estern (3R,2'R-, 3S,2'R-, 3R,2'S- bzw.

3S,2'S-Enantiomer) der allgemeinen Formel I in Arzneimitteln zur Therapie von Spasmen der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Kanals und des Urogenitaltraktes sowie zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen (Asthma bronchiale, chronische Bronchitis) ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Enantiomeren der allgemeinen Formel I mit hoher M3- Subtypselektivität (pK grö er als 10) und gro en Dissoziationshalbwertszeiten am M3-Rezeptor in Arzneimitteln zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen, bevorzugt Asthma bronchiale und chronische Bronchitis.

Die beschriebene Erfindung wird nunmehr durch die folgenden Beispiele erläutert.

Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, da die Beispiele und die Beschreibung lediglich zur Erläuterung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind.

Beispiele: Beispiel 1: Herstellung von (3 S,2'S) 3 -[(cyclopentylhydroxyphenylaeetyl)oxy]- 1,1 -dimethyl-pyrrolidinium-iodid la (allg.Formel I, Ar = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = R3 = Methyl, n=l, A = I).

In einer trockenen Reaktionsapparatur werden 20 mmol) (3S)-1-Methyl-3-pyrrolidinol und 24 mmol 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-phenylessigsäuremethylester in 500 ml n-Heptan abs. vorgelegt.

Anschlie end werden 200 ml Heptan zum Entfernen aller Feuchtigkeitsspuren überdestilliert und durch den Wasserabscheider abgelassen. Nach dem Abkühlen werden 2 mmol NaH oder NaOMe (10 mol%) zugesetzt und wiederum zum Sieden erhitzt. Die Temperatur wird so gewählt, da das n- Heptan nur langsam überdestilliert. Die übergehende Menge wird über 5-6 h fortlaufend aus dem Tropflrichter ersetzt, bis der Hydroxyester vollständig umgesetzt ist. Nach wä riger Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Extraktion mit Ether wird das Rohprodukt über Na2SO4 / K2CO3 2: 1 getrocknet. Nach Absaugen vom Trockenmittel wird im Eisbad vorgekühlt und unter Eiskühlung bis zur Sättigung mit etherischer HCI / 2-Butanon versetzt. Hierbei fällt das Produkt zunächst ölig an.

Durch Zusatz von 2-Butanon bzw. durch Abdestillieren von Ether erhält man eine klare Lösung, aus der unter Eiskühlung das Hydrochlorid des Diasteromerengemisches (3S,2'R/S)- 3- [(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]- 1 -methyl-pyrrolidin (allg. Formel IV Ar = Phenyl, R1 Cyclopentyl, R2 = Methyl, n = 1) auskristallisiert. Ausbeute 15,7 mmol. Fp. 176"C.

Herstellung der Hydrogentartrate: Diastereomerentrennung durch fraktionierende Kristallisation: Zur Herstellung der Hydrogentartrate überführt man 15 mmol des oben beschriebenen Hydrochlorids mit NaHCO3 / K2CO3 Puffer pH 10 in einen Scheidetrichter und extrahiert die wä rige Phase dreimal mit je 150 ml Diethylether. Die vereinten etherischen Phasen werden mit 100 ml Ethylacetat versetzt und über Na2 SO4 / K2CO3 2:1 getrocknet Nach Absaugen vom Trockenmittel wird am Rotationsverdampfer auf ca. 100 ml Volumen reduziert. Die Lösung wird auf ca. 60"C erhitzt und mit einer Lösung von 1,2 eq (18mmol) enantiomerenreiner Weinsäure in Ethylacetat versetzt. Das Hydrogentartrat kristallisiert über Nacht im Kühlschrank. Durch mehrfaches Umkristallisieren lassen sich die Diastereomeren bis zu einem de von 99% trennen. Ausbeute 8,3 mmol (3S,2'S) 3-[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1-methyl-pyrrolidin, D-(-)-Hydrogentartrat allg.

Formel IV (AR = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = Methyl, n = 1): Smp.178-179°C IH-NMR- Spektrum (300 MHz CD40): 6 (ppm) 1,3-1,7 (M,8H,Cyclopentyl-CH2), 2,05-2,1 (M,IH,C4), 2,39- 2,46 (M,IH,C4), 2,77 (S,3H,N-Methyl), 2,97-3,0 (M,lH,Cyclopentyl Cl), 3,18-3,25 (dd,lH,C2, 2J =12,8 Hz,3J=0-1 Hz), 3,31-3,5 (M,2H,C5), 3,6-3,7 (dd,lH,3J=5,2Hz,2J=13Hz,C2), 4,42 (S,2H,Tartrat), 5,34-5,39 (M, 1 H,C3), 7,2-7,8 (M,5H) Zuordnung aufgrund H,H-COSY-NMR Quarternierung: Nach Freisetzen der Basen durch Extraktion mit Ether gegen Bicarbonat-Puffer pH 10 und Trocknen über Na2SO4 / K2CO3 2:1 wird durch Zugabe von 3eq (20 mmol) Methyliodid quarterniert und das kristallin anfallende Produkt (3S,2'S)-3-[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethy l- pyrrolidinium-iodid la (alig.Formel 1, AR = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = I) abgesaugt. (Die Bestimmung der Diastereomerenüberschüsse kann durch HPLC-Methoden an Cyclodextrin- und "Whelck"-Phasen bzw. durch Auswertung von NMR-Spektren der oben beschriebenen Hydrogentartrate erfolgen.) (3 S,2'S)- 3 -[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]- 1,1 -dimethyl-pyrrolidinium-iodid (1 a) allg.Formel I (AR = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = I) Smp.165°C IH-NMR (300MHz CD40) 6 (ppm) (1,15-1,4 (M,2H), 1,5-1,7 (M,6H),Cyclopentyl-Methylen), 2,2 (M,IH,C 4), 2,63 (M,IH,C 4), 2,9 (S,3H,N-Methyl), 2,93-2,99 (M,1H,Cyclopentyl-Methin), 3,1 (S,3H,N-Methyl), 3,43-3,47 (dd, lH,C2,2J=14Hz,3J=0Hz), 3,5-3,7 (M,2H,C5), 3,75 (dd, 1H,C2,2J=13,7Hz,3J=6,05Hz), 5,38 (M,IH,C3), 7,15-7,4 (M,3H), 7,5-7,65 (M,2H) 13C-NMR 52 MHz CD40 8 (ppm) (24,4-25,4) (4t,Cyclopentyl-methylen), 28,5 (t,C4), 47,4 (t,Cyclopentyl-Methin), 51,3 (q,N-Methyl), 51,8 (q,N-Methyl), 63,6 (t,C5), 68,9 (t,C2), 72,0 (d,C3), 78,4 (s,Hydroxyester C2), 124,5 (d), 126,1(d), 126,7 (d), 140,5 (s), 172,4 (s) Die Bestimmung der Diastereomerenreinheit (de) erfolgte durch Vergleich der Integrale der N- Methyl-protonen der diastereomeren Hydrogentartrate.in ll1-NMR-Spektren (300 MHz, CD4O), bzw. durch HPLC-Analytik an -Cyclodextrinphasen. (Cyclobond -CD-OH, 50*0,4 cm, Puffer: 85%H20, 15% CH3CN, 0,2% CH3COOH V/V, 0,35 ml/min isokratisch, UV-Detektion: 236 nm).

Beispiel 2: Herstellung von (3 S,2'R) 3-[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethyl-pyrroli dinium-iodid 1b (allg.Formel 1, Ar = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = I) Aus den Mutterlaugen der unter Beispiel 1 beschriebenen Diastereomerentrennung wird durch Zusatz von Ether das D-(-)-Hydrogentartrat der (3S,2'R)-konfigurierten Verbindung kristallisiert.

Mehrfaches Umkristallisieren führt zu einem de von > 98%.

(3S,2'R)-3 -[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1-methyl-pyrrolidin, D-(-)-Hydrogentartrat (aligFormel IV AR = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = Methyl, n = 1): Smp.158-160°C, IH-NMR (300 MHz CD40): 6 (ppm) 1,3-1,7 (M,8H,Cyclopentyl-CH2), 2,0-2,1 (M,IH,C4), 2,39-2,46 (M,IH,C4), 2,81 (S,3H,N-Methyl), 2,93-3,05 (M,lH,Cyclopentyl Cl), 3,24-3,4 (M,3H,C2,C5), 3,63-3,7 (dd,lH, J=5,2Hz, ²J=13Hz, C2), 4,42 (S,2H,Tartrat),5,38 (M,IH,C3), 7,2-7,7 (M,5H) Zuordnung aufgrund H,H-COSY-NMR.

Die Quarternierung erfolgte ebenfalls wie oben beschrieben und liefert das kristallin anfallende <BR> <BR> <BR> <BR> Produkt (3S,2'R) (3S,2'R) 3-[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethyl-pyrroli dinium-iodid lb (allg.Formel I, AR = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = 1). Smp.108-109°C IH-NMR (300MHz CD4O): 6 (ppm) (1,15-1,4 (M,2H), 1,5-1,7 (M,6H),Cyclopentyl-Methylen), 2,2 (M,1H,C 4), 2,65-2,85 (M,1H,C 4), 3,01 (M,lH,Cyclopentyl-Methin), 3,06 (S,3H,N-Methyl), 3,1 (S,3H,N-Methyl), 3,55-3,8 (M,3H,C2,C5), 4,07 (dd, 1 H,C2,2J=1 3,8Hz,3J=6,2Hz), 5,48 (M, lH,C3), 7,26-7,4 (M,3H), 7,5-7,65 (M,2H).

13C-NMR (50 M1Iz CD4O) / DEPT und CH-Korelation): 6 (ppm) (27,0 (t), 27,4 (t), 27,41 (t), 28,06 (t),Cyclopentyl-methylen), 31,26 (t,C4), 46,6 (t,Cyclopentyl-Methin), 53,8 (q,N-Methyl), 54,3 (q,N-Methyl), 66,2 (t,C5), 71,5 (t,C2), 74,5 (d,C3), 81,2 (s,Hydroxyester C2), 127 (d), 128,8 (d), 129,3 5 (d), 143,2 (s), 175,0 (s).

Die Bestimmung der Diastereomerenreinheit erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 3: Herstellung von (3R,2'R)- 3-[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]- 1,1 -dimethyl-pyrrolidinium iodid 1c (allg.Formel I, Ar = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = I) Die Herstellung erfolgte wie unter Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von (3R)-1-Methyl-3- pyrrolidinol unter Verwendung von L(+)-Weinsäure zur Diastereomerentrennung. Das unter Beispiel 1 beschriebene Verfahren liefert (3R,2'R)- 3-[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethyl- pyrrolidinium-iodid 1c (allg. Formel I, Ar = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = 1). Die [1H]- und [13C]-NMR analytischen Daten stimmen mit jenen der in Beispiel 1 aufgefuhrten (3 S,2'S)-konfigurierten Verbindung la überein. Smp. 165-166"C Die Bestimmung der Diastereomerenreinheit erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 4: Herstellung von (3 R,2'S) 3 -[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]- 1,1 -dimethyl-pyrrolidinium-iodid 1 d (allg.Formel I, Ar = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = I) Aus den Mutterlaugen der unter Beispiel 1 beschriebenen Diastereomerentrennung der 3R- konfigurierten Verbindungen wird durch Zusatz von Ether das L-(+)-Hydrogentartrat der (3R,2'S)- konfigurierten Verbindung kristallisiert. Mehrfaches Umkristallisieren führt zu einem de von > 98%.

Die Quarternierung erfolgt ebenfalls wie in Beispiel 1 beschrieben und liefert das kristallin anfallende Produkt (3R,2'S)- 3 -[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]- 1,1 -dimethyl-pyrrolidinium-iodid ld (allg.Formel I, AR = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = I). Die [1H]- und [13C]-NMR analytischen Daten stimmen mit jenen der in Beispiel 2 aufgeführten (3S,2'R)- konfigurierten Verbindung 1b überein. Smp.107-108°C Die Bestimmung der Diastereomerenreinheit erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben. la Ib Ic Id 00 0 0 S8ocH3socH3 HOROR HOSOR 1 t < t ,CH, X tN ~ | - [1]- Formeln der Enantiomere la - Id der Beispiele 1 - 4 Beispiel 5: Herstellung von (3S,2'S) 3-[(cyclohexylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethyl-pyrrolid iniumbromid 2a (allg.Formel 1, Ar = Phenyl, R1 = Cyclohexyl, R2 = R3 = Methyl, n=l, A = Br) Die Herstellung der unter Beispiel 5 autgeführten Verbindung erfolgt ausgehend von (3S)-l-Methyl- 3-pyrrolidinol, 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-phenylessigsäuremethylester und NaOMe nach dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Umesterung und Diastereomerentrennung der 3S-konfigurierten L (+)-Hydrogentartrate erfolgen in analoger Art und Weise.

(3S,2'S)- 3 -[(cyclohexylhydroxyphenylacetyl)oxy] - 1 -methyl-pyrrolidin, L(+)-hydro-gentartrat: allg.

Formel IV (AR = Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = Methyl n = 1): 1H-NMR (300 MHlz CD40): 6 (ppm) 1,12-1,2 (M,4H,Cyclohexyl-CH2), 1,2-1,64 (M,3H,Cyclohexyl-CH2), 1,64-1,67 (M,2H,Cyclohexyl-CH2), 1,75-1,85 (Ml H,Cyclohexyl-CH2), 2,03-2,1 (M, 1 H,C4), 2,25-2,4 (M,1H,Cyclohexyl-Methin), 2,40-2,55 (M,1H,C4), 2,78 (S,3H,N-Methyl), 3,22 (dd,1H,C2, 2J =13,3 Hz,3J=0-1 Hz), 3,27-3,51 (M,2H,C5), 3,65 (dd,1H,3J=5,42Hz, 2J=13, 2Hz,C2), 4,42 (S,2H,Tartrat), 5,37 (M,IH,C3), 7,2-7,61 (M,5H). Die Zuordnung erfolgte aufgrund H,H-COSY- NMR-Spektren. 13C-NMR (50 MHz CD4O / DEPT): 5 (ppm) (26,71 (t), 27,35(t), 27,47 (t), 28,71 (t),Cyclohexyl-Methylen), 31,8 (t,C4), 42,5 (q,N-Methyl), 46,92 (d,Cyclohexyl-methin), 55,35 (t,C5), 61,24 (t,C2), 74,2 (d,Tartrat-Methin), 75,2 (d,C3), 82,7 (s,Hydroxyester C2'), 126,9 (d), 128,7(d), 129,2(d), 142,1(s), 175,0 (s,Tartrat-Carboxyl), 177,2 (s,Hydroxyester-Carboxyl).

Zur Quarternierung wird in Abwandlung der unter Beispiel 1 aufgeführten Vorschrift Methylbromid in tert.Butyl-methylether verwendet.

(3 S, 2'S) 3 -[(cyclohexylhydroxyphenylacetyl)oxy] - 1,1 -dimethyl-pyrrolidiniumbromid 2a: 1H-NMR (300 MHz CD40): 6 (ppm) (1,1-2,0 (M,10H), Cyclohexyl-Methylen), 2,1-2,3 (M,1H,cHex-Methin), 2,35-2,45 (M,IH,C4), 2,65-2,85 (M,1H,C4), 3,07 (S,3H,N-Methyl), 3,21 (S,3H,N-Methyl), 3,55- 3,8 (M,3H,C2,C5), 3,85 (dd,lH,C2,2J=13,8Hz,3J=6,1Hz), 5,47 (M,1H,C3), 7,25-7,4 (M,3H), 7,55- 7,65 (M,2H) Die Bestimmung der Diastereomerenreinheit (de) erfolgte durch Vergleich der Integrale der N- Methyl-protonen der diastereomeren Hydrogentartrate.bei 2,78 ppm und 2,82 ppm in 1H-NMR- Spektren (300 MHz, Cd0).

Beispiel 6: Herstellung von (3 S,2'R) 3-[(cyclohexylhydroxyphenylacetyl)oxy] 1,1 -dimethyl-pyrrolidiniumbromid 2b (allg.Formel I, Ar = Phenyl, R = Cyclohexyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = Br) Aus den Mutterlaugen der Diastereomerentrennung zur Herstellung von (3S,2'S) 3- [(cyclohexylhydroxyphenylacetyl)oxy]- 1,1 -dimethyl-pyrrolidiniumbromid (Beispiel 5) wird nach Freisetzen des tertiären Aminoesters die diastereomere Verbindung (3S,2'R)- 3- [(cyclohexylhydroxyphenylacetyl)oxy] - 1 methyl-pyrrolidin, D(-)-Hydrogentartrat kristallisiert.

(3 S,2'R) 3 -[(cyclohexylhydroxyphenylacetyl)oxy]- I -methyl-pyrrolidin, D(-)-Hydrogen-tartrat: IH-NMR (300 MHlz CD40): (ppm) 1,12-1,2 (M,4H,Cyclohexyl-CH2), 1,2-1,64 (M,3H, Cyclohexyl-CH2), 1,64-1,67 (M,2H, Cyclohexyl-CH2), 1,75-1,85 (M, 1 H,Cyclohexyl-CH2), 2,03-2,08 (Ml H,C4), 2,25-2,4 (M, 1 H,Cyclohexyl-Methin), 2,40-2,55 (M,lH,C4), 2,82 (S,3H,N- Methyl), 3,27-3,34 (M,2H,C5,C2), 3,44 (M,lH,C5), 3,73 (dd,lHr3J=5,45Hz,2J=13,3Hz,C2), 4,42 (S,2H,Tartrat), 5,37 (M,1H,C3), 7,2-7,61 (M,5H) Zuordnung aufgrund H,H-COSY-NMR. 13C- NMR (62,5 MHz CD4O): (ppm) (25,31 (t), 26(t), 26,1(t), 27,32 (t),Cyclohexyl-Methylen), 30,57 (t,C4), 41,1 (q,N-Methyl), 45,6 (d,Cyclohexyl-Methin), 53,93 (t,C5), 59,7 (t,C2), 72,8 (d,Tartrat- Methin), 73,82 (d,C3), 81,3 (s,Hydroxyester C2'), 125,54 (d), 127,2 (d), 127,8 (d), 140,85 (s), 173,64 (s,Tartrat-Carboxyl), 175,8 (s,Hydroxyester-Carboxyl) Nach Quarternierung mit Methylbromid in tert.Butyl-Methylether erhält man (3S,2'R)-3- [(cyclohexylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethyl-pyrrolidin iumbromid. IH-NMR (300MHz CD40): ö (ppm) (1,1-1,8 (M,IOH), Cyclohexyl-Methylen), 2,2-2,4 (M,2H,C4&cHex-Methin), 2,65- 2,85 (M,IH,C 4), 3,03 (S,3H,N-Methyl), 3,21 (S,3H,N-Methyl), 3,55-3,8 (M, 3H, C2, C5), 3,86 (dd,lH,C2,2J=13,8Hz,3J=6,1Hz), 5,48 (M,lH,C3), 7,25-7,4 (M,3H), 7,57-7,65 (M,2H). Die Bestimmung der Diastereomerenreinheit (de) erfolgte wie in Beispiel 5 beschrieben.

Beispiel 7: Herstellung von (3R,2'R) 3-[(cyclohexylhydroxyphenylacetyl)oxy]- 1,1 -dimethyl-pyrrolidiniumbromid 2c (allg.Formel I, Ar = Phenyl, R1 = Cyclohexyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = Br) Herstellung der unter Beispiel 5 aufgefuhrten Verbindung erfolgt ausgehend von (3R)-l-Methyl-3- pyrrolidinol, 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-phenylessigsäuremethylester und NaOMe nach dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Umesterung und Diastereomerentrennung der 3R-konfigurierten L-(+)-Hydrogentartrate erfolgen in analoger Art und Weise. Zur Quarternierung wird analog der unter Beispiel 5 autgetuhrten Vorschrift Methylbromid in tert.Butyl-Methylether verwendet. [1H]- und [13C]-NMR Analytik identisch zu der in Beispiel 5 autgetuhrten (3S,2'S)-konfigurierten Verbindung. Die Bestimmung der Diastereomerenreinheit (de) erfolgte wie in Beispiel 5 beschrieben.

Beispiel 8: Herstellung von (3 R,2'S) 3 [(cyclohexylhydroxyphenylacetyl)oxy] 1,1 -dimethyl-pyrrolidiniumbromid 2d (alig.Formel I, Ar = Phenyl, R1 = Cyclohexyl, R2 = R3 = Methyl, n = 1, A = Br) Aus den Mutterlaugen der Diastereomerentrennung zur Herstellung von (3R,2'R) 3- [(cyclohexylhydroxyphenylacetyl)oxy]- 1,1 -dimethyl-pyrrolidiniumbromid (Beispiel 7) wird die diastereomere Verbindung (3Ro2'S) 3 -[(cyclohcxylhydroxyphenylacetyl)oxy]- 1 -methyl-pyrrolidin, L- (+)-Hydrogentartrat kristallisiert. Nach Quarternierung mit Methylbromid in tert.Butyl-Methylether erhält man (3R, 2S) 3-[(cycloheXylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethyl-pyrrolid iniumbromid. Die [1H]- und [13C]-NMR analytischen Daten entsprechen jenen der in Beispiel 6 aufgeführten (3S,2'R)- konfigurierten Verbindung. Die Bestimmung der Diastereomerenreinheit (de) erfolgte wie in Beispiel 5 beschrieben. 2a 2b 2c 2d ½Üc:3ri½O½;; ½O½jÄHiHOsO;N:;c H3C H3g - Formeln der Enantiomere 2a - 2d der Beispiele 5 - 8 Beispiel 9: Pharmakologische Daten von Verbindungen der allg. Strukturformel 1 mit AR=Phenyl, R1 = Cyclopentyl, n= 1, R2 = R3 = Methyl, A = Iodid Verbindung pA2 pKj pA2a PKiC pEC50 PKij pKib Abs.Konf. 1 RVD (M1) M1 GPA (M2) M2 GPI (M3) M3 M4 (3S,2'S)Ia 8.22 8,36 7,92 7,88 6,82 7,82 7,82 (3S.2'R) Ib 10,40 10,48 9,39 9,74 9,39 10,50 10,30 (3R2'R) Ic 10,30 10,18 9,43 9.63 8,76 10,2 10,27 (3R2'S) Id 9,53 9,36 8,69 9,00 8,57 9,63 9,63 9,40 Tab. 1 pharmakologische Affinitätsdaten der Verbindungen Ia-d a pA2 und pEC50 Werte aus funktionellen Experimenten am Kaninchen-Vas-Deferens, Meer- schweinchen-Atrium und Meerschweinchen-Ileum.

b pK-Werte aus [ H]-NMS-Bindungsstudien anM1-, M-,M4-Humanrezeptoren aus CHO-K1- Zellen c pKi-Werte aus [3H]-NMS-Bindungsstudien an M2-Rezeptoren aus Rattenherzpräparationen d pA2=7,61.

Fig. 1 zeigt die pKi-Werte aus [3H]-NMS-Bindungsstudien. Verb. Ia-d gemä der Tabelle 1.

Beispiel 10: Kinetik-Daten am M3-Rezeptorsubtyp von Verbindungen der allg. Strukturformel I mit AR=Phenyl, R1 = Cyclopentyl, R2 = R3 = Methyl, n= 1, A = Iodid Verb.ME-XI k Ofle k 0fff i min S (3S.2'S) Ia 0,052 0,8000 1 (3S.2'R) lb 0,410 0.0100 70 (31t,2'R) Ic 0.160 0.0060 120 (3K2'S) Id 0,028 0,0080 90 Tab.2 Assoziations- und Dissoziationskonstanten, Dissoziationshalbwertszeiten am M3- Rezeptorsubtyp e Assoziationskonstante nmol/min, f Dissoziationskonstante nmoVmin, g Dissoziationshalbwertszeit in Minuten.

Kinetik-Daten aus NMS-Bindungsstudien an M3-Rezeptorsubtypen aus CHO-K1-Zellinien.

1 Die Zuordnung der Absolutkonfiguration in 2-Position der Hydroxysäuren erfolgte durch Vergleich der CD-Spektren mit den entsprechenden Cyclohexyl-Mandelsäuren. Die Zuordnung der Absolutkonfiguration der 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-phenylessigsäuren erfolgte an Hand der Drehwerte gemä T.D. Inch et.al. J.Chem.Soc 1968 S.1693-1699.

Fig. 2 zeigt die Dissoziationshalbwertszeiten am M3-Rezeptorsubtyp aus [3H]-NMS- Bindungsstudien. Verb.Ia - Id gemä der Tabelle.