EP-A-071 102 beschreibt Benztriazol substituierte Pyridazinone für kardiovaskuläre Erkrankungen. EP-A-8391 beschreibt Benzimidazol substituierte Pyridazinone für kardiovaskuläre Erkrankungen und mit antiviraler Wirkung.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und A für Sauerstoff oder NR6 steht, E für Sauerstoff, CR9Rt0 oder NR7 steht, Y für Sauerstoff oder NR8 steht, D und X gleich oder verschieden sind und jeweils für Sauerstoff oder Schwefel stehen,

G für Wasserstoff steht, oder G für C6-C10-Aryl steht, wobei C6-Clo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Cl-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6- Alkoxycarbonyl, Amino, mono-oder di-C,-C6-Alkylamino, mono-oder di-Cl- C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6-Alkyl, worin Ci-Ce-Alkoxy, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl, mono-oder di-CI-C6-Alkylamino, mono-oder di-CI-C6-Alkylaminocarbonyl oder Cl-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, mono-oder di-Cl-C6-Alkylaminocarbonyl und C6-Clo-Aryl, oder G für C6-C10-Ayl steht, wobei C6-Clo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl, worin Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxy- carbonyl, mono-oder di-Cz-C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6-Alkyl,

worin Cl-C6-Alkyl seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6- Alkoxycarbonyl und mono-oder di-C1-C6-Alkylaminocarbonyl, oder G für C6-Clo-Aryl steht, wobei C6-Clo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl, worin Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit C5-C6-Heteroaryl oder Cs- C7-Heterocyclyl, worin C5-C6-Heteroaryl oder C5-C7-Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls sub- stituiert sein können mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CI-C6-Alkyl, Cl-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di- C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-C1-C6-Alkylaminocarbony, oder G für C6-Clo-Aryl steht, wobei C6-Clo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe der folgenden Formel

oder G für Cs-Clo-Heteroaryl oder C5-C7-Heterocyclyl steht, wobei Cs-Clo- Heteroaryl oder Cs-C7-Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-Cz-C6- Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-C1- C6-Alkylaminocarbonyl, oder G für C3-Cio-Cycloalkyl steht, wobei C3-Clo-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-Cl-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycabonyl und mono-oder di-Cl-C6-Alkyl- aminocarbonyl, Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Amino, mono-oder di-Cl-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, C6- Clo-Aryl oder C1-C6-Alkyl, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CI-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-alkylamino, Cl- C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-CI-C6-Alkylaminocarbonyl, stehen,

und wobei C6-Clo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cl-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-Cl-C6-Alkylamino, Cl-C6-Alkyl- carbonylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, mono-oder di-C1- C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6-Alkyl, worin Ci-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Sub- stituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Hy- droxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-Cl-C6-Alkylamino- carbonyl, oder Rl und R2 oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der C3-C6-Cycloalkyl- Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cl-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-Cl-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkyl- carbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di- Cl-C6-Alkylaminocarbonyl, oder Rl und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der C3-C6-Cycloalkyl-Ring gegeben- enfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamin, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-Cl-C6-Alkyl- aminocarbonyl, R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di- Cl-C6-Alkylamino oder Cl-C6-Alkyl steht, wobei C1-C6-ALkoxy mono-oder di-CI-C6-Alkylamino oder C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-Cz-C6-Alkyl- aminocarbonyl, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder Cl-C6- Alkyl stehen, wobei Cl-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci- C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-CI-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyl- amino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-Cl-C6- Alkylaminocarbonyl, R9 und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, NR11R12, OR13 oder Cl-C6-Alkyl stehen, wobei Ci-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-ALkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, Ci- C6-Alkylcarbonlamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R11, Rl2 und Roi3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-Ci-C6-Alkylamino, Ci-C6-

Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-Cl-C6-Alkylaminocarbonyl, sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.

Cl-C3-Alkyl, C-C4-Alkyl, Cl-C6_Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3, 1 bis 4 oder 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen. Beispielsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

C3-C6-Cycloalkyl, C3-Clo-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cyclo- alkylgruppe mit 3 bis 6, bzw. 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien ge- nannt : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Adamantyl.

C,-C6-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Wenn nicht anders angegeben, sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, z. B. Methoxy und Ethoxy. steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen, ver- zweigten oder cyclischen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.

Wenn nicht anders angegeben, sind geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt.

C6-Cto-1 steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Mono-Cl-C6-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielsweise seien genannt : Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, Cyclopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino, Cyclopentylamino und n-Hexylamino.

Di-Cl-C6-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- substituenten, die jeweils l bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielsweise seien genannt : N, N-Dimethylamino, N, N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl- <BR> <BR> <BR> N-n-propylamino, N-Methyl-N-cyclopropylamino, N-Isopropyl-N-n-propyl-amino, N-t- Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

Mono-Cl-C6-Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt : Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl, t-Butyl- aminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl und n-Hexyl- aminocarbonyl.

Di-Cl-C6-Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt : N, N-Dime- thylaminocarbonyl, N, N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- <BR> <BR> <BR> Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Methyl-N-cyclopropylaminocarbonyl, N-Isopro-

pyl-N-n-propyl-aminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pen- tylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.

5-bis 10-gliedriges Heteroaryl ("C5-Clo-Heteroaryl") steht im Rahmen der Erfindung für 5-bis 10-gliedrige, Heteroatome enthaltende aromatische Ringe mit wenigstens einem aromatischen Ring, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die ausgewählt werden aus O, S und N. Heteroaryl kann seinerseits noch über C oder N substituiert sein. Beispielsweise seien genannt : Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo [b] thienyl, Benzo [b] furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.

Ein 5-bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus ("C Heterocyclyl") mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Heterocyclyl kann seinerseits noch über C oder N substituiert sein. Beispielsweise seien genannt : Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrro- linyl, Piperidinyl, Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, Diazepinyl.

Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,

Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure oder Benzoesäure.

Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie bei- spielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B.

Calcium-oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1- Ephenamin oder Methylpiperidin, oder abgeleitet von natürlichen Aminosäuren wie beispielsweise Glycin, Lysin, Arginin oder Histidin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereo- isomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Prodrugs vorliegen. Dies gilt insbesondere für die Hydroxy-Gruppe an R5, die weitgehend ohne Verlust der Aktivität verestert sein kann. Dazu gehören beispielsweise und vorzugsweise aliphatische Ester, z. B. Butylester, aromatische Ester, z. B. Benzylester, oder a-Aminosäureester, z. B.

Bernsteinsäuremonoamid.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und A für Sauerstoff oder NR6 steht,

E für Sauerstoff, CR9Ri0 oder NR7 steht, Y für Sauerstoff oder NR8 steht, D und X gleich oder verschieden sind und jeweils für Sauerstoff oder Schwefel stehen, G für Wasserstoff steht, oder G für C6-Clo-Aryl steht, wobei C6-C10-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Ci- C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, mono-oder di- CI-C6-Alkylamino, mono-oder di-Cl-C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6- Alkyl, worin Cl-C6-Alkoxy, Cl-C6-Alkoxycarbonyl, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, mono-oder di-CI-C6-Alkylaminocarbonyl oder C1-C6-ALkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig vonein- ander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, mono-oder di-Cz-C6-Alkylaminocarbonyl und C6-Clo- Aryl, oder

G für C6-Clo-Aryl steht, wobei C6-C10-aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl, worin Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-Cl-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl, mono-oder di-CI-C6-Alkylamino- carbonyl und Cl-C6-Alkyl, worin Ci-Ce-Alkyl seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-CI-C6- Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-C1- C6-Alkylaminocarbonyl, oder G für C6-Clo-Aryl steht, wobei C6-Clo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl, worin Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit C5-C6-Heteroaryl oder C5- C7-Heterocyclyl, worin

C5-C6-Heteroaryl oder Cs-C7-Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls sub- stituiert sein können mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cl- C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-CI-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-C1-C6- Alkylaminocarbonyl, oder G für C6-Clo-Aryl steht, wobei C6-Clo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe der folgenden Formel oder G für Cs-Clo-Heteroaryl oder Cs-C7-Heterocyclyl steht, wobei C5-C10- Heteroaryl oder Cs-C7-Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, Amino, mono-oder di-CI-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6- Alkoxycarbonyl und mono-oder di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, oder G für C3-CIo-Cycloalkyl steht, wobei C3-Clo-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,

Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di- Cl-C6-Alkylamino, Cl-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6- Alkoxycarbonyl und mono-oder di-C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R1, R, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Amino, mono-oder di-Ct-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, C6- C10-Aryl oder Cl-C6-Alkyl, wobei Ci-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, Cl-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-Cs-C6- Alkylaminocarbonyl, stehen, und wobei C6-CIo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-ALkylamino, C1-C6-Alkyl- carbonylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl mono-oder di-CI- C6-Alkylaminocarbonyl und Cl-C6-Alkyl, worin C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Sub- stituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ct-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkyl- amino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-C1-C6-Alkylaminocarbonyl, wobei Rl, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,

oder R1 und R2 oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der C3-C6-Cycloalkyl- Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, CI-C6-Alkyl, Cl-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1- C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6- Alkoxycarbonyl und mono-oder di-CI-C6-Allcylaminocarbonyl, oder Rl und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der C3-C6-Cycloalkyl-Ring gegeben- enfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cl-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-CI-C6-Alkyl- amino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-C1-C6-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cl-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di- Cl-C6-Alkylamino oder CI-C6-Alkyl steht, wobei Ci-Ce-Alkoxy, mono-oder di-Cz-C6-Alkylamino oder Cl-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder Cl-C6- Alkyl stehen, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der

Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cl-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-Cz-C6- Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxy- carbonyl und mono-oder di-Cz-C6-Alkylaminocarbonyl, R9 und Rl° gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, NRllRl2, OR"oder CI-C6-Alkyl stehen, wobei Cl-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus- gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Hy- droxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-CI-C6-Alkylamino- carbonyl, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder Ci-Ce-Alkyl stehen, wobei Cl-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, C1-C6- Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-C1-C6-Alkylaminocarbonyl, sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und A für NR6 steht, E für NR7 steht, Y für NR8 steht,

D und X für Sauerstoff stehen, G für C6-Clo-Aryl steht, wobei C6-Clo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano und Ci-C6- Alkyl, worin C,-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substi- tuenten von Halogen, oder G für C5-C6-Heteroaryl steht, wobei Cs-C6-Heteroaryl gegebenenfalls substi- tuiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und C1-C3-Alkyl oder G für C3-Clo-Cycloalkyl steht, wobei C3-C10-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten C1-C6-Alkyl, Rl, R und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für Ci- C3-Alkyl stehen, für Wasserstoff, C6-C10-Aryl oder Cl-C6-Alkyl steht, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-C1-C6-Alkylamino, C1-C6-

Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Ct-C6-Alkoxycarbonyl und mono- oder di-C1-C6-Alkylaminocarbonyl, und wobei C6-Clo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-ALkoxy und C1-C6-Alkyl, wobei Rl, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, mono-oder di-CI-C6- Alkylamino oder C,-C6-Alkyl steht, wobei Ci-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cl- C6-Alkoxy, Amino, mono-oder di-CI-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Ci- C6-Alkoxycarbonyl und mono-oder di-C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen, sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher A über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und A für NR6 steht, E für NR7 steht, Y für NR8 steht, D und X für Sauerstoff stehen, G für C6-Clo-Aryl steht, wobei C6-Clo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Ct-C6-Alkyl, worin Cl-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substi- tuenten von Halogen, bevorzugt Fluor, Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für Cl-C3-Alkyl stehen,

für Wasserstoff steht, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen, sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und A für NR6 steht, E für NR7 steht, Y für NR8 steht, D und X für Sauerstoff stehen, G für C6-Clo-Aryl steht, wobei C6-Clo-Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder C1-C6-Alkyl, worin C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substi- tuenten von Halogen, bevorzugt Fluor, Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für C1-C3-Alkyl stehen,

wobei Rl, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, W für Wasserstoff steht, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen, sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist in den Verbindungen der allge- meinen Formel (I) der Rest A über die Position 3 an den Aromaten gebunden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allge- meinen Formel (I) für D und X Sauerstoff auf.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allge- meinen Formel (I) für A, E und Y NH auf.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist in den Verbindungen der allge- meinen Formel (I) G substituiertes Phenyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allge- meinen Formel (I) für Rl, R2 und Rs Wasserstoff und für R3 und R4 Methyl auf.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allge- meinen Formel (I) für l5 Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor auf.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Bei Verfahren [A] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),

in welcher A über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und Rl, R, R3, R4, R5, A, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), D=C=N-G (III) in welcher D und G die oben angegebene Bedeutung aufweisen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),

in welcher A über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und Rl, R2, R3, R4, R5, A, D, G, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert. -butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Gly- koldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gegebe- nenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropyl- ethylamin, bevorzugt Triethylamin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden im Folgenden als (IIa), (IIb) und (IIc) dargestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Bei Verfahren [B] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in welcher D, E und G die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und Li für p-Nitrophenyl oder Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und

Rl, R2, R3, R4, R5, A, D, E, G, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert. -butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Gly- koldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, 2-Butanon, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevor- zugt Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert. -butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevor- zugt Triethylamin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raum- temperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Bei Verfahren [C] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (V),

in welcher -NCD über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und R1, R, R3, R4, R5, D, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), H-M-G (VI) in welcher G die oben angegebene Bedeutung aufweist, und M für Sauerstoff oder NR7 steht, worin R7 die oben angegebene Bedeutung aufweist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib),

in welcher - NH-C (D) -M-G über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und Rl, R2, R3, R4, R5, D, G, M, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert. -butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gegebe- nenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diiso- propylethylamin, bevorzugt Triethylamin, bevorzugt in einem Temperatur- bereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa), in welcher NH2 über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und Rl, R, R3, R4, R5, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), in welcher NO2 über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und Rl, R2, R3, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung aufweisen, im Falle, wenn für X Sauerstoff steht,

zunächst mit Hydrazin, Hydroxylamin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), H2N-N-R8 (VIII) H in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung aufweist, um und reduziert anschließend die Nitrogruppe zur Aminogruppe. Diese beiden Reaktionen können in ein oder zwei Reaktionsschritten stattfinden.

Bei einem einstufigen Verfahren wird mit Hydrazin und mit Palladium auf Kohle gleichzeitig in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldi- methylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Ethanol oder iso-Propanol, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, umge- setzt.

Bei einem zweistufigen Verfahren wird zunächst mit Hydrazin, Hydroxylamin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert. -butylether, 1, 2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl-

acetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Ethanol oder iso-Propanol, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, umgesetzt.

In der zweiten Stufe wird mit Wasserstoffdonoren, bevorzugt Hydrazin oder Wasser- stoff und mit Palladium auf Kohle, oder mit Zinndichlorid in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert. -butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid, bevor- zugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar, umgesetzt.

Im Falle, wenn für X Schwefel steht, wird zunächst mit Hydrazin, Hydroxylamin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt, dann mit Lawesson-Reagenz der Sauerstoff gegen Schwefel ausgetauscht und anschließend die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.

In der ersten Stufe wird zunächst mit Hydrazin, Hydroxylamin oder einer Verbin- dung der allgemeinen Formel (VIII) in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert. -butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydro- furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, Kohlen- wasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Ethanol oder iso-Propanol, bevorzugt

in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungs- mittel bei Normaldruck, umgesetzt.

In der zweiten Stufe wird mit Lawesson-Reagenz in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetra- chlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert. -butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid oder Pyridin, bevorzugt sind Toluol, Xylol oder Dioxan, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raum- temperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, durchgeführt.

In der dritten Stufe wird mit Wasserstoffdonoren, bevorzugt Hydrazin oder Wasser- stoff und mit Palladium auf Kohle, oder mit Zinndichlorid in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert. -butylether, 1, 2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacet- amid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Ethanol, iso-Pro- panol oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar, umgesetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können in zwei verschiedenen Formen vorliegen. Im Verlaufe der Beschreibung der Verfahren wird nur die Offenkettige- Form gezeichnet.

(Offenkettige-Form) (Lacton-Form) Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb),

in welcher NHR6 über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und Rl, R2, R3, R4, R5, R6, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) mit Verbindungen der allge- meinen Formel (IX), L2-R6 (IX) in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und

L2 für Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, steht, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevor- zugt Tetradydrofuran oder Diethylether, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, oder Alkali- carbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl) amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin, Kalium-tert.-butylat oder DBU, bevorzugt in einem Tem- peraturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIc), in welcher

OH über die Positionen 2,3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist und R', R2, R3, R4, R5, X und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, stellt man aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) zunächst die Diazonium- verbindungen nach den dem Fachmann bekannten Methoden her und verkocht diese anschließend zu den Phenolen (vgl. Organikum, 17. Auflage, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, S. 543).

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden Ver- bindungen der allgemeinen Formel (IIa) mit Chlorameisensäuretrichlormethylester in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Acetonitril oder Pyridin umgesetzt. Als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise 1, 8-Bis- (dimethyl- amino) naphthalin, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt 1, 8- Bis- (dimethylamino) naphthalin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raum- temperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) setzt man Verbin- dungen der allgemeinen Formel (X),

in welcher R', R2, R3, R4 und l5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure oder Nitriersäure bevor- zugt in einem Temperaturbereich von-30°C bis 0°C bei Normaldruck, um.

Verbindungen der allgemeinen Formel (X) können in zwei verschiedenen Formen vorliegen. Im Verlaufe der Beschreibung der Verfahren wird nur die Offenkettige- Form gezeichnet.

(Offenkettige-Form) (Lacton-Form) Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (X) werden Verbin- dungen der allgemeinen Formel (XI),

Rl, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), in welcher Rus die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit Lewissäuren, bevorzugt Aluminiumtrichlorid, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitrobenzol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder anderen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin (als Lösungsmittel ist bevorzugt 1,2-Dichlorethan) bevorzugt in einem Temperaturbereich von-20 °C bis Raumtemperatur bei Normaldruck, umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) und (XII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Als alternativen Syntheseweg setzt man zur Herstellung der Verbindungen der allge- meinen Formel (Xa), welches Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind, in denen R für Wasserstoff steht, Verbindungen der allgemeinen Formel (XIIIa),

in welcher Rl, R3, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und R14 für (C-C6)-Alkyl, bevorzugt Methyl und Ethyl, steht, mit Basen, wie beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium-oder Kalium- hydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, bevorzugt Natriumhydroxid, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogen- kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Di- ethylether, Methyl-tert. -butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceto- nitril oder Pyridin, oder Gemischen von Lösungsmitteln (als Lösungsmittel sind be- vorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol) bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) können auch analog zu dem für Ver- fahren der Verbindungen der allgemeinen Formel (Xa) beschriebenen Syntheseweg aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) hergestellt werden. Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIIIa) setzt man Ver- bindungen der allgemeinen Formel (XIV),

in welcher R', R3, R4, Rs und Rl4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Tetrabutylammoniumfluorid in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n- Butanol oder tert. -Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethyl- sulfoxid, Acetonitril oder Pyridin (als Lösungsmittel ist bevorzugt Tetrahydrofuran) bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normal- druck um.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) setzt man Ver- bindungen der allgemeinen Formel (XV),

in welcher W die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI), in welcher Rl, R3, R4 und R14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, als Lösungsmittel sind bevorzugt Diethylether, Tetrahydrofuran, Heptan und/oder Ethylbenzol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie bei- spielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, oder Alkali- carbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Natrium-oder Kaliummethanolat, oder Natrium-oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert. butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl) amid, Lithiumdiisopropyl- amid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium,

oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethyl- amin, bevorzugt Lithiumdiisopropylamid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von-78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) setzt man Ver- bindungen der allgemeinen Formel (XVII), in welcher Rs die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit Trimethylsilylcyanid und Zinkiodid gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasser- stoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl- tert. -butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Buta- non, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin (als Lösungsmittel bevorzugt ist Tetrahydrofuran) bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C bei Normaldruck, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII), in welcher Rl, R, R3, R4, R'undR und R14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII), in welcher R3, R4 und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX),

Rl, R2 und R14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und L3 für Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, steht, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol, gegebenen- falls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithium- hexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid, oder an- dere Basen wie Natriumhydrid, DBU oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natri- umamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdi- isopropylamid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von-78°C bis Raumtempe- ratur bei Normaldruck, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) und (XIX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (für (XVIII) vgl. M. R. Schneider, H. Ball, J. Med. Chem. 1986,29, 75-79 ; Robl, et al., Synthesis 1991,56 ; J. Org. Chem. 1996,61, 607).

In einem alternativen Syntheseweg zur Herstellung der Verbindungen der allge- meinen Formel (IIaa), welches Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) sind, in denen Rl und Ra fi. ir Wasserstoff stehen, setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XX),

in welcher R3, R4, Rs und Rl4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Hydrazin um. Die Umsetzung erfolgt analog der ersten Stufe des zweistufigen Verfahrens, das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) be- schieben ist.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX), setzt man Ver- bindungen der allgemeinen Formel (XXI), in welcher R3, R4, R5 und R14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Reduktionsmitteln um. Die Umsetzung erfolgt analog der zweiten Stufe des zweistufigen Verfahrens, das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) beschieben ist.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX », setzt man Ver- bindungen der allgemeinen Formel (XXII),

in welcher R3, R4, R und R14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure oder Nitriersäure analog des Verfahrens, das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) beschieben ist, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) lassen sich nach dem für die Ver- bindungen der allgemeinen Formel (XIII) beschreibenen Verfahren aus den ent- sprechenden Edukten synthetisieren.

In einem alternativen Syntheseweg zur Herstellung der Verbindungen der allge- meinen Formel (XX), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII), in welcher R3, R4, Rs und R14 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und Rl5 für Allyl oder Benzyl steht,

im Falle von Benzyl mit Reduktionsmitteln um. Die Umsetzung erfolgt analog der zweiten Stufe des zweistufigen Verfahrens, das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) beschieben ist.

Im Falle von Allyl wird ein Verfahren mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium und N, N-Dimethylbarbitursäure verwendet, vergl. F. Garro-Helion, A. Merzouk, F.

Guibe, J. Org. Chem. 1993,58, 6109-6113.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) lassen sich nach dem für die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) beschreibenen Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Die oben beschriebenen Verfahren können durch die folgenden Formelschemata beispielhaft erläutert werden : hic Schema 1 :, S, CH3 3 \ H + H C_SH3-N Znl _/y s I N CH30 CH3 CH3 0 0 , CH LDA A. CH, LDA Ao, 3 THF/Diethylether -78'C bis 10'C H3c CH 3 CH3 1 N \ 3C-SI-CH3 TBAF 0 ICH3 CH O H3C CH30 öHC, H C CH o G, H3O 3 3 CH3 0 oc CH 30 NaOH (aq) THF/MeOH O °C O O OH OH Han03 #H 3 C7\C H 30 CH30 3 3-15 C CH30 NO2 N0 H2NNH2 Pd-C EtOH N O NCO N O , N 0 NCO H N N IN 0 CI CH3 w /H3C CH3 THF I/H3C CH3 CH30 RT CH30 O nu NH CI » CH3 Schema 2 : HIC L/ H3C CH3 H3C CH3 I \ O OH H OH AICI3 0-15 °C o /O/O 1, 2-Dichlorethan 0°C Isomerengemisch 1) H2NNH2 Pd-C H EtOH 2 2) Isomerentrennung CH 3 C3 H N IN 0 nez O NH I/I OqzNH F HHC3H3 CH3 FgO, NH THF Y 1 RUT ) J PT) F NH2 Schema 3 : ^/OCH3 O CH3 Ö OCH3 H C CH p /CH3 Natriumamid I/3 3 Toluol 0 °C NAOS Me0H/THF OH RT W H3C CH3 o Schema 4 : H N, N¢O H NIN 0 N Diphosgen 1, 8-Bis- (dimethylamino) naphthalin H C CH nu H C I H3CH3 CH2CI2 a 0 °C-> RT NH2 H H NN O o H c Hsc CH3 N CH3 0 NH ZNE, THF 50 °C NH zg S sCH N 3

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes viridae, insbesondere von Erkran- kungen, die durch humane Cytomegalieviren hervorgerufen werden, geeignet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe oder Behand- lung von Krankheiten, insbesondere viraler Erkrankungen, geeignet sind, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen aufgrund ihrer Eigenschaften wert- volle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von humanen Cytomegalievirus- Infektionen und dadurch hervorgerufenen Erkrankungen dar. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden :

1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).

2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen- mark-und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infek- tionen oft lebensbedrohlich erkranken.

3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.

4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.

5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.

Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande- ren antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir eingesetzt werden.

Biotosische Testbeschreibunzen : in vitro-Wirkung : Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalie-Virus) Zytopathogenitätstests : Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethy- sulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienen als Refe- renzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 1ll der 50, 5,0, 5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 p1 Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppel- bestimmung werden 1 : 2-Verdünnungen mit je 50 lil Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 1

Medium. In die Wells werden dann je 150 gl einer Suspension von 1 x 104 Zellen (humane Hautfibroblasten [NHDF = normal human dermal fibroblasts] ) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV- infizierten und nichtinfizierten NHDF-Zellen (M. O. I. = 0,001-0, 002), d. h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250-0, 0005 uM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C/5% C02 inkubiert, d. h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100% cytopathogener Effekt [CPE] ). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.

Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden : CC50 (NHDF) = Substanzkonzentration in uM, bei der im Vergleich zur unbehan- delten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind ; EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in u. M, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50% im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt ; SI (Selektivitätsindex) = CCso (NHDF)/ECso (HCMV).

In vivo-Wirkung : HCMV Xenograft-Gelfoam@-Modell : Tiere : 3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchten

(Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.

Virusanzucht : Humanes Cytomegalievirus (HCMV), Stamm DavisSmith, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infek- tion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M. O. I) von 0.01 werden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10% foetalem Kälberserum (FKS) mit 10% DMSO bei- -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehner- schritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot.

Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung : lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoam@ ; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr.

407534 ; K. T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicro- bial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphat-gepuf- ferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10% FKS aufbewahrt. 1 x 106 virusinfizierte NHDF-Zellen (In- fektion mit HCMV-Davis M. O. I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 u. l MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. 12-13 Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 ul PBS/0,1% BSA/1 mM DTT mit 5 ng/gl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 7 oder 15 oder 30 oder 60 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht.

Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5%-igen Tylosesuspension

mit 2 % DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Sub- stanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen.

Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U/1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10% foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei-140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdün- nung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24- Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.

Repräsentative Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 wiedergegeben : Tabelle 1 NHDF Murines xenograft Modell Beispiel HCMV EC50 SI CC50 ED50 [mg/kg] Nr. [µM] HCMV [µM] t.i.d. 1 125 0,96 130 18 2 23 0,07 329 n.d. 3 24 0, 13 185 n. d. 4 >23 0,15 >153 5 125 6,10 21 n.d. Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu- tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- lösemittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli- kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika- tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verab- reichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge- nannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Abkürzungen : abs. absolut Ac Acetyl acac Acetylacetonyl AIBN a, a'-Azobis (isobutyronitril) Aloe Allyloxycarbonyl aq. wässrig 9-BBN 9-Borabicyclo [3.3. 1] nonan Bn Benzyl Boc tert.-Butoxycarbonyl Bom Benzyloxymethyl BOP Benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium- Hexafluorophosphat Bu Butyl Bz Benzoyl CAN Cerammoniumnitrat Cbz Benzyloxycarbonyl CDI N, N'-Carbonyldiimidazol CH Cyclohexan Cp Cyclopentadienyl CSA 10-Camphersulfonsäure Dabco 1, 4-Diazabicyclo [2.2. 2] octan DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid DBN 1, 5-Diazabicyclo [4.3. 0] non-5-en DBU 1, 8-Diazabicyclo [5.4. 0] undec-7-en DC Dünnschichtchromatographie DCC N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid DCE 1, 2-Dichlorethan DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) DCM Dichlormethan DDQ 2, 3-Dichlor-5, 6-dieyano-1, 4-benzochinon DEAD Azodicarbonsäurediethylester d. e. Diastereomerenüberschuß dest. destilliert DHP 3, 4-Dihydro-2H-pyran DIAD Azodicarbonsäurediisopropylester DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid DIC Diisopropylcarbodiimid DIEA N, N-Diisopropylethylamin DMA N, N-Dimethylacetamid DMAP 4-N, N-Dimethylaminopyridin DME 1,2-Dimethoxyethan DMF N, N Dimethylformamid DMPU N, N'-Dimethylpropylenharnstoff DMSO Dimethylsulfoxid DNPH 2,4-Dinitrophenylhydrazin DPPA Diphenylphosphorylazid EDC N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl e. e. Enantiomerenüberschuß EE Ethylacetat (Essigsäureethylester) EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq Äquivalent (e) ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) Et Ethyl fl. flüssig Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl Fp. Schmelzpunkt Fr. Fraktion GC Gaschromatographie ges. gesättigt HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium Hexafluorphosphat HBTU O-(Benzotriazol-l-yl)-N, N, N'N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat HMDS 1,1, 1, 3,3, 3-Hexamethyldisilazan HMPA o. HMPT Hexamethylphosphorsäuretriamid HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x Ha0 HOSu N-Hydroxysuccinimid HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie Im Imidazol-1-yl IR Infrarotspektroskopie konz. konzentriert Kp. Siedepunkt krist. kristallin/kristallisiert LAH Lithiumaluminiumhydrid LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie LDA Lithium-N, N-diisopropylarnid LiHMDS Lithium-N, N-bistrimethylsilylamid Lit. Literatur (stelle) Lsg. Lösung m meta mCPBA meta-Chlorperbenzoesäure Me Methyl MEK Methylethylketon MEM Methoxyethoxymethyl MG Molekulargewicht MOM Methoxymethyl MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie Ms Methansulfonyl (Mesyl) MS Massenspektroskopie MTBE Methyl-tert. butylether NBS N-Bromsuccinimid NCS N-Chlorsuccinimid Nd. Niederschlag NIS N-Iodsuccinimid NMM N-Methylmorpholin NMO N-Methylmorpholin-N-oxid NMR Kernresonanzspektroskopie 0 ortho p para p. A. pro analysi PCC Pyridiniumchlorochromat PDC Pyridiniumdichromat Pfp Pentafluorphenyl Ph Phenyl Piv Pivaloyl PMB p-Methoxybenzyl PNB p-Nitrobenzyl PPA Polyphosphorsäure PPTS Pyridinium-p-toluolsulfonat Pr Propyl PS Polystyrol (-Harz) py Pyridin PyBOP Benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium- Hexafluorophosphat RF Rückfluß Rf Retentionsindex (bei DC) RP reverse phase (bei HPLC) RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC) SEM 2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl subl. sublimiert TBAF Tetrabutylammoniumfluorid TBAI Tetrabutylammoniumiodid TBDMS tert.-Butyldimethylsilyl TBDPS tert.-Butyldiphenylsilyl <BR> <BR> TBTU O-(Benzotriazol-l-yl)-N, N, N'N'-tetramethyluronium- Tetrafluoroborat TEA Triethylamin techn. technisch Teoc 2- (Trimethylsilyl) ethoxycarbonyl TES Triethylsilyl Tf Trifluormethansulfonyl TFA Trifluoressigsäure TFAA Trifluoracetanhydrid TfOH Trifluormethansulfonsäure THF Tetrahydrofuran THP Tetrahydropyranyl TIPS Triisopropylsilyl titr. titriert TMEDA N, N, N'N'-Tetramethylethylendiamin TMOF Trimethylorthoformiat TMS Trimethylsilyl TPP Triphenylphosphin TPPO Triphenylphosphinoxid Trt Trityl Ts p-Toluolsulfonyl (Tosyl) TsOH p-Toluolsulfonsäure v/v Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Lösung) verd. verdünnt vgl. vergleiche Vol. Volumen w/w Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis (einer Lösung) wäßr. wässrig Z Benzyloxycarbonyl Zers. Zersetzung

Aussanssverbindunsen : Allgemeine Arbeitsvorschrift fAl : Synthese von TMS-Cyanhydrinen Unter einer Argonatmosphäre werden in einem ausgeheizten 100 ml Dreihalskolben 55 mmol Trimethylsilylcyanid mit einer Spatelspitze wasserfreiem Zinkiodid ver- setzt. Bei RT werden 50 mmol der flüssigen Aldehyde langsam (exotherme Reaktion) zugetropft (feste Aldehyde werden bei 60°C als Feststoff portionsweise zugegeben). Die erhaltene braune Reaktionsmischung wird für 7-8 Stunden auf 95°C erwärmt. Danach wird das Produkt im Hochvakuum mit Hilfe eines Kugelrohrofens destilliert. Die dabei erhaltenen farblosen oder leicht gelben Flüssigkeiten werden ohne weitere Reinigung für die nächsten Umsetzungen verwendet.

Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel 1A Phenyl [ (trimethylsilyl) oxy] acetonitril Ausgehend von 5,63 g (55 mmol) Trimethylsilylcyanid werden mit 5,31 g (50 mmol) Benzaldehyd 8,80 g (86% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 3, 38 min MS (DCI) : m/z = 223 (M+NH4) +

Beispiel 2A 4-Chlorphenyl [(trimethylsilyl) oxy] acetonitril Ausgehend von 5,63 g (55 mmol) Trimethylsilylcyanid werden mit 7,03 g (50 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd 10,84 g (90% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : Rt= 3,96 min MS (ESIpos) : m/z = 239 (M+H) + Beispiel 3A 4-Methoxyphenyl [ (trimethylsilyl) oxy] acetonitril Ausgehend von 5,63 g (55 mmol) Trimethylsilylcyanid werden mit 6,81 g (50 mmol) 4-Methoxybenzaldehyd 10,23 g (87% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 3,56 min MS (EI) : m/z = 235 (M) + Allgemeine Arbeitsvorschrift IB1 : Umsetzung von TMS-Cyanhydrinen mit 3-Methyl-2-butensäuremethylester 1 eq. des entsprechenden TMS-Cyanhydrins wird in einem ausgeheizten 250 ml Dreihalskolben unter Argon in absolutem Diethylether gelöst und die erhaltene Lösung auf-78°C abgekühlt. Dazu werden 1,05 eq. 2 M LDA-Lösung in

THF/Heptan/Ethylbenzol innerhalb von 30 min zugetropft. Man lässt noch 30 min bei dieser Temperatur rühren bevor I eq. 3-Methyl-2-butensäuremethylester, gelöst in wenig absolutem Diethylether, zugetropft wird. Innerhalb von 5 Stunden lässt man auf 0°C bis 10°C erwärmen. Daraufhin wird gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und 10 min gerührt. Die Phasen werden getrennt und die etherische Phase noch 2x mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Filtration wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und man erhält das Produkt, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Syntheseschritt eingesetzt wird.

Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel 4A 4-Cyano-3, 3-dimethyl-4-phenyl-4-[(trimethylsilyl) oxy] butansäuremethylester Ausgehend von 8,80 g (43 mmol) Phenyl [ (trimethylsilyl) oxy] acetonitril werden, nach Deprotonierung mit 22,5 ml 2 M LDA-Lösung, mit 5,04 g (43 mmol) 3- Methyl-2-buten-säuremethylester 13,69 g (67% d. Th. ) der Titelverbindung als Roh- produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 5,53 min MS (DCI) : m/z = 337 (M+NH4) +

Beispiel 5A 4- (4-Chlorphenyl)-4-cyano-3, 3-dimethyl-4- [ (trimethylsilyl) oxy] -butansäuremethyl- ester Ausgehend von 4,80 g (20 mmol) 4-Chlorphenyl [(trimethylsilyl) oxy] acetonitril werden, nach Deprotonierung mit 10,5 ml 2 M LDA-Lösung, mit 2, 28 g (20 mmol) 3-Methyl-2-buten-säuremethylester 7,48 g (76% d. Th. ) der Titelverbindung als Roh- produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 5,64 min MS (DCI) : m/z = 371 (M+NH4) + Beispiel 6A 4-Cyano-4- (4-methoxyphenyl)-3, 3-dimethyl-4- [ (trimethylsilyl) oxy] butansäure- methylester Ausgehend von 10,23 g (43,5 mmol) 4-Methoxyphenyl [(trimethylsilyl) oxy] aceto- nitril werden, nach Deprotonierung mit 22,8 ml 2 M LDA-Lösung, mit 4,96 g (43,5 mmol) 3-Methyl-2-butensäuremethylester 14,60 g (96% d. Th. ) der Titelver- bindung als Rohprodukt erhalten.

MS (DCI) : m/z = 367 (M+NH4) +

Allgemeine Arbeitsvorschrift [Cl : Desilylieruniz mit Hilfe von TBAF 1 eq. der Butansäuremethylesterderivate wird unter einer Argonatmosphäre in abso- lutem THF (0,25 M) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 1,1 eq. einer 1 M TBAF-Lösung in THF langsam zugetropft. Man lässt noch 3 Stunden rühren, gibt dann Wasser zu und extrahiert 3x mit Dichlormethan. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird säulenchromatographisch (Kieselgel : Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat = 85 : 15) oder mittels Kugelrohrdestillation gereinigt.

Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel 7A 3,3-Dimethyl-4-oxo-4-phenylbutansäuremethylester Ausgehend von 13,44 g (42 mmol) 4-Cyano-3, 3-dimethyl-4-phenyl-4- [ (trimethyl- silyl) oxy] butansäuremethylester werden mit 46,3 ml (46,3 mmol) einer 1 M TBAF- Lösung 6,54 g (62 % d. Th. ) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,25 min MS (DCI) : m/z = 238 (M+NH4) + Alternative Synthesemethode : 48,4 ml (24,20 mmol ; 0,5 M Lösung in Toluol) Kaliumhexamethyldisilazid werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei-78°C mit 3,26 g (22 mmol) Isobutyro- phenon in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2 Stunden werden 4,04 g

(26,40 mmol) Bromessigsäuremethylester dazugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wird mit 50 ml IN Salzsäure versetzt. Anschließend wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Nach präparativer Normal-Phasen-HPLC (Säule : Kieselgel, Fluß : 150m1/min, Eluent : iso-Hexan/Essigsäureethylester = 9 : 1) erhält man die Ziel- verbindung in einer Ausbeute von 26 %.

HPLC (Methode 3) Rt= 4,60 min MS (DCI/NH3) : m/z = 238 (M+NH4) + Die nachfolgenden Beispiele werden nach der Allgemeinen Arbeitsvorschrift [C] dargestellt : Beispiel 8A 4- (4-Chlorphenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester Ausgehend von 6,15 g (17,4 mmol) 4- (4-Chlorphenyl)-4-cyano-3, 3-dimethyl-4- [ (tri- methylsilyl) oxy] butansäuremethylester werden mit 19,1 ml (19,1 mmol) einer 1 M TBAF-Lösung 4,79 g (90% d. Th. ) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,64 min MS (DCI) : m/z = 272 (M+NH4) + Beispiel 9A 4- (4-Methoxyphenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

Ausgehend von 14,48 g (41,4 mmol) 4-Cyano-4- (4-methoxyphenyl)-3, 3-dimethyl-4- [ (trimethylsilyl) oxy] butansäuremethylester werden mit 45,6 ml (45,6 mmol) einer 1 M TBAF-Lösung 5,45 g (42% d. Th. ) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,24 min MS (ESIpos) : m/z = 251 (M+H) + Allgemeine Arbeitsvorschrift IDl : Esterverseifung Der zu verseifende Ester wird in einem THF/Methanol-Gemisch (1 : 1) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 2 eq. 1 N Natronlauge langsam zugetropft. Nach beendeter Reaktion (Reaktionskontrolle mittels DC) werden jeweils gleiche Anteile einer 1N Natronlauge und Dichlormethan zugegeben.

Die organische Phase wird zweimal mit 1 N Natronlauge extrahiert. Anschliessend werden die vereinigten wässrigen Phasen mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Produkt dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknung über Natrium- sulfat, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt erhalten und ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Syntheseschritt verwendet.

Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt :

Beispiel 10A 5-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyldihydro-2 (3H)-furanon Ausgehend von 6,52 g (29,6 mmol) 3,3-Dimethyl-4-oxo-4-phenylbutansäuremethyl- ester werden 5,20 g (83% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 3, 88 min MS (DCI) : m/z = 224 (M+NH4) + Beispiel 11A 5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-4, 4-dimethyldihydro-2 (3h-furanon Ausgehend von 5,11 g (20 mmol) 4- (4-Chlorphenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäure- methylester werden 3,60 g (72% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,22 min MS (DCI) : m/z = 258 (M+NH4) +

Beispiel 12A 5-Hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-4, 4-dimethyldihydro-2 (3H)-furanon Ausgehend von 5,22 g (20,9 mmol) 4- (4-Methoxyphenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutan- säure-methylester werden 4,97 g (97% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 3,95 min MS (ESIpos) : m/z = 237 (M+H) + Allgemeine Arbeitsvorschrift [EI : Friedel-Crafts-Acylierunz von Aromaten mit Carbonsäureanhydriden Unter Argon wird Aluminiumtrichlorid (2,4 eq. ) in einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler vorgelegt und bei RT mit 1,2-Dichlorethan versetzt (20 ml pro g Aluminiumtrichlorid). Die Suspension wird mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt und anschließend das Anhydrid (1,05 eq. ) portionsweise zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird 5 min nachgerührt, und dann langsam Benzol (1,0 eq. ) zugetropft. Über Nacht wird der Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmt, anschliessend auf Eis gegossen und der Niederschlag mit 1N Salzsäure wieder aufgelöst. Die wässerige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen 2x mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Substanz wird als Rohprodukt in Folgereaktionen eingesetzt.

Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt :

Beispiel 13A 2,3-Dimethyl-4-oxo-4-phenylbutansäure Ausgehend von 1,4g Benzol werden mit 2,46g 2,3-Dimethylbutandicarbonsäure- anhydrid 0,3g (12% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 6) : Rt = 3,42 min MS (ESI-POS) : m/z = 207 (M+H+) Beispiel 14A 2,2-Dimethyl-4-oxo-4-phenylbutansäure Ausgehend von 5,8 g Benzol werden mit 10, Og 2,2-Dimethylbutandicarbonsäurean- hydrid 12,6 g (82% d. Th. ) Produkt erhalten.

Fp. : 174°C HPLC (Methode 3) : Rt = 3,91 min MS (DCI) : m/z = 207 (M+H+), 224 (M+NH4) + Beispiel 15A cis-2-Benzoylcyclohexancarbonsäure

Ausgehend von 10,0 g Benzol werden mit 20,7g cis-Cyclohexan-1, 2-carbonsäure- anhydrid werden 19,7g (60 % d. Th. ) Produkt als Enantiomerengemisch erhalten.

HPLC (Methode 8) : Rt = 2,89 min MS (ESI-POS) : m/z = 233 (M+H+) Beispiel 16A trans-2-B enzoylcyclohexancarbonsäure Ausgehend von 4,8 g Benzol werden mit 10, Og trans-Cyclohexan-1, 2-carbonsäure- anhydrid 3,75g (45,5% d. Th. ) als Enantiomerengemisch erhalten.

HPLC (Methode 8) : Rt = 2,91 min MS (ESI-POS) : m/z = 233 (M+H+) Beispiel 17A 3, 3-Dimethyl-4-phenyl-4-oxobutansäureethylester In 300 ml Toluol werden 38,20 g (489,55 mmol) Natriumamid vorgelegt und bei Raumtemperatur 32,98 g (222,52 mmol) Isobutyrophenon in 50 ml Toluol dazuge- tropft. Nach 3 h werden bei 0°C 50, 00g (233,65 mmol) Iodessigsäureethylester in 50 ml Toluol dazugetropft und 2 h nachgerührt. Anschließend wird mit 500 ml Eis- wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung eingeengt und der Rückstand bei 152-158°C (10 mbar) destilliert. Es werden 36,7 g (70 %) der Zielverbindung erhalten.

LCMS (Methode 10) : Rt= 2,93 min MS (ESIpos) : m/z = 235 (M+H) Beispiel 18A 3,3-Dimethyl-4-oxo-4-phenylbutansäure und 5-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyldi- hydro-2 (3H)-furanon 12 g (51,22 mmol) 3,3-Dimethyl-4-phenyl-4-oxobutansäureethylester werden in 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methanol vorgelegt und mit 4,10 g (102,44 mmol) Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 2N Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird abgesaugt und aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Dabei werden 8,90 g (84 %) der Zielverbindungen als Gemisch erhalten.

LC-MS (Methode 10) : Rt= 2,31 min MS (ESIpos) : m/z = 207 (M+H) + Allgemeine Arbeitsvorschrift IFl : Nitrierung von Aromaten Unter Argon wird rauchende Salpetersäure in einem Kolben auf-15°C gekühlt und bei dieser Temperatur im Argongegenstrom portionsweise der Aromat zugegeben (300 mg pro 1 ml Salpetersäure). Nach 30 min wird der Ansatz auf Eis gegossen, und 2x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen 2x mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ent-

fernt. Das Produkt fällt als Gemisch des m-Isomeren mit dem p-Isomer und/oder dem o-Isomer an und wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Nach dieser Vorschrift werden folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel 19A 2, 3-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- 4-oxobutansäure Ausgehend von 300 mg 2, 3-Dimethyl-4-(phenyl)-4-oxobutansäure werden 280 mg Rohprodukt erhalten.

HPLC (Methode 8) : Rt = 2,43 min, 2,46 min (Diastereomerenmischung) MS (ESI-POS) : m/z = 252 (M+H+) Beispiel 20A 2, 2-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-4-oxobutansäure Ausgehend von 5, 0 g 2, 2-Dimethyl-4- (phenyl)-4-oxobutansäure werden 5,1 g (83,9 % d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt = 3,95 min MS (DCI) : ra/z = 252 (M+H+), 269 (M+NH4) +

Beispiel 21A cis-2- (3-Nitrobenzoyl) cyclohexancarbonsäure Ausgehend von 5, Og der cis 2-Benzoylcyclohexancarbonsäure werden 5, 0 g Roh- produkt als Enantiomerengemisch erhalten.

HPLC (Methode 6) : Rt = 3,66 min, 3,74 min (m-und p-Produkt) MS (ESI-POS) : m/z = 278 (M+H+) Beispiel 22A trans-2- (3-Nitrobenzoyl) cyclohexancarbonsäure Ausgehend von 3,75g der trans-2-Benzoylcyclohexancarbonsäure werden 3,5 g Rohprodukt als Enantiomerengemisch erhalten.

HPLC (Methode 8) : Rt = 2,54 min, 2,62 min (m-und p-Produkt) MS (ESI-POS) : m/z = 278 (M+H+) Beispiel 23A 5-Hydroxy-4, 4-dimethyl-5- (3-nitrophenyl) dihydro-2 (3H) -furanon und 3,3-Dimethyl- 4- (3-nitrophenyl)-4-oxobutansäure

Es werden 8,65 g (41,94 mmol) einer Mischung aus 3,3-Dimethyl-4-oxo-4-phenyl- butansäure und 5-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyldihydro-2 (3H)-furanon in 20 ml Schwefelsäure vorgelegt und mit 5,49 g Salpetersäure (65 % ig) in 10 ml Schwefel- säure bei-15 °C versetzt. Es wird 1 Stunde bei 0 °C nachgerührt. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge- trocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels kristallisiert das Produktgemisch aus.

Die Ausbeute ist 10,5 g (quantitativ).

LC-MS (Methode 6) : Rt= 3,40/3, 50 min MS (ESIneg) : m/z = 250 (M-H)- Beispiel 24A 5-Hydroxy-4, 4-dimethyl-5- (3-nitrophenyl) dihydro-2 (3I1)-furanon und 5-Hydroxy- 4, 4-dimethyl-5- (4-nitrophenyl) dihydro-2 (3H)-furanon Rauchende Salpetersäure (12 ml) wird in einem Kolben unter Argon auf-15°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 5 g (24,5 mmol) 5-Hydroxy-4, 4-dimethyl- 5-phenyldihydro-2 (3H)-furanon als Feststoff portionsweise zugegeben. Es wird noch eine halbe Stunde bei-15°C nachgerührt, dann auf Eis gegossen und dreimal mit

Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan- Methanol 97 : 3). Es werden 6,23 g eines Produktgemisches der Titelverbindungen als Rohprodukt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,06 min MS (DCI) : m/z = 269 (M+NH4) + Beispiel 25A 5- (4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-hydroxy-4, 4-dimethyldihydro-2 (3H)-furanon Rauchende Salpetersäure (7 ml) wird in einem Kolben unter Argon auf-15°C ab- gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 3,42 g (14,2 mmol) 5- (4-Chlorphenyl)-5- hydroxy-4,4-dimethyldihydro-2 (3H)-furanon als Feststoff portionsweise zugegeben.

Es wird noch 45 min bei-15°C nachgerührt (bis der gesamte Feststoff in Lösung geht), dann auf Eis gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die ver- einigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Ent- fernen des Lösungsmittels wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 3,89 g (87 % d. Th., 91% ige Reinheit) Produkt.

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,20 min MS (DCI) : m/z-303 (M+NH4) + Beispiel 26A 5-Hydroxy-5- (4-methoxy-3-nitrophenyl)-4, 4-dimethyldihydro-2 (3H)-furanon

Da 5-Hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-4, 4-dimethyldihydro-2 (3H)-furanon nicht als Feststoff sondern als relativ viskoses Öl anfällt, wird bei-15°C die rauchende Sal- petersäure langsam zur Substanz gegeben. Nach kurzer Zeit setzt eine heftige Reaktion ein (Entwicklung nitroser Gase). Es wird noch für 30 min nachgerührt, dann auf Eis gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man erhält 5,65 g der Titelverbindung als Rohprodukt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbei- tung in Folgereaktionen eingesetzt.

MS (DCI) : m/z = 299 (M+NH4) + Allgemeine Arbeitsvorschrift fGl : Cyclisierung zum Pvridazinon und gleichzeitige Reduktion einer Nitrogrunpe Die Nitroverbindung (1,0 eq. ) und Hydrazinmonohydrat (20,0 eq. ) werden in Ethanol bei RT vorgelegt (0,1 M Lösung), dann 10 Gew.-% Palladium-Kohle (10 Gew.-%) zugegeben und der Ansatz über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der Katalysator abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen und anschließend das Lösungs- mittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Ethanol oder säulenchromatographisch (Kieselgel für das Abtrennen des o- Isomers, präparative HPLC (Methode 12) für das Abtrennen des p-Isomers) ge- reinigt.

Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel 27A 6- (3-Aminophenyl)-4, 5-dimethyl-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon

Ausgehend von 500 mg 2, 3-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- 4-oxobutansäure werden 210 mg Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

HPLC (Methode 6) : Rt = 0,85 min ; 1,10 min (Diastereomerengemisch) MS (ESI-POS) : m/z = 218 (M+H+) Beispiel 28A 6- (3-Aminophenyl)-4, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon Ausgehend von 4,95 g 2, 2-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-4-oxobutansäure werden 1,24 g (28 % d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt = 2,90 min MS (ESI-POS) : m/z = 218 (M+H+) Als Nebenprodukt konnte bei der Chromatographie das o-Isomer isoliert werden (HPLC Methode 3 : Rt = 3,10 min) Beispiel 29A 4- (3-Aminophenyl)-cis-4a, 5,6, 7,8, 8a-hexahydro-1 (2H)-phthalazinon

Ausgehend von 500 mg cis-2- (3-Nitrobenzoyl) cyclohexancarbonsäure wird quanti- tativ die Zielverbindung als Rohprodukt erhalten, die ohne weitere Reinigung um- gesetzt wird.

HPLC (Methode 6) : Rt = 2,32 min, 2,55 min, 3,34 min, 3,40 min MS (ESI-POS) : alle m/z = 244 (M+H+) Beispiel 30A 4- (3-Aminophenyl)-trans-4a, 5,6, 7,8, 8a-hexahydro-1 (2H) -phthalazinon Ausgehend von 3,5 g Rohprodukt trans-2- (3-Nitrobenzoyl) cyclohexancarbonsäure wird quantitativ die Zielverbindung als Rohprodukt erhalten, die ohne weitere Reini- gung umgesetzt wird.

HPLC (Methode WTB) : Rt = 1,91 min

Beispiel 31A 6- (3-Aminophenyl)-5, 5-dimethyl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon und 6- (4-Amino- phenyl) -5,5-dimethyl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon 2,98 g (11,9 mmol) eines Gemisches aus 5-Hydroxy-4, 4-dimethyl-5- (3-nitrophe- nyl) dihydro-2 (3H)-furanon und 5-Hydroxy-4, 4-dimethyl-5- (4-nitrophenyl) dihydro-2- (3H)-furanon werden in 40 ml Ethanol bei RT gelöst und mit 8,91 g (178 mmol) Hydrazinmonohydrat versetzt. Daraufhin werden 300 mg Palladium/Kohle (10 Gew.-%) zugegeben und die Reaktionsmischung 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Anschliessend wird heiss über Celite filtriert, mit heissem Ethanol nachgewaschen und zur Trockene eingeengt. Aus Ethanol wird kristallisiert. Man erhält 1,09 g (34 % d. Th. ) eines Produktgemisches mit 80 % meta-und 20 % para-Produkt. Erneute Kristallisation aus der Mutterlauge ergibt 1,03 g (30 % d. Th. ) eines Produktgemi- sches mit 74 % para-und 26 % meta-Produkt. Die beiden Fraktionen werden vereinigt und an einer präparativen HPLC (Methode 12) in das para-und meta- Produkt getrennt.

HPLC (Methode 3) : Rt= 2, 53 min (para), bzw. 2,83 min (meta) MS (EI) : m/z = 217 (M) + Beispiel 32A 6- (3-Amino-4-chlorphenyl)-5, 5-dimethyl-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon

3, 86 g (13,5 mmol) 5- (4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-hydroxy-4, 4-dimethyldihydro- 2 (3H)-furanon werden in 40 ml Ethanol bei RT gelöst und mit 10,14 g (203 mmol) Hydrazinmonohydrat versetzt. Daraufhin werden 350 mg Palladium/Kohle (10 %) zugegeben und die Reaktionsmischung 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. An- schliessend wird heiss über Celite filtriert, mit heissem Ethanol nachgewaschen und zur Trockene eingeengt. Aus Ethanol wird kristallisiert. Man erhält 1,66 g (48 % d. Th. ) des Produktes. Kristallisation aus der Mutterlauge ergibt nochmals 0,34 g (10 % d. Th. ) Produkt.

HPLC (Methode 3) : Rt= 3,56 min MS (DCI) : m/z = 269 (M+NH4) + Beispiel 33A 6- (4-Methoxy-3-nitrophenyl)-5, 5-dimethyl-4, 5-dihydro-3- (2H)-pyridazinon 5,40 g (19,2 mmol) 5-Hydroxy-5- (4-methoxy-3-nitrophenyl)-4, 4-dimethyldihydro- 2 (3H)-furanon werden in 60 ml absolutem Ethanol bei RT gelöst, mit 3,84 g

(77 mmol) Hydrazinmonohydrat versetzt und für 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim Entfernen des Lösungsmittels fällt ein brauner Feststoff aus, der filtriert und getrocknet wird. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man 1, 80 g (34 % d. Th.) Produkt.

HPLC (Methode 3) : Rt= 3,80 min MS (DCI) : m/z = 295 (M+NH4) + Beispiel 34A 6-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-5, 5-dimethyl-4, 5-dihydro-3- (2H)-pyridazinon 1,77 g (6,4 mmol) 6- (4-Methoxy-3-nitrophenyl)-5, 5-dimethyl-4, 5-dihydro-3-(2W)- pyridazinon werden in 50 ml absolutem Ethanol bei RT gelöst und mit 3,20 g (64 mmol) Hydrazinmonohydrat und 170 mg Palladium/Kohle (10 Gew.-%) versetzt.

Man erhitzt für 10 Stunden zum Rückfluss, engt dann die Reaktionsmischung ein und reinigt säulenchromatographisch (Essigsäureethylester-Cyclohexan 7 : 3). Man erhält 0,7 g (24 % d. Th. ) der Titelverbindung.

HPLC (Methode 3) : Rt= 2,91 min MS (EI) : m/z = 247 (M) + Beispiel 35A 6- (3-Amino-4-methylphenyl)-5-ethyl-5-methyl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon

Hergestellt analog zu Beispiel 36A aus 15,00 g (53,71 mmol) 5-Ethyl-5-methyl-6- (4- methyl-3-nitrophenyl) -4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon und 26,89 g (537,08 mmol) Hydrazinhydrat in 82 % Ausbeute.

'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 0.72 (t, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.35-1. 80 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.30 (q, 2H), 3.33 (s, 1H), 4.89 (br. s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 10.83 (br. s, 1H).

Beispiel 36A 5-Ethyl-6- (3-isocyanato-4-methylphenyl)-5-methyl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon In 200 ml Dichlormethan werden 4,91 g (20 mmol) 6- (3-Amino-4-methylphenyl)-5- ethyl-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon vorgelegt und bei 0°C zunächst mit 8,57 g (40 mmol) 1, 8-Bis-(dimethylamino) naphthalin, anschließend mit 2,85 g (14,40 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester in 80 ml Dichlormethan ver- setzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird mit 50 ml Dichlormethan verdünnt.

Die organische Phase wird mit Eiswasser, 1 N Salzsäure und gesättigter Natrium- chlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Lösung und Verrühren des Rückstandes mit n-Heptan wird die Zielverbindung in einer Ausbeute von 5,30 g (98 %) isoliert.

MS (DCI/NH3) : m/z = 272 (M+H+) Beispiel 37A (4-Bromphenyl) - [ (trimethylsilyl) oxy] acetonitril Nach einer Vorschrift von K. Deuchert, U. Hertenstein, S. Hünig, G. Wehner, Chem.

Ber. 1979, 112, 2045-2061 werden unter einer Argonatmosphäre 2,73 g (27,5 mmol) Trimethylsilylcyanid mit einer kleinen Spatelspitze Zinkiodid als Katalysator versetzt und auf 60°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 4,23 g (25 mmol) 4-Brom- benzaldehyd als Feststoff portionsweise zugegeben. Daraufhin wird die Temperatur auf 95°C erhöht und 8 Stunden gehalten. Reinigung erfolgt danach durch Kugelrohr- destillation im Hochvakuum (220-230°C). Es werden 6,11 g (85 % d. Th. ) Produkt als gelbes Öl erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 3, 88 min MS (ESIpos) : m/z = 306 (M+Na) + Beispiel 38A 4- (4-Bromphenyl)-4-cyano-3, 3-dimethyl-4- [trimethylsilyl) oxy] butansäure- methylester

Nach einer Vorschrift von S. Hünig, G. Wehner, Chem. Ber. 1980, 113, 302-323 werden 6 g (21,11 mmol) (4-Bromphenyl)-[(trimethylsilyl) oxy] acetonitril unter einer Argonatmosphäre in 21 ml trockenem Diethylether gelöst und die erhaltene Lösung auf-78°C abgekühlt. Innerhalb von 20 min werden 11,1 ml (22,2 mmol) einer 2 molaren Lithiumdiisopropylamidlösung zugetropft. Nach 30 min wird tropfenweise mit einer Lösung von 2,48 g (21,11 mmol) 3-Methyl-2-butensäuremethylester in 2 ml trockenem Diethylether versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung im Kühlbad innerhalb von 4-5 Stunden langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Danach werden 40 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und noch 10 min bei Raum- temperatur gerührt. Nach Trennung der Phasen wird über Magnesiumsulfat ge- trocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 9,48 g Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung für die nächste Synthese verwendet wird.

HPLC (Methode 1) : Rt= 5,72 min MS (EI) : m/z = 397 (M) + Beispiel 39A 4- (4-Bromphenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

Unter einer Argonatmosphäre werden 8,65 g (Rohprodukt) 4- (4-Bromphenyl)-4- cyano-3, 3-dimethyl-4- [trimethylsilyl) oxy] butansäuremethylester in 87 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung im Eisbad auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 21,7 ml (21,7 mmol) einer 1 molaren Tetrabutylammonium- fluorid-Lösung langsam zugetropft. Nach 4,5 Stunden bei 0°C wird mit 75 ml Wasser versetzt und 3 Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organi- schen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Ver- dampfen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung mittels Säulen-chromatographie (Kieselgel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 85 : 15), wobei 4,25 g (57% d. Th. über 2 Stufen) Produkt erhalten werden.

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,84 min MS (EI) : m/z = 298 (M) + Beispiel 40A 4- (4-Brom-3-nitrophenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester Unter Argon werden 6 ml rauchende Salpetersäure auf-30°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 3,71 g (12,4 mmol) 4- (4-Bromphenyl)-3, 3- dimethyl-4-oxobutansäuremethylester versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei-30°C bevor man auf Eis gießt und 3 Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 9 : 1). Es werden 2,83 g (66% d. Th. ) Produkt als gelbes Öl erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,75 min MS (DCI) : m/z = 361 (M+NH4) + Beispiel 41A 4- (3-Aminophenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

0, 85 g (2,46 mmol) 4- (4-Brom-3-nitrophenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäuremethyl- ester werden in 12 ml entgastem Ethanol gelöst, mit 131 mg Palladium auf Kohle (10 %) versetzt und so lange unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis Reaktionskontrolle mit Hilfe analytischer HPLC vollständigen Umsatz anzeigt. Es wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat ge- trocknet. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels erhält man 0,52 g (83 % d. Th. ) Produkt, das als Rohprodukt für die weitere Synthesen verwendet wird.

Beispiel 42A 4- (2-Hydroxy-5-nitrophenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäure In 100 ml Wasser werden 10,00 g (37,14 mmol) 4- (2-Fluor-5-nitrophenyl)-3, 3- dimethyl-4-oxobutansäure und 7,02 g (83,57 mmol) Natriumhydrogencarbonat vorgelegt, mit 11,46 g (81, 72 mmol) Ammoniumhydroxid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen wird mit 1N Salzsäure angesäuert, mit Essig- säureethylester extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach

Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird aus Methylenchlorid/n-Pentan umkristallisiert und im Vakkum getrocknet.

Es werden 6,52 g (66 % d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 3,90 min MS (DCI/NH3) : m/z=285 (M+NH4) +.

Beispiel 43A 4- (2-Cyano-5-nitrophenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäure Die Herstellung von 4- (2-Cyano-5-nitrophenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäure er- folgt aus 4- (2-Fluor-5-nitrophenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäure in Anlehnung an die Literatur Heterocycles 1987, 26, 1227 und Synth. Commun. 1985, 15, 479.

Beispiel 44A 6- (2-Hydroxy-5-nitrophenyl)-5, 5-dimethyl-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon In 400 ml Ethanol werden 26,00 g (94,12 mmol) 4- (2-Cyano-5-nitrophenyl)-3, 3- dimethyl-4-oxobutansäure (Beispiel 43A) gelöst und unter Rückfluß 47,12 g (941, 19 mmol) Hydrazinhydrat zugetropft. Es wird 5 h in der Siedehitze gerührt und anschließend die Lösung bis auf 100 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Volumen auf 200 ml eingeengt. Anschließend werden die Kristalle

abgesaugt und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum werden 20,03 g (81 % d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 3,50 min MS (DCI/NH3) : m/z=281 (M+NH4) +.

Alternativ wird Beispiel 44A nach derselben Synthesevorschrift auch aus 4- (2- Hydroxy-5-nitrophenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxobutansäure (Beispiel 42A) hergestellt.

Beispiel 45A 6- (5-Amino-2-hydroxyphenyl)-5, 5-dimethyl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon In 150 ml Ethanol werden 3,00 g (11,40 mmol) 6- (2-Hydroxy-5-nitrophenyl)-5, 5-di- methyl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon (Besipiel 45A) gelöst und mit 0,30 g Palladium/Kohle (10 %) versetzt. In der Siedehitze werden 5,70 g (113,96 mmol) Hydrazinhydrat zugetropft. Nach 18 h Rühren unter Rückfluß wird das Lösungs- mittel entfernt und der ölige Rückstand aus Diethylether kristallisiert. Es wird mit Wasser verrührt und die Kristalle abgesaugt. Nach Waschen mit Diethylether wird im Vakuum getrocknet. Es werden 1, 84 g (69 % d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 2.30 min MS (ESI pos) : m/z =234 (M+H) +.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 N- (2, 4-Difluorphenyl)-N'- [3- (4, 4-dimethyl-6-oxo-1, 4,5, 6-tetrahydro-3-pyridazinyl)- phenyl] harnstoff Bei Raumtemperatur werden 50 mg (0,23 mmol) 6- (3-Aminophenyl)-5, 5-dimethyl- 4,5-dihydro-3 (2h')-pyridazinon mit 2 ml abs. THF versetzt und anschließend werden 71,4 mg (0,46 mmol) 2, 4-Difluorphenylisocyanat zugegeben. Anfangs löst sich das 6- (3-Aminophenyl)-5, 5-dimethyl-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon nicht vollständig.

Erst nach Zugabe des Isocyanates erhält man nach kurzer Zeit eine klare gelbe Lösung, aus der jedoch rasch ein weißer Niederschlag ausfällt. Man lässt über Nacht rühren und filtriert dann den Niederschlag ab. Mit Diethylether wird nachgewaschen und der weiße Feststoff im Vakuum getrocknet. Es werden 46,4 mg (54 % d. Th.) Produkt erhalten.

Fp. : 213°C 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 1. 16 (s, 6H), 2.35 (s, 2H), 6.97-7. 11 (m, 2H), 7.25- 7.39 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7. 99-8. 17 (m, 1H), 8.50 (s, br 1H), 9.12 (s, br 1 H), 10.99 (s, 1H).

HPLC (Methode 3) : Rut-4. 12 min MS (ESIpos) : m/z = 373 (M+H) + Beispiel 2 N- (3-Chlor-4-fluorphenyl)-N'- [3- (4, 4-dimethyl-6-oxo-1, 4,5, 6-tetrahydro-3- pyridazinyl) phenyl] harnstoff

30 mg (0,14 mmol) 6- (3-Aminophenyl)-5, 5-dimethyl-4,5-dihydro-3 (2H)-pyrida- zinon und 47,4 mg (0,28 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat werden mit 1 ml abs. THF versetzt (etwas trübe Lösung) und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Dabei beobachtet man die Bildung eines weißen Niederschlags.

Aufarbeitung : Die Reaktionsmischung wird mit je 1 ml Dichlormethan und Diethyl- ether versetzt und der weiße Niederschlag abfiltriert. Es werden 40,2 mg (75 % d. Th. ) Produkt erhalten. lH-NMR (200 MHz, DMSO) : 5 = 1.16 (s, 6H), 2.35 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.25-7. 42 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.76-7. 83 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.99 (s, 1H).

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,32 min MS (ESIpos) : m/z = 389 (M+H) + Beispiel 3 N- (3-Bromphenyl)-N'- [3- (4, 4-dimethyl-6-oxo-1, 4,5, 6-tetrahydro-3-pyridazinyl)- phenyl] harnstoff

30 mg (0,14 mmol) 6-(3-Aminophenyl)-5, 5-dimethyl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyrida- zinon werden in lml absolutem THF gelöst. Nach Zugabe von 54,7 mg (0,28 mmol) 3-Bromphenylisocyanat wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei fällt ein weißer Feststoff aus. Durch Filtration erhält man 48,4 mg (84 % d. Th. ) Produkt als weißen Feststoff.

Fp. : 207°C 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 1.16 (s, 6H), 2.35 (s, 2H), 6.99-7. 45 (m, 6H), 7.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1 H), 8.90 (s, br 2H), 10.99 (s, br 1H).

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,32 min MS (ESIpos) : m/z = 415 (M+H) + Beispiel 4 N- (4-Chlor-2-methylphenyl)-N'- [3- (4, 4-dimethyl-6-oxo-1, 4,5, 6-tetrahydro-3- pyridazinyl) phenyl] harnstoff

46,3 mg (0,28 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat werden in 1 ml Essigsäure- ethylester vorgelegt (nicht vollständig löslich), mit 30 mg (0,14 mmol) 6- (3-Amino- phenyl) -5,5-dimethyl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei beobachtete man die Bildung eines weißen Nieder- schlags.

Aufarbeitung : Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Da das Produkt noch Verunreinigungen zeigt, wird mittels RP- HPLC gereinigt. So erhält man 25,6 mg (48 % d. Th. ) Produkt als weißen Feststoff.

Fp. : 232°C.

H-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 1.16 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 6.99-7. 06 (m, 1H), 7.15-7. 40 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).

HPLC (Methode 3) : Rt= 4, 30 min MS (ESIpos) : m/z = 385 (M+H) + Beispiel 5 N- (2, 4-Difluorphenyl)-N'- [2- (5, 5-dimethyl-6-oxo-1, 4,5, 6-tetrahydro-3- pyridazinyl) phenyl] harnstoff

20,3 mg (0,09 mmol) 6- (2-Aminophenyl)-5, 5-dimethyl-4,5-dihydro-3 (2I1)-pyrida- zinon werden in 1 ml Essigsäureethylester suspendiert und bei Raumtemperatur mit 29 mg (0,18 mmol) 2, 4-Difluorphenylisocyanat versetzt. Nach einiger Zeit klart sich die Reaktionsmischung völlig auf und die erhaltene farblose, klare Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels RP-HPLC gereinigt. Dabei erhält man 26,1 mg (75 % d. Th.) Produkt.

'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 5 = 1.10 (s, 6H), 2.83 (s, 2H), 6.98-7. 14 (m, 2H), 7.24- 7.40 (m, 2 H), 7.43-7. 50 (m, 1H), 7.82-7. 96 (m, 1H), 8. 02-8.09 (m, 1 H), 9.07 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,32 min MS (ESIpos) : m/z = 373 (M+H) + Beispiel 6 N- (3, 4-Difluorphenyl)-N'- [3- (5, 5-dimethyl-6-oxo-1, 4,5, 6-tetrahydro-3-pyridazinyl)- phenyl] harnstoff

42,8 mg (0, 28 mmol) 3, 4-Difluorphenylisocyanat werden in 0,5 ml Essigsäure- ethylester gelöst, mit einer Lösung von 30 mg (0,14 mmol) 6- (3-Aminophenyl)-5, 5- dimethyl-4,5-dihydro-3 (2I1)-pyridazinon in 0,5 ml Essigsäureethylester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei beobachtet man die Bildung eines weißen Niederschlags.

Aufarbeitung : Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mittels RP- HPLC gereinigt. So erhält man 48 mg (93 % d. Th. ) Produkt als weißen Feststoff.

Fp. : 200°C 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 1.08 (s, 6H), 2.1 (s, 2H), 7.09-7. 18 (m, 1H), 7.26- 7.44 (m, 4H), 7.60-7. 74 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8. 89 (s, 2H), 10.90 (s, 1H).

HPLC (Methode 3) : Rt= 4, 28 min MS (ESIpos) : m/z = 373 (M+H) +

Allgemeine Arbeitsvorschrift IHl : Umsetzung von Anilinen mit Isocyanaten Unter Inertgas-Atmosphäre werden zu einer Lösung von 1,0 eq. Anilin in Tetra- hydrofuran (0,2 M Lösung) bei Raumtemperatur 1,2 eq. Isocyanat (gelöst im gleichen Volumen absolutem Tetrahydrofuran) gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid/Diethylether (1 : 1) versetzt und 1 h geschüttelt, bevor der ausge- fallene Feststoff durch Filtration gewonnen wird. Zur Reinigung wird mit Diethyl- ether gewaschen, oder alternativ erfolgt eine Reinigung entweder durch Kristalli- sation aus Methylenchlorid oder durch präparative HPLC.

Nach dieser Methode wurden folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel 7 N- (2, 4-Dichlorphenyl)-N'- [3- (6-oxo-1, 4,5, 6-tetrahydro-3-pyridazinyl) phenyl]- harnstoff 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 2.45-2. 60 (m, 2H), 2.89-3. 03 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 7.15-7. 50 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).

HPLC (Methode 3) : Rt= 4,40 min MS (ESIpos) : m/z = 377 (M+H) + Beispiel 8 N- (3, 4-Difluorphenyl)-N'- [3- (4-methyl-6-oxo-1, 4,5, 6-tetrahydro-3-pyridazinyl)- phenyl] hamstoff

lH-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 1. 10 (d, 3H), 2.26 (d, 1H), 2.60-2. 80 (m, 1H), 3.20-3. 45 (m, 1H), 7.10-7. 21 (m, 1H), 7.22-7. 48 (m, 4H), 7.57-7. 73 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8. 89 (s, 2H), 10.99 (s, 1H).

HPLC (Methode 3) : Rt= 4, 10 min MS (DCI/NH3) : m/z = 376 (M+NH4) + Beispiel 9 N- (2, 4-Difluorphenyl)-N'- [3- (4-methyl-6-oxo-1, 4,5, 6-tetrahydro-3-pyridazinyl) - phenyl] hamstoff

Enantiomer A : Die Zielverbindung wird als Racemat aus den entsprechenden Edukten hergestellt und anschließend nach einer eigens für diese Enantiomeren-Trennung entwickelten HPLC Methode (Methode 9) von dem anderen Enantiomer abgetrennt.

'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 6 = 1.10 (d, 3H), 2.25 (d, 1H), 2. 61-2. 80 (m, 1H), 3.26-3. 42 (m, 1H), 7.00-7. 15 (m, 1H), 7.28-7. 51 (m, 4H), 7.95-8. 20 (m, 2H), 8. 49 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).

HPLC (Methode 9) : Rt= 23,63 min MS (DCI/NH3) : m/z = 376 (M+NH4) + Beispiel 10 N- (2, 4-Difluorphenyl)-N'- [3- (4-methyl-6-oxo-1, 4,5, 6-tetrahydro-3-pyridazinyl) - phenyl] harnstoff

Enantiomer B : Die Zielverbindung wird als Racemat aus den entsprechenden Edukten hergestellt und anschließend nach einer eigens für diese Enantiomeren-Trennung entwickelten HPLC Methode (Methode 9) von dem anderen Enantiomer abgetrennt.

'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 1.10 (d, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.61-2. 80 (m, 1H), 3.26-3. 42 (m, 1H), 7.00-7. 15 (m, 1H), 7.28-7. 51 (m, 4H), 7.95-8. 20 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).

HPLC (Methode 9) : Rt= 27,13 min MS (DCI/NH3) : m/z = 376 (M+NH4) + Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] können die Beispiele der Tabelle 1 erhalten werden. Tabelle 1 1 I MS (ESI+) HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW mz Rt [min]..... [M. Hr <%) Non 0 \ X I ce 11 H3C CH3 354 355 3. 48 (100) 6 \CLN) N 0 0 N'IN 0 N,"", 12 H3C CR3 366 367 3. 33 (100) 6 H3C"'0- T 0 NON 0 13 A v % CA 372 373 3. 76 (100) 6 N N 0 0 N. IN 0 \ X 14 ) k'3 335 385 3. 95 (100) 6 N N cri y 0 MS (ESI+) HPLC HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW m/z Rt (minez 0 NN 0 FF \ 15 Ft 9 H3C CHs 404 40s 3. 95 (100) 6 -110-N N 0 0 \ Y /\ 16 HC CH, 405 405 3. 44 (100) 6 N N Ci 0 N'IN 0 CI I 17 H3C, 0 ci H3C CH3 435 435 3. 90 (100) 6 non 'N Yet 1 fuzz 1 8 O 350 351 3. 61 (100) 6 N N Hic 0 N'IN 0 \ X is CH3 350 351 3. 60 (100) 6 N N T 0 MS (ESI+) HPLC HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW m/z Rt [min]..., /40 _ : N'IN0 \ 20 aA) 0 350 361 3. 49 (100) 6 N N CH3 0 NON 0 N X 21/I/FI3C Cfia 354 355 3. 53 (100) 6 N N F 0 \0 22 Fc ct 354 355 3. 67 (92) 6 N N 0 0 NY° (dz ; t 4 366 367 3. 43 (100) 6 H3C10, y 0 NU0 N'- NN 0 cri C C 24 r 1 401 401 3. 95 (93) 6 Non Il MS (ESI+) HPLC Beispiel-Nr Struktur MW mlz Rt [min] HPLC Methode Non 0 \ X 25 ISH3 404 405 3. 92 (100) 6 FF I N N F@LNfN 1 N.. 0 c 26 H3C Cl 405 405 4. 10 (100) 6 ')-N N a o G 0 N 0 N'IN0 I/Hac 27 405 405 4. 02 (100) 6 non a cri 0 NN 0 0 28 XXL 408 405 4. 17 (82) 6 H3C N N 0 MS (ESI+) HPLC HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW mtz Rt [min] Methode [M+H] + Non F I 29 F NN 372 373 3. 66 (100) 6 KIL-N N 0 Zozo v 30 N 344 345 4. 06 (92) 3 jTYY o F N N"0 I 31 F 344 345 3. 90 3 Non Fez HIC Hic H3C w 0 32 C/\ NN 468 468 4. 10 3 cri a G _ MS (E51+) HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW mlz Rt [minj HPLC Methode /0 N MS (EI+) 33 203 IM] + 2. 62 3 cl3 203 NH2 NIN 0 MS Y-i= ?- yN N 376 N'N 376 N I/0 N N 0 N 0 H3C-10 t N 35 N 382 383 3. 90 3 CH3 non 0 N ITW° N M 36 ou 565 565 4. 60 3 vs i o F F. Y G F F MS (ESI+) HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW m/z Rt [min] Methode [M+H] * (%) NN 0 9-in 37 0 Y 382, 4 383 13. 64 9 N oder CL, um, N N 0 1 CwO I/Ca M j j 382. 4 383 13. 97 9 NON ici cl /MHz NN ICH, I/C CHa 39 N N 422 423 4. 43 (100) 3 fiv FEZ F''F FUN ! foc CH, 40 N N 379 380 3. 43 (100) 3 3 Nlw . MS (ESI+ HPLC HPLC Beispiel-Nr Struktur MW mlz Rftmi; n HPLC Methode Non 0 fuzz \ ic 41 381 382 4. 12 (100) 3 0 N 0 0-° 1 C-cit 42 N 423 424 3. 93 (100) 3 43 Y 0 nez ur\ \ 43 N N 361 362 3. 95 (100) 3 \ N Nit 0 1 HC CH3 (HVCH ltfi 3 44 NN 434 435 4. 30 (100) 3 H3C'0 F"F MS (ESI+) HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW mlz Rt [min]...., Methode 1 "CH3 45 405 405 4. 47 (100) 3 Non ici NON 0 a) 3, NyN _ 46 368 369 4. 25 (100) 3 rN° 'Z 0 Hic N 47 F F XH3 422 423 4. 27 (100) 3 N N N N 1- F NN 0 N N I CH3 48 ! ! h ! CK, 372 373 4. 24 (100) 3 Fizzy MS (ESI+) HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW m Rt [min] HPLC [M. Hr <%) Non 0 N C. H3 49 T 389 389 4. 39 (100) 3 G N/N Fez 0 NN 0 CL3 N ttj CH, 3 50 354, 4 355 4. 24 (100) 3 F N N I/Ö N N, , 0 CH3 c H3 51 404, 4 405 4. 47 (100) 3 F3C\NN 0 N N 0 v O CH 3 C J 52 ci 405, 3 405 4. 64 (100) 3 N N I Ö MS (ESI+) HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW m/z Rt [min] Methode 0 NIN 0 CL3 N, N O 3 53 368, 4 369 4. 36 (100) 3 FN F N N rz 0 H3C 0 F3C/N-_N NN 0 64 ¢ 404. 4 406 4. 84 (100) 3 v CH CH3 c H3 0 F N N N N 55 372, 4 373 4. 62 (100) 3 V X cl3 CRI 0 k N 0 N N N 56 cri 405, 3 405 4. 76 (100) 3 cl3 CH3 MS (ESI+) HPLC HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW M5 Rt [min] Methode [M+H] + (%) , O N O CI N_-N N 57 I 388, 8 389 4. 64 (100) 3 v CHCH3 3 H3 FX N N N Sg I 368, 4 369 4. 54 (100) 3 cl3 cl3 oh 'N ZON ion N 59 0 354, 4 355 3. 64 (100) 6 CL H 0 N H Oh 'N N iN 60 410, 9 412 2. 87 (100) 8 0 Nz N ci zu H Beispiel 61 N- (4-Cyano-2-methylphenyl)-N'- [5- (4-ethyl-4-methyl-6-oxo-1, 4,5, 6-tetrahydro-3- pyridazinyl)-2-methylphenyl] harnstoff

In 5 ml Tetrahydrofuran werden 79,3 mg (0,60 mmol) 4-Amino-3-methylbenzonitril vorgelegt und mit 135,66 mg (0,50 mmol) 5-Ethyl-6- (3-isocyanato-4-methylphenyl)- 5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon sowie 1 Tropfen Triethylamin versetzt. Nach 20 Stunden bei 50°C wird die Zielverbindung abgesaugt und mit Tetra- hydrofuran und Diethylether gewaschen. Die Ausbeute beträgt 28 mg (14 %).

H-NMR (400 MHz, DMSO) : 5 = 0.73 (t, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.44-1. 55 (m, 1H), 1.65- 1.78 (m, 1H), 2.23 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.32 (s, lH), 2.43 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.58-7. 64 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8. 21 (d, 1H), 8.58-8. 62 (m, 2H), 10.91 (s, 1H).

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] können die Beispiele der Tabelle 2 erhalten werden. Tabelle 2 MS (ESI+) HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW mlz Rt [min] Methode [M+H]' H N0 I X 62 375 376 4. 12 (100) 3 OH NU In-" Z F 63 /368 369 3. 78 (98. 9) 5 HN'NtNyNH 0 F FyF 64 < H 9 390 391 3. 97 (100) 5 HN. NyNH '0 Z, 65 372 373 3. 82 (98. 9) 5 N y NH zozo CI °'T1 66 ! H CI 404 405 4. 21 (100) 5 HN. N<NNH zozo I MS (ESI+) HPLC Beispiel-Nr. Struktur MW mlz Rt HPLC HPLC [M+Hj I (^/) Methode 0 N 1 67 0y NH 384 385 4. 43 (100) 3 NU ci OH-W° NU . NH 'NH 410 411 4. 3 (100) 3 NH H", H I H y H 1 HPLC Beispiel-Nr. Stuktur MW MSmEz I+'Rt (in] OH<O __ _-_ OH NU N-NH 69 ni 400 401 4. 1 (100) 3 OH NH cri nui N. NH Nb 70 0 y NH 384 385 3. 8 (96. 4) 3 I Cl OH 0 i i ou zizi zu ci . NH k CRI 0 N-H i iN 72 357 358 3. 64 (94) 3 NS H H H H

Allgemeine Methoden LC-MS und HPLC : HPLC-Parameter : Methode 1 (HPLC) : Säule : Kromasil C18, L-R Temperatur : 30°C Fluss= 0,75 ml/min Eluent : A = 0, 01 M HC104, B = CH3CN Gradient : 0, 5 min 98 % A # 4,5 min 10 % A # 6, 5 min 10 % A Methode 2 (HPLC) : Säule : Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur : 30°C Fluss= 0,75 ml/min Eluent : A = 0,01 M H3PO4, B = CH3CN Gradient :- 0,5 min 90 %A# 4,5 min 10 % A 6, 5 min 10 % A Methode 3 (HPLC) : Säule : Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur : 30°C Fluss= 0,75 ml/min Eluent : A = 0,005 M HC104, B = CH3CN Gradient :- 0,5 min 98 % A < 4, 5 min 10 % A # 6, 5 min 10 % A Methode 4 (HPLC) : Säule : Symmetry C18 2,1x150 mm Säulenofen : 50°C Fluss= 0,6 ml/min Eluent : A = 0,6 g 30 % ige HCI/1 Wasser, B = CH3CN Gradient : 0,0 min 90 % A # 4,0 min 10 % A--9 min 10 % A

Methode 5 (LC-MS) : MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Säule Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3, 5 um Temperatur : 40°C Fluss = 0,5 ml/min Eluent A = CH3CN + 0,1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0, 1 % Ameisensäure Gradient : 0,0 min 10 % A-> 4 min 90 % A o 6 min 90 % A Methode 6 (LC-MS) : MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ Säule Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 um Temperatur : 40°C Fluss = 0,5 ml/min Eluent A = CH3CN + 0,1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0,1 % Ameisensäure Gradient : 0, 0 min 10 % A # 4 min 90 % A # 6 min 90 % A Methode 7 (LC-MS) : MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Säule Symmetry Cul 8, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 um Temperatur : 40°C Fluss = 0,5 ml/min Eluent A = CH3CN + 0,1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0,1 % Ameisensäure Gradient : 0, 0 min 5 % Ao 1 min5 % Ao 5min90% Ao6min90% A Methode 8 (HPLC) : Säule : Symmetry C18 2,1x150 mm Säulenofen : 50°C Fluss = 0, 9 ml/min

Eluent : A = 0,3 g 30 % ige HCl/1 Wasser, B = CH3CN Gradient : 0,0 min 90 % A-> 3,0 min 10 % A 6, 0 min 10 % A Methode 9 (HPLC) : Säule : chirale stationäre Kieselgelphase, basierend auf dem optisch aktiven Monomer N-Methacrylacyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid Fluss =15 ml/min Eluent : iso-Hexan/Essigsäureethylester 20 : 80 Methode 10 (HPLC) : Säule : Symmetry C18 2, 1x150 mm Säulenofen : 50°C Fluss = 0,9 ml/min Eluent : A = CH3CN, B = 0,3 g 30 % ige HCl/l Wasser Gradient : 0,0 min 10 % A-)-3, 0 min 90 % A # 6, 0 min 90 % A Methode 11 (HPLC) : Säule : Symmetry C18 2,1x150 mm Säulenofen : 70°C Fluss = 0,9 ml/min Eluent : A = CH3CN, B = 0,3 g 30 % ige HC1/1 Wasser Gradient : 0,0 min 2 % A # 2, 5 min 95 % A # 5, 0 min 95 % A Methode 12 (Präparative HPLC) : Für die Abtrennung des para-Isomeren entwickelte Spezialmethode : Säule : YMC Kieselgel ODS AQ, 11µm; 250 x 30 mm Fluß= 45 ml/min Eluent : 0,2 % ige Trifluoressigsäure/Acetonitril 85/15 (v/v) Detektion : UV @ 220 nm Probenaufgabe : 2,25 ml einer Lösung von 60g Produkt gelöst in 300 ml DMSO und 350 ml 0,2 % iger Trifluoressigsäure

Zykluszeit : 6,1 min Methode WTB (HPLC) : Ho1100, Säule : LiChroCart 75-5 LiChrospher 100 RP-18 5 um Säulenofen : 40°C Fluss= 2,5 ml/min Eluent : A = Wasser mit 0,05 % TFA, B = CH3CN mit 0,05 % TFA Gradient : 0,0 min 90 %A # 0, 05 min 90 % A # 5,0 min 5 % A # 7, 0 min 5 % A # 7,05 min 90 % A # 8, 0 min 90 % A Präparative HPLC oder RP-HPLC : Reverse Phase Säule : GROM-SIL 120 ODS-4 HE 10 um, 250* 30 mm Eluent : ACN/Wasser-Gradient