Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Ver¬ wendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln ein¬ gesetzt.

Bekannter technischer Hintergrund

Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte Pyridine pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. So werden in der Europäi¬ schen Patentanmeldung EP-A-285267 bestimmte Pyridine und Dihydropyridine be¬ schrieben, die zur Behandlung und Verhütung von Leberschäden eingesetzt werden sollen. - In den Chemical Abstracts (Band 112, 1990, Seite 5, Abstract 89s) wird ein Artikel aus dem Journal of Chromatography (1989, 494, 209-17) refe¬ riert, in dem die Isolierung des zu Manidipin korrespondierenden Pyridin-Meta- boliten beschrieben wird. - Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen besonders interessante pharmakolo- gische Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich von den Verbindungen des Standes der Technik in vorteilhafter Weise unterscheiden.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind neue Pyridine der Formel I

worin einer der Reste Rl und R5 1-6C-Alkyl und der andere die Gruppierung -El-E2-N(R6a)R6b bedeutet,

R2 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder gemeinsam mit R3 2-3C-Alkylen bedeutet,

R3 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, 3-5C-Alkoxyalkyl , 3-5C-Alkoxyalkoxy oder gemein¬ sam mit R22-3C-Alkylen bedeutet,

R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,

ERS

R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet,

R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet,

El Methylen (CH ₂ ) bedeutet,

E2 geradkettiges oder verzweigtes 1-7C-Alkylen, die Gruppierung

-(CH ₂ ) -E-(CH _Z ) - oder die Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet, m , n.

E Vinylen (-CH=CH-) oder Ethinylen (-C≡C-) bedeutet, m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,

AI einen Bindungsstrich oder 2-4C-Alkylen bedeutet,

A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-al ylen bedeutet,

R6a und R6b gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel

darstellen, worin A -CH ₂ -CH ₂ -C(R7)R8-CH ₂ -CH ₂ -,

-CH ₂ -CH ₂ -CHR9-CH ₂ -CH ₂ - oder

-CH ₂ -CH _Z -CH ₂ -CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff (H) oder Aryl und R8 Aryl bedeutet, oder R7 und R8 gemei nsam Di arylmethyl en bedeuten, R9 Di aryl -l-4C-al kyl bedeutet und RIO Aryl -l-4C-al kyl bedeutet, wobei Aryl für ei nen Ri ng der Formel

steht, worin Rll und R12 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H) , 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder gemeinsam Methylendioxy haben, und die Salze dieser Verbindungen.

1-6C-A1 yl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Pro- pyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.

2-3C-Alkylen ist Ethylen oder Propylen, so daß R2 und R3, wenn sie gemeinsam diese Bedeutung haben, zusammen mit der Carbonylgruppe einen an den Dihydropy- ridinring ankondensierten 5- oder 6-Ring bilden.

1-4C-A1kyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder ins¬ besondere Methylrest.

l-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugte. l-4C-Alkoxyreste R41, R42, Rll und R12 sind der Methoxy- und der Ethoxyrest. Bevorzugte l-4C-Alkoxyreste R3 sind der Isoprop- oxy- und der t-Butoxyrest.

3-5C-Alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-, Propoxyethyl- oder Ethoxymethylrest.

3-5C-Alkoxyalkoxy steht beispielsweise für einen Methoxyethoxy-, Ethoxyethoxy- oder Propoxyethoxyrest.

Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.

Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Tr fluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbeson¬ dere Difluormethoxy.

l-4C-Alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend ge¬ nannten l-4C-Alkoxyreste.

2-5C-Acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.

ERSATZBLATT

Mono- oder Di-l-4C-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl este. Bevorzugt ist Di-l-4C-alkylamino, und hier insbesondere Dimethyl-, D ethyl- oder Diisopropylamino.

Geradkettiges oder verzweigtes 1-7C-Alkylen ist beispielsweise Methylen (-CH ₂ -), Ethylen (-CH ₂ -CH ₂ -), Trimethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) , Tetramethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -), 1,2-Dimethylethylen [-CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ )-] , 1,1-Dimethylethy- len [-C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -], 1,1-Dimethylpropylen [-C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -] , 2,2-Dimethyl- ethylen [-CH ₂ -C(CH ₃ ) ₂ -] , Isopropyliden [-C(CH ₃ ) ₂ -], 1-Methylethylen [-CH(CH ₃ )CH ₂ -], Pentamethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) und Hexamethylen (-CH ₂ -CH -CH ₂ -CH -CH ₂ -CH ₂ -) .

2-4C-Alkylen steht für Ethylen (-CH ₂ -CH ₂ -), Trimethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) und Te tramethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) , wobei Ethylen bevorzugt ist.

2C-Alkylenoxy-2C-alkylen steht für Ethylen, das durch Ethylenoxy substituiert ist (-CH ₂ -CH ₂ -0-CH ₂ -CH ₂ -).

Aryl steht für durch Rll und R12 substituiertes Phenyl. Als beispielhafte Aryl reste seien genannt die Reste: Phenyl, 4-Methoxyphenyl , 4-Chlorphenyl , 4-Me- thylphenyl, 4-Fluorphenyl , 3-Fluorphenyl , 3-Chlorphenyl , 2-Chlorphenyl , 3-Meth oxyphenyl, 2-Methoxyphenyl , 2-Ethoxyphenyl , 2-Methylphenyl , 3-Chlor-4-methyl- phenyl, 3,4-Dichlorphenyl , 3,6-Dichlorphenyl , 2,4-Dimethylphenyl , 2,6-Dimethyl phenyl , 3,4-Dimethylphenyl , 3,4-Methylendioxyphenyl , 2-Trifluormethylphenyl un 3-Trif1uormethylphenyl .

Diaryl-l-4C-alkyl ist 1-4C-A1kyl , das durch zwei Arylreste substituiert ist. Diaryl-l-4C-alkyl ist insbesondere Diphenylmethyl (Benzhydryl ) , oder substitu¬ iertes Benzhydryl , wie z.B. 4,4'-Difluorbenzhydryl , 4,4'-Dimethylbenzhydryl , 4,4'-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'Dichlorbenzhydryl .

Aryl-l-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Als bei spielhafte Aryl-l-4C-alkylreste seien genannt die Reste: 4-Methylbenzyl , 4-Me- thoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl , 1-Phenethyl , 2-Phenylethyl , 3-Phenylpropyl , 3-Chlorbenzyl , 2,5-Dimethylbenzyl , 4-Fluorbenzyl , 3-Methylbenzyl und insbeson¬ dere Benzyl .

ERSATZBLATT

Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien di pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üb¬ licherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsge¬ mäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst an fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasser¬ lösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydro bromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benz- oat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fuma rat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hy- droxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat.

Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind Verbindungen der Formel Ia

worin

Rl 1-6C-A1 kyl bedeutet und R2, R3, R4, El, E2, R6a und R6b die oben angegebenen

Bedeutungen haben, und die Salze dieser Verbindungen.

Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind Verbindungen der Formel Ib

worin

Rl 1-6C-A1kyl bedeutet und R2, R3, R4, El, E2, R6a und R6b die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die Salze dieser Verbindungen.

ERSATZBLATT

Hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, in denen einer der Reste Rl und R5 1-6C-A1kyl und der andere die Gruppierung -El-E2-N(R6a)R6b bedeutet, R2 1-4C-Alkyl oder gemeinsam mit R3 2-3C-Alkylen bedeutet, R3 1-4C-A1kyl , verzweigtkettiges 3-4C-Alkoxy oder gemeinsam mit R2 2-3C-A1ky- len bedeutet, R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet, R41 Wasserstoff, Chlor oder Nitro bedeutet, R42 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, El Methylen (CH ₂ ) bedeutet, E2 Ethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder die

Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet, AI einen Bindungsstrich bedeutet, A2 Ethylen bedeutet, R6a und R6b gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel

darstellen, worin A -CH ₂ -CH ₂ -C(R7)R8-CH ₂ -CH ₂ -,

-CH ₂ -CH _Z -CHR9-CH ₂ -CH ₂ - oder

-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff oder Phenyl und R8 Phenyl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diphenylmethylen bedeuten, R9 Diphenylmethyl (Benzhydryl) und RIO Benzyl oder 4-Chlorbenzyl bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.

Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltungen a und b sind solche der For¬ meln Ia und Ib, in denen Rl 1-6C-Alkyl bedeutet und R2, R3, R4, R41, R42, El, E2, AI, A2, R6a, R6b, A , R7, R8, R9 und RIO die für die hervorzuhebenden Ver¬ bindungen angegebenen Bedeutungen haben.

ERSATZBLATT

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen einer der Reste Rl und R5 1-4C-A1kyl und der andere die Gruppierung -El-E2-N(R6a)R6b bedeutet, R2 1-4C-A1kyl oder gemeinsam mit R32-3C-Alkylen bedeutet, R3 1-4C-A1kyl , verzweigtkettiges 3-4C-Alkoxy oder gemeinsam mit R22-3C-Alky- len bedeutet, R4 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet, El Methylen bedeutet, E2 Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder die Gruppierung

-A1-0-A2- bedeutet, AI einen Bindungsstrich bedeutet, A2 Ethylen bedeutet, R6a und R6b gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel

darstellen, worin A -CH ₂ -CH ₂ -C(R7)R8-CH ₂ -CH ₂ - bedeutet, R7 Phenyl und R8 Phenyl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diphenylmethylen bedeuten, und die Salze dieser Verbindungen.

Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltungen a und b sind solche der Formeln Ia und Ib, in denen Rl 1-4C-A1kyl bedeutet und R2, R3, R4, El, E2, AI, A2, R6a, R6b, A, R7 und R8 die für die bevorzugten Verbindungen angegebenen Bedeutungen haben.

Beispielhafte ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln Ia und Ib sind mit ihren jeweiligen Substituentenbedeutungen in der folgenden Tabelle I wiedergegeben:

ATZBLATT

Tabelle I

ERSATZBLATT

Fortsetzung Tabelle I

ERSATZBLATT

Fortsetzung Tabelle I

ERSATZBLATT

Fortsetzung Tabelle I

ER _S ATZBLATT

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbin dungen der Formel I, und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

oxidiert und gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Verbindungen in ihr Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt, wobei Rl, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Oxidation wird in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise in inerten o Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 0 o o o und 200 C, vorzugsweise zwischen 0 und 50 C vorgenommen.

Für die Oxidation (Dehydrierung) kommen anorganische und organische Oxidations mittel, wie beispielsweise Mangandioxyd, Salpetersäure, Chrom-(VI)-oxid oder Alkalidichro at, Stickoxide, Chloranil, Tetracyanobenzochinon oder die anodi¬ sche Oxidation in Gegenwart eines geeigneten Elektrolytsystems in Frage.

Die Dihydropyridine der Formel II sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfin¬ dung. Sie können z.B. in Analogie zu den in den Patentanmeldungen EP-A-176956 EP-A-138505, EP-A-242829, EP-A-314038 oder DE-OS 3627742 beschriebenen Verfahren, bevorzugt jedoch nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt wer den,

ERSATZBLATT

worin Rl 1-6C-A1kyl bedeutet, X eine Abgangsgruppe (bevorzugt ein Halogenatom, insbesondere Brom oder Chlor) darstellt und R2, R3, R4, El, E2, R6a und R6b di oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die in den Beispielen namentlich aufgeführten Verbindungen der allgemeinen For mel I sowie die Salze dieser Verbindungen sind bevorzugter Gegenstand der Er¬ findung. Sch p. bedeutet Schmelzpunkt, für Stunde(n) wird die Abkürzung h und für Minuten die Abkürzung Min. verwendet. Zers. steht für Zersetzung. Unter "Ether" wird Diethylether verstanden.

ERSATZBLATT

B E I S P I E L E

Endprodukte

1. 5-Acetyl-2,6-dimethy1-3-[5-(4,4-diphenyl-l-piperidiny1)penta noy1]-4-(3- nitrophenyl)-pyridin-fumarat

1,2 g (1,9 mmol) 5-Acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-[5-(4,4-diphenyl-l-piper i- dinyl)pentanoyl]-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-hydrochlorid werden durch Schütteln mit überschüssiger 1 n NaOH in die freie Base überführt und mit Essigester ex¬ trahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Den Rückstand trocknet man im Vakuum und nimmt ihn anschließend in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan auf. 2,5 g (29 mmol) Mangandioxyd werden zugegeben. Das Gemisch wird 12 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Im Verlauf weiterer 8 h werden noch 2 g (23 mmol) Mangandioxyd in Portionen zu je 0,5 g zugegeben. Anschließend wird zentrifugiert und vom Sediment abdekantiert. Der Überstand wird eingeengt und mit Toluol/Aceton = 8/2 über Kieselgel chromato- graphiert. Das so erhaltene Produkt wird in 30 ml Isopropanol aufgenommen und mit 0,22 g (1,9 mmol) Fumarsäure in 20 ml Isopropanol versetzt. Die Titelver- o bindung kristallisiert über Nacht. Ausbeute: 0,7 g ( 52 %) . Sch p.: 181-190 C

Zers. (Acetonitril) .

2. 3,5-Diacety1-2-[4-(4,4-diphenyl-l-piperidinyl)butyl]-6-methy l-4-(3-nitro- phenyl)-pyridin-fumarat

2,4 g (3,8 mmol) 3,5-Diacetyl-l,4-dihydro-2-[4-(4,4-diphenyl-l-piperidinyl)bu - tyl]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-hydrochlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben zunächst in die freie Base überführt, dann mit 9 g (0,1 mol) Man¬ gandioxyd zum Pyridin oxydiert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 be¬ schrieben. Nach der Chromatographie erhält man 1,5 g Produkt, welches in 30 ml Isopropanol aufgenommen und mit 0,3 g (2,6 mmol) Fumarsäure in 30 ml Isopropa¬ nol versetzt wird. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in 25 ml Aceto¬ nitril aufgenommen und in der Wärme mit 25 ml Diisopropylether versetzt. Die

TitelVerbindung kristallisiert über Nacht. Ausbeute: 0,9 g (33 %) . Schmp.: o 178-181 C (Aceton tril/Diisopropylether) .

ERSATZBLATT

3. 3-Acetyl-2-[4-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)butyl]-5-tert.buto xycarbonyl- 6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-fu arat

3 g (4,4 mmol) 3-Acetyl-l,4-dihydro-2-[4-(4,4-diphenyl-l-piperidinyl)butyl] - 5-tert.butoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-hyd rochlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 12 g (0,14 mol) Mangandioxyd zum Pyridin oxy¬ diert. Das Rohprodukt wird mit Toluol/Aceton = 6/4 chromatographiert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in 10 ml Isopropanol aufgenommen. Die Titel-

Verbindung kristallisiert nach Zugabe von 0,41 g (3,5 mmol) Fumarsäure in 25 ml o Isopropanol aus. Ausbeute: 2,15 g (64 %) . Schmp.: 184-186 C Zers. (Isopropa¬ nol) .

4. 5-Acetyl-4-(2,3-dich1orphenyl)-2,6-dimethyl-3-[5-(4,4-diphen yl-l-piperi- dinyl)pentanoyl]-pyridin-fumarat

1,1 g (1,7 mmol) 5-Acetyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-[5 - (4,4-diphenyl-l-piperidinyl)pentanoyl]-pyridin-hydrochlorid werden wie in Bei¬ spiel 1 beschrieben zunächst in die freie Base überführt, dann mit 4,4 g (50 mmol) Maπgandioxyd zum Pyridin oxydiert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Rohprodukt wird mit Toluol/Aceton = 6/4 über Kie¬ selgel chromatographiert. Man erhält 0,71 g eines gelben Öles, welches in 3,5 m1 Isopropanol aufgenommen und mit 0,13 g (1,1 mmol) Fumarsäure in 6 ml Isopro¬ panol versetzt wird. Die Titelverbindung kristallisiert über Nacht. Ausbeute: 0,69 g (55 %) . Schmp. 172-173 C Zers. (Acetonitril) .

5. 5-Acetyl-2,6-dimethyl-3-[6-(4,4-diphenyl-l-piperidinyl)hexan oyl]-4-(3-ni- trophenyl ) -pyri di n-f umarat

3 g (4,9 mmol) 5-Acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-[6-(4,4-diphenyl-l-piper i- dinyl )hexanoyl]-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-hydrochlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben zunächst in die freie Base überführt, dann mit 4 g (46 mmol) Man¬ gandioxyd zum Pyridin oxydiert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 be¬ schrieben. Das Rohprodukt wird mit Toluol/Aceton = 8/2 über Kiesel gel chromato¬ graphiert. Man erhält 1,9 g eines gelben Öles, welches in 10 ml Isopropanol aufgenommen und mit 0,36 g (3,1 mmol) Fumarsäure in 10 ml Isopropanol versetzt wird. Die Titel Verbindung kristallisiert über Nacht. Ausbeute: 1,6 g (45 %) . o Schmp. 169-171 C Zers. (Isopropanol).

ERSATZBLATT

6. 3-Acety1-5-tert.butoxycarbony1-2-[4-(4,4-diphenyl-1-piperidi nyl)butyl]-4- (2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-pyridin-fumarat

1,5 g (2,1 mmol) 3-Acetyl-5-tert.butoxycarbonyl-l,4-dihydro-4-(2,3-dichlorphe - nyl)-2-[4-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)butyl] -6-methyl-pyridin-hydrochlorid wer¬ den wie in Beispiel 1 beschrieben zunächst in die freie Base überführt, dann mit 2 g (23 mmol) Mangandioxyd zum Pyridin oxydiert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Rohprodukt wird mit Toluol/Aceton = 9/1 übe Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,8 g eines gelben Öles, welches in 2 ml Isopropanol aufgenommen und mit 0,14 g (1,2 mmol) Fumarsäure in 10 ml Iso¬ propanol versetzt wird. Die TitelVerbindung kristallisiert über Nacht. Ausbeu¬ te: 0,75 g (45 %) . Schmp. 189-190 C Zers. (Acetonitril) .

7. 3,5-Diacety1-2-[6-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)hexyl]-6-methy l-4-(3-nitro¬ phenyl)-pyridin-fumarat

2 g (3 mmol) 3,5-Diacetyl-l,4-dihydro-2-[6-(4,4-diphenyl-l-piperidinyl)he xyl]- 6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-hydrochlorid werden wie in Beispiel 1 be¬ schrieben zunächst in die freie Base überführt, dann mit 4 g (46 mmol) Mangan¬ dioxyd zum Pyridin oxydiert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 be¬ schrieben. Das Rohprodukt wird mit Toluol/Aceton = 8/2 über Kieselgel chromato graphiert. Man erhält 0,5 g eines gelben Öles, welches in 10 ml Isopropanol aufgenommen und mit 0,1 g (0,8 mmol) Fumarsäure in 10 ml Isopropanol versetzt wird. Die TitelVerbindung kristallisiert über Nacht. Ausbeute: 0,3 g (13 %) . o Schmp. 133-138 C (Acetonitril).

8. 5-Acetyl-2,6-dimethyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)oktan oyl]-4-(3-ni- trophenyl)-pyridin-fumarat

1 g (1,6 mmol) 5-Acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-[8-(4,4-diphenyl-l-piper idi nyl)oktanoyl]-4-(3-nitrophenyl)-pyridin werden in 20 ml Aceton gelöst und mit 1,7 g (3,1 mmol) Ammoniumcer-(IV)-nitrat in 20 ml Wasser versetzt. Nach 10 Min werden 30 ml Wasser zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird mit Essigester ex trahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 1 g eines erstarrten Schaumes, welcher unter Erwärme in 5 ml Isopropanol gelöst und mit 0,18 g (1,6 mmol) Fumarsäure in 10 ml Iso¬ propanol versetzt wird. Die TitelVerbindung kristallisiert beim Abkühlen. Aus- o beute 0,93 g (78 %) . Schmp. 159-163 C (Acetonitril).

ERSATZBLATT

9. 3-Acetyl-5-tert.butoxycarbonyl-2-[2-(4,4-diphenyl-l-piperidi nyl )-1-ethyl- oxy]methyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin

2,5 g (3,6 mmol) 3-Acetyl-5-tert.butoxycarbonyl-l,4-dihydro-2-[2-(4,4-dipheny l

-1-piperidinyl)-l-ethyloxy]methyl-6-methyl-4-(3-nitrophen yl)-pyridin-hydrochlo rid werden wie in Beispiel 1 beschrieben zunächst in die freie Base überführt, dann mit 4 g (7,3 mmol) Ammoniumcer-(IV)-nitrat wie in Beispiel 8 beschrieben zum Pyridin oxydiert. Das Rohprodukt wird mit Toluol/Aceton = 1/1 über Kiesel- gel chromatographiert. Die so erhaltene Titelverbindung wird aus 20 ml Methanol o umkristallisiert. Ausbeute: 1,5 g (60 %) . Schmp. 140-141 C (Methanol).

10. 3-[6-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)hexanoyl]-2-methyl-4-(3-nit rophenyl)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-fumarat

2,3 g (3,7 mmol) 3-[6-(4,4-Diphenyl-l-piperidinyl)hexanoyl] -1,4,5,6,7,8-hexa- hydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-chinolin werden in 20 ml Aceton gelöst und mit 4 g (7,4 mmol) Ammoniumcer-(IV)-nitrat in 20 ml Wasser versetzt. Nach 15 Min. werden 50 ml Wasser hinzugegeben. Man extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutral ge¬ waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rück¬ stand wird in 50 ml Isopropanol aufgenommen und mit 0,43 g (3,7 mmol) Fumarsäu¬ re in 50 ml Isopropanol versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert über o Nacht. Ausbeute: 1,75 g (65 %) . Schmp. 235-237,5 C Zers. (Acetonitril/Metha¬ nol ) .

11. 5-Acety1-2,6-dimethyl-3-[5-(4-diphenylmethylen-l-piperidinyl )pentanoyl]-4- (3-nitrophenyl)-pyridin-fumarat

0,9 g (1,5 mmol) 5-Acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-[5-(4-diphenylmethylen-l - piperidinyl)pentanoyl]-4-(3-nitrophenyl)-pyridin werden in 30 ml Aceton gelöst und mit 1,8 g (3,2 mmol) Ammoniumcer-(IV)-nitrat in 20 ml Wasser versetzt. Nach 15 Min. werden 100 ml Wasser hinzugegeben. Man extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutral ge¬ waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rück¬ stand wird mit Toluol/Aceton = 8/2 chromatographiert. Man erhält 0,73 g eines gelben Öles, welches in 12 ml Isopropanol gelöst und mit 0,15 g (1,3 mmol) Fu¬ marsäure in 5 ml Isopropanol versetzt wird. Die TitelVerbindung kristallisiert o beim Stehenlassen. Ausbeute: 0,7 g (65 %) . Schmp. 197-198 C Zers. (Isopropa¬ nol).

Ausgangsverbindungen

A. 5-Acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(5-chlorpeπtanoyl)-4-(3 -nitrophenyl )- pyridin und 3,5-Diacetyl-1,4-dihydro-2-(4-chlorbutyl)-6-methyl-4-(3-nitr o phenyl )-pyridin

32 g (0,103 mol) l-Chlor-6-(3-nitrophenyl-methylen)-5,7-oktandion und 31 g

(0,312 mol) 2-Amino-2-penten-4-on werden in 250 ml Methanol 24 h am Rückfluß gekocht. Es wird eingeengt und der Rückstand mit Essigester/Petrolether = 4/6 über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 32 g (79 %) . Das Produktgemisch enthält die TitelVerbindungen im Verhältnis von ca. 3/1. Titelverbindung 1 kri o stallisiert zum Teil beim Stehenlassen aus. Schmp.: 131-132 C (Acetonitril).

Die als Öl zurückbleibende TitelVerbindung 2 kann ohne weitere Reinigung direk weiter umgesetzt werden.

B. 5-Acetyl -1,4-dihydro-2,6-dimethy!-4-(3-nitrophenyl)-3-[5-(4,4-diphen yl- 1-piperidinyl)pentanoyI] -pyridin-hydrochlorid

5,5 g (14 mmol) 5-Acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimethy1-3-(5-chlorpentanoy1)-4-(3- ni trophenyl)-pyr din und 4,2 g (28 mmol) Natriumjodid werden in 200 ml wasser¬ freiem Aceton 24 h am Rückfluß gekocht. Es wird filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird zusammen mit 8 g (28 mmol) 4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlorid und 8 g (58 mmol) Kaliumkarbonat in 100 ml Dioxan 24 h am Rückfluß gekocht. Ma filtriert, engt ein und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel mit To¬ luol/Aceton = 2/8. Das so erhaltene Produkt wird in 120 ml Isopropanol aufge¬ nommen und mit 150 ml Diethylether verdünnt. Die TitelVerbindung wird durch Zu gabe von etherischer Salzsäure ausgefällt. Ausbeute: 4,75 g (54 %) . Schmp.: 164-167 C (Acetonitril).

C. 3,5-Diacetyl-1,4-dihydro-2-[4-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)bu tyl]-6-me¬ thyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-hydrochlorid

5,5 g (14 mmol) 3,5-Diacetyl-l,4-dihydro-2-(4-chlorbutyl)-6-methyl-4-(3-πit ro- phenyl)-pyridin und 4,2 g (28 mmol) Natriumjodid werden in 200 ml wasserfreie Aceton 24 h am Rückfluß gekocht. Es wird filtriert und eingeengt. Der Rückstan wird zusammen mit 8 g (28 mmol) 4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlorid und 8 g (5 mmol) Kaliumkarbonat in 100 ml Dioxan 24 h am Rückfluß gekocht. Man filtriert,

ERSATZBLATT

engt ein und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel mit Toluol/Aceton 2/8. Das so erhaltene Produkt wird in 120 ml Isopropanol aufgenommen und mit 150 ml Diethylether verdünnt. Die TitelVerbindung wird durch Zugabe von ether scher Salzsäure ausgefällt. Ausbeute: 4,6 g (52 %) . Schmp.: 225-227 C (Aceton tril).

D. 3-Acetyl-5-tert.butoxycarbonyl-2-(4-chlorbuty1)-l,4-dihydro- 6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin

24 g (79 mmol) l-Chlor-6-(3-nitrophenyl-methylen)-5,7-oktandion und 25 g (0,1 mol) ß-Amino-crotonsäure-tert.butylester werden in 200 ml 1-Butanol 18 h am Rückfluß gekocht. Es wird filtriert, eingeengt und der Rückstand über Kieselg mit Toluol/Aceton = 9/1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl. Ausbeute: 19,7 g (57 %) .

E. 3-Acetyl-l,4-dihydro-2-[4-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)butyl] -5-tert.but- oxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-hydrochlorid

7,6 g (17 mmol) 3-Acetyl-5-tert.butoxycarbonyl-2-(4-chlorbutyl )-l,4-dihydro-6 methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin werden mit 5,2 g (35 mmol) Natriumjodid in 300 ml wasserfreiem Aceton wie in Beispiel B beschrieben in das Jodid über¬ führt. Dieses wird anschließend wie in Beispiel B beschrieben mit 7,7 g (26 mmol) Diphenylpiperidin-hydrochlorid und 7,2 g (52 mmol) Kaliumkarbonat in 100 ml Dioxan umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Toluol/Aceton = 6/4 über Kie¬ selgel chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird in 30 ml Acetonitril aufgenommen. Die TitelVerbindung wird durch Zugabe von etherischer Salzsäure o ausgefällt. Ausbeute: 3,7 g (32 %) . Schmp.: 230-231 C Zers. (Acetonitril).

F. 5-Acety1-4-(2,3-dichlorphenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-[5 -(4,4-diphe- nyl-1-piperidinyl)pentanoyl] -pyridin-hydrochlorid

5 g (12 mmol) 5-Acetyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(5 - chlorpentanoyl)-pyridin werden wie für Ausgangsverbindung B beschrieben zu¬ nächst mit 3,6 g (24 mmol) Natriumjodid, dann mit 6,9 g (24 mmol) 4,4-Diphenyl piperidin-hydrochlorid umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie für Ausgangsver bindung B beschrieben. Man chromatographiert mit Toluol/Aceton = 7/3. Das so erhaltene Produkt wird in 20 ml Isopropanol aufgenommen und mit 5 ml Diethyl- ether verdünnt. Die TitelVerbindung wird durch Zugabe von etherischer Salzsäur o ausgefällt. Ausbeute: 2,3 g (30 %) . Schmp. 258-259 C Zers. (Acetonitril).

G. 5-Acetyl-4-(2,3-dιchlorphenyl)-l,4-dιhydro-2,6-dirnethyl-3 -(5-chlorpenta- noyl)-pyridin

10 g (30 mmol) 6-(2,3-dichlorphenyl-methylen)-l-chlor-5,7-oktandion und 6 g (60 mmol) 2-Amino-2-penten-4-on werden in 100 ml 1-Butanol 7 h am Rückfluß ge kocht. Es wird eingeengt und der Rückstand mit Essigester/Petrolether = 3/7 über Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl Ausbeute: 5,8 g (47 %) .

H. 5-Acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(6-bromhexanoyl)-4-(3-ni trophenyl)-py ridin

42 g (0,11 mol) l-Brom-7-(3-nitrophenyl-methylen)-6,8-nonandion und 22 g (0,22 mol) 2-Amino-2-penten-4-on werden 20 h in 270 ml Methanol am Rückfluß ge kocht. Es wird eingeengt und der Rückstand mit Toluol/Aceton = 95/5 über Kie¬ selgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl. Ausbeu te: 22 g (44%).

I. 5-Acetyl-l,4-dihydro-2,6-d methyl-3-[6-(4,4-diphenyl-1-p peridinyl)hexa- noyl]-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-hydrochlorid

9 g (20 mmol) 5-Acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(6-bromhexanoyl)-4-(3-ni tro- phenyl)-pyridin werden zunächst wie für Ausgangsverbindung B beschrieben mit 6 g (40 mmol) Natriumjodid, dann mit 11 g (38 mmol) 4,4-Diphenylpiperidin-hy- drochlo id umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie für Ausgangsverbindung B be schrieben. Man chromatographiert mit Toluol/Aceton = 1/1. Das so erhaltene Pro dukt wird in 20 ml Acetonitril aufgenommen. Die TitelVerbindung wird durch Zu- o gäbe von etherischer Salzsäure ausgefällt. Ausbeute: 4 g (31 %) . Schmp. 136 C

Zers. (Acetonitril).

K. 3-Acetyl-5-tert.butoxycarbonyl-l,4-dihydro-4-(2,3-dich1orphe nyl)-2-(4- chlorbutyl)-6-methyl-pyridin

25 g (70 mmol) 6-(2,3-dichlorphenyl-methylen)-l-chlor-5,7-oktandion und 22 g (0,14 mol) ß-Amino-crotonsäure-tert.butylester werden in 200 ml 1-Butanol 6 h am Rückfluß gekocht. Es wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographi mit Toluol/Aceton = 8/2 vorgereinigt. Das so erhaltene Produkt wird nochmals über Kieselgel mit Toluol/Aceton = 99/1 chromatographiert. Man erhält die Ti¬ telverbindung als gelbes Öl. Ausbeute: 5,8 g (18 %) .

ERSATZBLATT

L. 3-Acetyl-5-tert.butoxycarbonyl-l,4-dihydro-2-[4-(4,4-dipheny l -1-piperidi¬ nyl )butyl]-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-pyridin-hydrochlorid

5,6 g (12,2 mmol) 3-Acetyl-5-tert.butoxycarbonyl-l,4-dihydro-4-(2,3-dichlorphe nyl)-2-(4-chlorbutyl)-6-methyl-pyridin werden zunächst wie für Ausgangsverbin¬ dung B beschrieben mit 3,6 g (24,4 mmol) Natriumjodid, dann mit 6 g (21 mmol) 4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlorid umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie für Ausgangsverbindung B beschrieben. Man chromatographiert mit Toluol/Aceton = 8/2. Das so erhaltene Produkt wird in 30 ml Isopropanol aufgenommen. Die Titel-

Verbindung wird durch Zugabe von etherischer Salzsäure ausgefällt. Ausbeute: o

5.2 g (60 %). Schmp. 154-156 C Zers. (Acetonitril).

M. 3,5-Diacety1-1,4-dihydro-2-(6-bromhexy1)-6-methyl -4-(3-nitrophenyl )-pyri¬ din

45 g (0,14 mol) l-Brom-8-(3-nitrophenyl-methylen)-7,9-dekandion und 28 g (0,28 mol) 2-Amino-2-penten-4-on werden 24 h in 300 ml Methanol am Rückfluß ge¬ kocht. Es wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie mit Toluol/- Aceton = 99/1 vorgereinigt. Das so erhaltene Produkt wird nochmals über Kiesel- gel mit Toluol/Essigester = 8/2 chromatographiert. Man erhält die Titelverbin¬ dung als gelbes Öl. Ausbeute: 10,3 g (16 %) .

N. 3,5-Diacety1-1,4-dihydro-2-[6-(4,4-diphenyl-1-pi eridinyl)hexy1] -6-methyl - 4-(3-nitrophenyl )-pyridin-hydrochlorid

3,5 g (7,8 mmol) 3,5-Diacetyl-l,4-dihydro-2-(6-bromhexyl)-6-methyl-4-(3-nitro - phenyl)-pyridin werden zunächst wie für Ausgangsverbindung B beschrieben mit

2.3 g (15,6 mmol) Natriumjodid, dann mit 4,3 g (15,6 mmol) 4,4-Diphenylpiperi- din-hydrochlorid umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie für Ausgangsverbindung B beschrieben. Man chromatographiert mit Toluol/Aceton = 8/2. Das so erhaltene Produkt wird in 5 ml Acetonitril aufgenommen und mit 5 ml Diethylether ver¬ dünnt. Die Titelverbindung wird durch Zugabe von etherischer Salzsäure ausge- o fällt. Ausbeute: 3 g (61 %) . Schmp. 166-167 C (Acetonitril).

0. 5-Acetyl-3-(8-bromoktanoyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni trophenyl )-py¬ ridin

35 g (91 mmol) l-Brom-9-(3-nitrophenyl-methylen)-8,10-undecandion und 18 g (0,18 mol) 2-Amino-2-penten-4-on werden in 250 ml Methanol 42 h am Rückfluß ge¬ kocht. Es wird eingeengt und der Rückstand mit Toiuol/Essigester = 8/2 chroma¬ tographiert. Man erhält die TitelVerbindung als gelbes Öl. Ausbeute: 11,4 g (26 %) .

P. 5-Acetyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piper idinyl )oktan- oyl] -4-(3-nitrophenyl )-pyridin

10 g (21 mmol) 5-Acetyl-3-(8-bromoktanoyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni tro- phenyl)-pyridin werden zunächst mit 6,3 g (42 mmol) Natriumjodid, dann mit 11,5 g (40 mmol) 4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlorid wie für Ausgangsverbiπdung B beschrieben umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie für Ausgangsverbindung B beschrieben. Man chromatographiert mit aufsteigender Polarität zunächst mit Toluol/Aceton = 9/1, am Schluß mit Toluol/Aceton = 6/4. Das so erhaltene Pro¬ dukt wird aus 70 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält die Titelverbin- o düng als gelben Feststoff. Ausbeute: 11 g (82 %) . Schmp. 141-145 C (Acetoni¬ tril).

Q. 3-Acetyl-5-tert.butoxycarbonyl-2-(2-chlor-l-ethoxy)methy1-1, 4-dihydro-6- ethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin

13 g (40 mmol) l-(2-Chlor-l-ethoxy-)-3-(3-nitrophenyl-methylen)-2,4-pentand ion und 12,8 g (80 mmol) ß-Amino-crotonsäure-tert.butylester werden in 100 ml 1-Bu- tanol 5 h am Rückfluß gekocht. Es wird eingeengt und der Rückstand mit Toiuol/- Aceton = 95/5 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl. Ausbeute: 8,5 g (47 %) .

R. 3-Acetyl -5-tert.butoxycarbonyl-1,4-dihydro-2-[2-(4,4-diphenyl-1-pipe ridi- nyl )-1-ethyloxy]methyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-hydro chlorid

8,5 g (19 mmol) 3-Acetyl-5-tert.butoxycarbonyl-2-(2-chlor-l-ethoxy)methyl-l, 4- dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin werden zunächst wie für Ausgangsver bindung B beschrieben mit 5,6 g (38 mmol) Natriumjodid, dann mit 10,3 g (36 mmol) 4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlorid umgesetzt. Die Aufarbeitung er¬ folgt wie für Ausgangsverbindung B beschrieben. Man chromatographiert mit Tolu

ERSAT B

ol/Aceton = 9/1. Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Diethylether aufgenom¬ men. Die Titelverbindung wird durch Zugabe von etherischer Salzsäure ausge¬ fällt. Ausbeute: 11 g (84 %) . Schmp. 175-177 C (Diethylether) .

S. 3-(6-Chlorhexanoyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methyl-4-(3-nitr ophenyl)-5- oxo-chinolin

37 g (0,33 mol) 3-Aminocyclohex-2-en-l-on und 42 g (0,13 mol) 1-Chlor-7-(3-ni - trophenyl-methylen)-nona-6,8-dion werden in 400 ml Methanol 38 h lang am Rück¬ fluß gekocht. Es wird eingeengt und der Rückstand mit Toluol/Aceton = 8/2 chro¬ matographiert. Man erhält die TitelVerbindung als gelbes Öl. Ausbeute: 18 g (34 %).

T. 3-[6-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl )hexanoy1]-1,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methy1- -4-(3-nitrophenyl )-5-oxo-chinolin

6.6 g (16 mmol) 3-(6-Chlorhexanoyl)-l,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methyl-4-(3-nitr o- phenyl)-5-oxo-chinolin und 9 g (32 mmol) 4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlorid werden mit 2,5 g (16 mmol) Natriumjodid und 7 g (66 mmol) Natriumcarbonat in 150 ml Aceton 6 Tage am Rückfluß gekocht. Es wird filtriert, eingeengt und der Rückstand in 150 ml Essigester aufgenommen. Man schüttelt mit 40 ml Natrium- thiosulfatlösung (5 %ig) aus. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Aceton = 8/2 über Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl. Ausbeute: 8 g (82 %) .

U. 5-Acety1-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-3-[5-(4-diphenylmethylen-l -piperidinyl )- pentanoyl]-4-(3-nitrophenyl )-pyridin

4.7 g (12 mmol) 5-Acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(5-chlorpentanoyl )-4-(3-ni- trophenyl)-pyridin und 3 g (14 mmol) 4-Diphenyl ethylenpiperidin werden mit

1,9 g (12 mmol) Natriumjodid und 5 g (48 mmol) Natriumcarbonat 5 Tage in 200 ml Aceton am Rückfluß gekocht. Es wird filtriert, eingeengt und der Rückstand in 100 ml Essigester aufgenommen. Diese Lösung wird mit 40 ml Natriumthiosulfat- lösung (5 %ig) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Aceton = 6/4 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl. Ausbeute: 2,2 g (32 %).

ERSATZBLATT

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen in erster Linie antineopla- stisch wirksame Agenzien mit interessanter cytostatischer Aktivität dar. Sie können bei der Behandlung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden, beispiels¬ weise zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbildung und des Tumor¬ wachstums bei Säugern. Dabei können sie nicht nur in Kombination mit anderen Cytostatika zur Überwindung der sogenannten 'drug resistance' oder 'multidrug resistance' eingesetzt werden. Vielmehr eignen sie sich aufgrund ihrer antineo- plastischen Eigenschaften per se zur Behandlung selbst als therapieresistent geltender Tumoren.

In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die in einer selektiven, kontrollierten Proliferationshemmung zum Ausdruck kommt und die gepaart ist mit geringer Toxi- zität, einer guten Bioverfügbarkeit und dem Fehlen unerwünschter Nebenwirkun¬ gen, unterscheiden sich Verbindungen der Formel I und ihre Salze in überra¬ schender und vorteilhafter Weise von bekannten Krebschemotherapeutika. Obwohl die Verbindungen der Formel I und ihre Salze nur eine geringe calciumkanalblok- kierende Wirkung aufweisen, besitzen sie die ausgeprägte Fähigkeit, das Wachs¬ tum von Tumorzellen in vitro zu hemmen, woraus auf eine entsprechende in vivo- Wirkung geschlossen werden kann.

Die geringe calciumkanal-blockierende Aktivität von Verbindungen der Formel I kommt in dem vergleichsweise geringen Einfluß dieser Verbindungen auf das car- diovaskuläre System, z.B. auf den Blutdruck und die Herzfrequenz, zum Ausdruck. Diese schwache cardiovaskuläre Aktivität von Verbindungen der Formel I und ih¬ ren Salzen gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als potente Mittel zur Tumorwachstumshemmung und Verhinderung der Metastasenbildung, da sie in thera¬ peutisch wirksamen Dosen ohne Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen auf das car¬ diovaskuläre System verabfolgt werden können.

Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als Chemotherapeutika für die Be¬ handlung von Tumoren, z.B. von Ovarialkarzinomen, Hodentumoren, Prostatakarzi¬ nomen, Blasentumoren, Ösophaguskarzino en und anderen bösartigen Gewebsneubil- dungen, insbesondere von Darmkrebs, Brustkrebs, Bronchialcarcinomen und Lungen carcinomen.

ERSATZBLATT

In gleicher Weise, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen die "drug resistance" von Tumorzellen überwinden können, kann auch die Resistenz gegen bestimmte Ma¬ lariamittel, wie z.B. Chloroquin, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen auf¬ gehoben werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugern, insbesondere Menschen, die an einer der genannten Krankheiten er¬ krankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem _, die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung der ge¬ nannten Krankheiten.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salze bei der Herstellung von Arzneimit¬ teln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträg¬ lichen Salze enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfah¬ ren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbin¬ dungen der Formel I und ihre Salze (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vor¬ zugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (zur transdermalen Arzneiapplikation), Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cre¬ mes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafter¬ weise zwischen 0,1 und 95% beträgt.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirk¬ stoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgato- ren, Entschäumer, Geschmackskorngentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermitt¬ ler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.

Die Wirkstoffe können rektal, per inhalationem, parenteral (perlingual, intra¬ venös, percutan) oder oral appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei ei¬ ner parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intra¬ venösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikations¬ art der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leich erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre pharmakologisch ver¬ träglichen Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, s können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere phar¬ makologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen enthalten.

Wie bei der internistischen Tumortherapie üblich, kann zur Reduzierung des Ne¬ benwirkungsrisikos die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kom¬ biniert werden mit der Verabreichung anderer Cytostatica mit unterschiedlichen Wirkungsspektren. Es kann auch zweckmäßig sein, die Behandlung nach dem Prinzi der zyklischen Cytostaticatherapie durchzuführen. Hierbei wird nach jeder Be¬ handlung eine Erholungsphase eingelegt. Man macht sich dabei die Erfahrung zu¬ nutze, daß gesundes Gewebe der meisten Organe schneller regeneriert als malig¬ nes Gewebe.

ERSATZBLATT

Messung der Proliferationshemmung

Die jeweilige ZeilSuspension - ZR-75 bzw. Amnion - (50000 Zellen/ml in RIMEN + 10 % FCS + Insulin) wird in Kulturschälchen 24 h im Brutschrank inkubiert. Nach dieser Zeit sind die Zellen angewachsen, das Medium wird abgesaugt und durch neues Medium ohne (Kontrolle) oder mit Testsubstanz ersetzt. Das für die Messung der Substanzeffekte verwendete Medium (RIMEN) enthält 2 % östrogen- freies FCS (östrogenfrei durch Dextran/Aktivkohle-Behandlung) und kein Insulin. Die Zell-inien werden jeweils 6 Tage mit Testsubstanz behandelt. Nach 72 h wird das Medium ausgetauscht. Nach 6-tägiger Substanz-Inkubation wird das Zellwachs¬ tum durch Bestimmung des DNA-Gehalts nach BURTON (J. Steroid Biochem. 20, 1083-1088, 1984) quantifiziert.

Die Verbindung 5-Acety1-2,6-dimethyl-3-[5-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-pent a- noyl] -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-fumarat hemmt die Zellproliferation mit einem IC -Wert von 0,8 μM (ZR-75) bzw. > 5 μM (Amnion).

Die Verbindung 5-Acetyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-3-[5-(4,4-diphen yl- l-pi peri di nyl )pentanoyl] -pyridi n-fumarat hemmt di e Zel l prol i ferati on mi t ei nem

IC -Wert von 0 ,38 μM (ZR-75) bzw. 1 ,2 μM (Amni on) . 50

LATT