Hintergrund der Erfindung Die Internationale Patentanmeldung WO 00/53595 beschreibt die Verwendung von 2,4, 5- substituierten Pyrimidinen, mit einem heterocyclischen Rest in 4-Position und einem Anilinorest in 2-Position, der seinerseits eine Seitenkette mit der Länge mindestens eines n-Propylrests trägt, als aktive Komponente mit Antikrebs Wirkung.

Weiterhin wird in der Internationalen Patentanmeldung WO 00/39101die Verwendung von 2,4, 5- substituierten Pyrimidinen als Verbindungen mit Antikrebs Wirkung vorgeschlagen, welche in der 2-und 4-Position mit einem aromatischen oder heteroaromatischen Ring verknüpft sind, von denen mindestens einer eine Seitenkette mit der Länge mindestens eines n-Propylrests aufweist.

Antivirale 2,4, 5-substituierte Pyrimidine, in denen die Reste Rc und Rd an dem Stickstoff der 4- Position einen heteroaromatischen Fünfring bilden, sind aus der Internationalen Patentanmeldung WO 99/41253 bekannt.

Die Internationale Patentanmeldung WO 97/19065 schlägt weiterhin die Verwendung von 2,4, 5- substituierten Pyrimidinen, mit einem 3,4-Dialkoxy-anilinorest in Position 2, als Kinase Inhibitoren vor.

Für 2,4, 5-substituierte Pyrimidine, die in Position 2 und 4 (Hetero-) Aryle tragen (WO00/27825), sowie für 2,4, 5-substituierten Pyrimidinen, die in Position 2 oder 4 einen mit einer Nitrilgruppe funktionalisierten (Hetero-) Arylrest tragen (EPO 945 443), wurde eine antivirale Wirkung beschrieben.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Wirkstoffe aufzuzeigen, welche zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind, eingesetzt werden können.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf Proteinkinasen wie SRC Kinasen, PLK Kinase und insbesondere Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs, wie z. B. CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9 mit ihren spezifischen Cyclinen A, B1, B2, C, Dl D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I, K und virales Cyclin) sowie auf die Kinaseaktivität von Aurora B. Die Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie Neuroprotektion und inhibierende Wirkung auf die Proliferation kultivierter humaner Tumorzellen Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Er- krankungen, die durch exzessive oder anomale Zellteilung charakterisiert sind.

Zu diesen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) : Virale Infektionen (z. B.

HIV, Kaposi Sarkom, durch Adeno-, Influenza-oder Cytomegalieviren verursachte Infekte) ; bakterielle, Pilz-und/oder parasitäre Infektionen ; Haut-Erkrankungen (z. B. Psoriasis, Ekzeme, Keratosen) ; Knochen-Erkrankungen ; kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z. B. Haar-,

Intestinal-, Blut-und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, W- Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung (Davis et al., 2001, Science, 291,134-137).

Zudem sind die Verbindungen nützlich zur Immunsuppression (z. B. bei Organtransplantationen) sowie zur Vorbeugung oder Behandlung von Entzündungen oder Autoimmunerkrankungen (z. B.

Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wundheilung).

Insbesondere sind diese Verbindungen als zytotoxische oder zytostatische Wirkstoffe nützlich für die Therapie oder für die Vorbeugung von Erkrankungen, die auf einer Proliferation von Tumorzellen beruhen.

Der Begriff"zytotoxische Verbindung"bezeichnet eine Chemikalie, die toxisch auf lebende Zellen wirkt, insbesondere einen Wirkstoff der Krebszellen zerstört. Der Begriff"zytostatische Verbindung"bezeichnet eine Verbindung, die Zellwachstum und-teilung unterdrückt und somit auch die Proliferation von Zellen.

Entsprechend ist ein weiterer Aspekt der Erfindung die Anwendung einer Verbindung aus der Erfindung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Krebs. Weiterhin ist ein Aspekt der Erfindung eine Methode für die Behandlung von Krebs durch Gabe einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus der Erfindung am Patienten. Die Indikationen beinhalten die Behandlung von Krebs und hier insbesondere 1) Die Behandlung von malignen Neoplasien und Karzinomen einschließlich Brustkrebs, Neoplasien des Verdauungstraktes (Kolorektales Karzinom, Analkarzinom, Pankreaskarzinom, Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom, hepatozelluläres Karzinom, Gallenblasenkarzinom), Lungenkrebs, Kopf-und Halstumoren, Ovarialtumoren, Tumoren der Adnexe, Endometriumkarzinom, Prostatakarzinom, Hodentumoren, Urothelkarzinom, Nierenzellkarzinom, Hauttumoren, Schilddrüsenkarzinom und endokrin aktive Tumoren.

2) Sarkome des Knochens und Weichteilsarkome : Osteosarkom, Weichteilsarkom, Ewing- Sarkom, Chondrosarkom, Fibrosarkom, malignes fibröses Histiozytom (MFH), Leiomyosarkome und andere Weichteilsarkome ; 3) Maligne Tumoren der Hämopoese : Hodgkin-und Non-Hodgkin-Lymphome ; Leukämien, Multiples Myelom, myeloproliferative und myelodysplastische Syndrome ; 4) Neuroektodermale Tumoren : Periphere Nervenscheidentumoren, Medulloblastome ; Neuroblastome, Retinoblastome, Astrozytome und andere Gehirntumoren 5) Melanome ;

6) Mesotheliome.

Die neuen Verbindungen der Formel I können zur Kurz-oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen"State-of-the-art" Verbindungen wie anderen Cytostatika, Antikörpern,-"targeted therapies", wie Inhibitoren des EGF, Her2 oder VEGF Signaltransduktionsweges oder Angiogenese-Inhibitoren verwendet werden. Für den CDK1 Inhibitor Olomoucine wurde in Zellkultur eine synergistische Wirkung mit zytotoxischen Substanzen gefunden (Ongkeko et al., 1995, J. Cell Sci., 108,2897). Die genannten Verbindungen können dabei vor oder nach der Gabe von bekannten Antitumormedikamenten oder zytotoxischen Substanzen verabreicht werden. Es ist bekannt, das die zytotoxische Aktivität des CDK Inhibitors Flavopiridol bei der Kombination mit Krebsmedikamenten durch die Reihenfolge der Verabreichung beeinflusst wird. (Cancer Research, 1997,57, 3375).

Beispiele für Cytostatika, die geeignet sind gemeinsam mit den Verbindungen der Formel I eingesetzt zu werden, sind Anthracycline wie Doxorubicin, Analoga des Methotrexate wie Methotrexate, Pritrexime, Trimetrexate oder DDMP, Melphalan, Analoga von Cisplatin wie Cisplatin, JM216, JM335, Bis (platinum), Oxaliplatin oder Carboplatin, Analoga von Purinen und Pyrimidinen wie Cytarabine, Gemcitabine, Azacitidine, 6-Thioguanine, Fludarabine oder 2- Deoxycoformycin und Analoga von anderen Chemotherapeutika wie 9-Aminocamptothecin, D, L- Aminoglutethimide, Trimethoprim, Pyrimethamine, Mitomycin C, Mitoxantrone, Cyclophosphamide, 5-Fluorouracil, Capecitabine, Estramustine, Podophyllotoxin, Bleomycin, Epothilone A, B, C oder D und Derivate von Epothilon wie beispielsweise in US 6,204, 3 88 beschrieben sowie Taxane.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen 2,4, 5-trisubstituierten Pyrimidine der Formel (I) wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht,

Rb für eine gegebenenfalls im Alkylenteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Aralkylgruppe, die im Arylteil durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe oder ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatome oder eine oder zwei Hydroxy-, Alkyl-oder Alkoxygruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder durch eine 5-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei jeweils eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe oder in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Aryl-imino-oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein können, substituiert sein kann, steht, oder für eine gegebenenfalls durch die Reste Ri bis R3 substituierte Phenylgruppe steht, wobei Rl und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom stehen, oder eine C1. 2-Alkyl-oder Hydroxygruppe, eine C37-Cycloalkyl-oder C47-Cycloalkoxygruppe, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Arylgruppe substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte C2 s-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte C25-Alkinylgruppe eine Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluorrnethylsulfinyl-, Trifluormethylsulfo- nyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Aralkylsulfenyl-, Aralkylsulfinyl-oder Aralkylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl-oder Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C2. 4-Alkyl- oder C2-4-Alkoxygruppe, eine Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, C37-Cycloalkylamino-, N-Alkyl-C37-cycloalkylamino-, Arylamino-, N-Alkyl-arylamino-, Aralkylamino-oder N- Alkyl-aralkylaminogruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte 4-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vorstehend erwähnten 5-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe oder in den vorstehend erwähnten 6-

bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Arylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein können, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) carbonyl- oder (Alkylenimino) sulfonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl- imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Arylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl- iminogruppe ersetzt sein kann, eine Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkyl-sulfonylamino-, N-Alkyl- alkylsulfonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylcarbonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, N-Alkyl- aralkylcarbonylamino-, Aralkylsulfonylamino-, N-Alkyl-aralkylsulfonylamino-, Perfluoralkylsulfonylamino-, N-Alkyl-perfluoralkylsulfonylamino-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Aryl-hydroxymethyl-, Aralkyl-hydroxymethyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, N-Alkyl-arylaminocarbonyl-, Aralkylaminocarbonyl-, N-Alkyl-aralkylaminocarbonyl-, N-Hydroxy-aminocarbonyl-, N- Hydroxy-alkylaminocarbonyl-, N-Alkoxy-aminocarbonyl-, N-Alköxy- alkylaminocarbonyl-, Cyano-, Azido-, N-Cyano-amino-oder N-Cyano-alkylaminogruppe, eine Sulfo-, Alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Arylaminosulfonyl-, Pyridylaminosulfonyl-, Pyrimidinylaminosulfonyl-, N-Alkyl-arylaminosulfonyl-, Aralkylaminosulfonyl-oder N-Alkyl-aralkylaminosulfonylgruppe, eine Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, O, O'-Dialkyl-phosphono-, O-Aralkyl-phosphono- oder O, O'-Diaralkyl-phosphonogruppe, eine durch R4 substituierte C12 Alkylgruppe, wobei R4 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Haloalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-,

Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Aralkylsulfenyl-, Aralkylsulfinyl-, Aralkylsulfonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-oder Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte 4-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vorstehend erwähnten 5-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe oder in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Arylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl- iminogruppe ersetzt sein können, oder eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte 4-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vorstehend erwähnten 5-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe oder in der vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen durch eine oder zwei Hydroxy-, Alkoxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocabonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino-und Dialkylaminogruppe substituiert sein kann eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl- imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Arylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellt, oder eine Gruppe der Formel in der

h und k, die gleich oder verschieden sein können, die Zahlen 1 bis 3 oder h die Zahl 0 und k die Zahl 2,3 oder 4 bedeuten, wobei zusätzlich der obige Benzoteil durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-oder Cyanogruppen mono-oder disubstituiert, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, und der obige gesättigte cyclische Alkyleniminoteil durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein kann, stehen, R3 für ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Ci-2 Alkyl-, Ci-2 Alkoxy-oder Trifluormethylgruppe steht, oder für einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen, aromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom und optional einem Schwefel-oder Sauerstoffatom, der durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste substituiert sein kann, steht, oder für eine Sulfo-, Alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Arylaminosulfonyl-, Pyridylaminosulfonyl-, Pyrimidinylaminosulfonyl-, N-Alkyl-arylaminosulfonyl-, Aralkylaminosulfonyl-oder N-Alkyl-aralkylaminosulfonylgruppe steht, R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Methylendioxygruppe, oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n- C36-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-oder N-Arylsulfonyl-iminogruppe ersetzt sein kann, oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome, durch eine oder zwei Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-oder Cyangruppen

substituierte 1, 3-Butadien-1, 4-diylengruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine Gruppe der Formel - (CH2) m N (RS)- (CH2) n, in der die Methylengruppen der so gebildeten cyclischen Alkyleniminoteile zusätzlich durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein können, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Haloalkyl, Aryl-oder Aralkylgruppe bedeutet, und m und n, die gleich oder verschieden sein können, die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei in den so gebildeten Alkyleniminoteilen jeweils eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, oder m die Zahl 0 und n die Zahl 2,3 oder 4 bedeuten, wobei in den so gebildeten Alkyleniminoteilen jeweils die zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder R2 zusammen mit R3 eine Gruppe, der Formel-NH-C (=0)- (CH2)-,- NH-C (=0)- (CH2) 2-,-NH-N=N-,-NH-N=CH-,-NH-CH=N-, -O-CH=N-,-S-CH=N-oder-NH-CH=CH-und die Tautomere der von- NH-N=N-,-NH-N=CH-,-NH-CH=N-definierten Ringsysteme, wobei jedes Wasserstoffatom durch eine Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe substituiert sein kann, stehen, oder Ra zusammen mit Ri, sofern Rl in o-Stellung zu dem durch Ra substituierten Stickstoffatom steht, auch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2-4-Alkylengruppe darstellen, und RcNRd eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen oder 1 bis 2 Arylgruppen substituierte 4- bis 8-gliedrige Alkyleniminogruppe, die zusätzlich durch den Rest R6 substituiert ist, wobei

R6 für eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Hydroxy-C2-4-alkylamino-, Dialkylamino-, Cyanamino-, Formylamino-, N- (Alkyl)-N- (hydroxy-C2-4-alkyl) amino-, Bis- (hydroxy-C2-4-alkyl)- aminogruppe, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Aralkylsulfenyl-, Aralkylsulfinyl-, Aralkylsulfonyl-, eine Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N- Alkyl-alkylsulfonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylcarbonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, N- <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl-aralkylcarbonylamino-, Aralkylsulfonylamino-, N-Alkyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aralkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkoxycarbonylalkylamino-, N- (Alkyl)-N- (alkoxycarbonylalkyl)-amino-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Aralkoxycarbonylamino-oder N-Alkyl-aralkoxycarbonylaminogruppe, eine (NR8Ro) CONR7-oder (NR8Ro) SO2NR7-Gruppe, in denen R7, R8 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-oder Pyridylgruppe, oder R7 und R8 zusammen eine n-C2-4-Alkylengruppe und Rs ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-oder Pyridylgruppe darstellen, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl- imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen oder eine Hydroxyalkylgruppe substituierte 4-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen oder eine Hydroxyalkylgruppe substituierte 6-oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine

Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkylimino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylimino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt ist und zusätzlich im Alkyleniminoteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils eine oder zwei der zu den Stickstoffatomen benachbarten Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte 4-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-oder Dialkylaminocarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl- alkylsulfonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylcarbonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Aminocarbonylalkylamino-, N- (Alkyl)- N- (anünocarbonylalkyl)-anüno-, Alkylaminocarbonylalkylamino-, N- (Alkyl)-N- (alkylaminocarbonylalkyl)-amino-, Dialkylaminocarbonylalkylamino-, N- (Alkyl)-N- (dialkylaminocarbonylalkyl)-amino-, Dialkylaminoalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-oder Arylsulfonylgruppe substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl- imino-oder N-Alkylcarbonyl-iminogruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) carbonylalkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,

eine (Carboxyalkyl) oxy-, (Alkoxycarbonylalkyl) oxy-, (Aminocarbonylalkyl) oxy-, (Alkylaminocarbonylalkyl) oxy- oder (Dialkylaminocarbonylalkyl) oxy-gruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte [ (Alkylenimino) carbonylalkyl] oxy-gruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, eine C57-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-oder N-Alkyl-imino-, Alkylcarbonylimino-, Alkylsulfonyliminogruppe ersetzt ist, eine gegebenenfalls jeweils im Aryteil durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatome oder eine oder zwei Nitro-, Alkyl-, Alkoxy-oder Cyanogruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituierte 3, 4-Dihydro-lH- quinazolin-2-on-3-yl-oder lH-Benzimidazol-2-on-1-yl-gruppe, darstellt, stehen, oder R, NRD eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen oder durch eine Arylgruppe substituierte 6-bis 8-gliedrige Alkyleniminogruppe, die zusätzlich durch den Rest R6 substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4- Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, N-Oxido-N-alkylimino-oder R10N-Gruppe ersetzt ist, wobei Rio für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, Alkoxy-C2. 4-alkyl-, Amino-C2 4-alkyl-, Alkylamino-C2 4-alkyl-, Dialkylamino-C2 4-alkyl-, (Hydroxy-C2-4-alkoxy)-C2-4-alkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbonylalkyl-, Aryl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, Aryl-sulfonyl-, Aralkylcarbonyl-, Aralkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Amino-alkylcarbonyl-, Alkylamino-alkylcarbonyl-, Dialkylamino- alkylcarbonyl-gruppe,

eine durch eine, zwei oder drei Arylgruppen substituierte Alkylgruppe, eine 8-Alkyl-8-aza-bicyclo [3. 2. 1] oct-3-ylgruppe, eine Aryl-oder eine 2-, 3-oder 4-Pyridylgruppe oder 2-, 4-oder 5 Pyrimidinylgruppe eine (Alkylenimino) carbonyl- oder (Alkylenimino) carbonylalkyl-gruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-oder N-Aralkyl- iminogruppe ersetzt sein kann, steht, oder RcNRd für eine in 4-Position durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte 3-Thiazolidinyl- Gruppe steht, oder R, NRD eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten 1-Pyrrolidinylgruppen zusätzlich durch den Rest R6, der wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert sind, steht eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinyl-oder 1-Azacyclohept-1-yl-gruppe, in denen zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1

bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten 1-Piperidinyl-und 1-Azacyclohept-1-yl-gruppen zusätzlich durch den Rest R6, der wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert sind, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte l-Pyrrolidinylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine - O-CH2CH2-O-oder-O-CH2CH2CH2-O-Gruppe substituiert sind, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinyl-oder 1- Azacyclohept-1-yl-gruppe, in denen in 3-Stellung oder in 4-Stellung jeweils zwei Wasserstoffatome durch eine-O-CH2CH2-O-oder -O-CH2CH2CH2-O-Gruppe substituiert sind, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4. 6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C4-6-Alkylenbrücke durch eine RzoN-Gruppe ersetzt ist, wobei Rio wie vorstehend definiert ist, wobei der so gebildete bicyclische Ring zusätzlich durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Arylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-oder 1-Azacyclohept-1-ylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C36-Alkylenbrücke durch eine RloN-Gruppe ersetzt ist, wobei Rio wie vorstehend definiert ist, wobei der so gebildete bicyclische Ring zusätzlich durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-,

Arylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls in den Alkylenteilen durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte Gruppe der Struktur worin p und q, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und die Einheit-V=W-X=Y-eine der Gruppen (a), (b), (c), (d) oder (e) bedeutet : -N=C-C=C- (a), - C=N-C=C- (b), -C=N-N=C- (c), - N=C-C=N- (d), -N=C-N=C- (e), oder-V=W-zusammengenommen ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und-X=Y-eine der Gruppen-N=C-,-C=N-oder-C=C-bedeuten, oder-V=W-zusammengenommen eine Imino-, N-Alkyl-imino, N-Aralkyl-imino oder N- Aryl-imino-Gruppe und-X=Y-eine der Gruppen-N=N-,-N=C-,-C=N-oder-C=C- bedeuten, oder, sofern p und q nicht gleich sind, - X=Y-zusammengenommen ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und-V=W-eine der Gruppen-N=C-,-C=N-oder-C=C-bedeuten, oder-X=Y-zusammengenommen eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aralkyl-imino-oder N- Aryl-imino-Gruppe und-V=W-eine der Gruppen-N=N-,-N=C-,-C=N-oder-C=C- bedeuten, wobei eines oder zwei der verfügbaren Kohlenstoffatome der Einheit-V=W-X=Y-jeweils durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-oder Hydrazinocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

substituiert sein kann und die verbleibenden verfügbaren Kohlenstoffatome der Einheit- V=W-X=Y-durch ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-oder Arylgruppe substituiert sind, oder Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cl 8-Alkylgruppe, eine C3,-Cycloalkyl-, C37-Cycloalkyl-alkyl-oder Aralkylgruppe, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Arylgruppe substituiert sein können, eine Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, N-Alkyl-trifluormethylsulfonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cyanogruppe, durch eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Alkylenimino-oder (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Aralkyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-oder N-Alkylcarbonyl-iminogruppe ersetzt sein kann, substituiert ist, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte C35-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom der RcNRd-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch eine. Arylgruppe substituierte C35-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom der RNRd-CTruppe verknüpft sein kann, und

Rd eine Ci. i6-Alky ! gruppe, die durch eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen (a) bis (n) substituiert ist : (a) eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Hydroxy-C2-4-alkylaminocarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, C24-Alkylendioxy-, Alkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Formylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Naphthylamino-, Aralkylamino-, Diaralkylamino-oder N-Alkyl- aralkylaminogruppe, (b) eine gegebenenfalls im Arylteil durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder eine oder zwei Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-oder Cyanogruppen substituierte Phenylamino-, N-Alkyl-N-phenylamino-, Pyridylamino oder N-Alkyl-N- pyridylaminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, (c) eine durch einen, zwei oder drei Arylreste substituierte Alkoxygruppe, (d) eine Hydroxy-C2-4-alkylaminocarbonyl-, Alkoxy-C2-4-alkylaminocarbonyl-, Amino-C2-4- alkylaminocarbonyl-, Alkylamino-C24-alkylaminocarbonyl-, Dialkylamino-C24- alkylaminocarbonyl-, Carboxyalkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonylalkylaminocarbonyl-, Aminocarbonylalkylaminocarbonyl-, Alkylaminocarbonylalkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonylalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, N-Alkyl- arylaminocarbonyl-, Aralkylaminocarbonyl-, N-Alkyl-aralkylaminocarbonyl-, (e) eine Gruppe der Formel-C (=NH) NH2 oder-NH-C (=NH) NH2, die gegebenenfalls durch eine Cyano-oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in einem 6-oder 7-gliedrigen Alkyleniminoteil jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl- imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, (g) eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte 4-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vorstehend erwähnten 6-oder 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-oder R1oN-Gruppe ersetzt sein kann, wobei

Rio wie vorstehend definiert ist, und zusätzlich in den vorstehend erwähnten 5-bis 7- gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine oder zwei zu den Stickstoffatomen benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, (h) eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-oder Dialkylaminoalkylgruppe substituiert ist, (i) eine Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl- arylcarbonylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, N-Alkyl- aralkylcarbonylamino-, Alkoxyalkyl-carbonylamino-, Alkoxyalkyl-N-alkyl-carbonylamino-, Dialkylamino-alkylcarbonylamino-, Alkylarnino-alkylcarbonylamino-, Amino- alkylcarbonylamino-, Aralkylsulfonylamino-, N-Alkyl-aralkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Aralkoxycarbonylamino-oder N- Alkyl-aralkoxycarbonylaminogruppe, (j) eine (R9NR8)-CO-NR7- oder (R9NR8)-SO2-NR7-Gruppe, wobei R7, Rs und Ra wie vorstehend definiert sind, (k) eine Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Aralkylsulfenyl-, Aralkylsulfinyl-oder Aralkylsulfonylgruppe, (1) eine durch R6 und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte C4-7-Cycloalkylgruppe, wobei R6 wie vorstehend definiert ist, (m) eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cs-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-oder NRl0-Gruppe ersetzt ist, wobei Rio wie vorstehend definiert ist, (n) eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte 4-Piperidinyl-alkylgruppe, die in l-Stellung durch Rio und zusätzlich in der 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, wobei Rio wie vorstehend definiert ist, und bei der zusätzlich jeweils ein Wasserstoffatom in Position 2 und 6 des Piperidinyl-Gerüsts zusammen durch eine 2-3- Alkylenbrücke ersetzt sind, eine durch eine 3-Hydroxy-1, 3-dihydro-indol-2-on-3-yl-oder 2-Aminocarbonyl-1, 3-dihydro- isoindol-5-yl-gruppe substituierte Methylgruppe, eine im Arylteil durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-oder Dialkylaminocarbonylalkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich im Alkylenteil durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte Gruppe der Struktur wobei x und y, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei jedoch x und y zusammen mindestens die Zahl 2 ergeben müssen, eine durch eine Hydroxygruppe und zusätzlich durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-oder Morpholinogruppe substituierte 3-8- Alkylgruppe, eine durch eine Carboxygruppe und zusätzlich durch eine Amino-, Hydroxy-, Aminocarbonyl- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe substituierte C28-Alkylgruppe, eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine C24-Alkylsulfenyl-oder C24-Alkoxygruppe substituiert ist, welche in co-Position durch eine Amino-, Hydroxy-oder Alkoxygruppe substituiert ist, eine C24-Alkylgruppe, die durch eine C2-4-Alkoxy-C2. 4-alkoxygruppe substituiert ist, welche in co- Position durch eine Amino-oder Hydroxygruppe substituiert ist, eine Cyclopropylgruppe, die durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-oder Dialkylaminocarbonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6-oder 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte C47-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch R6, der wie vorstehend definiert ist, substituiert ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte C5 v-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine NN-Dialkyl-N-oxido-aminogruppe substituiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte C47-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch R6 substituiert sein kann, wobei in dem Cycloalkylteil eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, N-Alkyl-N-oxido-imino-oder RION-Gruppe ersetzt ist, wobei R6 und Rio wie vorstehend definiert sind, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cs-C-Cycloalkyl-oder C5-C7- Cycloalkylalkylgruppe, in denen jeweils eine Methylengruppe im Cycloalkylteil durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cyclopentyl-oder Cyclopentylalkylgruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome im Cyclopentylteil durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Kohlenstoffatom getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Ringe zusätzlich durch den Rest R6, der wie vorstehend definiert ist, substituiert sind, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cyclohexyl-, Cyclohexylalkyl-, Cycloheptyl-oder Cycloheptylalkylgruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Kohlenstoffatom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Ringe zusätzlich durch den Rest R6, der wie vorstehend definiert ist, substituiert sind, eine durch eine 3-Hydroxy-1, 3-dihydro-indol-2-on-3-yl- oder 2-Aminocarbonyl-1, 3-dihydro- isoindol-5-yl-gruppe substituierte Alkylgruppe,

eine durch eine Arylgruppe substituierte Cl-lo-Alkylgruppe, wobei der vorstehend erwähnte Arylteil durch eine Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminosulfonyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Aminoalkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, 2H- Pyridazin-3-on-6-yl-, Hydroxyphenyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-oder Alkoxygruppe substituiert ist, eine Aralkylgruppe, die im Arylteil durch eine Hydroxy-oder Alkoxygruppe und zusätzlich durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-oder Alkoxygruppe substituiert ist, eine durch eine Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-oder Benzimidazolylgruppe substituierte Ci-lo-Alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylteile an den verfügbaren Kohlenstoffatomen zusätzlich jeweils durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatomen, Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Hydroxy-oder Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Aralkylaminocarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-oder Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte Ci-lo-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine oder zwei Arylgruppen oder eine Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-oder Benzimidazolyl-gruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Aryl-oder Heteroarylteile an den verfügbaren Kohlenstoffatomen zusätzlich jeweils durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatomen, Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Hydroxy-oder Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Arylgruppe substituierte Cl 6-Alkylgruppe, die im Arylteil durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe und zusätzlich durch zwei Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, eine durch eine Carboxy-oder Alkoxycarbonylgruppe substituierte C26-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-

alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylcarbonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, N-Alkyl-aralkylcarbonylamino-, Aralkylsulfonylamino-, N-Alkyl- aralkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Aralkoxycarbonylamino-oder N-Alkyl-aralkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist, eine 3-Chinuclidinyl-, 4-Chinuclidinyl-, 2-Chinuclidinyl-alkyl-, 3-Chinuclidinyl-alkyl-oder 4- Chinuclidinyl-alkylgruppe, oder Rc ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Rd eine Hydroxy-oder Alkoxygruppe darstellen, und Re ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine Cyano-, Nitro-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Alkylamino-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfenyl- , Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxyalkyl-Alkylcarbonyl-N-alkyl-aminoalkyl-, Alkylcarbonyl- aminoalkyl-, Alkylsulfonyl-aminoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-oder Dialkylaminoalkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl-, Methylsulfenyl-oder Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C24-Alkyl-, C24-Alkylsulfenyl-oder C2 4-Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls durch 1-6 Fluroatome substituierte C36-Cycloalkyl-Cl 3-alkylgruppe eine C2-5-Alkenyl-oder C3-5-Alkenyloxygruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann, eine C26-Alkinyl-oder C36-Alkinyloxygruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Alkylenimino-oder Alkylenimino- alkyl-gruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in einem 6-oder 7- gliedrigen Alkyleniminoteil jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder

Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteile eine Phenylgruppe zu verstehen ist, in der ein oder zwei Kohlenstoff-Atome jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei die vorstehend genannten Arylteile jeweils durch Ru monosubstituiert, durch RIZ mono-, di-oder trisubstituiert oder durch Rll monosubstituiert und zusätzlich durch R, 2 mono-oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und RI, eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylcarbonylamino-, N- Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-C2-4-alkylamino-, N-Alkyl- (hydroxy-C2-4-alkyl) amino-, Bis- (hydroxy-C2-4-alkyl) amino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylcarbonylamino-, N'Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, (RgNR8)-CO-NR7-oder (RgNR8)- S02-NR7-Gruppe, wobei R ?, Rs und R9 wie vorstehend definiert sind, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen oder eine Hydroxyalkylgruppe substituierte 5-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl0N-Gruppe ersetzt sein kann, wobei Rio wie vorstehend definiert ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen oder eine Hydroxyalkylgruppe substituierte 5-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei jeweils eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, und

R12 eine Alkyl-, Hydroxy-oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1, 3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom gebunden sein kann.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, Rb eine Aralkylgruppe, die im Arylteil durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe oder ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatome oder eine oder zwei Hydroxy-, Alkyl-oder Alkoxygruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder durch eine 5-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei jeweils eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe oder in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Aryl-imino-oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein können, substituiert sein kann, und wobei der Alkylen-Teil der vorstehend erwähnten Aralkylgruppen durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch die Reste Rl bis R3 substituierte Phenylgruppe, bedeutet, wobei

Ri ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, eine Cl. 2-Alkyl-oder Hydroxygruppe, eine C36-Cycloalkyl-oder C56-Cycloalkoxygruppe, eine C25-Alkenylgruppe, eine C25-Alkinylgruppe, eine Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Aralkylsulfenyl-, Aralkylsulfinyl-oder Aralkylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl-oder Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C24-Alkyl-oder C2-4-Alkoxygruppe, eine Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, C3-6-Cycloalkylamino-, N-Alkyl- C3-6-cycloalkylamino-, Arylamino-, N-Alkyl-arylamino-, Aralkylamino-oder N-Alkyl- aralkylaminogruppe, eine 5-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei jeweils eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe oder in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Aryl-imino-oder N-Alkyl- iminogruppe ersetzt sein können und die Alkyleniminogruppen zusätzlich durch 1-2 Methylgruppen substituiert sein kann eine (Alkylenimino) carbonyl-oder (Alkylenimino) sulfonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Aryl-imino-oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,

eine Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkyl-sulfonylamino-, N-Alkyl- alkylsulfonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylcarbonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, N-Alkyl- <BR> <BR> <BR> <BR> aralkylcarbonylamino-, Aralkylsulfonylamino-, N-Alkyl-aralkylsulfonylamino-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Trifluormethylsulfonylamino-, N-Alkyl-trifluormethylsulfonylamino-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, N-Alkyl- arylaminocarbonyl-, Aralkylaminocarbonyl-, N-Alkyl-aralkylaminocarbonyl-, N-Hydroxy- aminocarbonyl-, N-Hydroxy-alkylaminocarbonyl-, N-Alkoxy-aminocarbonyl-, N-Alkoxy- alkylaminocarbonyl-, Cyano-, Azido-, N-Cyano-amino-oder N-Cyano-alkylaminogruppe, eine Sulfo-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Arylaminosulfonyl-, Pyridylaminosulfonyl-, N-Alkyl-arylaminosulfonyl-, Aralkylaminosulfonyl-oder N-Alkyl-aralkylaminosulfonylgruppe, oder eine durch R4 substituierte C12 Alkylgruppe bedeutet, wobei R4 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Fluoralkylamino-, Dialkylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-oder Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 5-bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Arylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, oder durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocabonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino-und Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, oder

eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-oder N-Alkylcarbonyl-iminogruppe ersetzt sein kann, oder eine Gruppe der Formel in der h und k, die gleich oder verschieden sein können, die Zahlen 1 bis 2 oder h die Zahl 0 und k die Zahl 2 oder 3 bedeuten, wobei zusätzlich der obige Benzoteil durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom oder durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-oder Cyanogruppe und der obige gesättigte cyclische Iminoteil durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein kann, R2 ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cl 2 Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, N-Alkyl-trifluormethylsulfonylamino-oder Cyanogruppe, bedeutet, und R3 ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cl 2 Alkyl-, Trifluormethyl-oder Alkoxygruppe, eine Gruppe der Struktur worin der Anknüpfungspunkt ein Kohlenstoff oder ein Stickstoffatom sein kann und bis zu drei Kohlenstoffatome durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können und der Ring über jedes der Atome durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste substituiert sein kann oder

eine Sulfo-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Arylaminosulfonyl-, Pyridylaminosulfonyl-, N-Alkyl-arylaminosulfonyl-, Aralkylaminosulfonyl-oder N-Alkyl-aralkylaminosulfonylgruppe bedeutet R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Methylendioxygruppe, oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C35-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Carboxy oder Cyangruppe substituierte 1,3-Butadien- 1,4-diylengruppe oder eine Gruppe der Formel-NH-C (=0)- (CH2)- oder-NH-C (=0)- (CH2) 2-, die im Alkylenteil zusätzlich durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Gruppe der Formel-NH-N=N-,-NH-N=CH-,-NH-CH=N-, - O-CH=N-,-S-CH=N-,-NH-CH=CH-und deren Tautomeren, wobei jedes Wasserstoffatom durch eine Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel- aCH2) m-NR5-(CH2) n-, worin m und n jeweils gleich oder verschieden 1 oder 2 bedeuten, und R5 für Wassestoff, C16 Alkyl oder Cl 6 Fluoralkyl steht, oder Ra zusammen mit RI, sofern R, in o-Stellung zu dem durch Ra substituierten Stickstoffatom steht, auch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2-3-Alkylengruppe darstellen, und R¢NRd eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkyl-oder Arylgruppen substituierte 4-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe bedeuten, die zusätzlich durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-,

Alkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Hydroxy-C2-4-alkylarnino-, Dialkylamino-, Cyanamino-, Formylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Aralkylsulfenyl-, Aralkylsulfinyl-oder Aralkylsulfonylgruppe, eine Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl- alkylsulfonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylcarbonylamino-, <BR> <BR> <BR> <BR> Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, N-Alkyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aralkylcarbonylamino-, Aralkylsulfonylamino-, N-Alkyl-aralkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Alkoxycarbonylalkylamino-, N- (Alkyl)-N- (alkoxycarbonylalkyl)-amino-, Aralkoxycarbonylamino-oder N-Alkyl- aralkoxycarbonylaminogruppe, eine (NR8Rg) CONR7-Gruppe, in der R7 und Rs jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-oder Pyridylgruppe, wobei die Reste R7, Rs und Rg gleich oder verschieden sein können, oder R7 und R8 zusammen eine n-C24-Alkylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-oder Pyridylgruppe darstellen, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7- gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkylimino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylimino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl- imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,

eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Hydroxyalkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-oder Dialkylaminocarbonyl-gruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, <BR> <BR> <BR> <BR> Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl- alkylsulfonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylcarbonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylalkylamino-, N- (Alkyl)-N- (dialkylaminocarbonylalkyl)-amino-, Dialkylaminoalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-oder Arylsulfonylgruppe substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl- imino-oder N-Alkylcarbonyl-iminogruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) carbonylalkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, eine (Carboxyalkyl) oxy-, (Alkoxycarbonylalkyl) oxy-, (Aminocarbonylalkyl) oxy-, (Alkylaminocarbonylalkyl) oxy- oder (Dialkylaminocarbonylalkyl) oxy-gruppe, eine gegebenenfalls jeweils im Aryteil durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatome oder eine oder zwei Nitro-, Alkyl-, Alkoxy-oder Cyanogruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituierte 3, 4-Dihydro-lH- quinazolin-2-on-3-yl-oder lH-Benzimidazol-2-on-1-yl-gruppe, darstellt,

bedeutet, oder R<NRd eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen oder durch eine Arylgruppe substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die zusätzlich durch den Rest R6 substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-oder RION- Gruppe ersetzt ist, bedeutet, wobei Rio ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, Alkylamino-C24-alkyl-, Dialkylamino-C24-alkyl-, (Hydroxy-C24-alkoxy)-C24-alkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbonylalkyl-, Aryl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, Aralkylcarbonyl-, Aralkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Amino-alkylcarbonyl-, Alkylamino-alkylcarbonyl-, Dialkylamino-alkylcarbonyl- gruppe, eine durch eine oder zwei Arylgruppen substituierte Methylgruppe, wobei die Arylteile unabhängig voneinander jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder eine oder zwei Nitro-, Alkyl-, Hydroxy-oder Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 2-, 3-oder 4-Pyridylgruppe, eine 2-, 4-oder 5-Pyrimidiylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder eine oder zwei Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-oder Cyanogruppen substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 8-Methyl-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-3-ylgruppe,

oder eine (Alkylenimino) carbonyl-oder (Alkylenimino) carbonylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7- gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellt, oder RENARD eine in 4-Position durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte 3-Thiazolidinyl-Gruppe bedeutet, oder R, NRD eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinyl-gruppe, in der zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten l-Piperidinylgruppen zusätzlich durch den RestR6, der wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert sind, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-oder 1-Piperidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3-6-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C36-Alkylenbrücke durch eine RIaN-Gruppe ersetzt ist, wobei Rio wie vorstehend definiert ist, wobei der so gebildete bicyclische Ring gegebenenfalls zusätzlich durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Arylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls in den Alkylenteilen durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte Gruppe der Struktur

worin p und q, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und die Einheit-V=W-X=Y-eine der Gruppen (a) oder (b) bedeutet : -N=C-C=C- (a), - C=N-C=C- (b), wobei eines der verfügbaren Kohlenstoffatom der Gruppen (a) oder (b) durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann und die verbleibenden verfügbaren Kohlenstoffatome der Gruppen (a) oder (b) durch ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Arylgruppe substituiert sind, oder -V=W-zusammengenommen ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine Imino-, N- Alkyl-imino-oder N-Aryl-imino-Gruppe und-X=Y-eine der Gruppen-N=C-oder-C=N- bedeuten, oder, sofern n und m nicht gleich sind, - X=Y-zusammengenommen ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine Imino-, N- Alkyl-imino-oder N-Aryl-imino-Gruppe und-V=W-eine der Gruppen-N=C-oder-C=N- bedeuten, oder RB ein Wasserstoffatom, eine Aralkyl-oder eine Cl 6-Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, N-Alkyl-trifluormethylsulfonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cyano-oder durch eine 2-, 3- oder 4- Pyridylgruppe mit der Maßgabe, dass die Heteroatome von dem Stickstoffatom der RcNRd- Gruppe durch zwei oder mehr Kohlenstoffatome getrennt sind, substituiert ist, eine C35-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom der RcNRd-Gruppe verknüpft sein kann,

eine C3-s-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom der RcNRd-Gruppe verknüpft sein kann, und Rd eine Cl lo-Alkylgruppe, die durch. eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen (a) bis (n) substituiert ist :.

(a) eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylcarbonylamino-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Naphthylamino-, Aralkylamino-, Diaralkylamino-oder N-Alkyl-aralkylaminogruppe, (b) eine gegebenenfalls im Arylteil durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom oder eine Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-oder Cyanogruppe substituierte Phenylamino-oder Pyridylaminogruppe, (c) eine durch einen, zwei oder drei Arylreste substituierte Methoxygruppe, (d) eine Carboxyalkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonylalkylaminocarbonyl-, Amino- carbonylalkylaminocarbonyl-, Alkylaminocarbonylalkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonylalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, N-Alkyl- arylaminocarbonyl-, Aralkylaminocarbonyl-, N-Alkyl-aralkylaminocarbonyl-, (e) eine Gruppe der Formel-C (=NH) NH2, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, (g) eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 4-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-oder RION-Gruppe ersetzt sein kann, wobei Rio wie vorstehend definiert ist, und zusätzlich in den vorstehend erwähnten 5-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine zu den

Stickstoffatomen benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, (h) eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe substituiert ist, (i) eine Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Arylcarbonylamino-, N- Alkyl-arylcarbonylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkoxy-alkylcarbonylamino-, Dialkylamino-alkylcarbonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, N- Alkylaralkylcarbonylamino-, Aralkylsulfonylamino-, N-Alkyl- aralkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Aralkoxycarbonylamino-oder N-Alkyl-aralkoxycarbonylaminogruppe, eine (R9NR8)-CO-NR7-Gruppe, wobei R7, Rg und Ra wie vorstehend definiert sind, (k) eine 2-Aza-bicyclo [2.2. 1] hept-5-en-2-yl-gruppe, (1) eine Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-oder Arylsulfonylgruppe, (m) eine durch R6 und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte C4-7-Cycloalkylgruppe, wobei R6 wie vorstehend definiert ist, (n) eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte C57-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine NRIO-Gruppe ersetzt ist, wobei Rio wie vorstehend definiert ist, eine 4-Piperidinyl-methylgruppe, die in l-Stellung durch Rio und zusätzlich in der 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, wobei Rio wie vorstehend definiert ist, und bei der zusätzlich jeweils ein Wasserstoffatom in Position 2 und 6 des Piperidinyl-Gerüsts zusammen durch eine C2-3-Alkylenbrücke ersetzt sind, eine durch eine 3-Hydroxy-1, 3-dihydro-indol-2-on-3-yl-oder 2-Aminocarbonyl-1, 3-dihydro- isoindol-5-yl-gruppe substituierte Methylgruppe, eine im Arylteil durch eine Carboxy-oder Carboxyalkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich im Alkylenteil durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte Gruppe der Struktur

wobei p und q, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei jedoch p und q zusammen mindestens die Zahl 2 ergeben müssen, eine durch eine Hydroxygruppe und zusätzlich durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, 1-Pyrrolidinyl-, l-Piperidinyl-oder Morpholinogruppe substituierte C36- Alkylgruppe, eine durch eine Carboxygruppe und zusätzlich durch eine Amino-, Hydroxy-, Aminocarbonyl- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe substituierte C2-6-Alkylgruppe, eine C24-Alkylgruppe, die durch eine C24-Alkylsulfenylgruppe substituiert ist, welche in- Position durch eine co-Aminogruppe substituiert ist, eine C24-Alkylgruppe, die durch eine C24-Alkoxygruppe substituiert ist, welche in so-Position durch eine Amino-, Hydroxy-oder Alkoxygruppe substituiert ist, eine C2. 4-Alkylgruppe, die durch eine C24-Alkoxy-C24-alkoxygruppe substituiert ist, welche in- Position durch eine Amino-oder Hydroxygruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte C4 7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch R6, der wie vorstehend definiert ist, substituiert ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte C4 v-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch R6 substituiert sein kann, wobei in dem Cycloalkylteil eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-oder RloN-Gruppe ersetzt ist, wobei R6 und Rio wie vorstehend definiert sind, eine durch eine 3-Hydroxy-1, 3-dihydro-indol-2-on-3-yl-oder 2-Aminocarbonyl-1, 3-dihydro- isoindol-5-yl-gruppe substituierte Methylgruppe, eine durch eine Arylgruppe substituierte Cl 6-Alkylgruppe, wobei der vorstehend erwähnte Arylteil durch eine Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminosulfonyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Aminoalkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, 2H-Pyridazin-3-on-6-yl-, Hydroxyphenyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-oder Alkoxygruppe substituiert ist,

eine Aralkylgruppe, die im Arylteil durch eine Alkoxy-oder Hydroxygruppe und zusätzlich durch eine Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Alkoxy-oder Hydroxygruppe substituiert ist, eine durch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrazol-4-yl- , lH-Pyrazol-5-yl-, 1H-Imidazol-1-yl-, lH-Imidazol-4-yl-, lH-Indol-3-yl-, lH-Benzimidazol-2-yl- gruppe substituierte Ci. 6-Alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylteile an den verfügbaren Kohlenstoffatomen zusätzlich jeweils durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatomen, Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Hydroxy-oder Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Aralkylaminocarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-oder Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte C16-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine oder zwei Arylgruppen oder eine Heteroarylgruppe substituiert ist, wobei die Heteroarylgruppe eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4- Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrazol-4-yl-, lH-Pyrazol-5-yl-, 1H-Imidazol-1-yl-, lH-Imidazol-4-yl-, lH-Indol-3-yl-, lH-Benzimidazol-2-yl-gruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Aryl-oder Heteroarylteile an den verfügbaren Kohlenstoffatomen zusätzlich jeweils durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatomen, Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Hydroxy-oder Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Arylgruppe substituierte Cl 6-Alkylgruppe, die im Arylteil durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe und zusätzlich durch zwei Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, eine durch eine Carboxy-oder Alkoxycarbonylgruppe substituierte C26-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Arylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-oder Aralkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist, eine 3-Chinuclidinyl-oder 4-Chinuclidinylgruppe,

bedeutet, und Re ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Allyl-, Ethinyl-, Methylsulfenyl-, Methylsulfonyl-, Alkoxymethyl-, Nitro-, Cyano-oder Dialkylaminomethylgruppe eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl-, Ethyl-, Methylsulfenyl-oder Methoxygruppe, eine Alkylenimino-oder Alkylenimino-methyl-gruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in einem 6-oder 7-gliedrigen Alkyleniminoteil jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine N-Alkyl- imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino-oder N-Aralkyl- iminogruppe ersetzt sein kann, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom gebunden sein kann.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder eine Carboxy-, Cl 2 Alkyl-, Ci. 2 Alkoxy-, Cyano-oder Trifluormethylgruppe substituierte Naphthylgruppe,

eine gegebenenfalls im Arylteil durch eine Hydroxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppe oder ein oder zwei Fluor-, Chlor-oder Bromatome oder eine oder zwei Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierte Benzyl-oder 2-Phenethylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei der Alkylen-Teil der vorstehend erwähnten Aralkylgruppen durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe am Stickstoff substituierte 5-oder 6- Indazolylgruppe oder eine 1, 3-Dihydro-2-oxo-indol-6-ylgruppe oder eine gegebenenfalls durch die Reste Rl bis R3 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei Ri ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine C12 Alkyl-, Trifluormethyl-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Phenylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, C13-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Morpholinosulfonyl-, N-Methylpiperazinosulfonyl-, Homopiperazinosulfonyl-, 2, 6-Dimethylpiperazin-4-yl-, 2-Aminopyridyl-N-sulfonyl-, Morpholino-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, (N-Methyl-N-methylsulfonyl) amino-, 2-Carboxy- 1-ethyl-, Dimethylamino-1-ethyl-oder Nitrogruppe, eine Methylgruppe, die durch eine 1, 2,4, 5-Tetrahydro-benzo [d] azepin-3-yl-, eine Dialkylamino-oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2, 6-Dimethyl-piperidino-1-yl-, 4- Methoxy-piperidino-1-yl-, Morpholino-, S-Dioxo-thiomorpholino-, Piperazino-oder 4- Methyl-1-piperazinylgruppe eine Fluoralkylaminogruppe der Formel - (CH2) r (CF2) s~Qx worin r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, s eine ganze Zahl von 1 bis 3, und Q Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, substituiert ist, R2 ein Fluor-oder Chloratom, eine Hydroxy-, Amino-oder Methylgruppe und R3 ein Chloratom, oder

eine Tetrazolyl-, Triazolyl-, Imidazolyl-oder Pyrazolylgruppe, worin der Anknüpfungspunkt ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom ist und an dem Ring ein Wasserstoffatome durch einen Alkylreste ersetzt sein kann, oder eine Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Morpholinosulfonyl-, N-Methylpiperazinosulfonyl-, Homopiperazinosulfonyl-, oder 2-Aminopyridyl-N-sulfonylgruppe, darstellen, R2 und R3 zusammengenommen eine Gruppe der Formel - (CH2)m-NR5-(CH2)n- worin n und m jeweils unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten, und R5 für eine Fluoralkylgruppe der Formel - (CH2) r.- (CF2) -Q' steht, worin r'0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, s'eine ganze Zahl von 1 bis 3, und Q'Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, die Gruppe R NRd eine durch den Rest 1Z6 substituierte 5-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei R6 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylalkylamino-, N- (Alkyl)-N- (alkoxycarbonylalkyl)-amino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Dialkylaminocarbonylakylamino-, N- (Alkyl)-N- (dialkylaminocarbonylalkyl)-amino-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylaminoalkoxy-, gruppe oder durch eine 5-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine Imino-, N-Alkyl-imino-oder N-Alkylcarbonyl-iminogruppe ersetzt sein kann, substituiert ist,

eine Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, eine durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, eine gegebenenfalls jeweils im Aryteil durch ein Fluor-, Chlor-, oder Bromatom oder eine Nitro-, Alkyl-, Alkoxy-oder Cyanogruppe substituierte 3, 4-Dihydro-lH-quinazolin-2-on- 3-yl-oder eine lH-Benzimidazol-2-on-1-yl-gruppe, darstellt, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 6-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-oder eine NRl0-gruppe ersetzt ist, wobei Rio ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl-Amino-C2Z-alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, Alkylcarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, eine (Alkylenimino) carbonylalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-oder N-Aralkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, eine 2-, 3-oder 4-Pyridylgruppe, eine 2-, 3-oder 4-Pyrimidylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder eine oder zwei Nitro-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-oder Cyanogruppen substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

eine 8-Methyl-8-aza-bicyclo [3. 2. 1] oct-3-ylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, in der unabhängig voneinander jeder Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom oder eine Nitro-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Phenylgruppe substituierte 6-oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die zusätzlich durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-oder Cyanogruppe substituiert ist oder in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine in 4-Position durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylarninocarbonyl-, Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte 3-Thiazolidinyl-Gruppe, eine Gruppe der Struktur worin p und q, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei der Imidazoring durch eine oder zwei Alkyl-oder Arylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1-Pyrrolidinyl-oder 1-Piperidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3 s-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C3 s-Alkylenbrücke durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-oder N- (Aralkyl) imino-Gruppe ersetzt ist, wobei der so gebildete bicyclische Ring gegebenenfalls zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, eine l-Piperidinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy-oder Aralkoxygruppe substituiert ist und bei der zusätzlich jeweils eines der Wasserstoffatome in Position 2 und 6 des Piperidinyl-Gerüsts zusammen durch eine Ethylenbrücke ersetzt sind, oder Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cl 6-Alkylgruppe,

eine durch eine Phenyl-oder eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe substituierte Alkylgruppe, eine durch eine Hydroxy-oder Alkoxygruppe substituierte C24-Alkylgruppe, und Rd eine C, 6-Alkylgruppe bedeuten, die durch eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen (a) bis (j) substituiert ist : (a) eine Gruppe der Formel-C (=NH) NH2, (b) eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylcarbonylamino-, Dialkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, N-Alkyl-arylaminocarbonyl-, Aralkylaminocarbonyl-, N-Alkyl-aralkylaminocarbonyl-oder Cyanogruppe, (c) eine Hydroxy-, Amino-, Alkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkoxyacetylamino-, Dialkylaminoacetylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl- alkylsulfonylamino-, Arylamino-, Naphthylamino-, Aralkylamino-, Diaralkylamino-, N- Alkyl-aralkylamino-, Alkylsulfenylgruppe, (d) eine Nitro-2-pyridyl-amino-gruppe, (e) eine durch einen, zwei oder drei Arylreste substituierte Methoxygruppe, eine 4-bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N- (Hydroxy-C2-4- Alkyl)-imino-oder N- (Amino-C2-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich in den vorstehend erwähnten 5-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine zu den Stickstoffatomen benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, (g) eine durch eine Dialkylaminoalkylgruppe substituierte 1-Piperidinylgruppe, (h) eine 2-Aza-bicyclo [2.2. 1] hept-5-en-2-yl-gruppe, (i) eine 5-bis 7-gliedrige (Alkylenimino) carbonylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten 6-bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Imino-oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, und (j) eine QtsRg) cONR7-Gruppe in der

R7, R8 und Ro, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder R7 und R8 zusammen eine n-C23-Alkylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-oder 4-Pyridylgruppe oder R7 und R8 ein Wasserstoffatom und Rg eine Aryl-Cl 2-alkyl-oder Phenylgruppe darstellen, eine in 2,3-, oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aminomethyl-, Hydroxymethyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-oder Carboxygruppe substituierte Cyclohexylgruppe, eine in 4-Stellung durch eine Carboxyalkylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe, eine in 2-Stellung durch eine 2-Amino-1-ethylthio-, 2-Hydroxy-l-ethoxy-, 2- (2-Amino-l-ethoxy)- 1-ethoxy-oder 2-(2-Hydroxy-1-ethoxy)-1-ethoxy-gruppe substituierte Ethylgruppe, eine in 3-Stellung durch eine 3-Amino-l-propoxy-oder 2-(3-Amino-1-propoxy)-1-ethoxy-gruppe substituierte Propylgruppe, eine durch eine C56-Cycloalkylgruppe substituierte Cl 2-Alkylgruppe, wobei der Cycloalkylteil durch eine Hydroxy-, Aminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, 2-Carboxyethyl-oder tert. - Butyloxycarbonylaminomethylgruppe substituiert ist oder wobei im Cycloalkylteil eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom, eine N-Alkyl-imino-oder N- (2- Dialkylaminoacetyl) iminogruppe ersetzt ist, eine 4-Piperidinyl-methylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkyl-oder Aralkylgruppe und zusätzlich in der 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert ist und bei der zusätzlich jeweils ein Wasserstoffatom in Position 2 und 6 des Piperidinyl-Gerüsts zusammen durch eine Ethylenbrücke ersetzt sind, eine 3-Pyrrolidinyl-oder eine 3-oder 4-Piperidinylgruppe, die jeweils in 1-Stellung durch eine Alkyl-, Aralkyl-oder Arylsulfonylgruppe substituiert ist,

eine 4-Piperidinylgruppe, die in l-Stellung durch eine Alkyl-, Aralkyl-oder Arylgruppe und zusätzlich in 4-Position durch eine Carboxygruppe substituiert ist, eine Aralkylgruppe, die im Arylteil durch eine Hydroxy-, Aminosulfonyl-, Carboxy-, Nitro-, Amino-, Aminomethyl-, 2-Amino-l-ethyl-, Alkoxycarbonyl-, 4-Hydroxyphenyl-oder 2H- pyridazin-3-on-6-yl-gruppe substituiert ist, eine durch eine 3-Hydroxy-1, 3-dihydro-indol-2-on-3-yl-oder 2-Aminocarbonyl-1, 3-dihydro- isoindol-5-yl-gruppe substituierte Methylgruppe, eine im Arylteil durch eine 3-Carboxy-1-propylgruppe substituierte 2-Indanylgruppe, eine durch eine IH-2-Benzimidazolyl-oder 4-Amino-3, 5-dichlorphenylgruppe substituierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Aralkylaminocarbonyl-, Carboxy-oder Cyanogruppe substituiert ist und gegebenenfalls zusätzlich im Arylteil durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-oder Bromatome oder eine oder zwei Hydroxy-oder Alkoxygruppen substituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Carboxygruppe und zusätzlich zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe, eine durch eine Carboxygruppe und zusätzlich durch eine Hydroxy-, Aminocarbonyl-, 1H- Imidazol-4-yl-oder Benzyloxycarbonylarninogruppe substituierte C26-Alkylgruppe, eine durch eine Alkoxycarbonylgruppe und zusätzlich durch eine Pyridylgruppe substituierte Alkylgruppe, eine durch eine Hydroxygruppe und zusätzlich durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-oder Morpholinogruppe substituierte 3-6- Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, die im Arylteil durch eine Alkoxy-und zusätzlich durch eine Carboxy-oder Hydroxygruppe substituiert ist,

eine durch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 3-Chlor-5-trifluormethyl-2- pyridyl-, 1-Methyl-IH-pyrrol-2-yl-, lH-Pyrazol-4-yl-, 4-Ethoxycarbonyl-lH-pyrazol-5-yl-, 1H- Imidazol-1-yl-, lH-Imidazol-4-yl-, lH-Indol-3-yl-, 6-Methoxy-lH-benzimidazol-2-yl-gruppe substituierte Alkylgruppe, eine in 5-Stellung durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte 1-Pentylgruppe, die zusätzlich in 5-Stellung durch eine Amino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Arylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-oder Aralkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist, Re ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethylamino-, Allyl-, Ethinyl-, Trifluormethyl-, Methyldifluormethylen-, Methylsulfenyl-, Trifluormethylsulfenyl-, Methylsulfonyl-, Methoxymethyl-Nitro-, Cyano-oder Dimethylaminomethylgruppe, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom gebunden sein kann.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen derFormel I, wobei Ra ein Wasserstoffatom bedeutet, Rb eine 1-Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls in 5 Position durch eine Carboxy-Gruppe substituierte 2-Naphthylgruppe,

eine gegebenenfalls in 2-Position des Phenylteils durch ein Chlor-oder Bromatom substituierte Benzylgruppe, eine 1, 3-Dihydro-2-oxo-indol-6-ylgruppe, Benzotriazol-5-yl-, Benzimidazol-5-yl, Indazol-5-yl- oder Indazol-6-yl- eine gegebenenfalls in 4-Position des Phenylteils durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cyano-, Propyl-2-sulfonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Morpholinosulfonyl-, N-Methylpiperazinosulfonyl-, Homopiperazinosulfonyl-, 2,6- Dimethylpiperazin-4-yl-, 2-Aminopyridyl-N-sulfonyl-, Carboxy-, Piperidinomethyl-, 1,2, 4,5- Tetrahydro-benzo [daazepin-3-yl-methyl-, 2-Carboxy-1-ethyl-, Phenylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, CI-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, (N-Methyl-N- methylsulfonyl) amino-, Diethylaminomethyl-, 3-Diethylamino-1-propyloxy-, Morpholino-, 4- Methyl-1-piperazinyl-, 2-H-Tetrazol-5-yl-, 1-H-Imidazol-4-yl, oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine in 3-Position des Phenylteils durch ein Chlor-oder Bromatom, eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, oder Nitrogruppe oder durch eine Gruppe der Formel -CH2-NH-(CH2) r-CsF2s+1, worin r 1 oder 2 und s 1, 2 oder 3 bedeutet, substituierte Phenylgruppe, eine 3, 4-Dichlorphenyl-, 3, 5-Dichlorphenyl-, 4-Amino-3, 5-dichlorphenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- , 4-Chlor-3-methylphenyl-, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl-, 4-Brom-3-chlorphenyl-oder 3- Hydroxy-4-methylphenylgruppe, oder eine Gruppe der Formel worin r 1 oder 2 und s 1, 2 oder 3 bedeutet, die Gruppe R¢NRd eine in 2-Stellung durch eine Hydroxymethyl-, 1-Pyrrolidinylmethyl-oder 2-Ethoxycarbonyl-1- ethyl-gruppe substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe,

eine in 3-Stellung durch eine Amino-, Acetylamino-, N-Methyl-acetylamino oder Tertiärbutyloxycarbonylamino substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, eine 4-Carboxy-3-thiazolidinyl-, eine 7-Methyl-2, 7-diaza-spiro [4.4] non-2-yl- oder eine 5- Hydroxy-2-methyl-2, 8-diaza-spiro [5.5] undec-8-yl-Gruppe, eine Morpholino-oder S-Oxido-thiomorpholinogruppe eine in 2-Stellung durch eine Ethoxycarbonyl-, Hydroxymethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3- Diethylamino-1-propyl-oder 2- (2-Diethylaminoethoxy)-1-ethyl-gruppe substituierte 1- Piperidinylgruppe, eine in 3-Stellung durch eine Hydroxy-, Hydroxymethyl-, 3-Diethylamino-1-propyl-, Aminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Carboxy-, 1-Pyrrolidinylmethyl-, 4- (1-Pyrrolidinyl)-1- butyl-, Methoxycarbonylmethyl-oder Acetylaminomethylgruppe substituierte 1- Piperidinylgruppe, eine in 4-Stellung durch eine Ethoxycarbonyl-, 3-Hydroxypropyl-, Hydroxy-, Aminomethyl-, 2- (2- Diethylaminoethoxy)-1-ethyl-, 2-Carboxy-1-ethyl-, N- (2-Methoxycarbonyl-1-ethyl)-N-methyl- amino-, 2- (N- (Dimethylaminocarbonylmethyl-)-N-methyl-amino)-1-ethyl, N-Acetyl-N-methyl- aminomethyl-, 8-Methoxy-3, 4-dihydro-lH-quinazolin-2-on-3-yl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1- piperidinyl-oder 4-Ethoxycarbonyl-l-piperidinylgruppe substituierte 1-Piperidinylgruppe, eine 3, 5-Dimethyl-l-piperazinyl-, 1, 4,6, 7-Tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl-, 2-Methyl- 1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl-, 1,4, 5,6, 7,8-Hexahydro-imidazo [4, 5-d] azepin-6-yl-, 2-Methyl-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydro-imidazo [4,5-d] azepin-6-yl-, 3-Phenyl-azepan-4-on-1-yl-oder 4-Carboxy-4-phenyl-1-piperidinylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Stellung gegebenenfalls durch eine Methyl-, Acetyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, 2-Nitrophenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4- Cyanophenyl-, 3, 4-Dimethoxyphenyl-, 4-[Bis-(4-methoxy-phenyl)]-methyl-, 8-Methyl-8-aza- bicyclo [3.2. 1] oct-3-yl-, Morpholinocarbonylmethyl-, 2-Amino-l-ethyl-oder 3-Hydroxy-l- propylgruppe substituiert ist, eine 1-Homopiperazinylgruppe, die in 4-Stellung gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist,

eine 3-Hydroxy-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-8-ylgruppe, bedeutet, oder Re ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Hydroxyethyl-, i-Propyl, n- Propyl-, n-Butyl-, Benzyl-oder 3-Pyridylmethylgruppe bedeutet, und Rd eine durch eine Gruppe der Formel-C (=NH) NH2 oder eine Cyano-, Carboxyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl-, 1-Hydroxy-l-cyclohexyl-, Aminomethylcyclohexyl-, 3-Hydroxy-8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-3-yl-, 3-Hydroxy-1, 3- dihydro-indol-2-on-3-yl-, 2-Aminocarbonyl-1, 3-dihydro-isoindol-5yl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 1- Ethyl-2-pyrrolidinyl-, lH-Imidazol-4-yl-, 1-Methyl-4-piperidinyl-, 1- (2-Dimethylaminoacetyl)-4- piperidinyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl-, 4-Ethoxycarbonyl-lH-pyrazol-5-yl-, 2-Carboxyphenyl-, 3-Carboxyphenyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 4- Hydroxyphenyl-, 2-Nitrophenyl-, 3-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 3-Aminophenyl-, 4- Aminophenyl-, 4-(Aminosulfonyl) phenyl-, 4'-Hydroxybiphenyl-, 4-(Aminomethyl) phenyl-oder 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl-gruppe substituierte Methylgruppe, eine durch eine Carboxygruppe substituierte C25-Alkylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Acetylamino-, Amino-oder Dimethylaminogruppe substituierte C25- Alkylgruppe, mit der Maßgabe, dass die Heteroatome der vorstehend genannten Substituenten von dem Stickstoffatom der R¢NRd-Gruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, eine im Methylenteil durch eine Carboxy-oder Cyanogruppe substituierte Benzylgruppe, eine durch eine Carboxygruppe und eine 4-Hydroxyphenylgruppe substituierte Methylgruppe, eine in l-Stellung durch eine Methoxycarbonyl-oder eine lH-Benzimidazol-2-ylgruppe substituierte Ethylgruppe, eine in 2-Stellung durch eine Methoxy-, Diphenylmethoxy-, Methylthio-, Methylamino-, Diethylamino-, Diisopropylamino-, Acetylamino-, N-Methylacetylamino-, 2- Methoxyacetylamino-, 2-Dimethylaminoacetylamino-, Isopropylcarbonylamino-, 2-Methyl-

propylcarbonylamino-, Phenyl-acetylamino-, tert.-Butyloxycarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, Benzoylamino-, Phenylamino-, 1-Naphthylamino-, 4-Nitro-2-pyridyl- amino-, Cyano-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, 2-Hydroxy-l-ethoxy-, 2-(2-Amino-1-ethoxy)-1-ethoxy-, 2-(2-Hydroxy- 1-ethoxy)-1-ethoxy-, 2-Amino-1-ethylthio-, 1-Methyl-2-pyrrolidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo- pyrrolidin-1-yl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-piperidin-1-yl-, Morpholino-, 4- (2-Hydroxyethyl)-1- piperazinyl-, 2-(2-Dimethylaminoethyl)-1-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinocarbonyl-, 3- Carboxy-2-methoxy-phenyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4- (Aminosulfonyl) phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 3-Methoxycarbonylphenyl-, 2- (2-Amino-l- ethyl) phenyl-, 4-Pyridyl-, lH-Imidazol-1-yl-, lH-Imidazol-4-yl-, lH-Pyrazol-4-yl-, l-Methyl-lH- pyrrol-2-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 6-Methoxy-lH-benzoimidazol-2-yl-, 4- (2H-pyridazin-3-on-6-yl)- phenyl-oder Imidazolidin-2-on-1-ylgruppe substituierte Ethylgruppe, eine in l-Stellung durch eine Carboxygruppe und in 2-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy-, Aminocarbonyl-, 2-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, lH-Imidazol-4-yl-oder 4- Hydroxyphenylgruppe substituierte Ethylgruppe, eine in l-Stellung durch eine Aminocarbonylgruppe und in 2-Stellung zusätzlich durch eine 4- Methoxyphenylgruppe substituierte Ethylgruppe, eine in l-Stellung durch eine 4-Phenyl-1-butylaminocarbonylgruppe und in 2-Stellung zusätzlich durch eine Phenylgruppe substituierte Ethylgruppe, eine in 2-Stellung durch eine Hydroxygruppe und in 2-Stellung zusätzlich durch eine Phenyl-, 3- Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-oder 4-Hydroxy-3-methoxyphenylgruppe substituierte Ethylgruppe, eine in l-Stellung durch eine Phenylgruppe und in 2-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy-oder Carboxygruppe substituierte Ethylgruppe, eine in l-Stellung durch eine 3-Pyridylgruppe und in 2-Stellung zusätzlich durch eine Ethoxycarbonylgruppe substituierte Ethylgruppe, eine in l-Stellung durch eine Carboxygruppe und in 2-Stellung zusätzlich durch zwei Phenylgruppen substituierte Ethylgruppe,

eine in 2-Stellung durch eine Hydroxygruppe und in 3-Stellung zusätzlich durch eine Amino-, Hydroxy-oder Morpholinogruppe substituierte n-Propylgruppe, eine in 3-Stellung durch eine Methoxy-, Isopropylamino-, Methylamino-, Diethylamino-, Dibenzylamino-, l-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Morpholino-, 4-Methyl-1-piperazinyl,-tert.- Butyloxycarbonylamino-, 2-Oxo-l-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-piperidin-1-yl-, Ethoxycarbonyl-, 4- Pyridyl-, 4-Amino-3, 5-dichlorphenyl-, 3-Amino-l-propoxy-, 2- (3-Amino-l-propoxy)-1-ethoxy-, lH-Imidazol-1-yl-, 2-Aza-bicyclo [2.2. 1] hept-5-en-2-yl-, 4- (3-Amino-l-propyl)-1-piperazinyl- oder 2-Diethylaminomethyl-1-piperidinyl-gruppe substituierte n-Propylgruppe, eine in 4-Stellung durch 4-Hydroxyphenylgruppe substituierte n-Butylgruppe, eine in 4-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe und in 2-Stellung zusätzlich durch eine Phenylgruppe substituierte n-Butylgruppe, eine in 3-Position durch eine Phenylaminocarbonylamino-oder eine 1- (4-Pyridyl)-3-imidazolin-2- on-3-yl substituierte 2-Methyl-2-butylgruppe, eine in l-Stellung durch eine Carboxygruppe und zusätzlich in 5-Stellung durch eine Benzyloxycarbonylaminogruppe substituierte n-Pentylgruppe, eine in 5-Stellung durch eine Methoxycarbonylgruppe und in 5-Stellung zusätzlich durch eine Acetylaminogruppe substituierte 1-Pentylgruppe, eine in 6-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, tert.-Butyloxycarbonylamino-oder N-Methyl-N- phenethylaminogruppe substituierte n-Hexylgruppe, eine in 2-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Dimethylamino-oder Hydroxymethyl-gruppe substituierte Cyclohexylgruppe eine in 3-Stellung durch eine Amino-oder Carboxygruppe substituierte Cyclohexylgruppe eine in 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, 2-Carboxyethyl-, 3-Carboxypropyl-, Methoxycarbonyl-oder Dimethylaminogruppe substituierte Cyclohexylgruppe,

eine in 3-Stellung des Cyclohexylteils durch eine Aminomethyl-oder eine tert.- Butyloxycarbonylaminomethylgruppe substituierte Cyclohexylmethylgruppe, eine in 4-Stellung des Cyclohexylteils durch eine Aminomethyl-, Dimethylaminomethyl-oder 2- Carboxyethylgruppe substituierte Cyclohexylmethylgruppe, eine in l-Stellung durch eine Methyl-, Benzyl-oder Phenylsulfonylgruppe substituierte 4- Piperidinylgruppe, eine 1-Methyl-4-carboxy-4-piperidinylgruppe, eine 1-Ethyl-3-piperidinyl-, 1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-oder 5- (3-Carboxy-l-propyl)-indan-2-yl)- gruppe, bedeutet, und Re ein Chlor-oder Bromatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Ethinyl-, Trifluormethyl-, Methylsulfenyl-, Trifluormethylsulfenyl-, Cyano-oder Nitrogruppe bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin Ra Wasserstoff bedeutet.

Insbesonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin : Rb eine gegebenenfalls in 4-Position des Phenylteils durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cyano-, Propyl-2-sulfonyl-, Aminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Carboxy-, Piperidinomethyl-, 1, 2,4, 5-Tetrahydro-benzo [d] azepin-3-yl-methyl-, 2-Carboxy-l-ethyl-, Phenylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, Cl. 3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, (N-Methyl-N-methylsulfonyl) amino-, Diethylaminomethyl-, 3-Diethylamino- 1-propyloxy-, Morpholino-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 2-H-Tetrazolo-5-yl-, 1-H-Imidazol-4-yl, oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, oder eine in 3-Position des Phenylteils durch ein

Chlor-oder Bromatom, eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2-NH-CH2-C2sFs I 1, worin s 1 oder 2 bedeutet, substituierte Phenylgruppe, oder eine 3, 4-Dichlorphenyl-, 3, 5-Dichlorphenyl-, 4-Amino-3,5- dichlorphenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-, 4-Chlor-3-methylphenyl-, 4-Chlor-3- trifluormethylphenyl-, 4-Brom-3-chlorphenyl-, 3-Hydroxy-4-methylphenylgruppe, Benzotriazol- 5-yl-, Benzimidazol-5-yl, Indazol-5-yl-oder Indazol-6-yl-oder eine Gruppe der Formel worin s loder 2 bedeutet, bedeutet.

Am allermeisten bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin Re eine Trifluorrnethyl- Ethyl-, Ethinyl-oder Nitrogruppe, insbesondere Trifluormethyl oder Nitrogruppe bedeutet.

Die besten Resultate werden mit Verbindungen der Formel 1 erzielt, worin : die Gruppe RcNRd ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen : 2-Amino-l-ethylamino, 2-Acetylamino-ethylamino, 2-Aminocarbonyl-l-ethylamino, 2-Methoxy- 1-ethylamino, 2-Morpholino-l-ethylamino, 3-Aminopropyl-amino, 1-Carboxy-2-propylamino, 4- Aminobutylamino, 5-Hydroxy-1-pentylamino, 3- (3-Aminopropoxy-l-propylamino, 2- (3- Hydroxyphenyl)-1-ethyl-amino, 2- (4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-1-ethylamino, 2- (2- (2-Amino-1-ethyl)-phenyl)-1-ethyl-amino, 4-Hydroxy-cyclohexylamino, 3-Amino- cyclohexylamino, 4-Aminomethyl-cyclohexylmethylamino, 4-Dimethylamino-cyclohexylamino, 1-Methyl-piperidin-4-yl-methylamino, N- (4-Methyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-amino, 3- (2-Oxo- pyrrolidin-1-yl)-propyl-1-amino, 1, 4,6, 7-Tetrahydro-imidazo [4, 5-c]pyridin-5-yl, 2- Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl, 4-Aminomethyl-piperidin-1-yl, 3-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl, 3-Acetylaminomethyl-piperidin-1-yl, 4- (N-Acetyl-N-methyl-aminomethyl)-piperidin-1-yl, 3- (4- (Pyrrolidin-1-yl) butyl)-piperidin-1-yl, 3- (2-Aza-bicyclo [2.2. 1] hept-5-en-2-yl)-propylamino, 7- Methyl-2,7-diaza-spiro [4.4] non-2-yl.

Weiterhin Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel 1 zur Verwendung als Arzneimittel.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei a. eine Verbindung der allgemeine Formel in der Rc bis Re wie voranstehend erwähnt definiert sind und ZI eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-(RaNRb) (lm worin Ra und Rb wie voranstehend erwähnt definiert sind, umgesetzt wird ; oder b. eine Verbindung der allgemeine Formel IV in der Ra, Rb und Re, wie voranstehend erwähnt definiert sind, und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-(RcNRd) (V) worin Rc und Rd wie voranstehend erwähnt definiert sind, umgesetzt wird.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in

Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydro- halogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der Formeln III bzw. V durchgeführt werden.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis-und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge-mische durch Chromatographie in ihre cis-und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können.

Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt

beispielsweise (+) -oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit an- organischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Na- triumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Proliferation von Zellen, insbesondere von Endothelzellen.

Weiterhin Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (1) zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie und zur Vorbeugung von Krankheiten, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche durch einen Gehalt einer oder mehrer Verbindungen der Formel 1 gekennzeichnet sind.

Im Folgenden werden exemplarische Vorgehensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen detaillierter beschrieben. Die nachfolgenden Synthesebeispiele dienen ausschließlich einer detaillierteren Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken.

Herstellung der Ausganasverbindungen : Die folgenden Ausgangsverbindungen können entsprechend der jeweils angegebenen Literaturstelle hergestellt werden : Synthese von 2-Chlor-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin : Takahashi et al., Chem. Pharm. Bull.

(1958) 334 Synthese von 2, 4-Dichlor-5-trifluormethylsulfanyl-pyrimidin : Haas, A. ; Lieb, M. ; J. Heterocycl.

Chem. (1986) 1079-1084 ; 2, 4-Dichlor-5-methylsulfanyl-pyrimidin : a) Ishikawa, Katsutoshi et al. ; Preparation and fungicidal activity of halothiocyanopyrimidines. JP 62 053973 b) Maggiali, C. et al., Farmaco, Ed. Sci. (1988), 43 (3), 277-91.

Synthese von 2, 4-Dichlor-5-trifluormethyl-pyrimidin : Shen ; Lewis ; Ruyle ; J. Org. Chem. 30 (1965) 835 Synthese von 2,4-Dichlor-5-nitro-pyrimidin : Albert et al. ; J. Chem. Soc. (1951) 474 Synthese von 4,5, 6, 7-tetrahydro-1 (3) H-imidazo [4,5-c] pyridin : Dale ; Dudley ; J. Pharmacol. exper.

Therap. ; 18 ; 106 ; Chem. Zentralbl. ; GE ; 93 ; I ; 1922 ; 770. Lit 2 : Fraenkel ; Zeimer ; Biochem. Z. ; 110 ; 1920 ; 238.

Synthese von (N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-amin : US Patent US 2,152, 960.

HPLC-MethodenMethode A : Die HPLC/MS-Daten wurden mit einer HP-1100-MSD-Anlage erstellt.

Als mobile Phase wurde eingesetzt : A : Wasser mit 0,1% Ameisensäure B : Acetonitril mit 0,1% Ameisensäure Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,0 95 5 0,4 0,5 95 5 0,4 5,5 5 95 0,4 8,5 5 95 0,4 9,5 95 5 0,4

Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-TerraTM MS Cis 2, 511m, 2, 1mm x 50mm (Säulentemperatur : konstant bei 30°C (+-0, 5°C)) Die UV-Detektion erfolgte bei zwei Wellenlängen : Signal A bei 230nm (+-2nm), Signal B bei 254nm (+-2nm).

Bereich der massenspektrometrischen Detektion : m/z 100 bis m/z 1000 Methode B : ThermoFinnigan LCQ Deca, Surveyor-HPLC Als mobile Phase wurde eingesetzt : A : Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure B : Acetonitril mit 0,1% Trifluoressigsäure Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,0 95 5 0,5 4,5 2 98 0,5 5,5 2 98 0,5 5, 6 95 5 0,5 7,0 95 5 0,5 Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-Terra MS Cl8 2, 5pm, 2, 1 mm x 50mm (Säulentemperatur : konstant bei 40°C) Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm Bereich der massenspektrometrischen Detektion : m/z 150 bis m/z 1500 Methode C : Analog Methode B mit dem Gradienten : Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,0 95 5 0,6 4,0 5 95 0,6 6,0 5 95 0,6 8,0 95 5 0,6 lmin post run 95 5 0,6 Methode D : Analog Methode B mit dem Gradienten :

Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,0 95 5 0,4 5,5 5 95 0,4 9,5 5 95 0,4 3min post run 95 5 0,4 Methode E : Analog Methode B mit dem Gradienten : Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,0 90 10 0,7 4,0 5 95 0,7 4,5 5 95 0,7 6,0 90 10 0,7 Methode F : Als mobile Phase wurde eingesetzt : A : Wasser mit 0. 1 % Ameisensäure B : Acetonitril mit 0.1 % Ameisensäure Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,5 95 5 1,5 5,0 0 100 1,5 Als stationäre Phase diente eine Säule Develosil RPAqueous 4.6x50mm Die UV-Detektion erfolgte bei 254 nm Methode G : Analog Methode F mit dem Gradienten : Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,5 90 10 1,5 5,0 0 100 1,5 Methode H : Analog Methode F mit dem Gradienten : Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,5 80 20 1,5

5, 0 0 100 1,5 Methode I : Analog Methode F mit dem Gradienten : Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,5 70 30 1,5 5,0 0 100 1,5 Methode J : Analog Methode F mit dem Gradienten : Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,5 95 5 1,5 4,5 70 30 1,5 5,0 0 100 1,5 Methode K : Analog Methode F mit dem Gradienten : Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,5 60 40 1,5 5,0 0 100 1,5 Methode L : Analog Methode F mit dem Gradienten : Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,5 40 60 1,5 5,0 0 100 1,5 Methode M : Analog Methode F mit dem Gradienten : Zeit in min % A % B Flussrate in ml/min 0,5 30 70 1,5 5,0 0 100 1,5

Beispiel I 2- (3. 4-Dichlorphenvlamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin Zu 3,00 g 2-Chlor-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin in 40 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 2,47 g 3,4-Dichloranilin in 12 ml Ethanol zugegeben. Es wird 16 Stunden nachgerührt, der Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit je 30 ml Toluol und dann einmal mit 30 ml Ethanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 2.86 g (60 % der Theorie), Smp : 240-242°C Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 2- (4-Amino-3, 5-dichlorphenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (2) 2- (4-Aminosulfonyl-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidi n (3) 2- (4-Chlorphenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 224-226°C (4) 2- (4-Carboxyphenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (5) 2- (3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidi n (6) 2- (3-Aminocarbonyl-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidi n (7) 2- (4-Phenylaminocarbonyl-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-py rimidinh (8) 2- (4-Nitro-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (9) 2- (4-Cyano-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (10) 2- (3-Brom-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (11) 2- (4-Brom-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (12) 2- (3-Nitro-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin

(13) 2- (4- (2-Carboxy-l-ethyl) phenylamino) -4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (14) 2- (4-Aminocarbonyl-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidi n (15) 2- (4-Chlor-3-methyl-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimid in (16) 2- (4-Methoxycarbonyl-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimi din (17) 2- (3-Cyano-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (18) 2- (4-Benzylaminocarbonyl-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-py rimidin (19) 2- (4-Fluor-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (20) 2- (Benzylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (21) 2- (2-Chlorbenzylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (22) 2- (3-Carboxyphenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (23) 2- (3-Ethoxycarbonyl-phenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimid in Beispiel 2-Chlor-4- (2-acetvlamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin Zu 3,91 g 2, 4-Dichlor-5-trifluormethyl-pyrimidin in 20 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur 1,84 g 2-Acetylamino-ethylamin in 10 ml Dioxan gelöst zugegeben. Dann gibt man 3,7 ml 5 M Kaliumcarbonat-Lösung hinzu und rührt drei Tage bei Raumtemperatur. Dann wird über Alox B filtriert und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan : Essigsäureethylester : Methanol (5 : 4 : 1) getrennt.

Ausbeute : 2.30 g (45 % der Theorie) Smp : 185°C Analog Beispiel n werden folgende Verbindungen erhalten :

(1) 2-Chlor-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-nitro-pyrimidinHergestellt aus 2, 4-Dichlor-5-nitro- pyrimidin in Gegenwart von 2N Natronlauge.

(2) 2-Chlor-4-(2-acetylamino-ethylamino)-5-methylsulfanyl-pyrimi din Hergestellt aus 2, 4-Dichlor-5-methylsulfanyl-pyrimidin.

(3) 2-Chlor-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethylsulfanyl-pyrimidi n Rf= 0.15 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) Hergestellt aus 2, 4-Dichlor-5-trifluormethylsulfanyl-pyrimidin.

(4) 2-Chlor-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-brom-pyrimidin Hergestellt aus 2, 4-Dichlor-5-brom-pyrimidin.

Rf= 0.16 (Kieselgel ; Essigsäureethylester : Cyclohexan = 1 : 1) (5) 2-Chlor-4-(N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-amino)-5- nitro-pyrimidin (6) 2-Chlor-4-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-nitro-pyrimidi n (7) 2-Chlor-4- (2-pyridyl-methylamino)-5-nitro-pyrimidin (8) 2-Chlor-4- (ethoxycarbonyl-methylamino)-5-nitro-pyrimidin (9) 2-Chlor-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-amino]-5-nitro-pyrimi din (10) N-[2-(2-Chloro-5-trimethylsilanylethynyl-pyrimidin-4-ylamino )-ethyl] acetamid UVmax (Ethanol) = 215,265, 314 nm 1H-NMR (D6-DMSO, 400MHz) 8 : 0.27 (s, 9 H), 1.82 (s, 3 H), 3.26 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 7.50 (t, 1H), 8. 08 (t, 1H), 8 14 (s, 1H).

(11) 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-brom-pyrimidin 5. 0 g 5-Brom-2,4-Dichlor-pyrimidin werden zusammen mit 3.1 g 1- (3-Aminopropyl)-pyrrolidin-2- on in 50 ml 1,4-Dioxan vorgelegt. Bei Raumtemperatur gibt man 4.39 ml 5 M Kaliumcarbonat- Lösung zu und lässt 1 Stunden rühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch vollständig eingeengt, in Methanol aufgenommen, über Aluminiumoxid filtriert und erneut eingeengt. Der kristalline Rückstand wird in 170 ml Essigsäureethylester aufgenommen, filtriert, eingedampft und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 5.45 g (75 %) des gewünschten Produkts.

Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 ; Si02) = 0.51 ; (M+H) + = 333/335/337 (Cl, Br) ; 1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz) 8 : 1.72 (quint, 2 H), 1.95 (quint, 2 H), 2.22 (t, 2 H), 3.20 (t, 2 H), 3. 28-3.40 (m, 4 H), 7.71 (t, 1 H), 8.22 (s, 1H).

(12) 2-Chlor-4-(2-acetylamino-ethylamino)-5-methyl-pyrimidin 1. 0 g 2, 4-Dichlor-5-methyl-pyrimidin wird in DMA (0.1 M) vorgelegt und bei 0°C mit einer Lösung von 0.69 g (1.2 Äq. ) N-Acetylethylendiamin und 2.0 ml (2 Äq.) Ethyldiisopropylamin in DMA versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 1-2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt anschließend zur Trockne ein. Nach Zugabe von ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase anschliessend über Natriumsulfat. getrocknet und eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 78% des gewünschten Produkts.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.80 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 3.23 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 7.31 (s, l H), 7. 77 (s, 1 H), 7. 97 (s, 1 H).

(13) 2-Chlor-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-chlor-pyrimidin2-Chlor-4- (2-acetylamino- ethylamino)-5-chlor-pyrimidinwird analog zu II (12) aus 2,4, 5-Trichlor-pyrimidin in einer Ausbeute von 58 % erhalten.

HPLC/MS (Methode F) : RT = 3.40 min. ; [M+ffl+ = 249/251 ; Abs. X max = 247,5 nm 1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 8.15 (s, lH) ; 8. 00-7. 92 (m, 2H,N-H) ; 3.40 (q,. J=5. 8 Hz, 2H) ; 3.24 (q,J = 5. 8Hz, 2H) ; 1.79 (s, 3 H).

(14) 2-Chlor-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-methoxy-pyrimidin 1. 0 g 2, 4-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin wird rasch zu einer Lösung von 0.69 g (1.2 Äq. ) N- Acetylethylendiamin und 1.2 ml (1.25 Äq. ) Ethyldiisopropylamin in 20 ml Ethanol gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 2-15 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt anschließend zur Trockne ein. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert und die organische Phase anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 793 mg (58 %) des gewünschten Produkts.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 6 : 1.79 (s, 3 H), 3.21 (q, 2 H), 3.34 (q, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 7.53 (t, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.96 (t, 1 H).

(15)2-Chlor-4-(1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-chloro-pyrimidin

2-Chlor-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-chloro-pyrimidin wird analog zu II (12) aus 2,4, 5-Trichlor-pyrimidin in einer Ausbeute von 20 % erhalten.

HPLC/MS (Methode F) : RT = 3.35 min. ; [M+H] + = 270/272 ; Abs. X max = 211,4 nm 1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 12.0 (bs, 1 H) ; 8.30 (s, l H) ; 7.49 (s, 1 H) ; 4.59 (m, 2H) ; 3.94 (m, 2 H) ; 2.79 (m, 2 H).

(16) 2-Chlor-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-methylsulfonyl-pyrimidin 2-Chlor-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-methylsulfonyl-pyrimidin wird analog zu I1 (14) aus 2, 4-Dichlor-5-methylsulfonyl-pyrimidin in einer Ausbeute von 50 % erhalten.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.79 (s, 3 H), 3.16-3. 29 (m, 5 H), 3.53 (q, 2 H), 7.84 (t, 1 H), 7.99 (t, 1 H), 8.41 (s, 1 H).

(17) 2-Chlor-4-(2-acetylamino-ethylamino)-5-dimethylamino-pyrimid in 2-Chlor-4-(2-acetylamino-ethylamino)-5-dimethylamino-pyrimid in wird analog zu II (14) aus 2,4- Dichlor-5-dimethylamino-pyrimidin in einer Ausbeute von 49 % erhalten.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.80 (s, 3 H), 2.57 (s, 6 H), 3.24 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 7.30 (t, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.97 (t, 1 H).

(18) 2-Chlor-4-(2-acetylamino-ethylamino)-5-isopropoxy-pyrimidin 2-Chlor-4-(2-acetylamino-ethylamino)-5-isopropoxy-pyrimidin wird analog zu II (14) aus 2,4- Dichlor-5-isopropoxy-pyrimidin in einer Ausbeute von 66 % erhalten.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.28 (d, 6 H), 1.80 (s, 3 H), 3.22 (q, 2 H), 3.35 (q, 2 H), 4.58 (sept, 1 H), 7. 35 (t, l H), 7.69 (s, 1 H), 7.98 (t, 1 H).

(19) 2-Chlor-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-isopropyl-pyrimidin 2-Chlor-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-isopropyl-pyrimidin wird analog zu II (14) aus 2,4- Dichlor-5-isopropyl-pyrimidin in einer Ausbeute von 70 % erhalten.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.15 (d, 6 H), 1.81 (s, 3 H), 2.82 (sept, 1 H), 3.23 (q, 2 H), 3. 39 (q, 3 H), 7.41 (t, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.99 (t, 1H).

(20) 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-chlor-pyrimidin 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-chlor-pyrimidin wird analog zu II (12) aus 2,4, 5-Trichlor-pyrimidin in einer Ausbeute von 68 % erhalten.

HPLC/MS (Methode F) : RT = 3.96 min. ; [M+H] + = 289/291 ; Abs. X max = 249,4 nm

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 8.13 (s, l H) ; 7.88 (bs, l H, N-H), 3.31 (m, 4 H) ; 3.16 (m, 2 H) ; 2.22 (t, J=7.9 Hz, 2 H) ; 1.93 (m, 2 H) ; 1.72 (m, 2 H).

(21) 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-methoxy-pyrimidin 1.0 g 2, 4-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin wird rasch zu einer Lösung von 0.95 g (1.2 Äq. ) 1- (3- Aminopropyl) -pyrolidin-2-on und 1.2 ml (1.25 Äq. ) Ethyldiisopropylamin in 20 ml Ethanol gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt anschließend zur Trockne ein. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert und die organische Phase anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 1. 15 g (72 %) des gewünschten Produkts.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.70 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 2.22 (t, 2 H), 3.38-3. 17 (m, 6 H), 3. 84 (s, 3 H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (s, 1H).

(22) 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-methyl-pyrimidin 2-Chlor-4- [3- (2-oxo- pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-methyl-pyrimidin wird analog zu II (12) aus 2,4-Dichlor-5- methyl-pyrimidin in einer Ausbeute von 46 % erhalten.

HPLC/MS (Methode F) : RT = 3.15 min. ; [M+H] + = 269/271 1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.72 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 2.22 (t, 2 H), 3.22 (t, 2 H), 3.26-3. 38 (m, 4 H), 7.23 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H).

(23) 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-methylsulfonyl-pyrimi din 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-methylsulfonyl-pyrimi din wird analog zu II (21) aus 2, 4-Dichlor-5-methylsulfonyl-pyrimidin in einer Ausbeute von 34 % erhalten.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.76 (quint, 2 H), 1,94 (quint, 2 H), 2. 32 (t, 2 H), 3.23 (t, 2 H), 3.26-3. 49 (m, 7 H), 7.84 (t, 1 H), 8.39 (s, 1 H).

(24) 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-dimethylamino-pyrimid in 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-dimethylamino-pyrimid in wird analog zu II (21) aus 2, 4-Dichlor-5-dimethylamino-pyrimidin in einer Ausbeute von 59 % erhalten.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.71 (quint, 2 H), 1.93 (quint, 2 H), 2.22 (t, 2 H), 2.58 (s, 6 H), 3.19-3. 38 (m, 6 H), 7. 30 (t, 1H), 7.70 (s, 1H).

(25) 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-isopropoxy-pyrimidin

2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-isopropoxy-pyrimidin wird analog zu II (21) aus 2, 4-Dichlor-5-isopropoxy-pyrimidin in einer Ausbeute von 83 % erhalten.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.28 (d, 6 H), 1.69 (quint, 2 H), 1.93 (quint, 2 H), 2.23 (t, 2 H), 3.18-3. 38 (m, 6 H), 4.86 (sept, 1 H), 7.29 (t, 1H), 7.68 (s, 11-1).

(26) 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-isopropyl-pyrimidin 2-Chlor-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-isopropyl-pyrimidin wird analog zu II (21) aus 2, 4-Dichlor-5-isopropyl-pyrimidin in einer Ausbeute von 54 % erhalten.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.16 (d, 6 H), 1.71 (quint, 2 H), 1.94 (quint, 2 H), 2.24 (t, 2 H), 2.84 (sept, l H), 3.22 (t, 2 H), 3.26-3. 34 (m, 4 H), 7.34 (t, 1H), 7.83 (s, 1H).

(27) 2-Chlor-4- (4, 5,7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-d] azepin-6-yl) -5-chloro-pyrimidin 1.0 g 2,4, 5- Trichlor-pyrimidin in Isopropanol (0.1 M) wird bei 0°C mit einer Lösung von 0.69 g (1.2 Äq. ) 4,5, 7, 8-Tetrahydro-lH-imidazo [4,5-d] azepin und 2 ml (2 Äq. ) Ethyldiisopropylamin in Isopropanol gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 1-2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt anschließend zur Trockne ein. Nach Zugabe von ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung wird mit Dichlormethan und Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 95% des gewünschten Produkts.

HPLC/MS (Methode F) : RT = 3.32 min. ; [M+H]+ = 284/286 ; Abs. # max = 260,8 nm 1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 8.18 (s, 1 H) ; 7.37 (s, 1 H) ; 4.11-4. 08 (m, 4 H) ; 2.89-2. 86 (m, 4 H).

(28) 2-Chlor-4- (4, 5,7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-d] azepin-6-yl)-5-methyl-pyrimidin 2-Chlor-4- (4,5, 7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-d] azepin-6-yl)-5-methyl-pyrimidin wird analog zu II (27) aus 2, 4-Dichlor-5-methyl-pyrimidin in einer Ausbeute von 36 % erhalten.

HPLC/MS (Methode F) : RT = 3.22 min. ; [M+H] + = 264/266 1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 2.30 (s, 3 H), 2.83 (m, 4 H), 3.93 (m, 4 H), 7.39 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H).

(29) 2-Chlor-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-methyl-pyrimidin 2-Chlor-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-methyl-pyrimidin wird analog zu II (12) aus 2,4- Dichlor-5-methyl-pyrimidin in einer Ausbeute von 26 % erhalten.

HPLC/MS (Methode F) : RT = 3.19 min. ; [M+H] + = 250/252

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 5 : 2.24 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 3. 74 (m, 2 H), 4.46 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H).

(30) 2-Chlor-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-methoxy-pyrimidin 2-Chlor-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-methoxy-pyrimidin wird analog zu II (21) aus 2, 4-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin in einer Ausbeute von 88 % erhalten. lH-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 2.71 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.97 (m, 2 H), 4.67 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 11.86 (s, 1 H).

(31) 2-Chlor-4- (4, 5,7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-d] azepin-6-yl)-5-bromo-pyrimidin 2-Chlor-4- (4,5, 7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-d] azepin-6-yl) -5-bromo-pyrimidin wird analog zu II (27) aus 2,4-Dichlor-5-brom-pyrimidin in einer Ausbeute von 98 % erhalten.

HPLC/MS (Methode F) : RT = 3.66 min. ; [M+H] + = 328/330/332 1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 2.89 (m, 4 H), 4.12 (m, 4 H), 7.36 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 11.61 (s, 1 H).

(32) 2-Chlor-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-bromo-pyrimidin 2-Chlor-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4, 5-c] pyridin-5-yl) -5-bromo-pyrimidin wird analog zu II (12) aus 2,4- Dichlor-5-brom-pyrimidin in einer Ausbeute von 32 % erhalten.

HPLC/MS (Methode F) : RT = 3. 47 min lH-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 2.80 (m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 4.58 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 11.89 (s, 1 H).

(33) 2-Chlor-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-dimethylamino-pyrimidin 2-Chlor-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-dimethylamino-pyrimidin wird analog zu II (21) aus 2, 4-Dichlor-5-dimethylamino-pyrimidin in einer Ausbeute von 43 % erhalten.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 2.64 (s, 6 H), 2.76 (m, 2 H), 3,97 (t, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7. 86 (s, 1 H), 11. 85 (s, 1 H).

(34) 2-Chlor-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-isopropyl-pyrimidin 2-Chlor-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-isopropyl-pyrimidin wird analog zu U (21) aus 2, 4-Dichlor-5-isopropyl-pyrimidin in einer Ausbeute von 50 % erhalten.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.26 (d, 6 H), 2.79 (m, 2 H), 3.00 (sept., 1 H), 3.66 (m, 2 H), 4. 35 (m, 2 H), 7. 50 (s, 1 H), 8. 30 (s, 1 H), 11. 88 (s, 1 H).

Beispiel ni 2- (3 4-Dichlorphenvlamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin Zu 6,51 g 2, 4-Dichlor-5-trifluormethyl-pyrimidin in 40 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur 4,86 g 3, 4-Dichloranilin in 10 ml Dioxan gelöst zugegeben. Dann gibt man 6 ml 5 M Kaliumcarbonat-Lösung hinzu und rührt drei Tage bei Raumtemperatur. Dann wird über Alox B (20 ml) filtriert und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst und diese Lösung in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat erneut gekühlt. Nach erneutem Absaugen werden die Niederschläge vereinigt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine RP18-Säule (Gradient : Acetonitril : H20 = 20 : 80 bis 80 : 20) getrennt.

Die Niederschläge und das durch Chromatographie des Filtrats erhaltene Produkt werden vereinigt. Ausbeute : 3,90 g.

1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 7.57 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 10.90 (s, 1 H).

Analog Beispiel HI werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 2- (3-Chlorphenylamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin (2) 2- (Phenylamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin (3) 2- (4-Chlorphenylamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin Rf= 0.88 (Kieselgel ; Methylenchlorid) (4) 2- (4-Bromphenylamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin (5) 2- (3-Bromphenylamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin (6) 2- (4-Carboxyphenylamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin (7) 2- (4- (2-Carboxy-l-ethyl-) phenylamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin (8) 2- (2-Naphthylamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin

(9) 2- (3, 5-Dichlorphenylamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidin (10) 2- (4- (1-Piperidinyl-methyl-) phenylamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimidinHergestellt unter Verwendung von 4- (Piperidin-1-yl-)-methyl-anilin. Die Chromatographie erfolgte über Kieselgel.

(11) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4-chlor-5-cyano-pyrimidin Hergestellt unter Verwendung von 2, 4-Dichlor-5-cyano-pyrimidin.

(12) 2- [4- (1, 2,4, 5-tetrahydro-benzo [d] azepin-3-yl-methyl)-phenylamino]-4-chlor-5-trifluormethyl- pyrimidin (13) (6) 2- (4-Aminocarbonylphenylamino)-4-chlor-5-trifluormethyl-pyrimi din Beispiel N 4- (3, 5-Dimethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamin 3 g 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid werden in 100m1 Dioxan gelöst und hierzu 1, 56 g 2,6- Dimethylpiperazin und 2,8 ml einer 5 M wässrigen Kaliumcarbonat Lösung zupipettiert. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur über 3 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit frischem Dioxan nachgespült und die vereinte organische Lösung eingeengt.

Ausbeute 3,3 g Rf Wert 0,26 (Kieselgel, Dichlormethan : Methanol= 95 : 5) Das Zwischenprodukt 4- (3, 5-Dimethyl-piperazin-1-sulfonyl)-nitrobenzol wird in 25 ml Ethanol aufgenommen und mit 0,3 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoff wird der Ansatz bis zum vollständigen Umsatz hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Abziehen des Lösungsmittels erhält man das Produkt als gelbliche Feststoff.

Ausbeute : 3,0 g Rf Wert 0,19 (Kieselgel, Dichlormethan : Methanol= 95 : 5) Beispiel V 4- (4-tert-Butyl-oxycarbonyl-homo-piperazin-1-sulfonyl)-phenyla min 2,8 g 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid werden in 90m1 Dichlormethan vorgelegt und hierzu 5 g N- (tert.-Butyl-oxycarbonyl)-homopiperazin und 5,1 ml Triethylamin zugetropft. Der Ansatz wird

bei Raumtemperatur über 1,5 Stunden gerührt. Die organische Lösung wird mit 1 M wässrigen Natriumacetat und Wasser gewaschen und anschließend eingeengt. Ausbeute 4,8 g Rf Wert 0,61 (Kieselgel, Dichlormethan : Methanol= 95 : 5) Das Zwischenprodukt wird in 25 ml Methanol und 10 ml Ethanol aufgenommen und mit 0,5 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoff wird der Ansatz bis zum vollständigen Umsatz hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Abziehen des Lösungsmittels erhält man das Produkt als gelbliche Feststoff.

Ausbeute : 3,9 g Rf Wert 0,41 (Kieselgel, Dichlormethan : Methanol= 95 : 5) Beispiel VI 1- [2- (Methylamino)-ethyl]-pyrrolidin-2-on 48 ml N-Methyl-ethylendiamin und 42 ml Butyrolacton werden zusammen in einem Autoklaven 7 Stunden auf 250 °C erhitzt. Aus dem erhaltenen braunen Öl destilliert bei 150-155 °C und 0,01 Torr das Produkt. Ausbeute 8,8 g Rf Wert 0,29 (Kieselgel, Essigsäureethylester : Methanol= 1 : 1) Beispiel VII 4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamin 4,3 g von 4- (N-Methylsulfonylamino)-nitrobenzol werden in 40 ml DMSO gelöst und mit 2,5 g Kalium-tert-butylat für 1 Stunden bei RT gerührt. Zu der Lösung tropft man 4,2 g Methyliodid in 10 ml DMSO zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird dann auf ca. 120 ml Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird 3 mal mit Wasser gewaschen, dann über Natruimsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute : 4,6 g Schmelzpunkt 105-106°C.

Rf Wert 0,52 (Kieselgel, Toluol : Essigsäureethylester 7 : 3) 4,1 g 4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-nitrobenzol werden in 80 ml Methanol aufgenommen, mit 1 g Palladiumkohle versetzt und bei Raumtemperatur unter 5 bar hydriert.

Nach 30 Minuten filtriert man den Katalysator ab, engt den Ansatz ein und verreibt das zurückbleibende Produkt mit Diethylether. Ausbeute : 3,6 g Schmelzpunkt 116°C.

Rf Wert 0,14 (Kieselgel, Toluol : Essigsäureethylester= 7 : 3) Beispiel Vm 2-Methyl-4,5, 7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-d] azepin 3 Äquivalente (4.463 g) Natriummethanolat werden bei Raumtemperatur in MeOH vorgelegt, hierzu 7,8 g Acetamidin-hydrochlorid zugeben und für 30 min gerührt. Anschließend werden 10 g N-Benzyl-5-bromohexahydro-4-azepinon zugeben. Nach weiteren 30 Minuten werden zu dem Ansatz zusätzlich 2 Äq. (2.976 g) Natriummethanolat gegeben und für 11 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird im Vakuum vollständig eingeengt, das zurückbleibende Material mit ca. 140 ml Isopropanol verrieben, abfiltrieren und das Filtrat wiederum eingeengt. Das Rohprodukt nimmt man in 50 ml 1N K2CO3-Lösung auf und extrahiert 3x mit je 40 ml CH2CIz. Die organischen Phasen trocknet man mit MgS04, filtriert ab und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird über Kieselgel (CH2CI2/MeOH = 87 : 13 bis 70 : 30) chromatographiert. Ausbeute : 1,7 g MS (M+H) + = 242 1H-NMR (D6-DMSO ; 400 MHz) 8 : 2.13 (s, 3 H), 2.58 (t, 4 H), 2.79 (t, 4 H), 3.72 (s, 2 H), 7.20- 7.40 (m, 5 H), 11.11 (br s, 1 H).

Das N-benzylierte 2-Methyl-4,5, 7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-d] azepin wird in 55 ml Ethanol gelöst und mit 500 mg Palladium auf Kohle (5%) versetzt. In einem Schüttelautoklaven wird bei Raumtemperatur und 50 psi Druck über 48 Stunden hydriert. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und der Ansatz im Vakuum eingeengt. Ausbeute : 900mg MS (M+H) += 152 Beispiel IX 3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidin Das Edukt 3- (1-Pyrrolidinylmethyl)-pyridine (24.6 g) wird in 250 ml Eisessig aufgenommen und an 2 g Pt02 unter 3 bar H2 bei Raumtemperatur hydriert. Die abfiltrierte Lösung wird eingeengt, mit Eis versetzt und unter Kühlung mit festem KOH alkalisch eingestellt. Nach dreifacher Extraktion mit 250 ml Diethylether wird das Rohprodukt mit lVIgS04 getrocknet. Nach dem Abfiltirieren des MgSO4 wird das Lösungsmittel abgezogen und das Amin im Wasserstrahlvakuum bei einem Siedepunkt von 123°C destilliert.

Ausbeute : 17. 9 g

Schmelzpunkt : 47 °C CHN-Analyse berechnet : 71.37%/11. 98%/16. 65% gefunden : 71.00%/12. 04%/16. 01% Beispiel N, N-Dimethyl-2-[methyl-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-amino]-acetami d 4- [2- (Methylamino) ethyl] pyridin (34. 4 g) und 29.18 g Chloressigsäure-dimethylamid werden in 200 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 20 g Natriumbicarbonat wird der Ansatz unter Rühren für 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird mit 1000 ml Tetrahydrofuran versetzt, von den ausgefallenen Salzen dekantiert und die Lösung über Aktivkohle filtriert. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhält man N, N-Dimethyl-2-[methyl-(2-pyridin-4-yl-ethyl)- amino]-acetamid als Rohprodukt.

Von dem rohen N, N-Dimethyl-2-[methyl-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-amino]-acetamid werden 44g in 500 ml Eisessig gelöst und mit 4 g Pt02 bei Raumtemperatur unter 3 bar H2 hydriert. Nach dem Absaugen des Katalysators engt man das Filtrat ein. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 50% iger Kalilauge alkalisch gestellt und das anfallende Produkt in Ether aufgenommen. Die Etherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und die Lösung eingeengt. Das Produkt bleibt als gelbes Öl zurück. Ausbeute : 42g Beispiel XI 2-Methyl-2,8-diaza-spiro [5.5] undecan-5-ol Zu 75 ml Triton B und 277 g 1-Methyl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäure-ethylester in 1500 ml Dioxan werden 87 g Acrylnitril unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft, wobei die Temperatur des Ansatzes bis auf 48°C ansteigt. Die Lösung wird für weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt bevor man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt und zweimal mit gesättigter Kochsalz-Lösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel abdestilliert.

Das Produkt wird im Hochvakuum destilliert. Ausbeute : 220.5 g.

Im Autoklaven werden 90 g 3-(2-Cyano-ethyl)-1-methyl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäure-et hylester in 1800 ml methanolischem Ammoniak und 15 g Raney Nickel hydriert (3 bar). Nachdem der Ansatz keinen Wasserstoff mehr aufnimmt saugt man den Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Produkt erhält man nach Chomatographie über Kieselgel.

Ausbeute : 42.6 g Von dem erhaltenen 11-Hydroxy-8-methyl-2, 8-diaza-spiro [5.5] undecan-1-on werden 2 g in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran aufgenommen ; diese Lösung tropft man unter Rührung zu 1 g L1A1H4 in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran. Unter starker Wasserstoffentwicklung steigt die Temperatur auf 36 °C. Nach weiteren 3 Stunden bei Raumtemperatur wird 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Die Reaktion bricht man unter Eiskühlung durch Zugabe von 2 ml Wasser und 2 ml IN wässriger Natronlauge ab. Das Produkt wird mit Essigsäureethylester extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Anschließend wird das Amin aus absolutem Ethanol mit HC1 Gas als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute 1.44 g.

Analytik : Schmelzpunkt 293-295 °C Zersetzung Beispiel XII 2. 4-Dichloro-5-trimethvlsilanylethYnvl-pYrimidin 66,55 g 2, 4-Dichlor-5-iod-pyrimidin wird in 1,2 1 absolutem THF mit 70 ml Triethylamin, 4,9 g Palladiumchlorid, 13,3 g Triphenylphosphin, 4g Kupferiodid und 39,3 ml Trimethylsilylacetylen bei 40 °C über drei Stunden gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das zurückbleibende dunkelrote Öl einer fraktionierten Destillation unterworfen. Bei 0,01 Torr und 100°C destilliert das Produkt über.

1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz) 5 : 0.20 (s, 9 H), 8,90 (s, 1 H) Beispiel Xin 2, 4-Dichlor-5- methylsulfonyl-pyrimidin Die Verbindung wird in einer 3-stufigen Synthese ausgehend von 5-Bromuracil hergestellt.

5-Thiomethyl-uracil 126 g 5-Bromuracil werden in 1. 0 1 einer 21% igen wässrigen Natriumthiomethanolat-Lösung 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird auf 10 °C abgekühlt und mit 330 ml konz. Salzsäure langsam auf pH 7 eingestellt (Temperatur sollte 30 °C nicht übersteigen). Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit 300 ml kaltem Wasser nach und trocknet den Feststoff (100 g ; 96 %) im Trockenschrank bei 80 °C.

Rf= 0.29 (Kieselgel ; n-Butanol) 2. 4-Dichlor-5-thiomethyl-pvrimidin

100 g 5-Thiomethyluracil werden in 580 ml Phosphoroxychlorid vorgelegt. Bei Raumtemperatur gibt man 80 ml Dimethylanilin zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss.

Anschließend destilliert man das überschüssige Phosphoroxychlorid ab, gießt den Rückstand auf 500 ml Eiswasser und extrahiert die wässrige Phase dreimal mit je 400 ml Diethylether. Die Ether- Extrakte werden viermal mit je 75 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zurück bleibt ein Feststoff, der zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert wird (20.0 g ; <BR> <BR> <BR> <BR> 16%).<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>2, 4-Dichlor-5-methylsulfonyl-pvrimidin Zu 20.0 g 2, 4-Dichlor-5-thiomethyl-pyrimidin in 250 ml Methylenchlorid wird bei-5 °C innerhalb 1 Stunden eine Lösung aus 51,2 g 3-Chlorperbenzoesäure (98 %) in 450 ml Methylenchlorid zugetropft. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur auftauen und 24 Stunden rühren.

Anschließend filtriert man den Niederschlag ab, wäscht das Filtrat nacheinander mit 50 ml gesättigter Natriumsulfit-Lösung, 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt als kristalliner Niederschlag anfällt (18., 5 g ; 80 %). Weitere Reinigungsschritte sind nicht nötig.

Rf = 0.49 (Kieselgen ; Cyclohexan/Essigsäureethylester= 1 : 1) GC/MS : (M+I-+ = 226/228 (2CI) ; 1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz) 8 : 3.42 (s, 3 H), 9.18 (s, 1 H).

Beispiel XIV 2. 4-Dichlor-5-isopropoxv-pvrimidin.

Die Verbindung wird ausgehend von Chloressigsäure und Thioharnstoff hergestellt.

Isopropoxyessigsäuremethylester 116.5 g des Natriumsalzes der Chloressigsäure werden bei 80 °C zu einer Natriumisopropanolat- Lösung (aus 23 g Natrium und 250 ml Isopropylalkohol frisch hergestellt) langsam zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit 500 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird auf 200 ml Gesamtvolumen eingeengt und mit konz. Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, die beiden Phasen des Filtrates getrennt und die organische Phase im Vakuum fraktioniert destilliert (101-103 °C/10 Torr ; 83 g ; 70 %). Die so erhaltene 2-Isopropoxy-essigsäure wird zusammen mit 0.2 ml konz. Schwefelsäure in 57 ml Methanol und 200 ml Benzol 7 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Methanols und Benzols wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert (50-55 °C/10 Torr ; 81.6 g ; 88 %).

4-Hydroxy-5-isopropoxy-2-mercapto-pyrimidin 81.6 g Isopropoxyessigsäuremethylester werden zusammen mit 50.3 ml Ethylformiat zu einer zuvor hergestellten Suspension aus 14.2 g Natrium in 200 ml Toluol gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, dekantiert das Toluol ab und verwendet den ungereinigten Rückstand des 2-Isopropoxy-2-methoxycarbonyl-natriumethenolats ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt.

Der komplette Rückstand wird in 150 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Anschließend gibt man 47.0 g Thioharnstaoff hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer nimmt man den Rückstand in 300 ml Wasser auf und stellt auf pH 2 ein, wobei das gewünschte Produkt als Niederschlag ausfällt, abfiltriert und über Nacht getrocknet wird (60.8 g ; 53 %).

5-Isopropoxyuracil 60.8 g 4-Hydroxy-5-isopropoxy-2-mercapto-pyrimidin werden zusammen mit 60 g Chloressigsäure in 1. 2 1 Wasser 2.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich der Niederschlag vollständig auflöst. Man gibt 200 ml konz. Salzsäure zu und erhitzt weitere 7 Stunden unter Rückfluss. Anschließend engt man das Reaktionsgemisch auf 500 ml ein, wobei das gewünschte Produkt als Niederschlag ausfällt, abfiltriert und über Nacht bei 70 °C getrocknet wird (28.6 g ; 52 %).

24-Dichlor-5-isopropoxv-pyrimidin 28.6 g 5-Isopropoxyuracil werden zusammen mit 140 ml Phosphoroxychlorid und 44 ml Dimethylanilin 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließen wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert. Man gießt den Rückstand auf 300 ml Eiswasser, extrahiert zweimal mit je 250 ml Diethylether, wäscht viermal mit je 50 ml Wasser und trocknet die Etherextrakte über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert destilliert (82-85 °C/10-2 Torr ; 19.0 g ; 55 %).

Rf= 0.62 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 : 1) ; GC-MS (M+H) + = 206/208 (2Cl) ; 1H-NMR (D6-DMSO ; 400 MHz) 6 : 1.38 (s, 6 H), 4.89 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H).

Beispiel XV 2. 4-Dichlor-5- isopropyl-pyrimidin.

23.0 g 5-Isopropyluracil werden zusammen mit 139 ml Phosphoroxychlorid und 38.8 ml Dimethylanilin 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert. Man gießt den Rückstand auf 400 ml Eiswasser und

extrahiert zweimal mit je 250 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 50 ml Wasser und trocknet die Etherextrakte über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert destilliert (70-78 °C/10-2 Torr ; 25.6 g ; 90 %).

Rf= 0.69 (Essigsäureethylester) ; GC-MS (M+H) += 190/192 (2C1) ; 1H-NMR (D6-DMSO ; 400 MHz) 8 : 1.33 (s, 6 H), 3.22 (m, 1 H), 8.80 (s, 1 H).

Beispiel XVI 3-Phenyl-perhydro-azepin-4-on Zu 313 g 3-Benzylamino-2-phenyl-propionsäure-ethylester in 800 ml Methylethylketon werden 281 g 4-Brombuttersäure-ethylester, 305 g Kaliumkarbonat und 5.5 g Kaliumiodid gegeben und für 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird vom Niederschlag abfiltriert, die Niederschlag mit Aceton nachgewaschen und die vereinten organischen Lösungen eingeengt. Der Rückstand wird in 1000 ml Diethylether aufgenommen, mit 500 ml 3N Salzsäure versetzt und die wässrige Phase sowie das ausgeölte Hydrochlorid isoliert. Die ätherische Phase wird zweimal mit 3 N Salzsäure nachextrahiert, die vereinten wässrigen Phasen mit konzentriertem wässrigen Ammoniak wieder alkalisch gestellt und zweimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und dem Einengen im Vakuum erhält man das Produkt als klares Öl.

Ausbeute : 314 g 87. 3 g NaH wird in 1300 ml Toluol suspendiert, hierzu 7.7 ml Ethanol rasch zugetropft. Innerhalb von 10 Minuten wird hierzu 199 g 4-[Benzyl-(2-ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl)-amino]- buttersäure-ethylester in 230 ml Toluol zugetropft und drei Stunden unter Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen auf 40 °C werden 160 ml Ethanol zugetropft und dann der Ansatz auf 700 ml eisgekühlte 6N HCl gegossen. Die wässrige Phase, sowie das ölige Hydrochlorid werden abgetrennt und die Toluolphase dreimal mit 300 ml Wasser nachextrahiert. Die vereinigten sauren Phasen, sowie das isolierte Öl werden 90 Minuten auf 140 °C erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wird dann mit konz. wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt, zweimal mit Diethylether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt kann aus Petrolether umkristallisiert werden. Ausbeute : 85. 8g.

22.1 g 1-Benzyl-3-phenyl-perhydro-azepin-4-one Hydrochlorid werden in 250 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst und mit 2.5 g Pd/C (10%) 3 Stunden unter 5 bar H2 hydriert. Anschließend

gibt man nochmals 2.5 g Katalysator zu und wiederholt den Hydrierungsschritt. Der Katalysator wird abfiltriert und der Ansatz eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute : 8.2 g MS : [M] += 189 CHNCI-Analyse berechnet 63. 85% / 7.14% / 6.21% / 15. 71% gefunden 61.90%/7. 13%/5. 94%/16.79% Schmelzpunkt : 187 °C Zersetzung Beispiel XVII 3- !-propionsäure In 130 ml Methanol werden 11.2 g 3- [4- (Acetylamino-methyl)-phenyl]-propionsäure-methylester gelöst und unter Rühren 24 ml 8 N wässrige Natronlauge zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Eisessig neutralisiert und eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf und stellt mit 2 N wässriger Salzsäure auf einen pH Wert von 1-2 ein. Der entstehende weiße Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 12,6 g Schmelzpunkt 144-147 °C Das Zwischenprodukt 3- [4- (Acetylamino-methyl)-phenyl]-propionsäure (12.6 g) wird in 200 ml Methanol gelöst und mit 1. 2 g Rh/Pt Katalysator unter 3 bar H2 Atmosphäre hydriert. Nach 90 Minuten bei Raumtemperatur wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingeengt. Ausbeute 13 g Schmelzpunkt 91-94 °C Zu 200 ml halbkonzentrierter wässriger Salzsäure werden 13 g 3- [4- (Acetylamino-methyl)- cyclohexyl] -propionsäure gegeben und die erhaltene Lösung über Nacht unter Rückfluss gekocht.

Der Ansatz wird mit Aceton versetzt, umkristallisiert und der Niederschlag abgetrennt. Beim schrittweisen Einengen der Mutterlauge werden weitere Fraktionen des kristallinen Produkts isoliert. Die Fraktionen werden vereinigt, mit Isopropanol umkristallisiert und abschließend getrocknet. Ausbeute : 10.9 g.

Beispiel XVI1 : I 4-[(Pyridin-3-Ylmethvl !-amino]-cYclohexan-carboxylsäure-methvlester In 250 ml Methanol werden 6.13 g Pyridin-3-aldehyd, 5.77 g Triethylamin und 9 g 4-Amino- cyclohexancarbonsäure-methylester gemischt. Hierzu gibt man 3 g Raney Nickel zu, um unter Rührung ca. 6.5 Stunden bei 50 °C und 3 bar zu hydrieren. Nach Absaugen des Katalysators wird eingeenbt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol gereinigt.

Ausbeute 4.1 g.

Schmelzpunkt 47 °C Beispiel 1 2-(3, 4-Dichlorphenvlamino !-4-(2-acetylamino-ethvlamino)-S-nitro-pvrimidin Zu 800 mg 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin (Verbindung des Beispiels I) in 5 ml Dimethylformamid (DMF) werden bei Raumtemperatur 716 mg 2- Acetylamino-ethylamin in 8 ml DMF gegeben. Die Mischung geht unter leicht exothermer Reaktion in Lösung, nach 1,5 Stunden fällt ein gelblicher Niederschlag aus. Nach 3,5 Stunden werden 30 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird mit 30 ml Methylenchlorid gerührt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 795 mg (88 % der Theorie) Smp : 232°C Rf= 0.6 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin Smp : 210°C Zersetzung Rf= 0.3 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol : konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Hergestellt aus der Verbindung des Beispiels I.

(2) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-cyano-pyrimidin Smp : 281 °C Rf= 0.6 (Kieselgel ; Cyclohexan : Essigsäureethylester : Methanol = 5 : 4 : 2) Hergestellt aus der Verbindung (11) des Beispiels IM, durchgeführt in DMSO unter Mikrowellenbestrahlung (900 Watt).

(3) 2- (2-Naphthylamino)-4- (3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl-1-amino)-5-trifluormethyl-pyr imidin Smp : 142°C

HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.13 min. ; [M+H] + = 430.2 Rf = 0.5 (Kieselgel ; Cyclohexan : Essigsäureethylester : Methanol = 5 : 4 : 1) Hergestellt aus der Verbindung (8) des Beispiels m, durchgeführt in DMSO.

(4) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin Smp : 230°C HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.54 min. ; [M+H] + = 395.1 Hergestellt aus der Verbindung (3) des Beispiels III unter Verwendung von DMF, Dioxan und Hünigbase.

(5) 2- (3-Chlorphenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin Smp : 210°C HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.61 min. ; [M+H] + = 395.1 Rf= 0.26 (Kieselgel ; Cyclohexan : Essigsäureethylester : Methanol = 5 : 4 : 1) Hergestellt aus der Verbindung (1) des Beispiels m unter Verwendung von DMSO und 2N NaOH.

(6) 2- (4- (1-Piperidinyl-methyl-) phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5- trifluormethyl-pyrimidin Smp : 105°C HPLC/MS (Methode A) : RT = 4.75 min. ; [M+H] + = 458.3 Rf= 0.21 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol : konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Hergestellt aus der Verbindung (10) des Beispiels IM unter Verwendung von DMSO und 2N NaOH.

(7) 2- (4-Amino-3, 5-dichlorphenylamino)-4- (bis- (2-hydroxy-ethyl)-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 67 min. ; [M+H] += 403.1 (8) 2- (4-Aminosulfonyl-phenylamino)-4- (3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl-1-amino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.4 min. ; [M+H] + = 436. 1 (9) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3- (2-aza-bicyclo [2.2. 1] hept-5-en-2-yl)-propylamino)-5-trifluormethyl pyrimidin

(10) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.38 min. ; [M+H] + = 372.1 (11) 2-(4-Chlorophenylamino)-4-(3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl- 1-amino)-5-trifluoromethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6. 12min.; [M+H]+ = 414. 1 Smp : 260-262 °C Rf-Wert : 0,82 (Kieselgel ; Cyclohexan/EE/MeOH = 5 : 4 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5. 837 min. ; [M+H] + = 414 ; Abs./max 250 nm (12) 2- (3-Chlorphenylamino)-4- (3-aminopropyl-amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.13min. ; [M+H] += 346.1 (13) 2- (4-Carboxyphenylamino)-4- [N- (3-dimethylamino-propyl-) N-methyl] -amino-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4. 83min. ; [M+H] + = 375. 2 (14) 2- (3, 5-Dichlorphenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 85min. ; [M+H] + = 429. 1 (15) 2- (3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.39min. ; [M+H] += 390.1 (16) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (2-nitrobenzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 7.77min. ; [M+H] += 458. 1 (17) 2- (4-Carboxy-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.12min. ; [M+H] + = 405.1 (18) 2-(4-Carboxy-phenylamino)-4-(trans-4-dimethylamino-cyclohexy lamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4.97min. ; [M+H] + = 401.2

(19) 2- (4-Brom-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.61min. ; [M+H] + = 439.1 (20) 2- (3, 5-Dichlor-phenylamino)-4- (3-amino-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl- HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 71min. ; [M+H]+ = 420. 1 (21) 2- (4-Carboxy-phenylamino)-4- (3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl-1-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 44min. ; [M+H] += 424.2 (22) 2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-4-(1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4.71min. ; [M+H] + = 381. 2 (23) 2-94-(2-Carboxy-1-ethyl-)phenylamino)-4-(1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.13min.; [M+H]+ = 433.2 (24) 2- (3-Brom-phenylamino)-4- (3-amino-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 16min. ; [M+H] + = 390. 1 (25) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (2-aminocarbonyl-l-ethylanüno)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6. 36min. ; [M+H] + = 394. 1 (26) 2- (4-Phenylaminocarbonyl-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) - 5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.3min. ; [M+H] + = 457.2 (27) 2- (4-Nitro-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 21min. ; [M+H] += 383.2 (28) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3- (4- (pyrrolidin-1-yl) butyl)-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 89min. ; [M+H] + = 459.2

(29) 2- (4-Carboxy-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4.85min. ; [M+H] + = 382.1 (30) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (1-methyl-piperidin-4-yl-methylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.58min. ; [M+H] + = 434.1 (31) 2-Phenylamino-4- (3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl-1-amino)-5-trifluormethyl-pyr imidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 36min. ; [M+H]+ = 380. 2 (32) 2- (4-Cyano-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 11min. ; [M+H] += 363. 1 (33) 2-Phenylamino-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4.93min. ; [M+H]+ = 380.2 (34) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3-amino-cyclohexylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 41min. ; [M+H] += 363.1 (35) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (3-amino-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.45min. ; [M+H]+ = 380. 1 (36) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3-amino-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 02min. ; [M+H]+ = 346.1 (37) 2-(3,4-Dichlor-phenylamino)-4-(cis-4-hydroxy-cyclohexylamino )-5-trifluoromethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.84min. ; [M+H]+ = 421.1 (38) 2- (3-Brom-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.6min. ; [M+H]+ = 439. 1

(39) 2- (2-Naphthylamino)-4- (3-amino-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.34min. ; [M+H] + = 402.2 (40) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (3-acetylaminomethyl-piperidin-1-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 7. 12min. ; [M+M+ = 462. 1 (41) 2-(3, 4-Dichlor-phenylamino)-4-(3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl-1 -amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.85min. ; [M+H] + = 448. 1D (42) 2- (3-Brom-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 36min. ; [M+H] + = 407.1 (43) 2- (4-Brom-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT= 5.53min. ; [M+H] + = 430.1 (44) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (N- (1-methyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 32min. ; [M+H] += 377. 2 (45) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (5-hydroxy-1-pentylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6. 79min. ; [M+H]+ = 409. 1 (46) 2-(4-(2-Carboxy-1-ethyl)-phenylamino)-4-(2-(3-hydroxyphenyl) -1-ethyl-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 64min. ; [M+H] + = 447.1 (47) 2- (3-Brom-phenylamino)-4- (3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl-l-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT=6.37min.; [M+H]+ = 458. 1D (48) 2-(4-Chloro-phenylamino)-4-((1S)-1-carboxy-1-ethylamino)-5-n itro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,5 min. ; [M+H] + = 338

(49) 2- (3, 5-Dichlor-phenylamino)-4- (3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl-1-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 7.15min. ; [M+H] + = 448. 1 (50) 2- (3-Nitro-phenylamino)-4- (3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.39min. ; [M+H] += 375. 2 (51) 2- (4-Brom-phenylamino)-4- (3-amino-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.12min. ; [M+H]+ = 390.1 (52) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (4- (N-acetyl-N-methyl-aminomethyl)-piperidin-1-yl)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.61min. ; [M+H] + = 419. 2 (53) 2-(3, 4-Dichlor-phenylamino)-4-(2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-h ydroxy-1-ethylamino)- 5-trifluormethyl-pyrimidin HPLCIMS (Methode A) : RT = 6. 79min. ; [M+H] + = 489. 1 (54) 2- (4-Carboxy-phenylamino)-4- (trans-4-dimethylamino-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4.93min. ; [M+H]+ = 424. 2 (55) 2-94-Chlor-phenylamino)-4-((2S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.59min. ; [M+H]+ = 350.1 Hergestellt unter Verwendung von L-Prolinol.

(56) 2- (4-Brom-phenylamino)-4- (3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl-l-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.19min. ; [M+H] + = 458. 1 (57) 2-(3,4-dichlor-phenylamino)-4-(3-amino-cyclohexylamino)-5-tr ifluoromethyl-pyriidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 66min ; [M+H]+ = 420.1 (58) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (3- (isopropylamino)-1-propylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin

HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.66min. ; [M+H] + = 422. 1 (59) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-(2-(3-hydroxy-phenyl)-2-hydroxy-1- ethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.49min. ; [M+H] + = 402. 1 (60) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.78min. ; [M+H] + = 429.1 (61) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (trans-4-carboxy-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.99min. ; [M+H] += 449.1 (62) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (1, 1-dimethyl-2-hydroxy-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 7.34min. ; [M+H] + = 395.1 (63) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (5-amino-pentylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.57min. ; [M+H] + = 408.1 (64) 2- (4-Amino-3, 5-dichlorphenylamino)-4- (3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.43min. ; [M+H]+ = 413.1 (65) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (6-hydroxy-1-hexylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 7.06min. ; [M+H]+ = 423.1 (66) 2-(3, 4-Dichlor-phenylamino)-4-((lS)-1-carboxy-2-(lH-imidazol-4-yl )-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 51min. ; [M+H] + = 461.1 Hergestellt unter Verwendung von L-Histidin.

(67) 2- (3-Chlor-phenylamino)-4- (3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl-1-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.24min. ; [M+H] + = 414. 2

Rf-Wert : 0,63 (Kieselgel ; Methylenchlorid/MeOH= 95 : 5) Schmelzpunkt : 155-157 °C HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,964 min. ; [M+H] + = 415 ; Abs./max 246 nm (68) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (lH-imidazol-4-yl)-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 55min. ; [M+H] + = 417.1 (69) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (4-hydroxy-but-1-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.66min. ; [M+H] + = 395. 1 (70) 2- (4-Aminosulfonyl-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4.66min. ; [M+H] + = 408.2 (71) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (4-carboxy-1-butylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.78min. ; [M+H]+ = 423.1 (72) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (1-methyl-4-piperidinyl-amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.58min. ; [M+H] + = 420.1 (73) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (3- (3-aminopropoxy-1-propylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.65min. ; [M+H] + = 438. 1 (74) 2- (4-Carboxy-phenylamino)-4- (1-hydroxy-2-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 55min. ; [M+H] += 334.1 (75) 2- (4-Aminosulfonyl-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4. 93min. ; [M+H] + = 436. 2 (76) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (2- (3-hydroxy-phenyl)-2-hydroxy-l-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.85min. ; [M+H] + = 459.1 (77) 2- (3-Chlor-phenylamino)-4- (5-amino-1-pentylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin

HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 19min. ; [M+H] + = 374.1 (78) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-nitrobenzylamino)-5-trifluormethyl- HPLC/MS (Methode A) : RT = 7.72min. ; [M+H] += 458.1 (79) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (5-amino-pentyl-1-amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 12min. ; [M+H] += 374.1 (80) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (2-amino-l-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin 100 mg (4-Chlor-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-yl)- (3, 4-dichloro-phenyl)-amin, (2-Amino-ethyl)-carbam tert-butylester (1 eq. ) und Diisopropylethylamin (2 eq. ) wurden in 2 ml Isopropanol für mehrere Stunden Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 ml ges. NaHC03-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die org. Phase wurde über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprc wurde mit Diethylether und Dichlormethan gewaschen und durch Chromatographie (CH2C12/MeOH-Gre Kieselgel) gereinigt. Anschließende wurde das Produkt mit TFA/CH2C12 (1 : 1) behandelt, mit NaHCO3 @ mit Essigsäureethylester extrahiert, über MgS04 getrocknet und eingeengt. HPLC/MS (Methode A) : RT= 5. 54min. ; [M+H] + = 366. 1 Schmelzpunkt : 115-117°C Rf= 0,13 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,84 min. ; [M+H1+ = 367 ; Abs. # max = 258, 9 nm (81) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (4-dimethylaminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.78min. ; [M+H] + = 476.2 (82) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (N-methyl-N- (2-cyano-1-ethyl)-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6. 74min. ; [M+H] += 333.1 (83) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3-acetylaminomethyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.46min. ; [M+H] + = 405.2 (84) 2- (4-Carboxy-phenylamino)-4- (4- (2-pyridyl)-piperazin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.04min. ; [M+H] + = 422. 2

(85) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (2- (1-methyl-2-pyrrolidinyl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin Rf= 0,16 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3, 66min. ; [M+H] += 435 ; Abs. # max = 266,5 nm (86) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-(4-carboxy-1-butylamino)-5-nitro-p yrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6. 55min. ; [M+H] + = 366. 1 (87) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (bis- (2-hydroxy-ethyl)-amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6. 4min. ; [M+H]+ = 411. 1 (88) 2- (3-Brom-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 46min. ; [M+HJ+ == 458.1 (89) 2-(3,4-Dichlor-phenylamino)-4-(2-(4-hydroxy-phenyl)-2-hydrox y-1-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.73min. ; [M+H]+ = 459.1 (90) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-piperidin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.78min. ; [M+H] + = 420.1 (91) 2-(4-Aminocarbonyl-phenylamino)-4-(2-(3-hydroxypropyl)-piper idin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 65min. ; [M+H] + = 401.2 (92) 2- (3-Nitro-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.41min. ; [M+H] + = 402.2 (93) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (2-methoxy-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 7. 37min. ; [M+H]+ = 381. 1 (94) 2- (4-Methoxycarbonyl-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.37min. ; [M+H] + = 415.2

(95) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl-1-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6. 43min. ; [M+H1+= 391.2 (96) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 7.42min. ; [M+H] + = 421.1 (97) 2- (3-Cyano-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 12min. ; [M+H] + = 363.2 (98) 2- (4-Benzylaminocarbonyl-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5- nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.45min. ; [M+H] + = 490.3 (99) 2-(3, 4-Dichlor-phenylamino)-4-(2-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1- yl)-1-ethylamino))-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.42min. ; [M+H] + = 479. 2 (100) 2- (4-Amino-3, 5-dichlorphenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.44min. ; [M+H] + = 440. 2 (101) 2- (4-Aminocarbonyl-phenylamino)-4- (3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 44min. ; [M+H] + = 373.2 (102) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (2- (3-hydroxyphenyl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 7. 32min. ; [M+H]+ = 443.1 (103) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 7. 31min. ; [M+H] + = 407. 1 (104) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (2-morpholino-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin

(105) 2- (4-Brom-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.42min. ; [M+H] + = 458.1 (106) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (5-aminopentylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 41min. ; [M+H] + = 351. 1 (107) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-(4-aminomethyl-cyclohexylmethylami no)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 33min. ; [M+H] + = 414.2 (108) 2- (3-Nitro-phenylamino)-4- (2- (3-hydroxypropyl)-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.68min. ; [M+H] + = 403. 2 (109) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-amino-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 55min. ; [M+H] + = 420.1 (110) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2-methoxy-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 153-155°C (111) 2- (4-Carboxyphenylamino)-4- (4-amino-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4.93min. ; [M+HJ+ = 396.2 (112) 2- (4- (2-Carboxy-1-ethyl)-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5- nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4.98min. ; [M+H] + = 410.2 (113) 2- (4-Amino-3, 5-dichlorphenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5- nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.24min. ; [M+H] + = 421.1 (114) 2- (4-Aminocarbonyl-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4, 5-c] pyridin-5-yl)-5- nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4. 67min. ; [M+H] + = 381. 2

(115)2-(4-Chlor-3-methyl-phenylamino)-4-(4-aminomethyl-cyclo hexylmethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.66min. ; [M+H] + = 405.2 (116) 2- (4-Bromphenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.41min. ; [M+H] + = 416.1 (117) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (7-methyl-2, 7-diaza-spiro [4.4] non-2-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin (118) 2-Phenylamino-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 23min. ; [M+H] += 361. 2 (119) 2- (3-Bromphenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 4min. ; [M+H] + = 416.1 (120) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-dimethylamino-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.62min. ; [M+H] + = 448. 1 (121) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (imidazol-1-yl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 63min. ; [M+H] + = 417. 1 (122) 2- (3-Nitro-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.2min. ; [M+H]+ = 383. 1 (123) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (N- (2-hydroxybenzyl)-N-methyl-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 7.07min. ; [M+H] + = 386.1 (124) 2- (4-Phenylaminocarbonyl-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5- nitro-pyrimidin

HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 5min. ; [M+H] + = 476.3 (125) 2- (4-Fluor-phenylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 13min. ; [M+H] += 356. 1 (126) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-(3-(3-hydroxy-8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2. 1] octyl)- methylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 61min. ; [M+H]+ = 476.1 (127) 2-(4-Carboxy-phenylamino)-4-(4-ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl )-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.37min. ; [M+H] + = 416.2 (128) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.87min. ; [M+H] += 421.1 (129) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-(2-(1H-pyrazol-4-yl)-1-ethylami no)-5-trifluormethyl- pyrimidin (130) 2- (Phenylamino)-4- (1-methyl-piperidin-4-yl-methylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4.68min. ; [M+H] + = 352.2 (131) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (1-methyl-piperidin-4-yl-methylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 23min. ; [M+H] += 386. 2 <BR> <BR> (132 2- (4-Brom-phenylamino)-4- (1-methyl-piperidin-4-yl-methylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 32min. ; [M+H] += 430. 1D (133) 2- (3-Brom-phenylamino)-4- (1-methyl-piperidin-4-yl-methylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 39min. ; [M+H] + = 430. 1

(134) 2- (3-Chlor-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-piperidin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 50min. ; [M+H] += 386.2 (135) 2- (Phenylamino)-4- (4-aminomethyl-piperidin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.05in. ; [M+H] += 352.2 (136) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-piperidin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.45min. ; [M+H] + = 386. 1 (137) 2- (3-Brom-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-piperidin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.54min. ; [M+H] + = 430.1 (138) 2- (3-Chlor-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 40min. ; [M+H] + = 414.2 (139) 2-93-Chlor-phenylamino)-4-(2-amino-carclohexylamino)-5-trifl uoromethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 63min. ; [M+H] += 386. 2 (140) 2-(4-Chlorophenylamino)-4-(2-amino-1-ethylamino)-5-nitro-pyr imnidin Rf-Wert : 0, 30 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1) (141) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- [2- (acetylamino)-1-ethylamino]-5-nitro-pyrimidin Hergestellt aus der Verbindung 140 des Beispiels 1 durch nachträgliche Umsetzung mit Acetanhydrid/Triethylamin.

Schmelzpunkt : 224-226°C (142) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- [4- (dimethylamino) butylamino]-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 131-132°C (143) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-carboxy-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- HPLC/MS (Methode A) : RT = 7.04min. ; [M+H] + = 395.0 (144) 2- (4-Carboxy-phenylamino)-4- [N- (2-hydroxyethyl)-N-benzylamino]-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6. 05min. ; [M+H]+ = 410.2

(145) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-((lR)-1-carboxy-2-(lH-imidazol-4-yl) -1-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 51min. ; [M+H]+ = 461.0 Hergestellt unter Verwendung von D-Histidin.

(146) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-hydroxy-1, 3-dihydro-2-oxo-indol-3-yl-methylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.83min. ; [M+H] + = 484. 1 (147) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (2-carboxy-1-ethyl)-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 7.42min. ; [M+Hj+ = 477.1 (148) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (trans-4-carboxy-cyclohexylamino)-5-nitro- HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.86min. ; [M+H] += 392.1 (149) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-((2R)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6. 59min. ; [M+H] += 350. 1 Hergestellt unter Verwendung von D-Prolinol.

(150) 2- (4-Carboxy-phenylamino)-4- (3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl-1-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.57min. ; [M+H] + = 401. 1 (151) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2-morpholino-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidinHPLC/MS (Methode B) : RT = 2,16 min. ; [M+H] + = 379,1 (152) 2- (2-Naphthylamino)-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.66min. ; [M+H] + = 411.2 (153) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2- (lH-imidazol-4-yl)-ethylamino)-5-nitro-pyrimidinHPLC/MS (Methode B) : RT = 2,21 min. ; [M+H] + = 360,1 (154) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-(2-(4-hydroxy-phenyl)-2-hydroxy-1- ethylamino)-5-nitro- pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,81 min. ; [M+H] + = 402, 1 (155) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-(2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2- hydroxy-1-ethylamino)-5- nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,68 min. ; [M+H] + = 432, 2 (156) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2- (1-methyl-2-pyrrolidinyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,29 min. ; [M+H] + = 377, 2 (157) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (4-hydroxy-butylamino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 178-182°C (158) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-(6-hydroxy-1-hexylamino)-5-nitro-p yrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,96 min. ; [M+H] = 366, 2 (159) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (5-hydroxy-1-pentylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,97 min. ; [M+H] + = 352, 2 (160) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (l, l-dimethyl-2-hydroxy-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,66 min. ; [M+H] + = 338, 17 (161) 2- (4-Carboxyphenylamino)-4- (2- (3-hydroxy-phenyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H]+ = 396,3 (162) 2- (Benzylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 169°C (163) 2- (Benzylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin Schmelzpunkt : 119°C (164) 2- (4-Carboxyphenylamino)-4- (2- (4-hydroxy-phenyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,36 min. ; [M+H] + = 396,2 (165) 2- (2-Chlorbenzylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 189°C

(166) 2- (3-Carboxyphenylamino)-4- (2- (4-hydroxy-phenyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,34 min. ; [M+H1+ = 396,2 (167) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin (168) 2- (3-Carboxyphenylamino)-4- (2- (3-hydroxy-phenyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,41 min. ; [M+H] + = 396,3 (169) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2- (imidazolidin-2-on-1-yl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,5 min. ; [M+H] + = 378,2 (170) 2- (4-Brom-phenylamino)-4- (2- (lH-imidazol-4-yl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2 min. ; [M+H] + = 427,1 (171) 2- (3-Brom-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,56 min. ; [M+H] + = 435, 2 (172) 2- (4-Brom-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,66 min. ; [M+H] + = 435,2 (173) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (1-methyl-4-piperidinyl-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 24 min. ; [M+H] + = 363,2 (174) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (6-amino-1-hexylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,46 min. ; [M+H] + = 365, 2 (175) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 56 min. ; [M+H] + = 391,2 (176) 2- (4-Benzylaminocarbonyl-phenylamino)-4- (4-acetyl-1-piperazinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,53 min. ; [M+H] + = 476,2 (177) 2- (3-Carboxy-phenylamino)-4- (4-aminosulfonyl-benzylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 31 min. ; [M+H] + = 445,1

(178) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-[N-(l-methyl-4-piperidinyl-methyl) -N-methyl-amino]-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,31 min. ; [M+H] + = 391,2 (179) 2- (3-Carboxy-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin (Gemisch der Isomeren) HPLC/MS (Methode B) : RT = 1, 97 min. ; [M+H] + = 401,2 (180) 2-(3-Ethoxycarbonyl-phenylamino)-4-(4-aminomethyl-cyclohexyl methylamino)-5-nitro- pyrimidin (Gemisch der Isomeren) HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,42 min. ; [M+H] + = 429,3 (181) 2- (4-Benzylaminocarbonyl-phenylamino)-4- (4-carboxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,11 min. ; [M+H] + = 553,3 (182) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (3-carboxy-2-methoxy-phenyl)-1-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,96 min. ; [M+H]+ = 501,2 (183) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (7-methyl-2, 7-diaza-spiro [4.4] non-2-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 34 min. ; [M+H] + = 389, 2 (184) 2-(4-Carboxy-phenylamino)-4-(4-hydroxy-benzylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,2 min. ; [M+H] + = 382, 1 (185) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-carboxy-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,9 min. ; [M+H] + = 449,2 (186) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,35 min. ; [M+H]+ = 448,1

(187) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-carboxy-2, 2-diphenyl-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,17 min. ; [M+H] + = 547,28 (188) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-aminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,15 min. ; [M+H] + = 448,0 Schmelzpunkt : 140-142 °C Rf = 0,08 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,78 min. ; [M+H]+ = 449 ; Abs. X max = 260,8 nm (189) 2-(Benzylamino)-4-(2-(3-hydroxyphenyl)-1-ethylamino)-5-trifl uormethyl-pyrimidin (190) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,9 min. ; [M+H] + = 350,2 (191) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,92 min. ; [M+H] + = 364, 2 (192) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (4-amino-cyclohexylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 4 min. ; [M+H] + = 393,2 (193) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (4-dimethylamino-cyclohexylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 36 min. ; [M+H] = 391, 2 (194) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-((1R)-1-carboxy-1-ethylamino)-5-ni tro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,51 min. ; [M+H]+ = 338, 14 (195) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3-amino-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,15 min. ; [M+H]+ = 323,1 (196) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3- (3-aminopropoxy-1-propylamino)-5-nitro-pyrimidin (197) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (4-aminomethyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin

(198) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3- (isopropylamino)-1-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,32 min. ; [M+H1+ = 365,1 (199) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2- (4- (2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-1-ethylamino))-5-nitro- pyrimidin (200) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-(3-(3-hydroxy-8-methyl-8-aza-bicyc lo [3.2. 1] octyl)- methylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,17 min. ; [M+H] + = 419,2 (201) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3-hydroxy-1, 3-dihydro-2-oxo-indol-3-yl-methylamino) -5-nitro- pyrimidin (202) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2- (3-carboxy-2-methoxy-phenyl)-1-ethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 2 min. ; [M+H] +-444, 1 (203) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,97 min. ; [M+H] + = 364, 2 (204) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (bis- (2-hydroxy-ethyl)-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,41 min. ; [M+H] + = 354, 1 (205) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (4-nitrobenzylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,49 min. ; [M+H] + = 401,2 (206) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2-aminocarbonyl-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin (207) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (1-carboxy-2- (lH-imidazol-4-yl)-1-ethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,67 min. ; [M+H] + = 404,15 (208) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-(1-carboxy-2, 2-diphenyl-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,25 min. ; [M+H] + = 490,2 (209) 2-(4-Chlor-phenylamino)-4-(3-carboxy-cyclohexylamino)-5-nitr o-yrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,15 min. ; [M+H] + = 392, 2 (210) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (4- (2-carboxy-l-ethyl)-cyclohexylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,41 min. ; [M+H] + = 420,3 (211) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2- (3-hydroxyphenyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,29 min. ; [M+H] + = 386,2 (212) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2- (lH-pyrazol-4-yl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 38 min. ; [M+H] + = 360, 1 (213) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (3- (2-aza-bicyclo [2.2. 1] hept-5-en-2-yl) -propylamino)-5-nitro- pyrimidin (214) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (1-methyl-piperidin-4-yl-methylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 28 min. ; [M+H] + = 377,2 (215) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (cis-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,92 min. ; [M+H] + = 364,2 (216) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (4-dimethylaminomethyl-cyclohexylmethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 15 min. ; [M+H] + = 357,1 (217) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2- (imidazol-1-yl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,26 min. ; [M+H]+ = 371, 1 (218) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (6-amino-1-hexylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,31 min. ; [M+H] + = 422,1 (219) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N- (1-methyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin EPLC/MS (Methode B) : RT = 2,46 min. ; [M+H] + = 434,1

(220) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N-methyl-N- (2-hydroxybenzyl)-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,3 min. ; [M+H] + = 443,1 (221) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- (2-cyano-1-ethyl)-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,27 min. ; [M+H] + = 390,1 (222) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3- (4- (1-pyrrolidinyl)-butyl)-piperidin-1-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 87 min. ; [M+H] + =516, 1 (223) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- ( (2S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,85 min. ; [M+H] + = 407,2 (224) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- ( (2R)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 62 min. ; [M+H] + = 407,2 (225) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (imidazolidin-2-on-1-yl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 49 min. ; [M+H] + = 435, 1 (226) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (N-acetyl-N-methyl-aminomethyl)-piperidin-1-yl)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,59 min. ; [M+H1+ = 476,3 (227) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- [N- (1-methyl-4-piperidinyl-methyl)-N-methyl-amino]-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 434,2 (228) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-methylpiperazino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,41 min. ; [M+H] + = 406,2

(229) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,63 min. ; [M+H] = 407,2 (230) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-(2-dimethylamino-1-ethylamino)- 5- trifluoromethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,24 min.; [M+H]+ = 394,1 (231) 2-(3,4-Dichlorophenylamino)-4-(3-(4-morpholinyl)-1-propylami no)-5-trifluoromethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,15 min. ; [M+H] + - 450, 1 (232) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-carboxy-l-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,34 min. ; [M+H] + = 395,2 (233) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-(3-(lH-1-imidazolyl)-1-propylamino)- 5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,01 min. ; [M+H]+ = 431, 1 (234) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-dimethylamino-1-propylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,87 min. ; [M+H] + = 408,1 (235) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-diisopropylamino-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,5 min. ; [M+H] + = 450,3 (236) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (bis- (2-methoxyethyl) amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,44 min. ; [M+H] + = 439,2 (237) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- (2-methylamino-l-ethyl)-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,56 min. ; [M+Hj+ = 394,0 (238) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (4-pyridyl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,17 min. ; [M+H] + = 428, 1

(239) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-aminosulfonyl-benzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,72 min. ; [M+H] + = 492, 2 (240) N2- (3, 4-dichloro-phenyl)-N4- (2-methylamino-ethyl)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2, 4- diamin Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 (80). Schmelzpunkt : 147 °C Rf= 0,12 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,76 min. ; [M+H] + = 381 ; Abs. X max = 270,3 nm (241) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-pyridyl-methylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,31 min. ; [M+H] + = 414,2 (242) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-((3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl )-methylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin (243) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-((4-ethoxycarbonyl-lH-pyrazol-5-yl)- methylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin (244) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-nitrobenzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,3 min. ; [M+H] + = 458,2 (245) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (2-carboxy-1-ethyl)-1-piperidinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,11 min. ; [M+H] + = 463,2 (246) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3- (1-pyrrolidinyl)-1-propylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,26 min. ; [M+H] + = 434, 1 (247) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (5-acetylamino-5-methoxycarbonyl-1-pentylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 508, 2

(248) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-((1-hydroxy-1-cyclohexyl)-methylamin o)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/IS (Methode B) : RT = 3,16 min. ; [M+H] + = 435, 1 (249) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (lH-indol-3-yl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,26 min. ; [M+H] + = 466,2 (250) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (4-nitro-2-pyridyl-amino)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,99 min. ; [M+H] + = 488,1 (251) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-hydroxy-2-phenyl-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 02 min. ; [M+H] + = 443,1 (252) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-phenylamino-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin PLC/MS (Methode B) : RT = 3,16 min. ; [M+H] + = 442,2 (253) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (4-hydroxyphenyl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 91 min. ; [M+H] + = 443,2 (254) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (4-aminosulfonylphenyl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,74 min. ; [M+H] + = 506,1 (255) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (1-naphthylamino)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 6 min. ; [M+H] + = 492, 2 (256) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (4-nitrophenyl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,33 min. ; [M+H] + = 472,2 (257) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-ethoxycarbonyl-i-propylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,14 min. ; [M+H] + = 437, 2 (258) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (aminocarbonylmethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin (HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 33 min. ; [M+H] + = 380, 1 (259) 4- [4- (2-Amino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylamino]-b enzamid Schmelzpunkt : 211-213 °C Rf= 0,04 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,79 min. ; [M+H] + = 341 ; Abs. k max = 277,9 nm (260) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-tert.-butyloxycarbonylamino-1-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,96 min. ; [M+H] + = 466,1 (261) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-ethyl-2-pyrrolidinyl-methylamino)-5-trifluonnethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,52 min. ; [M+H] + = 434,2 (262) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (1-pyrrolidinyl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,33 min. ; [M+H] + = 420,2 (263) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-tetrahydrofuryl-methylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin (264) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (1-piperidinyl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 434, 2 (265) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-(2-hydroxy-1-propylamino)-5-tri fluoromethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,63 min. ; [M+H] + = 381, 1 (266) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2, 3-dihydroxy-1-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 31 min. ; [M+H] + = 397, 2 (267) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-(2-diethylamino-1-ethylamino)-5 -trifluoromethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 39 min. ; [M+HJ+ = 422,1

(268) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (2-hydroxyethoxy)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,5 min. ; [M+H] + = 411,2 (269) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-hydroxy-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,46 min. ; [M+H] + = 367,2 (270) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-diethylamino-1-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 26 min. ; [M+H] + = 436,2 (271) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-hydroxy-1-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,49 min. ; [M+H] + = 381,2 (272) 2-(3,4-Dichlorophenylamino)-4-(2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-1 -ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,23 min. ; [M+H] + = 430,1 (273) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-hydroxy-3-methoxy-benzylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,89 min. ; [M+H] + = 459,1 (274) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-methylsulfanyl-1-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,17 min. ; [M+HJ+ = 397, 1 (275) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-methoxy-l-propylanüno)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,06 min. ; [M+H]+ = 395,2 (276) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2, 2-dimethyl-3-dimethylamino-1-propylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,41 min. ; [M+H]+ = 436,1 (277) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2, 2-dimethyl-3-hydroxy-1-propylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,03 min. ; [M+H]+ = 409,2

(278) 2-(324-Dichlorphenylamino)-4-cyanomethylamino-s-trifluormeth yl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,66 min. ; [M+H1+ = 362,2 (279) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-aminocarbonyl-1-piperidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,6 min. ; [M+H] + = 434,2 (280) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-acetyl-1-piperazinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 81 min. ; [M+H] + = 434, 2 (281) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (1-piperidinyl)-1-piperidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,45 min. ; [M+H]+ = 474,2 (282) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (morpholinocarbonylmethyl)-1-piperazinyl)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,41 min. ; [M+H] + = 519, 2 (283) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-piperazino-5-trifluoromethyl-py rimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,31 min. ; [M+HJ+ = 392,2 (284) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3- (4- (3-amino-i-propyl)-1-piperazinyl)-1-propylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1, 7 min. ; [M+H]+ = 506,2 (285) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (cis-4-carboxy-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin (286) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-dibenzylamino-1-propylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,65 min. ; [M+H] + = 560,1 (287) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N- [4-methoxycarbonyl-cyclohexyl]-N- [3- pyridylmethyl] amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,5 min. ; [M+H] + = 554,1 (288) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-methoxymethyl-pyrimidin

(289) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-phenyl-1- (4-phenyl-l-butyl-aminocarbonyl)-1- ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,73 min. ; [M+HJ+ = 602,28 (290) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-aminocarbonyl-2- (4-methoxyphenyl)-1-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 61 min. ; [M+H] + = 500,24 (291) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-dimethylaminomethylcarbonyl-4-piperidinyl- methylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin (292) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N-ethyl-N- (4-pyridylmethyl)-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,66 min. ; [M+H] + = 435,2 (293) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (3-phenyl-azepan-4-on-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 49 min. ; [M+H] + = 381, 2 (294) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (3-hydroxy-1-propyl)-1-piperidinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,2 min. ; [M+H] + = 449,0 (295) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-(4-(8-methoxy-3,4-dihydro-1H-qu inazolin2-on-3-ylD)-1- piperidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,1 min. ; [M+H] += 567, 08 (296) 4- {4-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethylamino]-5-trifluorometh yl-pyrimidin-2-ylamino}- benzamid Schmelzpunkt : 228-229°C Rf= 0,07 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,61 min. ; [M+H] += 409 ; Abs. X max = 276 nm (297) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (3, 4-dimethoxyphenyl)-1-piperazinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 02 min. ; [M+H1+ = 443,1 (298) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (4-cyanophenyl)-1-piperazinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,41 min. ; [M+H] + = 396,3 (299) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-benzyl-3-pyrrolidinyl-amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,54 min. ; [M+H] + = 482, 2 (300) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-hydroxy-2-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 48 min. ; [M+H] + = 381, 2 <BR> <BR> (301) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3- (1-piperidinyl)-1-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,08 min. ; [M+H] + = 448, 1 (302) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-benzyl-4-piperidinyl-amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,41 min. ; [M+H] + = 496,2 (303) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-aminomethyl-benzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,14 min. ; [M+H] + = 442,1 (304) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-aminobutylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,11 min. ; [M+H]+ = 394, 1 (305) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-amino-2, 2-dimethyl-1-propylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 408, 1 <BR> <BR> (306) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (trans-2-amino-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,61 min. ; [M+HJ+ = 420,1 (307) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (2- (2-amino-l-ethoxy)-1-ethoxy)-1-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,25 min. ; [M+H] + = 454,0

(308) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-amino-benzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,16 min. ; [M+H] + = 428,2 (309) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-amino-2-hydroxy-1-propylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,11 min. ; [M+H] + = 396, 1 (310) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (2-amino-1-ethylsulfanyl)-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,28 min. ; [M+H] + = 426,0 (311) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-(N-[2-dimethylamino-1-ethyl]-N-ethyl -amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HI'LC/MS (Methode B) : RT = 2,76 min. ; [M+H] + = 422, 1 (312) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N- [3-dimethylamino-l-propyl]-N-methyl-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,39 min. ; [M+H] + = 422, 0 (313) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3- (4-methyl-1-piperazinyl)-1-propylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,09 min. ; [M+H] + = 463,1 (314) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N- [2-cyano-1-ethyl]-N- [3-pyridylmethyl]-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 467,0 (315) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (4- (2-pyridyl)-1-piperazinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,48 min. ; [M+H] + = 469,1 (316) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (4- [bis- (4-methoxy-phenyl)]-methyl-1-piperazinyl)-5- trifluormethyl-pyrimidin (317) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (4- (3-methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 396,3 (318) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N-benzyl-N- [2-cyano-1-ethyl]-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,92 min. ; [M+H] + = 466,2 (319) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N-benzyl-N- [2-hydroxy-1-ethyl]-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 4 min. ; [M+H] + = 457,1 (320) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-carboxy-l-propyl-amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin (321) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N-benzyl-N- [ethoxycarbonylmethyl]-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 4,11 min.; [M+H] + = 499,2 (322) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N- [4-nitrobenzyl]-N-propyl-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 4,03 min. ; [M+H] + = 500,2 (323) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (cyano-phenyl-methylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin (324) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N-benzyl-N- [4-hydroxy-1-butyl]-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,43 min. ; [M+H] + = 485,2 (325) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N-benzyl-N- [2-hydroxymethyl-1-cyclohexyl]-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,8 min. ; [M+H]+ = 525,26 (326) N-1- [2- (3, 4-Dichloro-phenylarnino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl]-py rrolidin-3-yl)- carbaminsäure-tert-butylester Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 (80) Schmelzpunkt : 198-200°C Rf= 0,44 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1)

HPLC/MS (Methode K) : RT = 4,37 min. ; [M+H] = 493 ; Abs. # max = 270,3 nm (327) 2-(3,4-Dichlor-phenylamino)-4-((1S)-1-carboxy-2-hydroxy-1-et hyl-amino)-5-trifluoromethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2 min. ; [M+H] + = 411 (328) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (5-carboxy-1-pentylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,7 min. ; [M+H] + = 437,0 (329) 2-(3, 4-Dichlor-phenylamino)-4-(2-aminocarbonyl-1-carboxy-1-ethyla mino)-5- trifluormethyl-pyrimidin (330) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (2-carboxy-2-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,5 min. ; [M+H] + = 409 (331) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (1-carboxy-3-methyl-1-propylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin (332)2-(3,4-Dichlor-phenylamino)-4-((1R)-1-carboxy-2-hydroxy -1-ethylamino)-5-trifluoromethyl- pyrimidin (333) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (2-amino-1-ethyl)-1-piperazinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 36 min. ; [M+H] + = 435, 2 (334) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3, 5-dimethyl-1-piperazinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,7 min. ; [M+H] + = 420,1 (335) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (cis-2-amino-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 68 min. ; [M+H] + = 420,2 (336) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (N-methyl-N- [3-methylamino-l-propyl]-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin

(337) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (3-hydroxy-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-8-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,75 min. ; [M+H] + = 433,2 (338) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (3-amino-1-pyrrolidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,24 min. ; [M+H]+ = 392,2 Schmelzpunkt : 157-158 °C Rf= 0,03 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,63 min. ; [M+H] + = 393 ; Abs. # max = 272,2 nm (339) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-benzyloxycarbonyl-1-piperazinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,99 min.; [M+H]+ = 526,2 (340) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-(3-(2-(3-amino-1-propoxy)-1-eth oxy)-1-propylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 35 min. ; [M+H] + = 482, 1 (341) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-benzyl-N- [2-hydroxy-1-phenyl-1-ethyl]-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,27 min. ; [M+H1+ = 533,0 (342) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-homopiperazinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,48 min. ; [M+H] + = 406,1 (343) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-(2-(2-(2-hydroxy-1-ethoxy)-1-ethoxy) -1-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,56 min. ; [M+H] + = 455,2 (344) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (3-methoxycarbonylphenyl)-1-ethyl-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,37 min. ; [M+H] + = 485, 2 (345) 2- (3, 4-Dichlor-phenylamino)-4- (2-hydroxy-3- (4-morpholinyl)-1-propyl-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,19 min. ; [M+H] + = 466,1 (346) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- [2-nitrobenzyl]-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,7 min. ; [M+H] + = 472,1 (347) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-(2-carboxy-1-phenyl-l-ethyl-amino)-5 -trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,15 min. ; [M+H] + = 471,1 (348) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- [6- [N-methyl-N- (2-phenyl-1-ethyl)-amino]-1- hexyl]-amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,92 min. ; [M+H] + = 554,1 (349) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (2- (2-amino-1-ethyl)-phenyl)-1-ethyl-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 27 min. ; [M+H] + = 470,0 (350) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N- [2-diethylamino-1-ethyl]-N-ethyl-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 86 min. ; [M+H] + = 450,1 (351) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-ethoxycarbonyl-l-piperidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 4,01 min. ; [M+H] + = 463, 2 (352) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-methyl-1-homopiperazinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,52 min. ; [M+H] + = 420,1 (353) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-cyanomethyl-N-butyl-amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin (354) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N- [2-dimethylamino-1-ethyl]-N-methyl-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,58 min. ; [M+H] + = 408,1

(355) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (1-pyrrolidinyl-methyl)-1-pyrrolidinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidinHPLC/MS (Methode B) : RT = 2,67 min. ; [M+H] + = 460, 1 (356) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-(3-methoxycarbonylmethyl-1-piperidin yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,59 min. ; [M+H] + = 463,3 (357) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3- (3-diethylamino-1-propyl)-1-piperidinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,94 min. ; [M+H] + = 504,1 (358) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (5-hydroxy-2-methyl-2, 8-diaza-spiro [5.5] undec-8-yl)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 6 min. ; [M+H1+ = 490,2 (359) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3- (1-pyrrolidinyl-methyl)-1-piperidinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,74 min. ; [M+H] + = 474,1 (360) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-carboxy-1-piperidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,12 min. ; [M+H] + = 435,2 (361) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (2- (2-dimethylamino-1-ethyl)-1-piperidinyl)-1- ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,2 min. ; [M+H1+ = 505,2 <BR> <BR> (362) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3- (2-diethylaminomethyl-1-piperidinyl)-1-propylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,21 min. ; [M+H] + = 533,2 (363) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-(4-(8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2 1] oct-3-yl)-1-piperazinyl)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,16 min. ; [M+H] + = 515, 2

(364) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-carboxy-2- (4-chlorphenyl)-1-ethyl-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,14 min. ; [M+H] + = 505,04 (365) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (carboxymethylaminocarbonylmethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1, 8 min. ; [M+H] + = 438 <BR> <BR> (366) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (carboxy-phenyl-methylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,85 min. ; [M+H] + = 457,22 (367) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4'-hydroxy-biphenyl-4-ylmethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : Rut-3, 28 min. ; [M+H] + = 505,1 (368) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N- [4-amino-benzyl]-N- [2-methoxy-1-ethyl]-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,64 min. ; [M+H] + = 486,0 (369) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-hydroxy-benzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,9 min. ; [M+H]+ = 429, 1 (370) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-diphenylmethoxy-l-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin (371) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-aminocarbonylmethyl-N-methyl-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 55 min. ; [M+H] + = 394, 1 (372) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-methylaminocarbonyl-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,5 min. ; [M+H] + = 408,1 (373) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-dimethylaminocarbonyl-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,69 min. ; [M+H] + = 422, 1 (374) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (4-methyl-1-piperazinyl)-carbonyl-1-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,2 min. ; [M+H] + = 477,1 (375) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-carboxy-3-thiazolidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,84 min. ; [M+H] + = 439, 11 (376) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-((R) carboxy-(4-hydroxyphenyl)-methylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 473,13 (377) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-carboxy-5-benzyloxycarbonylamino-1-pentylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 84 min. ; [M+H] + = 586,12 (378) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-(1-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-ethylami no)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,65 min. ; [M+H] + = 467,1 (379) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (4-ethoxycarbonyl-l-piperidinyl)-1-piperidinyl)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,84 min. ; [M+H] + = 546,2 <BR> <BR> (380) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-(4-(3-hydroxy-1-piperidinyl)-1-piper idinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,56 min. ; [M+H] + = 490,2 (381) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- [2-pyrazinyl-methyl]-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,06 min. ; [M+H] + = 429, 2 (382) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- ( (S) carboxy- (4-hydroxyphenyl)-methylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,39 min. ; [M+H] + = 473,33 (383) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-phenylsulfonyl-4-piperidinylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin (384) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (4-hydroxyphenyl)-1-butylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,14 min. ; [M+H] + = 471,3 (385) (2- [2- (3, 4-dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-4-ylamin o]-ethyl)--methyl- carbaminsäure-tert-butylester Schmelzpunkt : 140-141 °C Rf= 0, 43 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode K) : RT = 3,58 min. ; [M+H] + = 481 ; Abs. X max = 266,5 nm (386) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (3-carboxy-1-propyl)-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 36 min. ; [M+H] + = 396, 2 (387) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (2-carboxy-l-ethyl)-cyclohexylmethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,05 min. ; [M+H] + = 491,3 (388) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-carboxy-2-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,76 min. ; [M+H] + = 409,2 (389) 2-(3, 4-Dichlorphenylamino)-4-(2-(2-hydroxyphenyl)-1-ethylamino)-5 -trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,16 min. ; [M+H] + = 443,2 (390) (1- [2- (4-Carbamoyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl]-p yrrolidin-3-yl)- carbaminsäure-tert-butylester Schmelzpunkt : 225-228 °C Rf= 0,20 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,70 min. ; [M+H] + = 467 ; Abs. X max = 283,6 nm

(391) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-carboxy-benzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,91 min. ; [M+H] + = 457,2 (392) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (6-tert.-butyloxycarbonylamino-l-hexylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,47 min. ; [M+H] + = 522, 0 (393) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-tert.-butyloxycarbonylamino-l-propylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,28 min. ; [M+H] + = 480,0 (394) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-carboxy-1-methyl-4-piperidinylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,09 min. ; [M+H] + = 464,1 (395) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-carboxy-2- (2-chlorphenyl)-1-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 96 min. ; [M+H] + = 504,77 (396) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-benzyl-N- [1-methoxycarbonyl-l-ethyl]-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin (397) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N- [ethoxycarbonylmethyl]-N-isopropyl-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,7 min. ; [M+H] + = 451 (398) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (2-ethoxycarbonyl-l-ethyl)-1-pyrrolidinyl)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,42 min. ; [M+H] + = 477,2 (399) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (carbamimidoyl-methylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,74 min. ; [M+H] + = 379, 13

(400) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N- [4-hydroxycyclohexyl]-N-methylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 86 min. ; [M+H] + = 435,2 (401) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (6-methoxy-IH-benzimidazol-2-yl)-l-ethyl)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,31 min. ; [M+H] + = 497,0 (402) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-carboxy-benzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 59 min. ; [M+H] + = 457, 26 (403) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-aminocarbonyl-1, 3-dihydro-isoindo1-5-yl-methylamino)- 5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,68 min. ; [M+H] + = 497, 2 (404) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3- (tert.-butyloxycarbonylaminomethyl)- cyclohexylmethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,61 min. ; [M+H] + = 548,0 (405) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-methyl-4-phenylaminocarbonylamino-2-butylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin (406) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3-dimethylaminocarbonyl-1-piperidinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,1 min. ; [M+H] + = 462,2 (407) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-hydroxy-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,96 min. ; [M+H] + = 421, 2 (408) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-hydroxymethyl-l-piperidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,62 min. ; [M+H] + = 421,1 (409) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- [2-pyridyl-methyl]-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,48 min. ; [M+H] + = 428,1

(410) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- [3-pyridyl-methyl]-amino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,91 min. ; [M+H] + = 443,2 (411) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1-ethyl-3-piperidinylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 6 min. ; [M+H] + = 492,2 (412) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-dimethylamino-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,74 min. ; [M+H] + = 506,1 (413) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (3-hydroxy-l-propyl)-1-piperidinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,46 min. ; [M+H] + = 367,2 (414) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (3-hydroxy-1-propyl)-1-piperazinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 5 min. ; [M+H] + = 411, 2 (415) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- [3- (4-pyridyl)-1-propyl]-amino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,5 min. ; [M+H] + = 456,1 (416) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4-dimethylamino-2-phenyl-l-butylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,37 min. ; [M+H] + = 498,1 (417) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (3-diethylamino-1-propyl)-l-piperidinyl)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,92 min. ; [M+H1+ = 504, 1 (418) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (bis- [3-pyridylmethyl]-amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,01 min. ; [M+H] + = 505,2

(419) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (N-methyl-N- [2-methoxycarbonyl-1-ethyl]-amino)-1- piperidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,23 min. ; [M+H] + = 506,12 (420) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (4- (2H-pyridazin-3-on-6-yl)-phenyl)-1-ethylamino)-1- piperidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin (421) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (3- (4-amino-3, 5-dichlorphenyl)-1-propylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,6 min. ; [M+H] + = 524, 0 (422) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (2- (N- [dimethylaminocarbonylmethyl]-N-methyl-amino)- 1-ethyl-amino)-1-piperidinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 13 min. ; [M+H] + = 533, 03 (423) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2- (2- (2-diethylamino-1-ethoxy)-1-ethyl)-1-piperidinyl)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 02 min. ; [M+H]+ = 534,2 (424) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (4- (2- (2-diethylamino-1-ethoxy)-1-ethyl)-1-piperidinyl)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,67 min. ; [M+H] + = 534, 2 (425) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-(5-(3-carboxy-1-propyl)-indan-2 -yl- amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,16 min.; [M+H] + = 525,2 (426) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-ethoxycarbonyl-1- (3-pyridyl)-1-ethyl- amino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,78 min. ; [M+H] + = 500,2 (427) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (1, 1-dimethyl-3- (2-oxo-3-pyridin-4-yl-imidazolidin-1-yl)- propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,05 min. ; [M+H]+ = 554,3

(428) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4-methylpiperazino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 178-180°C (429) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-5-nitro-p yrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,76 min. ; [M+H] + = 350, 2 (430) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- [2- (dimethylamino)-1-ethylamino]-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 179-181 °C (431) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3- (4-morpholinyl)-1-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,23 min. ; [M+H] + = 393,2 (432) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-carboxy-1-ethylamino)-5-nitro-py rimidin Hergestellt aus der Verbindung 632 des Beispiels 1 durch nachträgliche Umsetzung mit IN Natronlauge in Tetrahydrofuran.

Schmelzpunkt : >300°C Rf-Wert : 0,40 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) (433) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(3-(1H-1-imidazolyl)-1-propylamino) -5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,28 min. ; [M+H] + = 374,2 (434) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-dimethylamino-1-propylamino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 148-150°C (435) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-diisopropylamino-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 393,2 (436) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (bis- (2-methoxyethyl) amino) -5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,31 min. ; [M+H] + = 382,1 (437) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- (2-methylamino-1-ethyl)-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 337, 0 (438) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (4-pyridyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,26 min. ; [M+H] +-371, 1

(439) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4-aminosulfonyl-benzylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,89 min. ; [M+H]+ = 435, 2 (440) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-fluor-pyrimidin (441) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4-pyridyl-methylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,15 min. ; [M+H] + = 357, 1 (442) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-((3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridy l)-methylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,91 min. ; [M+H] + = 459,1 (443) 2-(4-Chlorophenylamino)-4-((4-ethoxycarbonyl-1H-pyrazol-5-yl )-methylamino)-5-nitro- pyrimidin (444) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-nitrobenzylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,31 min. ; [M+H] + = 401,2 (445) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (2-carboxy-l-ethyl)-1-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,08 min.; [M+H]+ = 406, 2 (446) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3- (1-pyrrolidinyl)-1-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,31 min. ; [M+H] + = 377,2 (447) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (5-acetylamino-5-methoxycarbonyl-l-pentylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,66 min. ; [M+H] += 451,2 (448) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-((1-hydroxy-1-cyclohexyl)-methylami no)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,45 min. ; [M+H] + = 378,2 (449) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-(lH-indol-3-yl)-1-ethylamino)-5- nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,64 min. ; [M+H] + = 409,2

(450) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (4-nitro-2-pyridyl-amino)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B): RT = 3, 05 min. ; [M+H] +=431, 1 (451) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-hydroxy-2-phenyl-l-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,3 min. ; [M+H] + = 386,3 (452) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-phenylamino-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,08 min. ; [M+H] + = 385,1 (453) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (4-hydroxyphenyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,24 min. ; [M+H] + = 386, 2 (454) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (4-aminosulfonylphenyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,85 min. ; [M+H]+ = 449,1 (455) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (1-naphthylamino)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,8 min. ; [M+H] + = 435,2 (456) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (4-nitrophenyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,5 min. ; [M+H] + = 415,3 (457) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-ethoxycarbonyl-l-propylamino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 133-135°C (458) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (aminocarbonylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,36 min. ; [M+H] = 323,1 (459) 4- [4- {3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylami no)-benzamid Herstellung analog 1 (80).

Rf = 0,13 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,59 min. ; [M+H] + = 367 ; Abs. # max = 281,7 nm (460) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-tert.-butyloxycarbonylamino-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimid in HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,24 min. ; [M+H] + = 409,1

(461) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-ethyl-2-pyrrolidinyl-methylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,28 min. ; [M+H] + = 377,2 (462) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (1-pyrrolidinyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,25 min. ; [M+H] + = 363, 2 (463) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-tetrahydrofuryl-methylamino)-5-nitro-pyrimidin (464) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (1-piperidinyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,3 min. ; [M+H] + = 377, 1 (465) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-hydroxy-1-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,85 min. ; [M+4+ = 324,2 (466) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2, 3-dihydroxy-1-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 41 min. ; [M+H] + = 340,2 (467) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-diethylamino-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,27 min. ; [M+H] + = 365,2 (468) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (2-hydroxyethoxy)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,71 min. ; [M+H] + = 354, 2 (469) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-hydroxy-1-ethylamino)-5-nitro-py rimidin Schmelzpunkt : 226-228°C (470) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-diethylamino-1-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 35 min. ; [M+H] + = 379, 2 (471) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(3-ydroxy-1-propylamino)-5-nitro-py rimidin Schmelzpunkt : 190-194°C (472) 2-(4-Chlorophenylamino)-4-(2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-1-eth ylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,41 min. ; [M+H] + = 373, 2

(473) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4-hydroxy-3-methoxy-benzylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,15 min. ; [M+H] + = 402,1 (474) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-methylsulfanyl-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,46 min. ; [M+H] + = 340,1 (475) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(3-methoxy-1-propylamino)-5-nitro-p yrimidin Schmelzpunkt : 148-150°C (476) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2, 2-dimethyl-3-dimethylamino-l-propylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 379,2 (477) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2,2-dimethyl-3-hydroxy-1-propylami no)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,17 min. ; [M+H]+= 352,2 (478) 2- (4-Chlorphenylamino)-4-cyanomethylamino-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,49 min. ; [M+H] + = 305,14 (479) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-aminocarbonyl-l-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 69 min. ; [M+H] + = 377,2 (480) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4-acetyl-1-piperazinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,64 min. ; [M+H] + = 409,2 (481) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (1-piperidinyl)-1-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 31 min. ; [1\4+H] + = 377, 2 (482) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (morpholinocarbonylmethyl)-1-piperazinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 28 min. ; [M+H]+ = 462,2 (483) 2- (4-Chlorphenylamino)-4-piperazino-5-nitro-pyrimidin Rf-Wert : 0,20 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

(484) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3- [4- (3-amino-1-propyl)-1-piperazinyl]-1-propylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,41 min. ; [M+H] + = 519,2 (485) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (cis-4-carboxy-cyclohexylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 38 min. ; [M+H] + = 392, 0 (486) 2-(4-Chlorphenylamno)-4-(3-dibenzylamino-1-propylamino)-5-ni tro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,65 min. ; [M+H] + = 560,1 (487) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N- [4-methoxycarbonyl-cyclohexyl]-N- [3- pyridylmethyl] amino)-5-nitro-pyrimidin (488) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-dimethylaminomethyl- pyrimidin (489) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-phenyl-1- (4-phenyl-l-butyl-aminocarbonyl)-1-ethylamino)-5- nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,6 min. ; [M+H1+ = 545 (490) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-aminocarbonyl-2- (4-methoxyphenyl)-1-ethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,66 min.; [M+H]+ = 443, 2 (491) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-dimethylaminomethylcarbonyl-4-piperidinyl-methylamino)-5- nitro-pyrimidin (492) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-ethyl-N- [4-pyridylmethyl] amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 38 min. ; [M+H] + = 385, 1 (493) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-phenyl-azepan-4-on-1-yl)-5-nitro-pyrimidin (494) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-(3-hydroxy-1-propyl)-1-piperidin yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,17 min. ; [M+H] + = 392,3

(495) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (8-methoxy-3, 4-dihydro-lH-quinazolin-2-on-3-yl)-1- piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 03 min. ; [M+H] + = 510, 1 (496) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (2-nitrophenyl)-1-piperazinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 6 min. ; [M+H] + = 456,0 (497) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (3, 4-dimethoxyphenyl)-1-piperazinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 34 min. ; [M+H] + = 396, 2 (498) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (4-cyanophenyl)-1-piperazinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,62 min. ; [M+H] + = 436,2 (499) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-benzyl-3-pyrrolidinyl-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,58 min. ; [M+H] + = 425,3 (500) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-hydroxy-2-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,74 min. ; [M+H] + = 324,2 (501) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3- (1-piperidinyl)-1-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 36 min. ; [M+H] + = 391,2 (502) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-benzyl-4-piperidinyl-amirio)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,47 min. ; [M+H] + = 439,2 (503) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4-aminomethyl-benzylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 39 min. ; [M+H] +-385, 1 (504) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4-aminobutylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,24 min. ; [M+H] + = 337, 1 (505) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-amino-2, 2-dimethyl-1-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 35 min. ; [M+H] + = 351, 1 (506) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (trans-2-amino-cyclohexylamino)-5-nitro-pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,5 mm. ; [M+H] + = 363,2 (507) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (2- (2-amino-1-ethoxy)-1-ethoxy)-1-ethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,13 min. ; [M+H] + = 397, 2 (508) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-amino-benzylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,26 min. ; [M+H] + = 371,1 (509) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-amino-2-hydroxy-1-propylamino)-5-nitro-pyrimidin (510) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (2-amino-l-ethylsulfanyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 34 min. ; [M+H] + = 369, 0 (511) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(N-[2-dimethylamino-1-ethyl]-N-ethy l-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 365,0 (512) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N- [3-dimethylamino-l-propyl]-N-methyl-amino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,25 min. ; [M+H] + = 365, 1 (513) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3- (4-methyl-l-piperazinyl)-1-propylanüno)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,84 min. ; [M+H] + = 406,2 (514) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N- [2-cyano-l-ethyl]-N- [3-pyridylmethyl]-amino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 38 min. ; [M+H] + = 410,2 (515) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (2-pyridyl)-1-piperazinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,28 min. ; [M+H] + = 412,1 (516) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-[bis-(4-methoxy-phenyl)]-methyl- 1-piperazinyl)-5-nitro- pyrimidin (517) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-(3-methoxy-phenyl)-1-piperazinyl )-5-nitro-pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,51 min. ; [M+H] + = 441,2 (518) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-benzyl-N- [2-cyano-1-ethyl]-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,53 min. ; [M+H] + = 409,2 (519) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(N-benzyl-N-[2-hydroxy-1-ethyl]-ami no)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,27 min. ; [M+H] + = 400,2 (520) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-carboxy-1-propyl-amino)-5-nitro-pyrimidin Hergestellt aus der Verbindung 457 des Beispiels 1 durch nachträgliche Umsetzung mit IN Natronlauge in Tetrahydrofuran.

Schmelzpunkt : 258-260°C (521) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-benzyl-N- [ethoxycarbonylmethyl]-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 76 min. ; [M+H] + = 442,2 (522) 2-94-Chlorophenylamino)-4-(N-[4-nitrobenzyl]-N-propyl-amino) -5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,87 min. ; [M+H]+ = 443,2 (523) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(cyano-phenyl-methylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,91 min. ; [M+H] + = 459,1 (524) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(N-benzyl-N-[4-hydroxy-1-butyl]-ami no)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,45 min. ; [M+H] + = 378,2 (525) 2-(4-Chlorophenylamino)-4-(N-benzyl-N-[2-ydroxymethyl-1-cycl ohexyl]-amino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,45 min. ; [M+H]+ = 468, 33 (526) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-carboxy-2- (4-hydroxyphenyl)-1-ethyl-amino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,43 min. ; [1VI+H] + = 430, 24 (527) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-((lS)-l-carboxy-2-hydroxy-1-ethyl-a mino)-5-nitro-pyrimidin

(528) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (5-carboxy-l-pentyl-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3 min. ; [M+H] + = 380, 0 (529) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(1-carboxy-2-aminocarbonyl-1-ethyl- amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,88 min. ; [M+H] += 381,15 (530) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-carboxy-2-propyl-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,59 min. ; [M+H] + = 352, 2 (531) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(1-carboxy-3-methyl-1-propylamino)- 5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,8 min. ; [M+H] + = 366,19 (532) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-((1R)-1-carboxy-2-hydroxy-1-ethyl-a mino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,03 min. ; [M+H] + = 354,19 (533) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (2-amino-1-ethyl)-1-piperazinyl)-5-nitro-pyrimidin (534) 2- (4-ChIorphenylamino)-4- (3, 5-dimethy !-l-piperazinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,28 min. ; [M+HJ+ = 363,2 (535) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (cis-2-amino-cyclohexylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 51 min. ; [M+H] + = 363,2 (536) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(N-metyl-N-[3-methylamino-1-propyl] -amino)-5-nitro- pyrimidin (537) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-8-yl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 04 min. ; [M+H]+ = 376,2 (538) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-5-nitro-py rimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,16 min.; [M+H]+ = 335, 1 (539) 2-(4-Chlorophenylamino)-4-(4-benzyloxycarbonyl-1-piperazinyl )-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,57 min. ; [M+H] + = 469,2

(540) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(3-(2-(3-amino-1-propoxy)-1-ethoxy) -1-propylaino)-5-ni4tro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,46 min. ; [M+H] + = 425,2 (541) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(N-benzyl-N-[2-hydroxy-1-phenyl-1-e thyl]-amino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,66 min. ; [M+H] + = 476,1 (542) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-homopiperazinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,22 min. ; [M+H] + = 349,1 (543) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-(2-(2-hydroxy-1-ethoxy)-1-ethoxy )-1-ethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,73 min. ; [M+H] + = 398,2 (544) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (3-methoxycarbonylphenyl)-1-ethyl-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,58 min. ; [M+H] + = 428,2 (545) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-hydroxy-3-(4-morpholinyl)-1-prop yl-amino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,14 min. ; [M+H1+ = 409,2 (546) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(N-methyl-N-[2-nitrobenzyl]-amino)- 5-nitro-pyrimidin (547) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-carboxy-1-phenyl-1-ethyl-amino)-5-nitro-pyrimidin (548) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- [6- [N-methyl-N- (2-phenyl-1-ethyl)-amino]-1- hexyl]-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,95 min. ; [M+H] + = 497,4 (549) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-(2-(2-amino-l-ethyl)-phenyl)-l-e thyl-amino)-S-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 65 min. ; [M+H] + = 413,2 (550) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N- [2-diethylamino-1-ethyl]-N-ethyl-amino)-5-nitro-pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,51 min. ; [M+H] + = 393, 1 (551) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-ethoxycarbonyl-1-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 81 min. ; [M+H] + = 406,2 (552) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4-methyl-1-homopiperazinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,26 min. ; [M+H] + = 363,2 (553) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-cyanomethyl-N-butyl-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,52 min. ; [M+H] + = 361, 1 (554) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(N-[2-dimethylamino-1-ethyl]-N-meth yl-amino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,21 min. ; [M+H] + = 351, 1 (555) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (1-pyrrolidinyl-methyl)-1-pyrrolidinyl)-5-nitro- pyrimidinHPLC/MS (Methode B) : RT = 2,41 min. ; [M+H] + = 403,2 (556) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-methoxycarbonylmethyl-l-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,47 min. ; [M+H] + = 406,2 <BR> <BR> (557) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3- (3-diethylamino-1-propyl)-1-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,75 min. ; [M+H] + = 447,4 (558) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (5-hydroxy-2-methyl-2, 8-diaza-spiro [5. 5] undec-8-yl)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,26 min. ; [M+H] + = 433,2 (559) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3- (1-pyrrolidinyl-methyl)-1-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 5 min. ; [M+H] + = 417,2 (560) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-carboxy-1-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,83 min. ; [M+H] + = 378,2

(561) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (2- (2-dimethylamino-1-ethyl)-1-piperidinyl)-1-ethylamino)-5- nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,82 min. ; [M+H] + = 448,2 (562) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3- (2-diethylaminomethyl-1-piperidinyl)-1-propylamino)-5- nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,97 min. ; [M+H] + = 476,2 (563) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-3-yl)-l-piperazinyl)-5- nitro-pyrimidin HPLC/hIS (Methode B) : RT = 2, 04 min. ; [M+H] + = 458,3 <BR> <BR> (564) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-carboxy-2- (4-chlorphenyl)-1-ethyl-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,13 min. ; [M+H] + = 448,25 (565) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (carboxymethylaminocarbonylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,93 min. ; [M+H] + = 381,29 (566) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (carboxy-phenyl-methylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,87 min. ; [M+H] + = 400,2 (567) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4'-hydroxy-biphenyl-4-ylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,4 min. ; [M+H] + = 448,1 (568) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N- [4-amino-benzyl]-N- [2-methoxy-1-ethyl]-amino)-5-nitro- pyrimidin (569) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4-hydroxy-benzylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,01 min. ; [M+H] + = 372,1 (570) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-diphenylmethoxy-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin (571) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-aminocarbonylmethyl-N-methyl-arnino)-5-nitro-pyrimidin (572) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-methylaminocarbonyl-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin

(573) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-dimethylaminocarbonyl-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin (574) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (4-methyl-1-piperazinyl)-carbonyl-1-ethylamino)-5-nitro- pyrimidin (575) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4-carboxy-3-thiazolidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,6 min. ; [M+H] + 382 (576) 2-(4Chlorphenylamino)-4-((R)carboxy-(4-hydroxyphenyl)-methyl amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,44 min. ; [M+H] + = 416, 2 (577) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-carboxy-5-benzyloxycarbonylamino-l-pentylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,01 min. ; [M+H] + = 529,14 (578) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(1-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-ethylam ino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,21 min. ; [M+H] + = 410, 1 (579) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-(4-ethoxycarbonyl-1-piperidinyl) -1-piperidinyl)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,6 min. ; [M+H]+ = 489,3 (580) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-(3-hydroxy-1-piperidinyl)-1-pipe ridinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 31 min. ; [M+H] + = 433, 3 (581) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- [2-pyrazinyl-methyl]-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,91 min. ; [M+H] + = 372,1 (582) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-((SJcarboxy-(4-hydroxyphenyl)-methy lamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 47 min.; [M+H] + = 416,09 (583) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-phenylsulfonyl-4-piperidinylamino)-5-nitro-pyrimidin (584) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (4-hydroxyphenyl)-1-butylamino)-5-nitro-pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 3, 38 min. ; [M+H] + = 414,3 (585) N- (2-Methyl-2- {2- [4- (morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-4- ylamino}-propyl)-acetamid Schmelzpunkt : 69-70 °C Rf-Wert : 0,39 (Kieselgel ; Ethylacetat) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,86 min. ; [M+H] + = 517 ; Abs./max 302 nm (586) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-(3-carboxy-1-propyl)-cyclohexyla mino)-5-nitro-pyrimidin (587) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (2-carboxy-1-ethyl)-cyclohexylmethylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,41 min. ; [M+H] + = 434,3 (588) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-carboxy-2-propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,95 min. ; [M+H] + = 352, 2 (589) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-92-(2-hydroxyphenyl)-1-ethylamino)- 5-nitro-pyrimidin (590) (2- [2- (4-Carbamoyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylami no]-ethyl)-3-yl)- methyl-carbaminsäure-tert-butylester Schmelzpunkt : 186-187°C Rf= 0,24 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,58 min. ; [M+H] + = 455 ; Abs. X max = 279,8 nm (591) 2-(4-Chlorphenylaino)-4-(3-carboxy-benzylamino)-5-nitro-pyri midin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,06 min. ; [M+H] + = 400,2 (592) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (6-tert.-butyloxycarbonylamino-l-hexylamino)-5-nitro-pyrimid in HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,74 min. ; [M+H] + = 465,0 (593) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(3-tert-butyloxycarbonylamino-1-pro pylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,41 min. ; [M+H] + = 423,0

(594) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-carboxy-1-methyl-4-piperidinylam ino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,67 min. ; [M+H] + = 407, 3 (595) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-carboxy-2- (2-chlorphenyl)-1-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,1 min. ; [M+H] + = 448,18 (596) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-benzyl-N- [1-methoxycarbonyl-1-ethyl]-amino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,72 min. ; [M+H] + = 442, 2 (597) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N- [ethoxycarbonylmethyl]-N-isopropyl-amino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,53 min. ; [M+H] + = 394,1 (598) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-(2-ethoxycarbonyl-1-ethyl)-1-pyr rolidinyl)-5-nitro-pyrimidin (599) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (carbamimidoyl-methylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,51 min. ; [M+H] + = 322,22 (600) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N- [4-hydroxycyclohexyl]-N-methylamino)-5-nitro-pyrimidin (601) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-(6-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1-ethyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,31 min. ; [M+H] + = 440,1 (602) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-carboxy-benzylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,88 min. ; [M+H] + = 400,25 (603) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-aminocarbonyl-1, 3-dlhydro-Isoindol-5-yl-methylamino)-5- nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,84 min. ; [M+H1+ = 440,2 (604) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3- (tert.-butyloxycarbonylaminomethyl)- cyclohexylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,97 min. ; [M+H] + = 491,0

(605) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-methyl-4-phenylaminocarbonylamino-2-butylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,18 min. ; [M+H] + = 470, 1 (606) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3-dimethylaminocarbonyl-1-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,99 min. ; [M+H] + = 405,2 (607) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-hydroxy-cyclohexylamino)-5-nitro -pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,2 min. ; [M+H]+ = 382, 1 (608) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-hydroxymethyl-1-piperidinyl)-5-n itro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,08 min. ; [M+H]+ = 364, 2 (609) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- [2-pyridyl-methyl]-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,34 min. ; [M+H] + = 371,1 (610) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- [3-pyridyl-methyl]-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 26 min. ; [M+H] + = 371,1 (611) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (1-ethyl-3-piperidinylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,34 min. ; [M+H] + = 377,2 (612) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-dimethylamino-cycloheXylamino)-5 -nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,53 min. ; [M+H] + = 391, 2 (613) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (3-hydroxy-1-propyl)-1-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 3,16 min.; [M+H]+ = 392, 2 (614) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (3-hydroxy-l-propyl)-1-piperazinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 19 min. ; [M+H]+ = 393, 2 (615) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (N-methyl-N- [3- (4-pyridyl)-1-propyl]-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,39 min. ; [M+H] + = 399,2 (616) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4-dimethylamino-2-phenyl-1-butylamino)-5-nitro-pyrimidin

HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,6 min. ; [M+H] + = 441, 2 (617) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2- (3-diethylamino-1-propyl)-1-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,77 min. ; [M+H] + = 447,3 (618) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (bis- [3-pyridylmethyl]-amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1, 85 min. ; [M+H] + = 448,2 (619) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-(N-methyl-N-[2-methoxyvarbonyl-1 -ethyl]-amino)-1- piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,11 min. ; [M+H] + = 449,3 (620) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-(4-(2H-pyridazin-3-on-6-yl)-phen yl)-1-ethylamino)-1- piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin (621) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (3- (4-amino-3, 5-dichlorphenyl)-1-propylamino)-5-nitro- pyrimidin (622) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (2- (N- [dimethylaminocarbonylmethyl]-N-methyl-amino)-1- ethyl-amino)-1-piperidinyl)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,21 min. ; [M+H1+ = 476,34 (623) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(2-(2-(2-diethylamino-l-ethoxy)-l-e thyl)-l-piperidinyl)-5-nitro- pyrimidin (624) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (4- (2- (2-diethylamino-1-ethoxy)-1-ethyl)-1-piperidinyl)-5-nitro- pyrimidin (625) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (5- (3-carboxy-l-propyl)-indan-2-yl- amino)-5-nitro-pyrimidin (626) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-ethoxycarbonyl-1- (3-pyridyl)-1-ethyl- amino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,43 min. ; [M+H] + = 443,2

(627) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (l, l-dimethyl-3- (2-oxo-3-pyridin-4-yl-imidazolidin-1-yl)- propylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,4 min. ; [M+H] + = 497,0 (628) 2- (2-Brom-benzylamino)-4- (S-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-pyrimidin Hergestellt aus 2-Chlor-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin, 2-Brombenzylamin und Hünigbase in Dioxan, Eindampfen des Reaktionsgemisches und weitere Umsetzung mit Thiomorpholin-S-oxid und Hünigbase in DMF. (Das Zwischenprodukt wurde nicht isoliert.) Smp. : 246-250°C Rf= 0.41 (Kieselgel ; Cyclohexan : Essigsäureethylester : Methanol = 10 : 8 : 2) (629) 2- (4-Chlorphenylamino)-4-morpholino-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 218-220°C (630) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (2-cyanethylamino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 203°C (631) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (ethoxycarbonylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 202-204°C (632) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- [2- (ethoxycarbonyl) ethylamino]-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 163-165°C (633) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- [3- (dimethylamino) propylamino] -5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 168-170°C (634) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-hydroxyethylamino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 196°C (635) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-methoxyethylamino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 165°C (636) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- [2- (dimethylamino) ethylamino]-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 175-176°C

(637) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-morpholinoethylamino)-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 190°C (638) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- [4- (dimethylamino) butylamino] -5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 110°C (639) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- [ (2-ethoxycarbonyl-ethyl) amino]-5-nitro-pyrimidin Schmelzpunkt : 137°C (640) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- [2- (methansulfonylamino) ethylamino]-5-nitro-pyrimidin Hergestellt aus der Verbindung 140 des Beispiels 1 durch nachträgliche Umsetzung mit Methansulfonylchlorid/Triethylamin.

Schmelzpunkt : 231-23 5 °C (641) 2- (4-Chlorphenylamino)-4- (carboxymethylamino)-5-nitro-pyrimidin Hergestellt aus der Verbindung 631 des Beispiels 1 durch nachträgliche Umsetzung mit IN Natronlauge in Tetrahydrofuran.

Schmelzpunkt : >300°C Rf-Wert : 0, 36 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol= 9 : 1) (642) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-[(2-carboxyethyl) amino] -5-nitro-pyrimidin Hergestellt aus der Verbindung 639 des Beispiels 1 durch nachträgliche Umsetzung mit IN Natronlauge in Tetrahydrofuran Rf-Wert : 0,16 (Kieselgel ; Cyclohexan/Essigsäureethylester/Methanol = 7 : 2 : 1) (643) 2- (3-Bromphenylamino)-4- [1-hydroxy-3-methyl-2-butylamino]-5-trifluormethyl-pyrimidin Hergestellt aus der Verbindung 5 des Beispiels 3.

(644) 2- [4- (1, 2,4, 5-Tetrahydro-benzo [dlazepin-3-yl-methyl)-phenylamino]-4-morpholino-5- trifluormethyl-pyrimidin Schmelzpunkt : 172°C (645) 2- [4- (1, 2, 4, 5-Tetrahydro-benzo [d] azepin-3-yl-methyl)-phenylamino]-4- (4-methyl-l- piperazinyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin Schmelzpunkt : 217°C (Zersetzung)

(646) 2- [4- (1, 2,4, 5-Tetrahydro-benzo [d] azepin-3-yl-methyl)-phenylamino]-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro- imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -5-trifluormethyl-pyrimidin Schmelzpunkt : 350°C (Zersetzung) (647) 2- [4- (1, 2,4, 5-Tetrahydro-benzo [d]azepin-3-yl-methyl)-phenylamino]-4-[(2- carboxyethyl) amino]-5-trifluormethyl-pyrimidin Schmelzpunkt : 120°C (Zersetzung) Hergestellt. unter Verwendung von beta-Alanin in Natronlauge.

(648) 2- [4- (1, 2,4, 5-Tetrahydro-benzo [azepm-3-yl-methyl)-phenylamino]-4- (trans-4- dimethylamino-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-di hydrochlorid Schmelzpunkt : 293°C (Zersetzung) (649) 2- [4- (1, 2,4, 5-Tetrahydro-benzo [d] azepin-3-yl-methyl)-phenylamino]-4- (2-acetylamino- ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-dihydrochlorid Schmelzpunkt : 205°C (Zersetzung) (650) 4- [4- (2-Methylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-benzamid Herstellung analog 1 (80).

Schmelzpunkt : 187-190 °C Rf= 0,08 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,45 min. ; [M+H]+ = 355 ; Abs. # max = 277,9 nm (651) N- {2-[2-(3-Dimethylsulfamoyl-phenylamino)-5-trifluoromethyl-py rimidin-4-ylamino]- ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 202-203 °C Rf-Wert : 0,57 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : Rut-5, 33 min. ; [M+H] + = 447 ; Abs./max 235 nm (652) N- {2- [5-Bromo-2- (4-dimethylsulfamoyl-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-ethyl }- acetamid Schmelzpunkt : 226 Rf-Wert : 0,42 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,84 min. ; [M+H] + = 459 ; Abs./max 273 nm

(653) N- (2- {2- [3- (Morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino}- ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 214°C Rf-Wert : 0,51 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,31 min. ; [M+H] + = 489 ; Abs./max 235 nm (654) N- {2-[2-(1-Methyl-1H-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 260-261 °C Rf-Wert : 0, 39 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,78 min. ; [M+H] + = 394 ; Abs./max 250 nm (655) N- {2-[2-(1-Methyl-lH-indazol-5-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 265-266 °C Rf-Wert : 0,25 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,47 min., [M+H] + = 394 ; Abs./max 254 nm (656) N-{2-[2-(2-Methyl-2H-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyr imidin-4-ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 254-255 °C Rf-Wert : 0,45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,45 min. ; [M-H] -= 394 ; Abs./max 250 nm (657) {2-[5-Bromo-2-(3-dimethylsulfamoyl-phenylamino)pyrimidin-4-y lamino]-ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 192 °C Rf-Wert : 0,43 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,75 min. ; [M+H] + = 459 ; Abs. X max = 268 nm (658) N-(2-{5-Bromo-2-[3-(morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-pyrim idin-4-ylamino}-ethyl)- acetamid Schmelzpunkt : 212 °C Rf-Wert : 0,47 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) BLC/MS (Methode D) : RT = 4,76 min. ; [M+H1+ = 501 ; Abs. x max = 268 nm

(659) N- (2- {2- [4- (2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimi din-4-ylamino}- ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 110 °C Rf = 0,13 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 1 : 2) HPLC/MS (Methode D) : RT = 1,96 min. ; [M+H1+ = 411 ; Abs. X max = 256 (660) N- {2-[2-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin-4-ylamino]- ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 223-226 °C Rf= 0.23 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 1 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 3,94 min. ; [M+H] + = 437 ; Abs. X max = 265 nm (661) 1- {3- [5-Bromo-2- (3, 4-dichloro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propyl}-pyrroli din-2- on Schmelzpunkt : 234 °C Rf= 0.56 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode C) : RT = 4,30 min. ; [M+H] + = 460 ; Abs. X max = 274 nm (662) 1- {3- [5-Bromo-2- (3, 4-dichloro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propyl}-pyrroli din-2- on Schmelzpunkt : 216-218 °C Rf= 0. 55 (Methylenchlorid : Methanol = 5 : 1) HPLC/MS (Methode C) : RT = 3,11 min. ; [M+H] + = 435 ; Abd. # max = 278 (663) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-bromo-pyrimidin-2-ylamino]-benz amid Schmelzpunkt : 265-266 °C Rf = 0.22 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 3,93 min. ; [M+H] + = 395 ; Abs. X max = 278 (664) N- (2- {2- [3- (Benzyl-methyl-sulfamoyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyri midin-4- ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 126 °C Rf = 0.61 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6, 33 min. ; [M+H] + = 523 ; Abs. # max = 238 nm

(665) N- (2- {2- [3- (4-Methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-5-trifluormethy l-pyrimidin-4- ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 247 °C Rf= 0.44 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,36 min. ; [M+H] + = 502 ; Abs. X max = 234 nm (666) 4- {4- [ (3-Aminomethyl-cyclohexylmethyl)-amino]-5-trifluormethyl-pyr imidin-2-ylamino}- benzamid Schmelzpunkt : 209-212°C Rf= 0, 03 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,87 min. ; [M+H] + = 423 ; Abs. X max = 279, 8nm (667) N- {2- [2- (4-Morpholin-4-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimi din-4-ylamino]- ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 70 °C Rf= 0.69 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 3,98 min. ; [M+H] + = 439 ; Abs. x max = 266 nm (668) N- {2- [2- (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyri midin-4-ylamino]- ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 237 °C Rf= 0.50 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6, 35 min. ; [M+H] + = 433 ; Abs. X max = 318 nm (669) N- {2- [2- (3-Chloro-4-cyano-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4- ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 250 °C Rf= 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,20 min. ; [M+H] + = 399 ; Abs. X max = 309 nm (670) 1- (2- { [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl]-met hyl-amino}- ethyl)-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 164 °C Rf= 0. 11 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6, 862 min. ; [M+H] + = 450 ; Abs. X max = 270 nm

(671) 1- {2-[2-(3,4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin- 4-ylamino]-ethyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 218 °C Rf= 0.23 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,496 min. ; [M+H]+ = 436 ; Abs. # max = 274 nm (672) 4- [4- (4-Methansulfonylamino-piperidin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyri midin-2-ylamino]-N, N- dimethyl-phenylsulfonarnid Schmelzpunkt : 218 °C Rf= 0.46 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester = 33 : 67) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,353 min. ; [M+H] + = 523 ; Abs. X max = 294 nm (673) 4- {4- [4- (Methanesulfonyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl]-5-trifluonnet hyl-pyrimidin-2- ylamino}-N, N-dimethyl-Phenylsulfonamid Schmelzpunkt : 226 °C Rf = 0.27 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6, 652 min. ; [M+H] + = 537 ; Abs. X max = 294 nm (674) 3- [2- (1-Methyl-lH-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4 -ylamino]-propylamin 4,7 g N-Z-1, 3-Diaminopropan Hydrochlorid, 10 ml Hünig Base und 5,2 g 2-(1-Methyl-lH- indazol-6-ylamino)-4-chloro-5-trifluormethyl-pyrimidin werden in 160ml Dioxan suspendiert und mit DMF versetzt bis alle Komponenten gelöst sind. Nach 17 Stunden bei 80 °C wird der Ansatz in Ethylacetat aufgenommen, mit H2O extrahiert, die organische Phase anschließend getrocknet und einrotiert. Das Produkt wird mit Toluol : Ethylacetat (1 : 1) über Kieselgel chromatographiert.

Das Zwischenprodukt wird in Ethanol, Methanol und Toluol (4 : 1 : 3, 800m1) gelöst, 1 g Pd (OH) 2 zugegeben und bei 50 psi und 40 °C über 28 Stunden hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Einengen der Lösung bleibt das Produkt zurück.

Schmelzpunkt : 201 °C, Subl.

Rf= 0,15 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode B) : RT = 4,35 min. ; [M+H] + = 366 ; Abs. X max = 226 nm (675) N- {1-[2-(3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl]-pip eridin-4-yl}- methansulfonamid Schmelzpunkt : 200 °C

Rf= 0.42 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 7,105 min. ; [M+H] + = 486 ; Abs. X max = 274 nm (676) (4-Chloro-phenyl)- [4- (1-oxo-1, 4-thiomorpholin-4-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl]-amin Schmelzpunkt : 213-216 °C Rf= 0.42 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester = 2 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,015 min. ; [M+H] + = 391 ; Abs. X max = 259 nm (677) (3-Chloro-phenyl)- [4- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2 -yl]-amin Schmelzpunkt : 146-147 °C Rf= 0.66 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,203 min. ; [M+H] + = 435 ; Abs. X max = 271 nm (678) 1- {3- [2- (3, 5-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 174-175 °C Rf= 0.10 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6, 309 min. ; [M+H] + = 450 ; Abs. X max = 230 nm (679) (3-Chloro-phenyl)- [4- (1-oxo-1-thiomorpholin-4-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl ]-amin Schmelzpunkt : 214-217 °C Rf= 0.51 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) BPLC/MS (Methode D) : RT = 5,571 min. ; [M+H] + = 391 ; Abs. X max = 270 nm (680) (4-Chloro-phenyl)- [4- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2 -yl]-amin Schmelzpunkt : 164-166 °C Rf= 0.43 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester : Methanol = 5 : 4 : 1) (681) {1-[2-(4-Chloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl ]-piperidin-4-yl}- essigsäuremethylester Rf = 0.86 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 7,521 min. ; [M+H] + = 429 ; Abs. X max = 266 nm (682) {1-[2-(4-Chloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl ]-piperidin-4-yl}-essigsäure Schmelzpunkt : 200-201 °C

Rf= 0.44 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester= 1 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,623 min. ; [M+H] + = 415 ; Abs. X max = 270 nm (683) N, N-Dimethyl-4- {4-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylamino]-5-trifluormethyl-p yrimidin-2- ylamino}-phenylsulfonamid Schmelzpunkt : 258-261 °C Rf= 0.14 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester= 1 : 2) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,828 min. ; [M+H] + = 473 ; Abs. X max = 302 nm (684) N, N-Dimethyl-4- (4- {methyl- [2- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-amino}-5-trifluormethyl- pyrimidin-2-ylamino)-benzolsulfonamid Schmelzpunkt : 147-150 °C Rf= 0.13 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester = 2 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,15 min. ; [M+H] + = 487; Abs. # max = 290 nm (685) N- (l, l-Dimethyl-2- {2- [4- (morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in- 4-ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 105-107 °C Rf = 0. 39 (Kieselgel ; Essigsäureethylester) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,89 min. ; [M+H] + = 517 ; Abs. X max = 302 nm (686) N4-Methyl-N4- (2-methylamino-ethyl)-N2- [4- (morpholin-4-sulfonyl)-phenyl]-5- trifluormethyl-pyrimidin-2, 4-diamin formiat Schmelzpunkt : 184-186 °C Rf= 0.09 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) BLCIMS (Methode D) : RT = 4, 83 min. ; [M+H] + = 475 ; Abs. X max = 302 nm (687) N, N-Dimethyl-4- {4- [methyl- (2-methylamino-ethyl)-amino]-5-trifluormethyl-pyrimidin-2- ylamino}-benzolsulfonamid hydrochlorid Schmelzpunkt : 235-238 °C Rf= 0.10 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,86 min. ; [M+H1+ = 433 ; Abs. X max = 298 nm (688) (2- {2- [4- (Morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino}- ethyl) -kohlensäure benzyl ester

Schmelzpunkt : 166-169 °C Rf= 0.61 (Kieselgel ; Essigsäureethylester) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,64 min. ; [M+H] + = 581 ; Abs. X max = 306 nm (689) N4- (2-Amino-ethyl)-N2- [4- (morpholin-4-sulfonyl)-phenyl]-5-trifluormethyl-pyrimidin-2, 4- diamin Schmelzpunkt : 169-170 °C Rf = 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid : Methanol = 1 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,88 min. ; [M+H] + = 447 ; Abs. # max = 302 nm (690) N- (2- { [2- (4-Dimethylsulfamoyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin -4-yl]-methyl- amino}-ethyl)-N-methyl-acetamid Schmelzpunkt : 156-158 °C Rf= 0.17 (Kieselgel ; Essigsäureethylester) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,12 min. ; [M+H] +=475; Abs. X max = 282 nm (691) N-Methyl-N-[2-(methyl-[2-[4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenylami no]-5-trifluormethyl- pyrimidin-4-yl}-amino)-ethyl]-acetamid Schmelzpunkt : 158-161 °C Rf= 0.15 (Kieselgel ; Essigsäureethylester) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,04 min. ; [M+H] + = 517 ; Abs. X max = 294 nm (692) N- (2- {2- [4- (Propane-2-sulfonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimidin -4-ylamino}- ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 198-200 °C Rf= 0.60 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) IPLC/MS (Methode C) : RT = 3,97 min. ; [M+H] + = 446 ; Abs. x max = 302 nm (693) 4- [4- (3-Amino-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylamino]- benzamid Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 (674) erhalten.

(694) N, N-Dimethyl-4- [4- (3, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4, 5-c]pyridin-5-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin-2-ylamino]-phenylsulfonamid Schmelzpunkt : 230 °C Zersetzung Rf= 0.28 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5)

HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,20 min. ; [M+H] + = 468 ; Abs. X max = 286, 302 nm (695) [4- (Morpholin-4-sulfonyl)-phenyl]- [4- (3, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-5] pyridin-5-yl)-5- trifluormethyl-pyrimidin-2-yl]-amin Schmelzpunkt : >270 °C Zersetzung Rf= 0.33 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5, 30 min. ; [M+H] + = 510 ; Abs. X max = 302 nm (696) {3-[2-(1-Methyl-lH-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]-propyl}- carbaminsäure-benzylester Schmelzpunkt : 139 °C Rf= 0, 30 (Kieselgel ; Toluol : Essigsäureethylester = 1 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,37 min. ; [M+H] + = 500 ; Abs. X max = 250 nm Beispiel 2 24-Carboxyphenvlamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino-5-nitro-vrimidin-hydrochlorid Zu 173 mg 2-Chlor-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin (Verbindung (1) des Beispiels II) in 5 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur 100 mg 4-Aminobenzoesäure in 5 ml Ethanol gegeben. Man gibt zwei Tropfen konzentrierter Salzsäure hinzu und rührt 12 h. Dann werden 50 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und an der Luft getrocknet.

Der Rückstand wird mit 30 ml Methylenchlorid gerührt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 135 mg (51 % der Theorie), Smp : 290°C (Zersetzung) Rf= 0.2 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethylsulfanyl- pyrimidin-hydrochlorid Smp : 196°C Rf= 0.5 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol : konz. Ammoniak = 16 : 3 : 1) Hergestellt aus der Verbindung (3) des Beispiels II.

(2) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-brom-pyrimidin-hydrochlorid Smp : 260°C (Zersetzung)

Hergestellt aus der Verbindung (4) des Beispiels II.

(3) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin- hydrochlorid Smp : 227°C Hergestellt aus der Verbindung des Beispiels II.

(4) N- {2-[2-(4-Amino-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yla mino]-ethyl}-acetamid Zu 3 g N- [2- (2-Chloro-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino)-ethyl]-aceta mid in 25 ml Eisessig werden 6,9 g p-Phenylendiamin gegeben und der Ansatz über 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen der Essigsäure unter reduziertem Druck wird das Rohprodukt in Methylenchlorid aufgenommen und mit 2 M Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wäscht man mit Methylenchlorid, vereint die organischen Phasen und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen wird das Material über Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (20 : 1) chromatographiert. Ausbeute : 3g Schmelzpunkt : 175 °C Zersetzung Rf= 0.35 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Isopropanol = 8 : 2) APCI-MS [M+H] + = 355 1H-NMR (D6-DMSO, 300MHz) 8 : 1.80 (s, 3 H), 3.25 (m, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 4.78 (bs, 2 H), 6.50 (d, 2 H), 6.93 (bs, 2 H), 7. 29 (d, 2 H), 7.90 (t, l H), 8.08 (s, l H), 9.13 (s, 11-1).

(5) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-methylsulfanyl-pyrimidin- hydrochlorid Hergestellt aus der Verbindung (2) des Beispiels It.

Smp : 220°C (6) 2- (1-Naphthylamino)-4- [N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-amino]-5-nitro-pyrimid in HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 55 min. ; [M+H] + = 394, 2 (7) 2- (4-Bromphenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.83min. ; [M+H] + = 420.1 (8) 2- (4-Aminosulfonyl-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4.95min. ; [M+H] + = 419.1

(9) 2- (3-Chlor-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.84min. ; [M+H] + = 374. 1 (10) 2- (3-Nitro-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin Schmelzpunkt : 201-204 °C Rf= 0. 60 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,398 min. ; [M+H] + = 385 ; Abs. X max = 266 nm (11) 2- (4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl) amino-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.15min. ; [M+H] += 447.2 (12) 2- (3-Brom-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin Rf = 0.60 (Kieselgel ; Cyclohexan ; Essigsäureethylester = 1 : 2) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,68 min. ; [M+H] + = 419 ; Abs. # max = 254 nm (13) 2- (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLCM/MS (Methode A) : RT = 6.71min.; [M+H] + = 442.1 (14) 2- (4-Brom-3-chlor-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.57min. ; [M+H] + = 454.0 (15) 2- (3, 5-Dichlor-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 6.73min. ; [M+H] + = 408.1 (16) 2- (4-Chlor-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 71min. ; [M+HJ+= 374.1 (17) 2- (4-Morpholino-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5.22min. ; [M+H] += 402.2 (18) 2- (4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl) amino-phenylamino)-4- (N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)- N-methyl-amino)-5-nitro-pyrimidin

HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 89min. ; [M+H] + = 451. 2 (19) 2- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 4. 7min. ; [M+H] + = 402.2 (20) 2- (1, 3-Dihydro-2-oxo-indol-6-ylamino)-4- [N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl- amino]-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT= 5. 51min. ; [M+H] + = 399. 2 (21) 2- (4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl) amino-phenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5- nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode A) : RT = 5. 46min. ; [M+H] + = 424.2 (22) 2- (3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-4- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5- trifluormethyl-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,61 min. ; [M+H] + = 383, 3 (23) 2- (3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-4- [N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-amino]- 5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,2 min. ; [M+H] + = 374,2 (24) 2- (6-Indazolylamino)-4- [N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-amino]-5-nitro-pyrimid in HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,26 min. ; [M+H]+ = 384,2 (25) 2- (1-Naphthylamino)-4- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin (26) 2-(4-(3-Diethylamino-1-propyloxy)-phenylamino)-4-(2-pyridyl- methylamino)-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,26 min. ; [M+H] + = 452,3 (27) 2- (3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-4- (2-acetylamino-1-ethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,49 min. ; [M+H] + = 370,2

(28) 2- (4-Benzylaminocarbonyl-phenylamino)-4- [N- (2-hydroxyethyl)-N-methyl-amino]-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,47 min. ; [M+H] + = 423,2 (29) 2- (3-Carboxy-phenylamino)-4- [N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-amino]-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,21 min. ; [M+H] + 388, 2 (30) 2- (5-Carboxy-2-naphthylamino)-4- (2-acetylanüno-l-ethylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2,22 min. ; [M+H] +=411, 2 (31) 2- (5-Carboxy-2-naphthylamino)-4- (2-pyridyl-methylamino)-5-nitro-pyrimidin (32) 2- (5-Carboxy-2-naphthylamino)-4- (ethoxycarbonyl-methylamino)-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 71 min. ; [M+H] + = 412,2 (33) 2- (4-Phenylaminocarbonyl-phenylamino)-4- [N- (2-hydroxyethyl)-N-methyl-amino]-5-nitro- pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 2, 56 min. ; [M+H] + = 409, 2 (34) 2- (4- (4-Methyl-l-piperazinyl)-phenylamino)-4- [N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl- amino]-5-nitro-pyrimidin HPLC/MS (Methode B) : RT = 1,77 min. ; [M+H] + = 442,3 (35) 2- (3, 4-Dichlorphenylamino)-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-methyl-pyrimidin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 254°C (36) 1- {3- [2- (lH-Benzotriazol-5-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yla mino]-propyl}- pyrrolidin-2-one Rf = 0.16 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) Schmelzpunkt : 118°C (37) 1- [3-[2-(1H-Benzimidazol-5-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin -4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-one Schmelzpunkt : 110-113 °C

Rf= 0.43 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,00 min. ; [M+H] + = 420 ; Abs. X max = 246 nm (38) 1- {3- [2- (lH-Indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl}-pyrrolidin-2- one Rf= 0.18 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) Schmelzpunkt : 210 °C HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,20 min. ; [M+H] + = 420 ; Abs. X max = 246 nm (39) 1- {3-[2-(1H-Indazol-5-ylamino)-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-py rimidin-4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Rf= 0.27 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) Schmelzpunkt : 202 °C HPLC/MS (Methode D) : Rut-4, 50 min. ; [M+H] + = 420 ; Abs. X max = 237 nm (40) N- {2- [5-Chloro-2- (1H-indazol-6-ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : >260 °C Zersetzung Rf= 0,29 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,04 min. ; [M+H] + = 346 ; Abs. X max = 284 nm (41) N, N-Dimethyl-4- {4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-trifluormethyl-pyrimi din-2- ylamino}-phenylsulfonamid Rf = 0. 43 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) Schmelzpunkt : 190-193 °C HPLC/MS [M-H]-= 485 (42) N- {2-[2-(1H-Benzotriazol-5-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin -4-ylamino]-ethyl}- acetamid Rf= 0.17 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) Schmelzpunkt : >300 °C, Zersetzung (43) N- {2- [2- (lH-Benzimidazol-5-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yla mino]-ethyl}- acetamid Rf= 0.33 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5)

Schmelzpunkt : 208-210 °C HPLC/MS (Methode D) : RT = 3,90 min. ; [M+H] + = 380 ; Abs. k max = 240 nm (44) N-{2-[2-(lH-Indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4- ylamino]-ethyl}-acetamid Rf= 0.21 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) Schmelzpunkt : >300 °C HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,80 min. ; [M+H] + = 380 ; Abs. X max = 244 nm (45) N- {2-[2-(1H-Indazol-5-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl amino]-ethyl}-acetamid Rf= 0.17 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) Schmelzpunkt : >300 °C Zersetzung HPLC/MS (Methode D) : RT = 4, 20 min. ; [M+H] +=380 ; Abs. # max = 246 nm (46) N- (2- {2- [4- (2H-Tetrazol-5-yl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimidin-4 -ylamino}-ethyl)- acetamid Schmelzpunkt : >300 °C Zersetzung Rf= 0.86 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 1 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,00 min. ; [M+H] + = 408 ; Abs. X max = 290 nm (47) N- {2- [2- (4-Dimethylsulfamoyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin -4-ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 204 °C Rf= 0,79 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,60 min. ; [M+H] + = 447 ; Abs. # max = 300 nm (48) 1- {3-[5-Chloro-2-(1H-indazol-6-ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-p ropyl}pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 188-191°C Rf = 0,41 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,23 min. ; [M+H] + = 386 ; Abs-. X max = 249 nm (49) N, N-Dimethyl-4- {4-[2-(2-ox-imidazolidin-1-yl)-ethylamino]-5-trifluormethyl- pyrimidin-2- ylamino}-phenylsulfonamid Schmelzpunkt : 163-164 °C Rf= 0,13 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 98 : 2) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,82 min. ; [M+H]+ = 474 ; Abs. X max = 306 nm

(50) 2-Chloro-5- {4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-5-trifluormethyl-pyrimi din-2- ylamino}-benzoesäure Schmelzpunkt : 236-239 °C Rf= 0,1 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3, 35 min. ; [M+H] + = 458 ; Abs. X max = 267 nm (51) 1- (2-[2-[4-(Morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-5-trifluormethy l-pyrimidin-4-ylamino}- ethyl)-imidazolidin-2-on Schmelzpunkt : 164 °C Rf= 0.10 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 98 : 2) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,63 min. ; [M+H] + = 516 ; Abs. X max = 302 nm (52) 1- {3- [2- (4-Hydroxymethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-y lamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 153 °C Rf= 0.18 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,75 min. ; [M+H] + = 410 ; Abs. X max = 256 nm (53) 2- {4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-phenyl}-N, N- dimethyl-acetamid Schmelzpunkt : 182-184 °C Rf= 0,09 (Kieselgel ; Hexan : Essigsäureethylester : Methanol = 5 : 4 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,357 min. ; [M+H] += 425 ; Abs. X max = 246 nm (54) 1- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl]-aze pan-4-on Schmelzpunkt : 147-149 °C Rf = 0.82 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 7,27 min. ; [M+H] + = 421 ; Abs. X max = 274 nm (55) (3, 4-Dichloro-phenyl)- [4- (4, 5,7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-d] azepin-6-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin-2-yl]-amin Schmelzpunkt : 247 °C Zersetzung Rf= 0.19 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,51 min. ; [M+H] + = 443 ; Abs. X max = 274 nm

(56) (3,4-Dichloro-phenyl)-[4-(2-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-imi dazo[4,5-d]azepin-6-yl)-5- trifluormethyl-pyrimidin-2-yl]-amin Schmelzpunkt : 245 °C Zersetzung Rf = 0.14 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,59 min. ; [M+H1+ = 459 ; Abs. X max = 274 nm (57) N- (2-{2-[4-(Morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino=]-5-trifluormeth yl-pyrimidin-4-ylamino}- ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 73-75 °C Rf = 0.19 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,40 min. ; [M-H]-= 487 ; Abs. # max = 277 nm (58) N- (2-{2-[4-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-5-trifl uormethyl-pyrimidin-4- ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 125-127 °C Rf = 0.10 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,40 min., [M+14] + = 502 ; Abs. # max = 270 nm (59) N- (2- {2- [4- (Pyridin-2-ylsulfamoyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimi din-4-ylamino}- ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 228°C Rf= 0.54 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,80 min. ; [M+H] + = 496 ; Abs. # max = 246 nm (60) N- (2- {2- [4- (Perhydro-1, 4-diazepin-1-sulfonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-4- ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 167-169 °C Rf= 0.36 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,40 min.; [M+H]+ = 502 ; Abs. X max = 270 nm (61) N- (2- {2- [4- (3, 5-Dimethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-5-trifluormeth yl-pyrimidin-4- ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 117 °C Rf= 0.16 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5)

HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,50 min. ; [M+H] + = 516 ; Abs. X max = 270 nm (62) N- [2- (2-Phenylamino-5-trifluormethylpyrimidin-4-ylamino)-ethyl]-a cetamid 350 mg 2-Chlor-4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin und 630 mg 4- (4- [tert- Butyl-oxycarbonyl]-homopiperazin-l-sulfonyl)-phenylamin werden mit 3m1 Dioxan vorgelegt und mit N, N-Dimethylformamid versetzt bis alle Komponenten gelöst sind. Danach werden 0,25 ml 4. 0M Salzsäure in 1,4-Dioxane zugetropft und 2 Stunden unter Rühren auf 80°C erwärmt. Danach wird zusätzliche 4. 0M Salzsäure in 1,4-Dioxane (1 ml) zugesetzt und für 15 Minuten auf 85°C erwärmt. Den entstehenden Niederschlag filtriert man ab und wäscht mit Dioxan nach. Nach dem Lösen in Wasser wird über eine RP C-18 Säule mit der mobilen Phase H2O/Acetonitril gereinigt.

Nach dem Einengen bleibt das Produkt als Feststoff zurück.

Schmelzpunkt : 175 °C Zersetzung Rf = 0.44 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 4,605 min. ; [M+H]+ = 340 (63) 4- {5-Isopropyl-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-be nzamid Schmelzpunkt : 204-205°C Rf= 0,13 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2, 99 min., [M+H] + =3 97 ; Abs. X max = 279,8 nm (64) 1- {3- [2- (3-Chloro-4-morpholin-4-yl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyr imidin-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 131-134 °C Rf = 0,56 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,61 min. ; [M+H] + = 499 ; Abs. # max = 230 nm (65) N-[2-(2-Benzylamino-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino)-et hyl]-acetamid Schmelzpunkt : 190-191 °C Rf= 0, 57 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,37 min. ; [M+H] + = 354 ; Abs. X max = 230 nm (66) N- (2- {2- [4- (4-Methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-5-trifluormeth yl-pyrimidin-4- ylamino}-ethyl)-acetamid (67) N- {2- [2- (3-Amino-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino]- ethyl}-acetamid

Schmelzpunkt : 198-200 °C Rf= 0,48 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,97 min. ; [M+H] + = 355 ; Abs. X max = 253 nm 1H-NMR (D6-DMSO, 300MHz) 8 : 1.80 (s, 3 H), 3.30 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 4.99 (m, 2 H), 6.20 (d, 1H), 6.92-6. 79 (m, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 7.99 (t, 1 H), 8.14 (s, 1H), 9. 30 (s, 1H), (68) 4- [4- (4-Pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin -2-ylamino]-benzamid Schmelzpunkt : 260-262°C Rf= 0,23 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,60 min. ; [M+H] +=445 ; Abs. # max = 287,4 nm (69) N- {2-[5-Isopropyl-2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-pyrim idin-4-ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 165-168°C Rf= 0,07 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,01 min. ; [M+H] +=411 ; Abs. # max = 260, 8 nm (70) 1- {3- [5-Methoxy-2- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-pr opyl}- pyrrolidin-2-on Rf= 0,07 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,00 min. ; [M+H] + =439 ; Abs. k max = 260,8 nm (71) 4-[5-Dimethylamino-4-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino] -pyrimidin-2-ylamino}- benzamid Schmelzpunkt : 202-203°C Rf = 0,14 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,88 min. ; [M+H] + =398 ; Abs. # max =295 nm (72) 4- {4- [4- (2-Nitro-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-pyrimidin- 2-ylamino}-benzamid Schmelzpunkt : 223-225 °C Rf = 0,06 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 4,45 min. ; [M+H] + =488 ; Abs. # max = 258,9 nm (73) N, N-Dimethyl-4- [4- (4, 5,7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-d] azepin-6-yl)-5-trifluormethyl- pyrimidin-2-ylamino]-phenylsulfonamid

Schmelzpunkt : 152-155 °C Rf = 0,26 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5, 35 min. ; [M+H] + = 482 ; Abs. X max = 298 nm (74) N-{2-[2-(lH-Indazol-6-ylamino)-5-methyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 240-243 °C Rf= 0,22 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,05 min. ; [M+H] + = 326 ; Abs. 1 mat = 248 nm (75) 1- {3-[2-(1H-Indazol-6-ylamino)-5-methyl-pyrimidin-4-ylamino]-p ropyl}-pyrimidin-2-on Schmelzpunkt : 227-230 °C Rf = 0,17 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3, 24 min. ; [M+H] + = 366 ; Abs. X max = 248 nm (76) 1-(3-{2-[4-(2H-Tetrazol-5-yl)-phenylamino]-5-trifluormethyl- pyrimidin-4-ylamino}-propyl)- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : >300 °C Zersetzung Rf= 0,06 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,10 min. ; [M+H] + = 448 ; Abs. X max = 236 nm (77) N- {2-[2-(4-Sulfamoyl-benzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4 -ylamino]-ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 205-207 °C Rf= 0,39 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,31 min. ; [M+H] + = 433 ; Abs. # max = 232 nm (78) N- {2- [5-Bromo-2- (lH-indazol-6-ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 270-272°C Rf= 0,32 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,09 min. ; [M+H] + = 391 ; Abs. X max = 251 run (79) 1- {3-[2-(3-Dimethylamino-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 152-155°C Rf = 0,6 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,49 min. ; [M+H]+ = 423 ; Abs. X max = 253 nm

(80) 1- {3- [2- (2, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 148-150°C Rf= 0,67 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 4,3 min. ; [M+H] + = 449 ; Abs. X max = 234 nm (81) 1- {3- [2- (4-Methoxy-2-methyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin- 4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 127-130 °C Rf= 0, 58 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,68 min. ; [M+H] + = 424 ; Abs. X max = 236 nm (82) 1-[3-[2-(2,5-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidi n-4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Rf= 0,65 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode I) : RT = 3,66 min. ; [M+H] + = 449 ; Abs. X max = 244 nm (83) 1- {3- [2- (3-Fluor-5-trifluormethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyri midin-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 183-184°C Rf= 0,6 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode I) : RT = 4,07 min. ; [M+H] + = 466 ; Abs. X max = 257 nm (84) 1- {3- [2- (2-Fluor-5-trifluormethyl-phenylamino)-5-trifluorrnethyl-pyr imidin-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 148-149 °C Rf = 0,65 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 91 : 1) HPLC/MS (Methode 1) : RT = 3,51 min. ; [M+H] + = 466 ; Abs. X max = 244 nm (85) N- {2- [2- (3-Bromo-benzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino]- ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 162-165°C Rf = 0,44 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,65 min. ; [M+H] + = 433 ; Abs. # max = 236 nm

(86) N- {2- [2- (1-Phenyl-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino]- ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 125-140 °C Rf = 0,46 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3, 53 min. ; [M+H] + = 368 ; Abs. X max = 230 nm (87) 1-[3-[2-(2-Isopropyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin -4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 115-118 °C Rf = 0,26 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,94 min. ; [M+H] + = 422 ; Abs. X max = 232 nm (88) 1- {3-[2-(Biphenyl-4-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylam ino]-propyl}-pyrrolidin-2- on Schmelzpunkt : 155-156 °C Rf= 0,74 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode H) : RT = 4, 07 min. ; [M+H] + = 456 ; Abs. X max = 242 nm (89) 1- {3- [2- (2, 4-Difluor-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino] -propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 117-120 °C Rf= 0,76 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 8 : 2) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,76 min. ; [M+H] + = 416 ; Abs. X max = 238 nm (90) 1- {3- [2- (2-Chloro-4-methyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4 -ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 110-113 °C Rf= 0,71 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 4,02 min. ; [M+H] + = 428 ; Abs. X max = 242 nm (91) 1- {3- [2- (2-Chloro-5-trifluormethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyr imidin-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 139-140°C Rf = 0,77 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode H) : RT = 4,51 min. ; [M+H] + = 482 ; Abs. # max = 248 nm

(92) 1- [3-[2-(3,5-Difluoro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin- 4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 210-212°C Rf = 0,71 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 4,32 min. ; [M+H] + = 416 ; Abs. # max = 253 nm (93) N- {2- [2- (3, 4-Dichloro-benzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-ethyll-acetamid Schmelzpunkt : 168°C Rf= 0, 57 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,79 min. ; [M+HJ+ = 422 ; Abs. X max = 230 nm (94) 1- {3- [5-Trifluormethyl-2- (2-trifluormethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Rf= 0,65 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode H) : RT = 3,29 min. ; [M+H] + = 448 ; Abs. X max = 234 nm (95) 1- {3- [2- (4-Isopropyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylami no]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 124-126 °C Rf= 0,62 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode H) : RT = 3,75 min. ; [M+H] + = 422 ; Abs. X max = 259 nm (96) 1- {3-[2-(4-dimethylamino-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 156-158 °C Rf= 0,54 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,25 min. ; [M+H] +-423 ; Abs. X max = 257 nm (97) 1-{3-[2-(4-Morpholin-4-ylphenylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 115-118 °C Rf= 0, 52 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode H) : RT = 3,25 min. ; [M+H] + = 465 ; Abs. X max = 257 nm

(98) N- {2-[2-(4-dimethylsulfamoyl-phenylamino)5-trifluormethyl-pyri midin-4-ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 204-206 °C Rf= 0,3 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,15 min. ; [M+H] + = 393 ; Abs. # max = 282 nm (99) 4- [5-Chloro-4- (4, 5,7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4, 5-d] azepin-6-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-N, N- dimethyl-phenylsulfonamid Schmelzpunkt : 160-162°C Rf= 0,22 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,79 min. ; [M+H] + = 448 ; Abs. # max = 286 nm (100) 4- {5-Bromo-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-N, N- dimethyl-phenylsulfonamid Schmelzpunkt : 165,1-167, 7 °C Rf= 0,51 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,85 min. ; [M+H] = 498 ; Abs. # max = 284 nm (101) N- {2- [5-Chloro-2- (4-dimethylsulfamoyl-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-ethyl }- acetamid Schmelzpunkt :>300°C Zersetzung Rf= 0,42 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,58 min. ; [M+H] + = 413 ; Abs. R max = 284 nm (102) N-{2-[5-Bromo-2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-pyrimid in-4-ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 154-157 °C Rf = 0,1 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2, 7 min. ; [M+H] + =448 ; Abs. # max = 253 nm (103) 1- {3- [5-Bromo-2- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-pr opyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 137-138 °C Rf= 0,25 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,16 min. ; [M+H1+ = 488 ; Abs. X max = 268 nm

(104) N- {2- [5-Methyl-2- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-et hyl}- acetamid Schmelzpunkt : 150-152 °C Rf= 0,06 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,52 min. ; [M+H] + =383 ; Abs. X max = 263 nm (105) N, N-Dimethyl-4- {5-methyl-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-pyrimidin-2- ylamino}-phenylsulfonamid Schmelzpunkt : 186-189°C Rf= 0,41 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,6 min. ; [M+H] + = 433 ; Abs. X max = 282 nm (106) 1- [3-[5-Bromo-2-(1H-indazol-6-ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-pr opyl}-pyrimidin-2-on Schmelzpunkt : 211-213 °C Rf= 0,44 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,62 min. ; [M+H] + = 431 ; Abs. X max = 251 nm (107) N- [2-[2-(2-Fluor-benzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yla mino]-ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 188-189 °C Rf= 0,44 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,34 min. ; [M+H] + = 372 ; Abs. # max = 229 nm (108) N- (2-{2-[1-(4-Bromo-phenyl)-ethylamino]-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino}-ethyl)- acetamid Schmelzpunkt : 143-145 °C Rf= 0,46 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode H) : RT = 3,29 min. ; [M+H] + = 447 ; Abs. # max = 230 nm (109) 4- {5-Chloro-4-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-pyrimidi n-2-ylamino}-N, N- dimethyl-phenylsulfonamid Schmelzpunkt : 159-161°C Rf= 0,53 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLCINIS (Methode F) : RT = 3,55 min. ; [M+H] + = 453 ; Abs. X max = 284 nm

(110) 1- {3- [5-Chloro-2- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-pr opyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 137-138 °C Rf= 0,20 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,21 min. ; [M+H] + = 443 ; Abs. X max = 267 nm (111) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-dimethylamino-pyrimidin-2-ylami no]-benzamid Schmelzpunkt : 218-220 °C Rf= 0,46 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,63 min. ; [M+H] + =358 ; Abs. X max = 293,1 nm (112) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-isopropyl-pyrimidin-2-ylamino]- benzamid Schmelzpunkt : 229 °C Rf = 0,42 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,77 min. ; [M+H] + =357 ; Abs. # max = 285,5 nm (113) 4- {5-Methanesulfonyl-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-pyrimidin-2-ylamino}- benzamid Schmelzpunkt : 244-246°C Rf= 0,07 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,15 min. ; [M+H] +=433 ; Abs. # max = 287,4 nm (114) 1- {3-[2-(3,4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin- 4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 200-203 °C Rf= 0,48 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 4,34 min. ; [M+H]+ =459 ; Abs. X max = 262,7 nm (115) 4- [5-Dimethylamino-4- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzami d Schmelzpunkt : 237-238°C Rf= 0,20 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,69 min. ; [M+H]+ =419 ; Abs. X max = 298,8 nm (116) 1- {3- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamino]-pro pyl}-pyrrolidin- 2-on

Schmelzpunkt : 147-150 °C Rf= 0,08 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 4, 00 min. ; [M+H] + =423 ; Abs. # max = 264,6 nm (117) 4- {5-Methoxy-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-propylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-be nzamid Schmelzpunkt : 212-213 °C Rf = 0,12 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,74min. ; [M+H]+ =385 ; Abs. X max x = 291,2 nm <BR> <BR> (118) 1- {3- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-methoxy-pyrimidin-4-ylamino]-propy l}-pyrrolidin- 2-on Schmelzpunkt : 148-150 °C Rf= 0,05 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode H) : RT = 3,39 min. ; [M+H]+ =411 ; Abs. X max = 264,6 nm (119) N- {2- [5-Methoxy-2- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-et hyl}- acetamid Schmelzpunkt : 109-111 °C Rf= 0,09 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,89 min. ; [M+H] +-399 ; Abs. # max = 257 nm (120) [5-Methoxy-4- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]- (4-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-amin Schmelzpunkt : 158-159 °C Rf= 0,12 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,92 min. ; [M+H] + =460 ; Abs. X max = 266,5 nm (121) N- {2-[5-Dimethylamino-2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-p yrimidin-4-ylamino]- ethyl}-acetamid Rf= 0,08 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,94 min. ; [M+H] + =412 ; Abs. X max = 257 nm (122) 1- {3-[2-(3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-dimethylamino-pyrimidin-4-ylamino] -propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 103-106°C

Rf=0, 22 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,87 min. ; [M+H] + =424 ; Abs. X max = 268,4 nm (123) [5-Isopropoxy-4- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]- (4-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-amin Schmelzpunkt : 143-145°C Rf= 0,13 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,06 min. ; [M+H] + =488 ; Abs. X max = 272,2 nm (124) 1- [3-[5-Isopropoxy:2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-pyri midin-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on Rf= 0,13 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,21 min. ; [M+H] + =467 ; Abs. X max = 253,2 nm (125) N-{2-[5-Isopropoxy-2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-py rimidin-4-ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 105-107 °C Rf = 0,06 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,06 min. ; [M+H] + =427 ; Abs. X max = 255,1 nm (126) N- {2-[2-(3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamino]-eth yl}-acetamid Schmelzpunkt : 206-207 °C Rf = 0,18 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,70 min. ; [M+H] + = 383 ; Abs. # max = 264,6 nm (127) N-12- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-dimethylamino-pyrimidin-4-ylarnino ]-ethyll- acetamid Schmelzpunkt : 165-168 °C Rf= 0, 05 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,57 min. ; [M+H] + = 384 ; Abs. X max = 264,6 nm (128) N- (2- [2- (4-Amino-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino]- ethyl)-acetamid 3 g N- [2- (2-Chloro-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino)-ethyl]-aceta mid werden in 25 ml Eisessig mit 6.9 g p-Phenylendiamin versetzt und für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Nach dem Entfernen der Essigsäure im Vakuum wird die Reaktionsmischung in Dichlormethan

aufgenommen und mit ges. Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten org. Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Kieselgel, CH2C12/iPrOH = 20/1) gereinigt. Man erhält 3.0 g eines grauen Feststoffs.

Rf (CH2C12/iPrOH = 8/2 + 1% NH3 ; Si02) = 0.35 1H-NMR (D6-DMSO, 300MHz) 8 : 1.80 (s, 3 H), 3.25 (m, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 4.78 (m, 2 H), 6.50 (d, lH), 6.93 (m, 1H), 7.29 (d, 2 H), 7.90 (t, l H), 8.08 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).

(129) 1- {3- [5-Isopropyl-2- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-pr opyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 142-144°C Rf= 0,05 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,2 min. ; [M+H] + =451 ; Abs. X max = 253,2 nm (130) N- {2- [2- (4-Methylamino-phenylamino)-5-trifIuormethyI-pyrimidin-4-yla mino]-ethyl}- acetamid Die Verbindung wird ausgehend von N-tert-Butyl-oxycarbonyl-N-methyl-amino-4-aminobenzol und Beispiel II dargestellt. Das Zwischenprodukt wird mit 5 Äq. 4. 0M Salzsäure in 1,4-Dioxane versetzt und 0,5 Stunden unter Rühren auf 85 °C erwärmt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt in Dichlormethan aufgenommen und durch Chromatographie (Kieselgel, CH2C12/Methanol) gereinigt.

Schmelzpunkt : 169-171°C Rf= 0,37 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,96 min. ; [M+H]+= 369 ; Abs. # max = 257 nm (131) N- {2- [2- (3-Methylamino-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yla mino]-ethyl}- acetamid Die Herstellung erfolgt analog 2 (130).

Schmelzpunkt : 191-193°C Rf= 0.49 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,68 min. ; [M+H] + = 369 ; Abs. , max = 253 nm (132) N- {2-[2-(3-Formyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl amino]-ethyl}-acetamid 12 g Mangandioxyd werden in 200 ml Dichlormethan suspendiert, auf 0°C gekühlt und eine Lösung von N- {2- [2- (3-Hydroxymethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-y lamino]-

ethyl}-acetamid (Herstellung analog zu 2 (52)) in 300 ml THF wird langsam bei 0°C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 6 h gerührt Nach Filtration der Reaktionsmischung wird der Filterkuchen gut mit THF gewaschen und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und nach Behandlung im Ultraschallbad erneut filtriert. Die Prozedure wird mit Ethylether erneut wiederholt und man erhält schliesslich einen weissen Feststoff in 70% Ausbeute.

Rf = 0.40 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) 1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.81 (s, 3 H), 3.30 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 782 (m, 2H), 7.96 (m, 4H), 8.25 (s, 1 H), 9.82 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).

(133) N- {2- [2- (4-Formyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl}-acetamid N- {2-[2-(4-Formyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl amino]-ethyl}-acetamid wird analog 2 (132) aus N- {2- [2- (4-Hydroxymethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4- ylamino] -ethyl} -acetamid (Herstellung analog zu 2 (52)) in 76% Ausbeute erhalten.

Rf= 0.35 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3.48 min. ; [M+H] + = 368 1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) 8 : 1.80 (s, 3 H), 3.31 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.91 (m, 3 H), 8.21 (s, 11-1), 8.42 (s, l H), 9.90 (s, lH), 9.93 (s, l H).

(134) [5-Chloro-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(lH-indazol-6- yl)-amin Schmelzpunkt : >300 °C Zersetzung Rf= 0,42 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,09 min. ; [M+H] + = 367 ; Abs. X max = 282 nm (135) (lH-Indazol-6-yl)- [5-methyl-4- (4, 5,7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4, 5-d]azepin-6-yl)- pyrimidin-2-yl]-amin Schmelzpunkt : > 300°C Zersetzung Rf = 0,08 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,92 min. ; [M+H] + = 361 ; Abs. X max = 246 nm (136) 4- [5-Chloro-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-N, N- dimethyl-phenylsulfonamid Schmelzpunkt : 171-173 °C Rf= 0,29 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1)

HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,71 min. ; [M+H] = 434 ; Abs. # max = 291 nm (137) [5-Chloro-4- (4, 5,7, 8-tetrahydro-1H-imidazo [4, 5-d]azepin-6-yl)-pyrimidin-2-yl]-(1H- indazol-6-yl)-amin Schmelzpunkt : >290 °C Zersetzung Rf= 0, 19 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,03 min. ; [M+H] + = 381 ; Abs. X max = 282 nm (138) (lH-Indazol-6-yl)- [5-methyl-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -pyrimidin-2- yl]-amin Schmelzpunkt : > 320°C Zersetzung Rf= 0,3 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 8 : 2) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2, 87 min. ; [M+H] += ; 347 Abs. X max = 251 nm (139) [5-Methoxy-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-pyrimidin-2-yl]- (4-piperidin- 1-ylmethyl-phenyl)-amin Schmelzpunkt : 105-108°C Rf= 0,06 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,83 min. ; [M+H] + = 420 ; Abs. X max = 268,4 nm (140) (3, 4-Dichloro-phenyl)- [5-methoxy-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) - pyrimidin-2-yl]-amin Rf= 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,22 min. ; [M+H]+ = 392 ; Abs. # max = 272,2 nm (141) [5-Bromo-4- (4, 5,7, 8-tetrahydro-1H-imidazo [4, 5-d] azepin-6-yl)-pyrimidin-2-yl]- (1H- indazol-6-yl)-amin Schmelzpunkt : 258-260 °C Rf= 0,22 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,05 min. ; [M+H] + = 426 ; Abs. # max = 283 nm (142) [5-Bromo-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(lH-indazol-6- yl)-amin Schmelzpunkt : >300 °C Zersetzung Rf = 0,2 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1)

HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,12 min. ; [M+H] + =412 ; Abs. X max = 255 nm (143) N, N-Dimethyl-4- [5-methyl-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4, 5-c] pyridin-5-yl)-pyrimidin-2- ylamino]-phenylsulfonamid Schmelzpunkt : 228-230 °C Rf= 0,27 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3, 14min.; [M+H] + = 414 ; Abs. X max = 282 nm (144) N, N-Dimethyl-4- [5-methyl-4- (4, 5,7, 8-tetrahydro-lH-imidazo [4, 5-d] azepin-6-yl)-pyrimidin- 2-ylamino]-phenylsulfonamid Schmelzpunkt : 173-176 °C Rf= 0,2 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,04min. ; [M+H] + = 428 ; Abs. X max = 256 nm (145) N5,N5-Dimethyl-N5-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-4-(1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5- c] pyridin-5-yl)-pyrimidin-2, 5-diamin Schmelzpunkt : 126-129 °C Rf= 0,08 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,89 min. ; [M+H] + = 433 ; Abs. X max = 257 nm (146) [5-Isopropyl-4- (1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4, 5-c] pyridin-5-yl)-pyrimidin-2-yl]- (4-piperidin- 1-ylmethyl-phenyl)-amin Schmelzpunkt : 234-237 °C Rf= 0,13 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,95 min. ; [M+H] + = 432 ; Abs. X max = 266,5 nm (147) N- {2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-methanesulfonyl-pyrimidin-4-ylamin o]-ethyl- acetamid Schmelzpunkt : 245-248 °C Rf= 0, 36 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 4,15 min. ; [M+H] + = 419 ; Abs. X max = 276 nm (148) N- (2- {5-Methyl-2- [3- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-benzo [duazepin-7- ylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 154-156 °C

Rf = 0,27 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 2,12 min. ; [M+H]+ = 437 ; Abs./max = 253 nm (149) N- (2- {5-Chlor-2- [3- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-7-ylamino]- pyrimidin-4-ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 205-208 °C Rf = 0,44 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 3,07 min. ; [M+H] + = 457 ; Abs. /max = 263 nm (150) 1- (3- {2- [3- (2, 2, 2-Trifluor-ethyl)-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-benzo [d]azepin-7-ylamino]-5- trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino}-propyl)-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 132-133 °C Rf= 0,62 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2, 95 min. ; [M+H] + = 531 ; Abs./max = 259 nm (151)N-(2-{5-Brom-2-[3-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-7-ylamino]- pyrimidin-4-ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 186-191 °C Rf= 0,44 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 3,12 min. ; [M+H] + = 502 ; Abs./max = 267 nm (152) l- (3- {5-Methyl-2- [3- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-2, 3,4, 5-tetrahydrio-1H-benzo [d] azepin-7- ylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-propyl)-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : Öl Rf= 0,38 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode D) : RT = 3, 67 min. ; [M+H] + = 477 ; Abs. /max = 259 nm (153) 1-(3-{5-Chlor-2-[3-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepin-7-ylamino]- pyrimidin-4-ylamino}-propyl)-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 57-75 °C Rf= 0,79 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 8 : 2) HPLC/MS (Methode D) : RT = 3,70 min. ; [M+H] + = 497 ; Abs./max = 265 nm (154) 1-(3-[5-Bromo-2-[3-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-benzo [dlazepin-7-ylamino]- pyrimidin-4-ylamino}-propyl)-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 138-144 °C Rf= 0, 55 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1)

HPLC/MS (Methode D) : RT = 3,71 min. ; [M+H1+ = 542 ; Abs./max = 263 nm Beispiel 3 N- {2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trimethylsilanylethynyl-pyrimidin- 4-ylamino]-ethyl}- acetamid hydrochlorid Analog Beispiel 2 wurden 229 mg N- {2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5- trimethylsilanylethynyl-pyrimidin-4-ylamino]-ethyl}-acetamid hydrochlorid aus 104 mg 3,4- Dichloranilin und 200 mg N-[2-(2-Chloro-5-trimethylsilanylethynyl-pyrimidin-4-ylamino )- ethyl] acetamid Beispiel II(10) erhalten.

Smp. : 206-208°C Rf (Ethylacetat ; Si02) = 0. 51 RT (HPLC, Methode D) = 7.29 min., UVmax = 286 nm Analog Beispiel 3 wurde folgende Verbindung erhalten : N- {2- [2- (4-Dimethylsulfamoyl-phenylamino)-5-trimethylsilanylethynyl- pyrimidin-4-ylamino]- ethyl}-acetamid hydrochlorid Beispiel 4 N- {2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-ethynyl-pyrimidin-4-ylamino]-ethyl }-acetamid 145 mg Tetrabutylammoniumfluorid x 3H20 wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 100 mg N- {2-[2-(3,4-Dichloro-phenylamino)-5-trimethylsilanylethynyl-p yrimidin-4-ylamino]-ethyl}- acetamid versetzt, im Ultraschallbad homogenisiert und über Nacht bei RT gerührt.

Der Ansatz wird anschließend im Vakuum eingeengt und über Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan (1/10) über Kieselgel filtriert. 54 mg N- {2- [2- (3, 4-Dichloro- phenylamino)-5-ethynyl-pyrimidin-4-ylamino]-ethyl}-acetamid wird in 64% iger Ausbeue isoliert.

Smp. : 221-224°C Rf (Ethylacetat/Si02) = 0.32 RT (HPLC, Methode D) = 5 30 min., UVmax = 282 nm Analog Beispiel 4 wurde folgende Verbindung erhalten : 4 (1) N- {2- [2- (4-Dimethylsulfamoyl-phenylamino)-5-ethynyl-pyrimidin-4-ylam ino]-ethyl}- acetamid Smp. : 179-185°C Rf (Ethylacetat/SiO2) = 0.14 RT (HPLC, Methode D) = 4. 71 min., UVmax = 294 nm

Beispiel 5 N- {2-[2-(4-DimethylSulfamoyl-phenylamino)-5-ethyl-pyrimidin-4- ylamino]-ethyl}-acetamid Hydrochlorid 50 mg N- {2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-ethynyl-pyrimidin-4-ylamino]-ethyl }-acetamid werden in 15 ml Ethanol und 15 ml Essigsäureethylester gelöst und mit 25 mg Pd/C (5%) versetzt. Im Schüttelautoklaven hydriert man bei Raumtemperatur und 3,5 bar (50 psi) über 3,5 Stunden.

Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung mit HCl in Dioxan versetzt und eingeengt. Das Produkt fällt in 50 mg Ausbeute an.

Smp. : >219 °C Zersetzung Rf (Ethylacetat/Si02) = 0.39 RT (HPLC, Methode D) = 4.37 min., UVmax = 282 nm Beispiel 6 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-isopropyl-pyrimidin-2-ylamino]- benzoesäure 150 mg N- [2- (2-Chloro-5-isopropyl-pyrimidin-4-ylamino)-ethyl]-acetamid, Methyl-4-aminobenzoat (Seq.) und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin wird werden in 2 ml Isopropanol in einem verschlossenen Reaktionsglas auf 150°C für 48 Stunden erhitzt. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester aus ges.

Bicarbonatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie (CH2CL2/MeOH-Gradient, Kieselgel) liefert den Methylester. Dieser wird in 3 ml Methanol aufgenommen, mit einer 1 M LiOH-Lösung (10 eq. ) versetzt und bei 50°C bis zu 24 Stunden behandelt. Durch Zugabe einer 10% igen NaH2P04-Lösung wird der pH auf 5 eingestellt (alternativ mit einer 1 M Cl-Lösung auf pH = 4) und das Produkt ausgefällt. Nach Filtration wird das Produkt mit Wasser, Diethylether und Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 95 mg Produkt.

Schmelzpunkt : 275-278°C Rf= 0,04 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT =3,01 min. ; [M+H] + = 358 ; Abs. X max = 291,2 nm Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 4- (5-Methanesulfonyl-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-pyrimidin-2-ylamino]- benzoesäure Schmelzpunkt : >270 °C Zersetzung

Rf= 0,17 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,43 min. ; [M+H] + = 434 ; Abs. X max = 293 nm (2) 4- (5-Methoxy-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-pyrimidin-2-ylamino]- benzoesäure Schmelzpunkt : >218 °C Zersetzung Rf= 0,12 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode J) : RT = 4,88 min. ; [M+H] + = 386 ; Abs. X max = 298,8 nm (3) 4- (5-Dimethylamino-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-pyrimidin-2-ylamino]- benzoesäure Schmelzpunkt : > 235 °C Zersetzung Rf= 0, 1 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,08 min. ; [M+H] + = 399 ; Abs. X max = 298,8 nm (4) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-2-chloro- benzoesäure Schmelzpunkt : 261 °C Rf= 0,15 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,28 min. ; [M+H] + = 418 ; Abs. X max = 251, 3 nm 1H-NMR (D6-DMSO, 300MHz) 8 : 1.80 (s, 3 H), 3.34 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.84 (m, 1H), 8.03 (m, 2 H), 8.30 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).

(5) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-3-chloro- benzoesäure Schmelzpunkt : 245 °C Rf= 0, 33 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,35 min. ; [M+H] + = 418 ; Abs. X max = 253, 2 nm 1H-NMR (D6-DMSO, 300MHz) EI : 1.78 (s, 3 H), 3.24 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 7.31 (t, 1 H), 7.90 (m, 3 H), 8.20 (m, 2 H), 8.76 (s, 1 H), 13.04 (s, 1 H).

(6) 4- [5-Methoxy-4- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoes äure Schmelzpunkt : > 260 °C Zersetzung Rf= 0,23 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,84 min. ; [M+H] + = 407 ; Abs. X max = 298,8 nm

(7) 4- (5-Isopropyl-4- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propylamino]-pyrimidin-2-ylamino]- benzoesäure Schmelzpunkt : >315°C Rf= 0,08 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3, 21 min. ; [M+H] + = 398 ; Abs. X max = 257 nm Beispiel 7 N- (2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-ethyl)-benzamid 100 mg N4- (2-Amino-ethyl)-N2- (3, 4-dichloro-phenyl)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2, 4-diamin wurden in Pyridin/CH2Cl2 (lml/lml) gelöst, auf 0°C gekühlt und 1. 1 eq Benzoesäurechlorid wurden in 1 ml CH2C12 langsam hinzugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Nach Zugabe von 2 ml ges. NaHC03-Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand mit Essigsäureethylester, Diethylether und Dichlormethan gewaschen und über Kieselgel (CH2C12, MeOH) chromatographiert. Man erhält 83 mg Ausbeute.

Schmelzpunkt : 226-228°C Rf= 0,57 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode I) : RT = 4,04 min. ; [M+H] + = 471 ; Abs. X max = 266,5 nm Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) N- (2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-ethyl)- methansulfonamid 100 mg N4- (2-Amino-ethyl)-N2- (3, 4-dichloro-phenyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2, 4-diamin wurden mit Diisopropylethylamin (4 eq. ) in TET (2ml) gelöst und 1.1 eq Methansulfonsäurechlorid wurden langsam hinzugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf für 4 Stunden rühren. Nach Zugabe von 2 ml ges. NaHC03-Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand mit Essigsäureethylester, Diethylether und Dichlormethan gewaschen und über Kieselgel (CH2C12, MeOH) chromatographiert. Man erhält 91 mg Ausbeute.

Schmelzpunkt : 195-196 °C Rf= 0,50 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode K) : RT = 2,44 min. ; [M+H] + = 445 ; Abs. X max = 266,5 nm (2) N {3-[2-(1-Methyl-1H-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]-propyl}- isobutyramid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 268 °C Rf= 0,38 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,50 min. ; [M+H] + = 436 ; Abs. X max = 250 nm (3) N- (2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-ethyl)- dimethylamino-acetamid 100 mg N4- (2-Amino-ethyl)-N2- (3, 4-dichloro-phenyl)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2, 4-diamin [ 1 (80) ] wurden mit Dimethylaminoessigsäure (1 eq. ), Diisopropylethylamin (2 eq. ), HOBT (1.3 eq. ) und HBTU (1.3 eq. ) in DMF (2ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 ml 2 M NaHC03-Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Anschließend wurde der über Kieselgel (CHzClz, MeOH) chromatographiert. Man erhält 62 mg Ausbeute.

Schmelzpunkt : 165-167°C Rf= 0,17 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode H) : RT = 3,07min. ; [M+H]+ = 452 ; Abs. X max = 264,6 nm (4) N- (2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-ethyl)- isobutyramid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (80).

Schmelzpunkt : 232-235°C Rf= 0,55 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode I) : RT = 2, 74 min. ; [M+H] + = 437 ; Abs. X max = 266,5 nm (5) N- (2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-ethyl)-methoxy- acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (80).

Schmelzpunkt : 197-201 °C Rf= 0,45 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,27 min. ; [M+H] + = 439 ; Abs. # max = 266,5 nm (6) N- {3-[2-(1-Methyl-lH-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]-propyl}- propionamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 261 °C Rf= 0,37 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5)

HPLC/MS (Methode D) : RT = 5, 30 min.

(7) N- {3-[2-(1-Methyl-lH-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]-propyl}- methansulfonamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 230 °C Rf= 0,20 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,20 min. ; [M+H] + = 444 ; Abs. # max = 250 nm (8) N- (2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-ethyl)-N-methyl- isobutyramid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (240).

Schmelzpunkt : 138-140 °C Rf= 0, 33 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 4,80 min. ; [M+H] + =451; Abs. X max = 274,1 nm (9) N- (2- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-ethyl)-N-methyl- acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (240).

Schmelzpunkt : 174-175 °C Rf= 0,14 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol =9 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 4,19 min. ; [M+H1+ = 423 ; Abs. X max = 266,5 nm (10) N- (3- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-propyl)- acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (35).

Schmelzpunkt : 200-203 °C Rf= 0,32 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 4,19 min. ; [M+H] + = 423 ; Abs. X max = 266,5 nm (11) N- (3- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-propyl)-2- methoxy-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (35).

Schmelzpunkt : 160-162 °C Rf= 0, 61 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1)

HPLC/MS (Methode G) : RT = 4,27 min. ; [M+H]+ = 453 ; Abs. X max = 266,5 nm (12) 4-Fluor-N- {3- [2- (1-methyl-IH-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4 -ylamino]- propyl}-benzensulfonamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 256 °C Rf= 0,30 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,20 min. ; [M+H] + = 524 ; Abs. # max = 242 nm (13) 2-Methoxy-N- [3-[2-(1-methyl-1H-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4- ylamino]-propyl}-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 241 °C Rf= 0,38 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,20 min. ; [M+H] + = 438 ; Abs. # max = 250 nm (14) N-1- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl]-pyr rolidin-3-yl)- acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (338).

Schmelzpunkt : 244-245°C Rf = 0,11 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 4, 37 min. ; [M+H] + = 435 ; Abs. # max = 268, 4 nm (15) 3-Methyl-N- [3-[2-(1-methyl-1H-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]- propyl}-butyramid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 254 °C Rf= 0,40 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,70 min. ; [M+H] + = 450 ; Abs. # max = 250 nm (16) 2-Fluor-N- {3-[2-(1-methyl-1H-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]- propyl}-benzensulfonamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 253 °C Rf= 0,32 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5)

HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,10 min. ; [M+H] + = 524 ; Abs. X max = 250 nm (17) 4- [4- (2-Acetyl-methyl-amino)-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimid in-2-ylamino]-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (650).

Schmelzpunkt : 250-252 °C Rf= 0,14 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2, 76 min. ; [M+H] + = 397 ; Abs. X max = 277,9 nm (18) 4- {4- [2- (2-Dimethylamino-acetylamino)-ethylamino]-5-trifluormethyl-p yrimidin-2- ylamino}-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (259).

Schmelzpunkt : 215-218°C Rf= 0,24 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,86 min. ; [M+H] +=426; Abs. X max = 279, 8 nm (19) 4- [4- (2-Isobutyrylamino-ethylarnino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2 -ylamino]-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (259).

Schmelzpunkt : 247-250 °C Rf= 0,16 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,18 min. ; [M+H] +=411 ; Abs. X max = 279,8 nm (20) 4- [4- (2-Methansulfonylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidi n-2-ylamino]-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (259).

Schmelzpunkt : 255-256 °C Rf= 0,13 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2, 83 min. ; [M+H] + = 419 ; Abs. X max = 279, 8 nm (21) N- {3- [2- (1-Methyl-IH-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4 -ylamino]-propyl)- 2-phenyl-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 230 °C Rf= 0,46 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,90 min. ; [M+H] + = 484 ; Abs. X max = 250 nm

(22) {3- [2- (1-Methyl-1H-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4 -ylamino]-propyl}- methylcarbamat Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 136 °C Rf= 0,46 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,50 min. ; [M+H] + = 424 ; Abs. ? max = 250 nm (23) 4- (4- [2- (Isobutyryl-methyl-amino)-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-2-ylamino)- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (650).

Schmelzpunkt : 250-253 °C Rf= 0,19 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,12 min. ; [M+H] + = 424 ; Abs. X max = 279,8 nm (24) {3-[2-(1-Methyl-1H-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]-propyl}- isobutylcarbamat Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 226 °C Rf= 0,50 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode C) : RT = 4,40 min. ; [M+H] + = 466 ; Abs. X max = 250 nm (25) [3-[2-(1-Methyl-1H-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]-propyl}-2- chlorbenzylcarbamat Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 194°C Rf= 0,60 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,60 min. ; [M+H] + = 536 ; Abs. X max = 254 nm (26) N- (3- [2- (3, 4-Dichloro-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino ]-propyl)-2- dimethylamino-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (35).

Schmelzpunkt : 187-189°C Rf= 0,09 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,85 min. ; [M+H] + = 466 ; Abs. X max = 268,4 nm

(27) 4- [4- (3-Acetylamino-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yla mino]-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (697).

Schmelzpunkt : 212-213 °C Rf= 0,13 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,01 min. ; [M+H] + = 397 ; Abs. # max = 279,8 nrn (28) 4- [4- (3- (2-Methoxy-acetamino)-propylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidi n-2-ylamino]- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (697).

Schmelzpunkt : 212-213 °C Rf= 0,09 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,12 min. ; [M+H1+ = 467 ; Abs. # max = 279,8 nm (29) 4- (4- [3- (2-Dimethylamino-acetylamino)-propylamino]-5-trifluormethyl- pyrimidin-2- ylamino)-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (697).

Schmelzpunkt : 184-187 °C Rf= 0,10 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,90 min. ; [M+H] + = 440 ; Abs. X max = 279,8 nm (30) N- {3- [2- (1-Methyl-lH-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4 -ylamino]-propyl}- benzensulfonamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 264 °C Rf= 0,28 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 6,10 min. ; [M+H] + = 506 ; Abs. X max = 238 nm (31) 4- [4- {3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2 -ylamino)-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (459).

Schmelzpunkt : 244-246 °C Rf= 0,1 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,90 min. ; [M+H] + = 409 ; Abs. # max = 283,6 nm (32) 1, 1-Diethyl-3- {3- [2- (1-methyl-IH-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4 - ylamino]-propyl}-harnstoff

Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 228 °C Rf= 0,36 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5,70 min. ; [M+H] + = 465 ; Abs. X max = 250 nm (33) 4- [4- (2-Benzoylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yla mino]-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (259).

Schmelzpunkt : 238-240 °C Rf= 0,26 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,22 min. ; [M+H1+ = 445 ; Abs. X max = 279, 8 nm (34) 4- (4- [2- (2-Methoxy-acetylamino)-ethylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-2-ylamino]- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (259).

Schmelzpunkt : 232-234°C Rf= 0,29 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,77 min. ; [M+H] + = 413 ; Abs. # max = 279,8 nm (35) 1, 1-Dimethyl-3- {3- [2- (1-methyl-lH-indazol-6-ylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4 - ylamino]-propyl}-harnstoff Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 259 °C Rf= 0,59 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) HPLC/MS (Methode D) : RT = 5, 20 min. ; [M+H] + = 437 ; Abs. 1 max = 250 nm (36) 1-Isopropyl-3-{3-[2-(1-methyl-1h-indazol-6-ylamino)-5-triflu ormethyl-pyrimidin-4- ylamino]-propyl}-harnstoff Herstellung ausgehend von Verbindung 1 (674).

Schmelzpunkt : 190 °C Rf= 0, 08 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 98 : 2) Beispiel 8 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N-methyl-benzamid

100 mg 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)- 5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylamino]-benzoe-säure 9 (1), Methylamin (1.3 eq. ), HOBT (1. 3 eq.), HBTU (1.3 eq. ) und Diisopropylethylamin (3 eq.) werden in 2 ml DMF gegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit ges.

Bicarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wird die org.

Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Essigsäureethylester, Diethylether und Dichlormethan gewaschen und gegebenenfalls mittels Chromatographie (Kieselgel, CH2CI2/MeOH-Gradient) gereinigt. Man erhält 39 mg an Ausbeute.

Smp. : 196 °C Rf= 0,11 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) Rt (HPLC, Methode F) = 3,06 min ; [M+H]+ = 397 ; Abs. X max= 279,8 nm Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 3- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N-methyl-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (0).

Schmelzpunkt : 291 °C Rf= 0,12 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2, 88 min. ; [M+H] = 397 ; Abs. X max = 239, 9 nm (2) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-3-chloro-N-methyl- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 6 (5).

Schmelzpunkt : 252 °C Rf= 0,09 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,04 min. ; [M+H] + = 431 ; Abs. X max = 251, 3 nm (3) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-2-chloro-N-methyl- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 6 (4).

Schmelzpunkt : 183 °C Rf = 0,10 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,89 min. ; [M+H] + = 431 ; Abs. X max = 270,3 nm

(4) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylwnino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N, N-dimethyl- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (1).

Schmelzpunkt : 185 °C Rf = 0,14 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,84 min. ; [M+H] + =411 ; Abs. X max = 262,7 nm (5) 3- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-NN-dimethyl- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (0).

Schmelzpunkt : 205 °C Rf = 0,19 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,88 min. ; [M+H1+ = 411 ; Abs. X max = 245,6 nm (6) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-3-chloro-N, N- dimethyl-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 6 (5).

Schmelzpunkt : 135 °C Rf= 0,54 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,01 min. ; [M+H]+ = 445 ; Abs. X max = 219 nm (7) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-2-chloro-N, N- dimethyl-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 6 (4).

Schmelzpunkt : 198 °C Rf= 0,14 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3, 09 min. ; [M+H] + = 445 ; Abs. # max = 253 nm (8) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N-benzyl-N-methyl- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (1).

Schmelzpunkt : 214 °C Rf= 0,18 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,52 min. ; [M+H] + = 487 ; Abs. X max = 253,2 nm

(9) 3- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N-benzyl-N-methyl- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (0).

Schmelzpunkt : 157°C Rf= 0,24 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,59 min. ; [M+H] + = 487 ; Abs. X max = 203,8 nm (10) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-3-chloro-N-benzyl- N-methyl-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 6 (5).

Schmelzpunkt : 152 °C Rf= 0,22 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,78 min. ; [M+H] + = 521 ; Abs. X max = 209, 5nm (11) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-2-chloro-N-benzyl- N-methyl-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 6 (4).

Schmelzpunkt : 180 °C Rf= 0,20 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,85 min. ; [M+H] + = 522 ; Abs. X max = 268,4 nm (12) N- (2- (2- [4- (Piperidin-1-carbonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino)- ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (1).

Schmelzpunkt : 199 °C Rf= 0,67 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,25 min. ; [M+H] + = 451 ; Abs. X max = 266,5 nm (13) N- (2- (2- [3- (Piperidin-l-carbonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino)- ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (0).

Schmelzpunkt : 179 °C Rf = 0, 21 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3, 30 min. ; [M+H] + = 451 ; Abs. X max = 245,6 nrn

(14) N-(2-(2-[2-Chloro-4-(piperidin-1-carbonyl)-phenylamino]-5-tr ifluormethyl-pyrimidin-4- ylamino)-ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 6 (5).

Schmelzpunkt : 108 °C Rf= 0,22 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,44 min. ; [M+H] + = 485 ; Abs. X max = 243,7 nrn <BR> <BR> (15) N- (2- (2- [3-Chloro-4- (piperidin-l-carbonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-<BR> ylamino)-ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 6 (4).

Schmelzpunkt : 193 °C Rf = 0,22 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,52 min. ; [M+H] + = 485 ; Abs. X max = 266,5 nm (16) N- (2- (2- [4- (Morpholin-4-carbonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino)- ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (1).

Schmelzpunkt : 221 °C Rf= 0,65 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,85 min. ; [M+H] + = 453 ; Abs. X max = 262, 7 nm (17) N- (2- (2- [3- (Morpholin-4-carbonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino)- ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (0).

Schmelzpunkt : 196 °C Rf= 0, 18 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,89 min. ; [M+H] + = 453 ; Abs. # max = 245,6 nm (18) N-(2-(2-[2-Chloro-4-(morpholin-4-carbonyl)-phenylamino]-5-tr ifluormethyl-pyrimidin-4- ylamino)-ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 6 (5).

Schmelzpunkt : 40 °C Rf = 0,20 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,31 min. ; [M+H] + = 487 ; Abs. X max = 220,9 nm

(19) N- (2- (2- [3-Chloro-4- (morpholin-4-carbonyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-4- ylamino)-ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 6 (4).

Schmelzpunkt : 197°C Rf= 0,20 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,09 min. ; [M+H] += 487 ; Abs. # max = 266,5 nm (20) N- (2- {2- [4- (4-Methyl-piperazin-l-carbonyl)-phenylamino]-5-trifluormethy l-pyrimidin-4- ylamino}-ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (1).

Schmelzpunkt : 228 °C Rf = 0,37 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,39 min. ; [M+H] += 466 ; Abs. X max = 272,2 nm (21) N- (2- (2- [3- (4-Methyl-piperazin-l-carbonyl)-phenylamino]-5-trifluormethy l-pyrimidin-4- ylamino)-ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (0).

Schmelzpunkt : 186°C Rf = 0,54 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,50 min. ; [M+H] + = 466 ; Abs. # max = 245,6 nm (22) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N-pyridin-2- ylmethyl-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (1).

Schmelzpunkt : 229°C Rf= 0,61 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,68 min. ; [M+H] + = 474 ; Abs. # max = 281,7 nm (23) 3- [4- (2-Acetylamino-ethylarnino)-5-trifluorrnethyl-pyrimidin-2-yl amino]-N-pyridin-2- ylmethyl-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (0).

Schmelzpunkt : 216 °C Rf= 0,69 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,70 min. ; [M+H] + = 474 ; Abs. X max = 260,8 nm

(24) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N-pyridin-2-yl- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (1).

Schmelzpunkt : 225 °C Rf= 0,09 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 4,24 min. ; [M+H] + = 460 ; Abs. X max = 205,7 nm (25) 3- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N-pyridin-2-yl- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (0).

Schmelzpunkt : 251 °C Rf= 0,20 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,99 min. ; [M+H] + = 460 ; Abs. X max = 247,5 nm (26) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N- (3, 5- difluorbenzyl)-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (1).

Schmelzpunkt : 231 °C Rf= 0,11 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,67 min. ; [M+H] += 509 ; Abs. X max = 281,7 nm (27) 3- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N- (3, 5- difluorbenzyl)-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (0).

Schmelzpunkt : 226 °C Rf= 0,72 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3, 71 min. ; [M+H] + = 509 ; Abs. X max = 239, 9 nm (28) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N- (1-phenyl- ethyl)-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (1).

Schmelzpunkt : 237°C Rf= 0,10 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,60 min. ; [M+H] + = 487 ; Abs. X max = 279,8 nm

(29) 3- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-N- (l-phenyl- ethyl)-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 9 (0).

Schmelzpunkt : 234°C Rf= 0,23 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLCAMS (Methode G) : RT = 3,66 min. ; [M+H] + = 487 ; Abs. # max = 241,8 nm Beispiel 9 3-[4-(2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2 -ylamino]-benzoesäure N-[2-(2- Chloro-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino)-ethyl]-acetamid (1 eq. ) 3-Aminobenzoesäure (4 eq. ) und Isopropanol werden über Nacht bei 60 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit 0.01 N HCL-Lösung gewaschen. Dar gebildete Feststoff wird abfiltriert und mit Essigsäureethylester durch Zentrifugation gewaschen und soweit erforderlich durch Chromatographie (Kieselgel CH2C121MeOH/AcOH = 10 : 1 : 0.1) gereinigt. Man erhält einen weißen Feststoff in 89% Ausbeute.

Schmelzpunkt : 282 °C Rf= 0,33 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,02 min. ; [M+H] + = 384 ; Abs. # max = 238 nm 1H-NMR(D6-DMSO, 300MHZ) #: 1.81 (s, 3 H), 3.32 (m, 2 H), 3. 55 (m, 2 H), 7.22 (m, l H), 7.42 (m, 1H), 7.56 (m, l H), 7.90 (m, 2 H), 8.22 (s, l H), 8.52 (s, 1H), 8. 85 (s, 1 H).

Analog Beispiel 9 wurde folgende Verbindung erhalten : (1) 4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-benzoesäure Smp : 260°C Rf = 0.33 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol : konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0.25) Rt (HPLC, Methode E) = 3.21 min.

1H-NMR (D6-DMSO, 300MHz) 5 : 1.82 (s, 3 H), 3.33 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 7.29 (m, 1 H), 7.88 (m, 5 H), 8.00 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H).

Beispiel 10 <BR> <BR> <BR> N- (2- [2- (3-Acetylamino-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yla mino]-ethyl)-acetamid 100 mg N- (2- [2- (3-Amino-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino]- ethyl)-acetamid [2 (67) ] werden bei 0°C in 1 ml Pyridin und 1 ml Dichlormethan mit Acetylchlorid (1. 1 eq. ) in 0.5

ml Dichlormethan versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 ml ges. Bicarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die org. Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Essigsäureethylester, Diethylether und Dichlormethan gewaschen und gegebenenfalls mittels Chromatographie (Kieselgel, CH2C12/MeOH-Gradient) gereinigt. Man erhält 102 mg eines Feststoffs.

Schmelzpunkt : 220 °C Rf= 0,11 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,12 min. ; [M+H] + = 397 ; Abs. X max = 245,6 nm (1) Pyridin-2-carbonsäure (3- [4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2- ylamino]-phenyl)-amid 100 mg N- (2- [2- (3-Amino-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino]- ethyl)-acetamid [2 (67) ] werden mit 2-Pyridincarbonsäure (1.2 eq. ), HOBT (1.2 eq. ), HBTU (1.2 eq. ) und Diisopropylethylamin (2 eq. ) in 2 ml DMFüber Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 ml ges. Bicarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die org. Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Essigsäureethylester, Diethylether und Dichlormethan gewaschen und gegebenenfalls mittels Chromatographie (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH-Gradient) gereinigt. Man erhält 109 mg eines Feststoffs.

Schmelzpunkt : 184 °C Rf= 0,24 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,69 min. ; [M+H1+ = 460 ; Abs. X max = 262,7 nm Analog Beispiel 10 oder 10 (1) werden folgende Verbindungen erhalten : (2) N- {4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-phenyl}-3, 5- difluor-N-methyl-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (130).

Schmelzpunkt : 103-106°C Rf= 0,45 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,83 min. ; [M+H] + = 509 ; Abs. X max = 261 nm (3) N- (2- [2- (4-Acetylamino-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-yla mino]-ethyl)- acetamid

Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (4).

Schmelzpunkt : 222°C Rf= 0,65 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,05 min. ; [M+H] + = 397 ; Abs. X max = 266,5 nm (4) N- (3- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-phenyl)- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (67).

Schmelzpunkt : 215 °C Rf= 0,29 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,67 min. ; [M+H] + = 459 ; Abs. X max = 257 nm (5) N- (4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-phenyl)- benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (4).

Schmelzpunkt : 252 °C Rf= 0,17 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3, 59 min. ; [M+H] + = 459 ; Abs. X max = 219 nm (6) Pyridin-2-carbonsäure (4- [4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2- ylamino]-phenyl)-amid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (4).

Schmelzpunkt : 215°C Rf= 0,22 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3, 61min. ; [M+H] + = 460 ; Abs. X max = 220,9 nm (7) Pyridin-2-carbonsäure {4- [4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2- ylamino]-phenyl}-methyl-amid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (130).

Schmelzpunkt : 144-145 °C Rf= 0,43 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,32 min. ; [M+H] + = 474 ; Abs. X max = 263 nm (8) N- (2- {2- [4- (Phenylsulfonyl-methyl-amino)-phenylamino]-5-trifluormethyl- pyrimidin-4- ylamino}-ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (130).

Schmelzpunkt : 162-164°C Rf= 0,56 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) IPLCMS (Methode F) : RT = 3,99 min. ; [M+H1+ = 509 ; Abs. X max = 267 nm (9) N- {3- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-phenyl}-3, 5- difluor-N-methyl-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (131).

Schmelzpunkt : 193-195 °C Rf= 0,43 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode H) : RT = 3,31 min. ; [M+H] + = 509 ; Abs. # max = 253 nm (10) Pyridin-2-carbonsäure {3- [4- (2-acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2- ylamino]-phenyl}-methyl-amid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (131).

Schmelzpunkt : 188-190 °C Rf= 0,49 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,16 min. ; [M+H] + = 474 ; Abs. X max = 253 nm (11) N- (2- (2- [3- (Phenylsulfonyl-methyl-amino)-phenylamino]-5-trifluormethyl- pyrimidin-4- ylamino}-ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (131).

Schmelzpunkt : 117-120 °C Rf= 0,62 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,97 min. ; [M+H]+= ; 509 Abs. # max = 234 nm (12) N- (4- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-phenyl)-3, 5- difluor-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (4).

Schmelzpunkt : 277°C Rf= 0,18 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,74 min. ; [M+H] + = 495 ; Abs. # max = 219 nm (13) N- (2- [2- (3-Methansulfonylamido-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino]- ethyl)-acetamid

Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (67).

Schmelzpunkt : 188 °C Rf = 0,15 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,22 min. ; [M+H] + = 433 ; Abs. X max = 243,7 nm (14) N- (2- [2- (4-Methansulfonylamido-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino]- ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (4).

Schmelzpunkt : 237 °C Rf= 0,17 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,14 min. ; [M+H] +=433 ; Abs. ? max = 263 nm <BR> <BR> (15) N- (2- [2- (3-Phenylfonylamido-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin- 4-ylamino]-ethyl)- acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (67).

Schmelzpunkt : 208°C Rf= 0,20 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,75 nu*n., [M+H] + = 495 ; Abs. X max = 236,1 nm (16) N- (2- [2- (4-Phenylsulfonylamido-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino]- ethyl)-acetamid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (4).

Schmelzpunkt : 242 °C Rf= 0,22 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3. 58 min. ; [M+H] + = 495 ; Abs. # max = 264,6 nm (17) N- (3- [4- (2-Acetylamino-ethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylam ino]-phenyl)-3, 5- difluor-benzamid Herstellung ausgehend von Verbindung 2 (67).

Schmelzpunkt : 231 °C Rf= 0,24 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 4,00 min. ; [M+H] + = 495 ; Abs. X max = 262,7 nm

Beispiel 11 <BR> <BR> <BR> <BR> N- {2-[2-(3-Piperidin-l-vlmethvl-phenylamino !-5-trifluormethvl-pvrimidin-4-ylamino]-ethvl} acetamid 80 mg N- {2- [2- (3-Formyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin-4-ylamino] -ethyl}-acetamid, 1.1 Äq. Piperidin and 2 Äq. NaBH (OAc) 3 werden in 2 ml THF gelöst und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion bricht man durch Zugabe von 2 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung ab und extrahiert zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt reinigt man über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol.

Schmelzpunkt : 154-155°C Rf = 0,11 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3, 35min. ; [M+H] + = 437 ; Abs. X max = 253 nm Analog zu Beispiel 11 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) N- (2-{2-[3-(3-Oxo-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-5-trifluo rmethyl-pyrimidin-4- ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 196-198 °C Rf= 0,23 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3, 14min., [M+H] + = 452 ; Abs. X max = 255 nm (2) N- {2- [2- (3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]- ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 172-173°C Rf= 0,16 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,25min. ; [M+H] +=423; Abs. # max = 255 nm (3) N-{2-[2-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl -pyrimidin-4-ylamino]- ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 140-141°C Rf= 0,21 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,22 min. ; [M+H]+ = 397 ; Abs. X max = 253 nm (4) 1- {3- [2- (3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on

Schmelzpunkt : 126-128 °C Rf = 0,19 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,43 min. ; [M+H] + = 437 ; Abs. X max = 253 nm <BR> <BR> (5) 1- {3-[2-(3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl -pyrimidin-4-ylamino]-<BR> propyl}-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 122-124°C Rf= 0,14 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,5 min. ; [M+H] + = 463 ; Abs. X max = 253 nm (6) 1- {3- [2- (3-Piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimi din-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 130-132°C Rf= 0,23 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,52 min. ; [M+M+ = 477 ; Abs. X max = 253 nm (7) 1- {3- [2- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 93-95 °C Rf = 0,09 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,03 min. ; [M+H] + = 437 ; Abs. X max = 259 nm (8) N-[2-(2-{4-[(Isobutyl-methyl-amino)-methyl]-phenylamino}-5-t rifluormethyl-pyrimidin-4- ylamino)-ethyl]-acetamid Schmelzpunkt : 162-163 °C Rf= 0,38 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,11 min. ; [M+H] + = 439 ; Abs. X max = 255 nm (9) N- {2-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl -pyrimidin-4-ylamino]- ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 170-173 °C Rf = 0,18 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2, 83 min. ; [M+H1+ = 423 ; Abs. # max = 261 nm

(10) 1- {3- [2- (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrim idin-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 122-125 °C Rf= 0,23 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,11 min. ; [M+H] + = 463 ; Abs. X max = 263 nm (11) 1- {3- [2- (4-Morpholin-4-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimi din-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 128-130 °C Rf= 0,51 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,02 min. ; [M+H]+=479 ; Abs. X max = 259 nm (12) 1- (3- {2- [4- (3, 5-Dimethyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-5-trifluormeth yl-pyrimidin-4- ylamino}-propyl)-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 83-85°C Rf= 0,11 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol=9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,95 min. ; [M+H] + = 506 ; Abs. X max = 265 nm (13) N-[2-(2-{3-[(Diisopropylamino)-methyl]-phenylamino}-5-triflu ormethyl-pyrimidin-4- ylamino)-ethyl]-acetamid Schmelzpunkt : 60-63 °C Rf= 0,21 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,03 min. ; [M+H]+ = 453 ; Abs. # max = 253 nm (14) 1- (3- {2- [4- (4-Acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-5-trifluormethy l-pyrimidin-4- ylamino}-propyl)-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 163-163°C Rf= 0,46 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,00 min. ; [M+H] + = 520 ; Abs. # max = 263 nm (15) N- [2-[2-(4-Methylaminomethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyr imidin-4-ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 130-132°C Rf= 0,05 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 8 : 2) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,8 min. ; [M+H]+ = 383 ; Abs. X max = 261 nm

(16) 1- [3- (2- {3- [ (Diisopropylamino)-methyl]-phenylamino}-5-trifluormethyl-pyr imidin-4- ylamino)-propyl]-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 141-143 °C Rf= 0,37 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3, 24 min. ; [M+H]+ = 493 ; Abs. k max = 249 nrn (17) 1- {3-[2-(3-Methylaminomethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyr imidin-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 65-68 °C HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,98 min. ; [M+H] += 423 ; Abs. # max = 251 nm (18) N-[2-(2-{4-[(Diisopropylamino)-methyl]-phenylamino}-5-triflu ormethyl-pyrimidin-4- ylamino)-ethyl]-acetamid Schmelzpunkt : 140-143°C Rf= 0,26 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,04 min. ; [M+H] + = 453 ; Abs. X max = 251 nm (19) N- {2-[2-(3-Methylaminomethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyr imidin-4-ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 137-140°C Rf= 0,09 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,77 min. ; UM+H] + =383 ; Abs. X max = 253 nm (20) 1-[3-(2-{4-[(Isobutyl-methyl-amino)-methyl]-phenylamino}-5-t rifluormethyl-pyrimidin-4- ylamino)-propyl]-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 110-113°C Rf = 0,36 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,31 min. ; [M+H] + = 479 ; Abs. X max = 265 nm (21) N- {2-[2-(4-Azepan-1-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyr imidin-4-ylamino]-ethyl}- acetamid Schmelzpunkt : 170-172°C Rf= 0,11 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,07 min. ; [M+H] + = 451 ; Abs. X max = 263 nm

(22) 1- {3- [2- (4-Azepan-1-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin -4-ylamino]-propyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 142-145°C Rf = 0,19 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3, 31min. ; [M+H] + = 491 ; Abs. X max = 265 nm (23) N-(2-{2-[4-(Isobutylamino-methyl)-phenylamino]-5-trifluormet hyl-pyrimidin-4-ylamino}- ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 163-165°C Rf= 0,13 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3, 06min. ; [M+H] +=; 425 Abs. X max = 261nm (24) 1- {3- [5-Methyl-2- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-pr opyl}- pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 144-145°C Rf= 0,10 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 8 : 2) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,12 min. ; [M+H] = 423 ; Abs. # max = 263 nm (25) 1- (3- {2- [4- (Isobutylamino-methyl)-phenylamino]-5-trifluormethyl-pyrimid in-4-ylamino}- propyl)-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 112-114°C Rf = 0,21 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,28 min. ; [M+H] + = 465 ; Abs. X max = 261 nm (26) N- (2- {2- [4- (3, 5-Dimethyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-5-trifluormeth yl-pyrimidin-4- ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 186-189°C Rf= 0,10 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 85 : 15) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3 min. ; [M+H] + = 466 ; Abs. # max = 261 nm (27) N- {2- [5-Chloro-2- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-et hyl}- acetamid Schmelzpunkt : 162-164°C Rf= 0,25 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 4 : 1)

HPLC/MS (Methode F) : RT = 2, 88 min. ; [M+H] + = ; 403 Abs. X max = 267 nm (28) N- (2- {2- [4- (4-Acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-5-trifluormethy l-pyrimidin-4- ylamino}-ethyl)-acetamid Schmelzpunkt : 80-83 °C Rf = 0,31 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,01 min. ; [M+H] + = 480 ; Abs. X max = 257 nm (29) 1- {3- [2- (4-Methylaminomethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidin -4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,28 min. ; [M+H] + = 423 ; Abs. X max = 261 nm (30) 1- (3- {2- [4- (2, 5-Dimethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-5-trifluormet hyl-pyrimidin-4- ylamino}-propyl)-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 131-134 °C Rf = 0,18 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 3,09 min. ; [M+H] + = 491 ; Abs. X max = 263 nm (31) 1- {3- [2- (3-Morpholin-4-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimi din-4-ylamino]- propyl}-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 132-135 °C Rf= 0,47 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode G) : RT = 2,88 min. ; [M+H] + = 479 ; Abs. X max = 253 nm (32) 1- [3- (2- {4- [ (Diisopropylamino)-methyl]-phenylamino)-5-trifluorrnethyl-py rimidin-4- ylamino)-propyl]-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 121 °C Rf= 0,31 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 3,42 min. ; [M+H] + = 493 ; Abs. # max = 263 nm (33) N- {2- [2- (3-Morpholin-4-ylmethyl-phenylamino)-5-trifluormethyl-pyrimi din-4-ylamino]- ethyl}-acetamid Schmelzpunkt : 169-170°C Rf= 0,443 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode F) : RT = 2,53 min. ; [M+H] + = 439 ; Abs. X max = 255 nm

(34) 1- [3- (2- (3- [ (2, 2, 2-Trifluor-ethylamino)-methyl]-phenylamino}-5-trifluoromethy l-pyrimidin- 4-ylamino)-propyl]-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 93-94°C Rf= 0,61 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode E) : RT = 2,92 min. ; [M+H] + = 491 ; Abs. X max = 253 nm (35) N- [2- (2- {3- [ (2, 2, 2-Trifluor-ethylamino)-methyl]-phenylamino}-5-trifluoromethy l-pyrimidin- 4-ylamino)-ethyl]-acetamid Schmelzpunkt : 139-144°C Rf= 0,44 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode E) : RT = 3,11 min. ; [M+H] +=451 ; Abs. # max = 255 nm (36) 1-[3-(2-[4-[(2, 2, 2-Trifluor-ethylamino)-methyl]-phenylamino}-5-trifluoromethy l-pyrimidin- 4-ylamino)-propyl]-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt : 92-98°C Rf= 0, 61 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode E) : RT = 3,23 min. ; [M+1-1] + = 491 ; Abs. 3 max = 251 nm (37) N-[2-(2- {4-[(2, 2, 2-Trifluor-ethylamino)-methyl]-phenylamino}-5-trifluoromethy l-pyrimidin- 4-ylamino)-ethyl]-acetamid Schmelzpunkt : 156-165°C Rf= 0,45 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) HPLC/MS (Methode E) : RT = 2,92 min. ; [M+H] + = 451 ; Abs. X max = 257 nm Beispiel 12 Herstellung von rekombinanten Cyclin-CDK Enzymen Die entsprechenden cDNAs für humanes Cyclin B1 (Cyclin E, bzw. Cyclin D1) und humanes CDK1 (CDK2, bzw. CDK4) wurden mittels RT-PCR nach Standardmethoden kloniert, und in einen Transfervektor (Cycline in pAcG2T von Pharmingen, CDKs in p2Bac von Invitrogen) für das Baculovirussystem kloniert. Rekombinantes Cyclin B l-CDK1 (bzw. Cyclin E-CDK2, Cyclin D1-CDK4) wurde in High Five Insektenzellen (Trichoplusia ni) durch Coinfektion mit beiden rekombinanten Baculoviren (nach 4. Amplifikationsrunde, >1 x 108 Viren/ml) exprimiert. 72

Stunden nach der Infektion wurden die High Five Zellen geerntet, und in flüssigem Stickstoff tiefgefroren. Nach dem Auftauen wurden die Zellen in Lysepuffer (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM mgCl2, 1mM DTT, 5 µg/ml Leupeptin, 5 llg/ml Aprotinin, 100 IlMNaF, 100 MMPMSF, 10 mM ß-Glycerolphosphat, 100 uM Na3V04, 30 mM Nitrophenylphosphat, 17.5 ml Lysepuffer pro 108 Zellen) resuspendiert und 30 min auf Eis inkubiert. Das Zell-Lysat wurde durch Zentrifugation von der Zelldebris befreit und die Menge an rekombinantem Cyclin B1-CDK1 Enzym (bzw. Cyclin E-CDK2, Cyclin D1-CDK4) im Gesamtlysat (ca. 1-5 mg/ml) wurde durch SDS-Polyacrylamid Gelelektrophorese bestimmt. Cyclin D1-CDK4 wurde über einen GST-tag am Cyclin Dl anschließend über Glutathion Beads gereinigt (Gesamtprotein ca. 0.2 mg/ml).

Beispiel 13 Cyclin B 1-CDK1 Kinase Inhibitionstest Alle Kinasetests wurden in 96-well Mikrotiterplatten (Greiner PS) in einem Endvolumen von 60 ul durchgeführt. Der Kinasetest enthielt 1% DMSO (v/v), 5 llg Histon Hl (Kalbsthymus, Roche Molecular Biochemicals), 1 bis 5 ug eines Zell-Lysates mit rekombinantem Cyclin B1/CDK1, die Testsubstanz (von 1 nM bis 10 pM Endkonzentration) und Kinasepuffer (15 mM Muck, 25 mM MOPS, pH 7.0, 0.1 mM DTT). Als negativ Kontrolle wurde die Kinasereaktion in Abwesenheit des Substrates Histon Hl durchgeführt. Als Positivkontrolle wurde die Kinasereaktion in Abwesenheit einer Testsubstanz durchgeführt. Als interne Kontrolle wurden 30 uM und 300 uM (Endkonzentration) des Kinaseinhibitors Olomoucin (Alexis) eingesetzt.

Die PS Mikrotiterplatten wurden auf Eis gestellt, und nacheinander wurden 10 Ill der Testsubstanz in verschiedenen Konzentrationen (jeweils in 6% DMSO), 20 Ml des Histon Hl (250 ug/ml in Kinasepuffer), 20 ul Cyclin B l/CDK1 (1 bis 5 llg des rekombinanten Zell-Lysates in 20 Fl Kinasepuffer) zupipettiert und gemischt. Die Kinasereaktion wird gestartet durch die Zugabe von 10 p1 ATP-Mix (0.045 mM ATP, 0. 5 uCi 33P-yATP in Kinase Puffer) und für 30 min bei 30 °C und 600 rpm in einem Schüttelinkubator inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Platten auf Eis gestellt und die Proteine durch Zugabe von 125 ul eiskalter 5% Tricloressigsäure präzipitiert. Nach 15 min auf Eis wurden die Präzipitate auf Packard Unifilter 96 GF/B Platten mit dem Packard Harvester System transferiert, und durch Vakuumfiltration gesammelt. Die Präzipitate wurden 4 mal mit dest. H2O bei Raumtemperatur gewaschen. Die Filterplatten wurden anschließend bei 60°C getrocknet und mit 50 ul Szintillationsflüssigkeit pro well versehen (Ultima Gold, Packard). Die Platte wurde mit Sealing Tape verschlossen und nach 1 Stunden in einem Szintillationsmeßgerät (Micro Beta von Wallac) gemessen.

Die Inhibition der Substanzen wurde in Prozent der Kontrolle (Cyclin B 1-CDK1 ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Enzymaktivität zu 50% hemmt (IC50) abgeleitet.

Beispiel 14 Cyclin E-CDK2 Kinase Inhibitionstest Der Inhibitionstest mit Cyclin E-CDK2 wurde nach dem gleichen Protokoll wie für Cyclin B 1- CDK1 durchgeführt, nur das als Enzym rekombinantes Cyclin E-CDK2 verwendet wurde.

Beispiel 15 Cyclin D1-CDK4 Kinase Inhibitionstest Für den Inhibitionstest mit Cyclin D 1-CDK4 wurde rekombinantes Retinoblastoma Protein (pRB) von aa379-928, das am N-terminus einen GST-tag enthält, als Substrat verwendet. GST-pRB wurde in Bakterien exprimiert und anschließend über Glutathion Beads gereinigt (ca. 0.2 mg/ml).

Der Kinasetest enthielt 1% DMSO (v/v), 10 ug pRB, 0.4 llg eines Zell-Lysates mit rekombinantem Cyclin D1-CDK4, die Testsubstanz (von 1 nM bis 10 uM Endkonzentration) und Kinasepuffer (15 mM MgCl2, 25 mM MOPS, pH 7.0, 0. 1 mM DTT). Als negativ Kontrolle wurde die Kinasereaktion in Abwesenheit des Substrates pRB durchgeführt. Als Positivkontrolle wurde die Kinasereaktion in Abwesenheit einer Testsubstanz durchgeführt. Als interne Kontrolle wurden 30 uM und 300 uM (Endkonzentration) des Kinaseinhibitors Olomoucin (Alexis) eingesetzt.

Die PS Mikrotiterplatten wurden auf Eis gestellt, und nacheinander wurden 10 RI der Testsubstanz in verschiedenen Konzentrationen (jeweils in 6% DMSO), 20 pI pRB (10 Mg in Kinasepuffer), 20 ul Cyclin D1-CDK4 (0.4 llg des rekombinanten Zell-Lysates in 20 ul Kinasepuffer) zupipettiert und gemischt. Die Kinasereaktion wurde durch die Zugabe von 10 ul ATP-Mix (0.045 mM ATP, 1 uCi 33P-DATP in Kinase Puffer) gestartet und für 45 min bei 32 °C und 600 rpm in einem Schüttelinkubator inkubiert. Nach der Inkubation wurden 50 ul des Reaktionsansatzes auf P81 Filter (Whatmann) pipettiert. Nach 20 sec Einwirkzeit wurden die Filter 4 mal mit 1.5% Phosphorsäure gewaschen (ca. 5min pro Waschschritt) und dabei leicht geschüttelt. Nach dem Waschen wurden die Filter bei 85°C getrocknet, mit Szintillationsflüssigkeit versehen und in einem Szintillationszähler (Micro Beta von Wallac) gemessen.

Beispiel 16 Messung der Cytotoxizität an kultivierten humanen Tumorzellen

Zellen der der nicht-kleinzelligen Lungen Tumorzell-Linie NCI H-460 (erhalten von American Type Culture Collection (ATCC)) wurden in RPMI1640 Medium (Gibco) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geemtet. Anschließend wurden die NCI H-460 Zellen in 96-well Platten (Costar) mit einer Dichte von 1000 Zellen pro well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator (bei 37°C und 5 % COz) inkubiert, wobei auf jeder Platte 6 wells nur mit Medium gefüllt wurden (3 wells zur Mediumkontrolle, 3 wells zur Inkubation mit reduzierten AlamarBlue). Die Wirksubstanzen wurden in verschiedenen Konzentrationen (gelöst in DMSO ; Endkonzentration : 1%) zu den Zellen zugegeben (jeweils als Dreifachbestimmung) Nach 72 Stunden Inkubation wurden zu jeden well 20 p1 AlamarBlue (AccuMed International) zugesetzt, und die Zellen für weitere 5 Stunden inkubiert. Zur Kontrolle wurde zu 3 wells je 20 pI reduziertes Alamar Blue gegeben (AlamarBlue Reagenz, das für 30 min autoklaviert wurde). Nach 5 Stunden Inkubation wurde der Farbumsatz des AlamarBlue Reagenz in den einzelnen wells in einem Perkin Elmer Fluoreszenzspektrophotometer bestimmt (Exitation 530 nm, Emission 590 nm, Slits 15, Integrate time 0. 1). Die Menge an umgesetzten AlamarBlue Reagenz repräsentiert die metabolische Aktivität der Zellen. Die relative Zellaktivität wurde in Prozent der Kontrolle (NCI H-460 Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Zellaktivität zu 50% hemmt (IC50) abgeleitet. Die Werte wurden hierbei aus dem Mittelwert von drei Einzelbestimmungen-unter Korrektur des Leerwertes (Mediumkontrolle)-berechnet. verwendete Abkürzungen : ATP Adenosintriphosphat Ci Curie DTT 1, 4-Dithiothreit DMSO Dimethylsulfoxid GST Glutathion-S-Transferase HEPES N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2'-Ethansulfonsäure MOPS 3- (N-Morpholino)-propansulfonsäure NaF Natriumfluorid PMSF Phenylmethylsulfonylfluorid Folgende erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im CDKI-Tests (Beispiel 13) einen CDKI/CyclinBl IC5o Wert von weniger als 100 nM auf : Beispiel 1 :

Laufende Nummern : 003,004, 005,008, 009,010, 011, 012,014, 015,016, 017,018, 019,020, 021,022, 023,024, 025,026, 027,028, 029,030, 031,032, 033,034, 035,037, 038,039, 040, 041,042, 043,044, 045,046, 047,049, 050,052, 053,054, 055,067, 073,077, 079,080, 088, 093,104, 107,109, 111,112, 113,115, 116,117, 118,119, 120,152, 304,349, 388,585, 628, 651,652, 654,655, 656,661, 662,663, 683,685, 689,690, 692,693, 694,695 Beispiel 2 : Laufende Nummern : 002,003, 004,007, 008,009, 010, roll, 012,013, 014,015, 016,036, 037, 038,041, 042,043, 044,045, 046,047, 048,051, 052,053, 057, 058,059, 060,061, 062,075, 076,106, 109,134, 136,141, 142 Beispiel 4 : Laufende Nummer : 001 Beispiel 5 : Laufende Nummer : 000 Beispiel 7 : Laufende Nummern : 001,002, 006,010, 012,013, 015,021, 022,024, 027,028, 029,032, 035, 036 Beispiel 8 : Laufende Nummern : 003,007, 024,026, 028 Beispiel 9 : Laufende Nummer : 001 Beispiel 10 : Laufende Nummern : 000,014, 015,016 Beispiel 11 : Laufende Nummer : 034 Darreichungsformen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10

mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.

Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10-300 mg pro Erwachsener.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken : Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg 500 mg Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.

B) Tabletten pro Tablette

Wirkstoff 80 mg Maisstärke 190 mg Milchzucker 55 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg 400 mg Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird.

Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

C) Dragees pro Dragee Wirkstoff 5 mg Maisstärke 41,5 mg Milchzucker 30 mg Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0. 5 mg 80 mg Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekeme mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekeme werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.

D) Kapseln pro Kapsel Wirkstoff 50 mg Maisstärke 268,5 mg

Magnesiumstearat 1. mg 320 mg Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.

E) Ampullenlösun Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

F) Suppositorien Wirkstoff 50 mg Adeps solidus 1650 mg 1700 mg Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.