Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

worin

R ¹ H oder A,

R ² A, HaI, CN, (CH ₂ ) _n CONH(CH ₂ )pAr, -C(OH)R ⁵ -Ar, -[C(R ⁵ ) ₂ ] _n -Ar,

-[C(R ⁵ ) ₂ ]n-Het, -[C(R ⁵ ) ₂ ] _n -Cycloalkyl, -NR ⁵ A, -NR ⁵ Ar, NR ⁵ Het, -

[C(R ⁵ ) ₂ ] _m N(R ⁵ ) ₂ , 1-Hydroxy-cyclopentan-i-yl oder 1-Hydroxy- cyclohexan-1-yl,

R ^J H, R ⁵ , -[C(R ⁵ ) ₂ ] _n -Ar, -[C(R ⁵ ) ₂ ] _n -Het, -[C(R ⁵ ) ₂ ] _n -Cycloalkyl,

R ⁴ H, Het-, Ar-, -R ⁵ , -OR ⁵ , -[C(R ⁶ ) ₂ ] _n C(O)N(R ⁶ ) ₂ , CO-Het oder O(CH ₂ ) _p Het ¹ ,

R ⁵ H, A oder Cycloalkyl,

R ⁶ H oder A ¹ ,

A ¹ unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,

Cycloalkyl Cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das zusätzlich durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,

A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH- und/oder CH ₂ -Gruppen durch N-, O- , S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, X NH, O, S oder SO ₂ ,

Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A ₁ OR ⁵ , N(R ^δ ) ₂₎ NO ₂ , CN, COOR ⁵ , CON(R ⁵ ) ₂ , NR ⁵ COA,

NR ⁵ SO ₂ A, COR ⁵ , SO ₂ N(R ⁵ ) ₂ und/oder S(O) _P A substituiertes Phenyl, Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI, A,

OR ⁵ , (CH ₂ ) _P N(R ⁵ ) ₂ , NO ₂ , CN, (CH ₂ ) _P COOR ⁵ , (CH ₂ ) _P CON(R ⁵ ) ₂ , NR ⁵ COA, (CH ₂ )pHet ¹ , (CH ₂ ) _p COHet ¹ , NR ⁵ SO ₂ A, COR ⁵ ,

SO ₂ NR ⁵ und/oder S(O) _P A substituierten ein- oder zweikemigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen,

Het ¹ einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A,

S(O) _P A und/oder COA, substituierten gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-, und oder S-Atomen, HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2, 3 oder 4, n O, 1 , 2, 3 oder 4, p 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Gegenstand der Anmeldung ist außerdem eine bevorzugte

Ausführungsform der Verbindungen der Formel I

worin

R ¹ H oder A,

R ² HaI, CN, (CH ₂ )nCONH(CH ₂ )pAr, -C(OH)R ⁵ -Ar, -NR ⁵ A, -NR ⁵ Ar, NR ⁵ Het, -[C(R ⁵ ) ₂ ] _m N(R ⁵ ) _2> 1 -Hydroxy-cyclopentan-i -yl oder 1 - Hydroxy-cyclohexan-1 -yl,

R ^J R ⁵ , oder A, R ⁴ Het-, Ar-, -R ⁵ , -OR ⁵ , -[C(R ⁶ ) ₂ ] _n C(O)N(R ⁶ ) ₂ , CO-Het oder O(CH ₂ ) _p Het ¹ ,

R ⁵ A oder Cycloalkyl,

R ⁶ H oder A ¹ , A ¹ unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,

Cycloalkyl Cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das zusätzlich durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann, unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH- und/oder CH ₂ -Gruppen durch N-, O-

, S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch

1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,

X NH, O ₁ S oder SO ₂ ,

Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR ⁵ , N(R ⁵ ) ₂ , NO ₂ , CN, COOR ⁵ , CON(R ⁵ ) ₂ , NR ⁵ COA, - A -

NR ⁵ SO ₂ A ₁ COR ⁵ , SO ₂ N(R ⁵ ) ₂ und/oder S(O) _P A substituiertes Phenyl, Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI, A,

OR ⁵ , (CH ₂ )pN(R ⁵ ) ₂ , NO ₂ , CN, (CH ₂ ) _P COOR ⁵ , (CH ₂ ) _P CON(R ⁵ ) ₂ , NR ⁵ COA, (CH ₂ ) _p Het ¹ , (CH ₂ ) _p COHet ¹ , NR ⁵ SO ₂ A, COR ⁵ ,

SO ₂ NR ⁵ und/oder S(O) _P A substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen

Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen, Het ¹ einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, S(O) _P A und/oder COA, substituierten gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-, und oder S-Atomen, HaI F ₁ CI, Br oder I, m 1 , 2, 3 oder 4, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, p 0, 1 oder 2 bedeuten,

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umfassen auch deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate und Solvate.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und/oder Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine inhibierende Wirkung der Zeilproliferation/ Zellvitalität als Antagonisten oder Agonisten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Bekämpfung und/oder Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum und/oder Tumormetastasen verwendet werden. Die antiproliferative Wirkung kann in einem Proliferationsassay/

Vitalitätsassay getestet werden.

Andere 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate sind beispielsweise von P.M. Fresneda et al. in Tetrahedron 57 (2001 ) 2355-2363 beschrieben. Andere 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate beschreibt auch A. Karpov in seiner Dissertation, Universität Heidelberg, April 2005.

Andere Amino-pyridinderivate, die einen 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl- Rest tragen, sind zur Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen in WO 2004/089913 beschrieben.

Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krebs verabreicht, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom).

Zu den Tumoren zählen weiterhin die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsen- und/oder Brustkarzinom.

Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1 ) induzierten Immunschwäche.

Als krebsartige hyperproliferative Erkrankungen sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie anzusehen. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziei der vorliegenden Erfändung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.

Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden

Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation/ Vitalität wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit erreicht, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet. Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des

Menschen zur Verfügung stellen.

Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Zellproliferation, Zellvitalität oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge nach der Behandlung zurückbleibenden Zellen werden dann bestimmt.

Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte

Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.

Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I, wirken auch als Regulatoren, Modulatoren oder Inhibitoren von Proteinkinasen, insbesondere des Typs

Sehn/Threonin-Kinase, zu denen unter anderem die Phosphoinositid- abhängige Kinase 1 (PDK 1 ) gehören. Eine gewisse Wirkung zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Inhibierung der Serin/Threonin- Kinase PDK1.

PDK1 phosphoryliert und aktiviert eine Untergruppe der AGC Proteinkinasen-Familie, umfassend PKB, SGK, S6K und PKC Isoformen. Diese Kinasen sind an dem PI3K Signalübertragungsweg beteiligt und kontrollieren grundlegende zelluläre Funktionen wie Überleben, Wachstum und Differenzierung. PDK1 ist somit ein bedeutender Regulator diverser metabolischer, proliferativer und Lebenserhaltungs-Effekte.

Durch Proteinkinasen hervorgerufene Erkrankungen sind durch eine anomale Aktivität oder Hyperaktivität solcher Proteinkinasen gekennzeichnet. Anomale Aktivität betrifft entweder: (1 ) die Expression in Zellen, die gewöhnlich diese Proteinkinasen nicht exprimieren; (2) erhöhte Kinasen-Expression, die zu unerwünschter Zellproliferation, wie Krebs, führt; (3) erhöhte Kinasen-Aktivität, die zu unerwünschter Zellproliferation, wie Krebs, und/oder zu Hyperaktivität der entsprechenden Proteinkinasen führt. Hyperaktivität bezieht sich entweder auf eine Amplifikation des Gens, das eine bestimmte Proteinkinase codiert, oder die Erzeugung eines Aktivitäts-Spiegels, der mit einer Zellproliferationserkrankung korreliert werden kann (d.h. mit steigendem Kinase-Spiegel steigt die Schwere eines oder mehrerer Symptome der Zellproliferationserkrankung) die biologische Verfügbarkeit einer Proteinkinase kann auch durch das Vorhandensein oder Fehlen eines Satzes von Bindungsproteinen dieser Kinase beeinflusst werden.

Die wichtigsten Krebsarten, die unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt werden können, umfassen Kolorektalkrebs, kleinzelligen Lungenkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, das multiple Myelom sowie das Nierenzellkarzinom und das Endometriumkarzinom, bersonders auch Krebsarten, in denen PTEN mutiert ist, u. a. Brustkrebs, Prostata-Krebs und Glioblastom.

Zudem können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebs-Chemotherapien und -bestrahlungen additive oder synergistische Effekte zu erzielen und/oder, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebs-Chemo -therapien und - bestrahlungen wiederherzustellen.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Salze, die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61- 67 (1995) beschrieben ist.

Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.

Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die

Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre

Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-12 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel Il

worin R ¹ eine Indolschutzgruppe bedeutet,

R ² , R ³ und R ⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

mit Guanidin umsetzt,

und gleichzeitig oder anschließend die Indolschutzgruppe abspaltet,

^Odβr

b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R ² in einen anderen R ² umwandelt, indem man i) eine Aminoschutzgruppe abspaltet, ii) ein Imid zu einem Amin spaltet, iii) eine Alkylierung durchführt,

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. Vor- und nachstehend haben die Reste R ¹ , R ² , R ³ . R ⁴ und R ⁶ die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (iinear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4,

5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2 _; 3- oder 3,3-Dimethylbutyl. 1 - oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl-1 -methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.

In A können auch eine oder zwei CH- und/oder CH ₂ -Gruppen durch N, O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein. So bedeutet A z.B. auch 2-Methoxy-ethyl.

Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p- Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonyl- phenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p- Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Methylaminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p- Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p- Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, p- lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyi oder 2,5-Dimethyl-4-chlorpheny!.

Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch N(R ⁵ ) ₂ , HaI, und/oder CON(R ⁵ ) ₂ substituiertes Phenyl.

Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1 -, -3- oder 5-yl, 1 - oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Indazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1 -, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benz- oxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Unsubstituiertes Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3- furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, - 3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetra hydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2- , -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro- 1 -, -2-, -3- oder -4-ρyridyi, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i -, -2-, -3-, -4- _: -5- oder -6- pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2- , -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro- 1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -A-, -5-, -6- _: -7- oder -8-chinolyl. 1.2.3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]- oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxy- phenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluor- methylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo- methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2- oxo-furanyl.

Het bedeutet weiterhin vorzugsweise einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch OR ⁵ , (CH ₂ ) _P N(R ⁵ ) _2j NO ₂ , CN ₁ (CH ₂ ) _P COOR ⁵ ,

(CH ₂ ) _P CON(R ⁵ ) _2> NR ⁵ COA, (CH ₂ ) _p Het ¹ , (CH ₂ ) _p COHet ¹ , NR ⁵ SO ₂ A, COR ⁵ , SO ₂ NR ⁵ oder S(O) _P A, OH, A, HaI, und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen; weiterhin besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei oder dreifach durch A, OH, OA, HaI, CON(R ⁵ ) ₂ , N(R ⁵ ) ₂ und/oder =O substituiertes Dihydro-pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydro-imidazolyl, Dihydro- pyrazolyl, Tetrahydro-pyrazolyl, Dihydro-pyridyl, Tetrahydro-pyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydro-pyridazinyl, Hexahydro-pyrimidinyl, Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl, 3,4- Dihydro-benzo[1 ,4]oxazinyl, 2,3-Dihydro-isoindolyl, 2,3-Dihydro-indolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxadiazolidinyl, Thiazolidinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl oder 1 ,3-Benzodioxolyl.

Het bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zwei oder dreifach durch A, CON(R ⁵ ) ₂ , N(R ⁵ ) ₂ oder F und/oder =O substituiertes Dihydro-pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydro-imidazolyl, Dihydro- pyrazolyl, Tetrahydro-pyrazolyl, Dihydro-pyridyl, Tetrahydro-pyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazolyl, , Hexahydro-pyridazinyl, Hexahydro-pyrimidinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro- isochinolyl, 3,4-Dihydro-benzo[1 ,4]oxazinyl, 2,3-Dihydro-isoindolyl oder 2,3- Dihydro-indolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Furyl oder Isooxazol.

Het ¹ bedeutet vorzugsweise Tetra hydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, oder Morpholinyl, wobei die Reste einfach durch A, CO, oder S(O) _P A substituierte sein können.

R ¹ bedeutet vorzugsweise H. R ² bedeutet A, HaI, CN, (CH ₂ )nCONH(CH ₂ )pAr, -C(OH)R ⁵ -Ar, -[C(R ⁵ ) ₂ ] _n -Ar, -[C(R ⁵ ) ₂ ] _n -Het, -[C(R ⁵ ) ₂ ] _n -Cycloalkyl, -NR ⁵ A, -NR ⁵ Ar, NR ⁵ Het, - [C(R ⁵ ) ₂ ] _m N(R ⁵ ) ₂ , 1-Hydroxy-cyclopentan-i-yl oder 1-Hydroxy-cyclohexan-1 - yi-

HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I ₁ besonders bevorzugt F oder Cl.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Il ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in Ia bedeutet R ¹ H;

in Ib bedeutet R ² Ethyl, Amino-propyl, Morpholin-4-ylmethyl, Piperazin-1 -ylmethyl, Dimethylaminomethyl, Methylaminomethyl, 3-Dimethylamino-propyl, 3- Methylamino-propyl, 1-Hydroxy-cyclopentan-i-yl, 1- Hydroxy-cyclohexan-1-yl, Morpholin-4-ylpropoyl, 1- (Morpholin-4-yl)-1 -oxo-propanyl, 1 -[(2- Dimethylaminoethyl)-amino]-1 -oxo-propanyl, 3- Aminopropanyl, I Hydroxybutyl, 1-[(3,4- Difluorbenzyl)-amino]-1 -oxo-propanyl, Methylamino, 3-Acetamido-propyl, 2- (Dimethylaminocarbonyl)-ethyl, 1-Hydroxy-2- methyl-propyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxy-3- methyl-butyl, Cyclohexyl, Propyl, Butyl, 3-lmidazol- propyl, 2-lmidazol-ethyl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-4- hydroxy-piperidin-4-yl, 1 -lsopropyl-4-hydroxy- piperidin-4-ylm, 1-Hydroxy-1-phenyl-methyl, 1-[2- (4-Fluorphenyl)-ethyl]-4-hydroxy-piperidin-4-yl, 4- Hydroxy-piperidin-4-yl oder 1-Phenyl-1-hydroxy- propyl,

in Ic bedeutet R ³ H;

in Id bedeutet R ⁴ H, 1-(Tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-1 H-pyrazolyl,

Methyl-(2-pyrazol-1 -yl-ethyl)-amino, Dimethyl-(3- pyrazol-1 -yl-propyl)-amino, Dimethyl-(2-pyrazol-1 - yl-ethyl)-amino, 1 -Methyl-4-pyrazol-1 -yl-piperidinyl, 4-Pyrazol-1 -yl-piperidinyl, 1-Phenyl-piperazinyl, 1 -

(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H-pyrazolyl, 4-(2-Pyrazol- 1-yl-ethyl)-morpholinyl, 1-Pyrrolidin-3-ylmethyl-1 H- pyrazolyl, 3-[N-(2-dimethylamino-ethyl)- aminocarbonyl] phenyl, 4-Methyl-piperazin-1- carbonyl, Morpholin-4-carbonyl, N-(4-

Dimethylamino-butyl)-aminocarbonyl, 2- Dimethylamino-ethoxy, Piperidin-4-yl-methoxy, C- Piperidin-4-yl-methylamino, CH ₃ NH(CH ₂ ) ₄ NH-, (CH ₃ ) ₂ N(CH ₂ ) ₄ NH-, 2-(Tetrahydro-furan-2- ylmethyl)-oxazolyl, 2-(Tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-

1 H-imidazolyl, 1-(Tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-1 H- imidazolyl, 1-Benzyl-1 H-[1 ,2,3]triazolyl 5-phenyl- oxazolyl, 4-Aminomethyl-phenyl, 1-(1-Acetyl- piperidin-4-yl)-pyrazol-4-yl, 1-Piperidin-4-yl-pyrazol- 4-yl), 1-(2-Hydroxy-ethyl)pyrazol-4-yl), 1-(1-Methyl- piperidin-4-yl)-pyrazol-4-yl, 2-lsopropyl-pyrazol-4-yl, 1 -(2-Oxo-2-methylamino-ethyl)-pyrazol-4-yl, 1 -[Z- Dimethylamino-ethyl]-pyrazol-4-yl, Pyrazolyl, 1- Methylpyrazol-4-yl, 1 -(3-Fluorbenzyl)-pyrazol-4-yl, 1-(3,4-Difluorbenzyl)-pyrazol-4-y, 1-[1-(Piperidin-1- yl)-acetyl]-pyrazol-4-yl, 1 -[1 -(Pyrrolidin-1 -yl)-acetyl]- pyrazol-4-yl, 1 -[3-(lndol-5-ylamino)-3-oxo-propan-2- yl]-pyrazol-4yl oder 1-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl- carbonylmethyl)-pyrazol-4-yl,

in Ie bedeutet A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C- Atomen, worin eine oder zwei CH- und/oder CH ₂ - Gruppen durch N-, oder O-Atome und/oder durch - CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können

in !f bedeutet Ar unsubstituiertes oder ein- zwei- oder dreifach durch N(R ⁵ ) ₂ , HaI oder CON(R ⁵ ) ₂ substituiertes Phenyl;

in Ig bedeutet Het einen unsubstituierten oder ein- oder zwei- oder dreifach durch OR ⁵ , (CH ₂ ) _P N(R ⁵ ) ₂ , NO ₂ , CN,

(CH ₂ )pCOOR 55°, ( //C""»LHJ ₂ \) _P ΛCAOKN |/(nR5 ^D \) ₂ , K N ιnR5 ⁰ /COA, (CH ₂ ) _p Het ¹ , (CH ₂ ) _p COHet ¹ , NR ⁵ SO ₂ A, COR ⁵ , SO ₂ NR ⁵ oder S(O) _P A, A, (CH ₂ ) _p Het ¹ , OH, OA, HaI, und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituierten ein- oder zweikemigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen;

in Ih bedeutet Het unsubstituiertes oder ein- oder zwei- oder dreifach durch A, (CH ₂ ) _p Het ¹ , (CH ₂ ) _P N(R ⁵ ) ₂ , NO ₂ , CN, (CH ₂ ) _P COOR ⁵ , (CH ₂ )pCON(R ⁵ ) ₂ , NR ⁵ COA, , (CH ₂ ) _p COHet ¹ , F und/oder =O substituiertes Dihydro-pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydro-imidazolyl, Dihydro-pyrazolyl, Tetrahydro-pyrazolyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazolyl, Dihydro-pyridyl, Tetrahydro-pyridyl, Piperidinyl, Hexahydro-pyridazinyl, Hexahydro- pyrimidinyl, Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl, 3,4-Dihydro- benzo[1 ,4]oxazinyl, 2,3-Dihydro-isoindolyl, 2,3- Dihydro-indolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Furyl oder Isooxazyl,

in Ii bedeutet Het Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazolyl,

in Ij bedeutet Het unsubstituiertes oder ein- oder zwei-, oder dreifach durch A, Ar, (CH ₂ ) _p Het ¹ , OH, OA, HaI, (CH ₂ ) _P N(R ⁵ ) ₂ , NO ₂ , CN, (CH ₂ ) _P COOR ⁵ , (CH ₂ ) _P CON(R ⁵ ) ₂ , NR ⁵ COA, (CH ₂ ) _p COHet ¹ , F und/oder =O substituiertes Dihydro-pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydro-imidazolyl, Dihydro-pyrazolyl, Tetrahydro-pyrazolyl, Dihydro-pyridyl, Tetrahydro- pyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydro- pyridazinyl, Hexahydro-pyrimidinyl, Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro- isochinolyl, 3,4-Dihydro-benzo[1 ,4]oxazinyl, 2,3- Dihydro-isoindolyl, 2,3-Dihydro-indolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxadiazolidinyl, Thiazolidinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl oder 1 ,3-Benzo- dioxolyl, in Ik bedeutet Het ¹ unsubstituiertes oder einfach durch A, COA oder

S(O) _P A substituiertes Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, oder Morpholinyl und

in Il bedeutet R ¹ H,

R ² Ethyl, Amino-propyl, Morpholin-4-ylmethyl, Piperazin-1 -ylmethyl, Dimethylaminomethyl, Methylaminomethyl, 3-Dimethylamino-propyl, 3- Methylamino-propyl, 1-Hydroxy-cyclopentan-1-yl, 1 - Hydroxy-cyclohexan-1-yL Morpholin-4-ylpropoyl, 1- (Morpholin-4-yl)-1 -oxo-propanyl, 1 -[(2- Dimethylaminoethyl)-amino]-1 -oxo-propanyl, 3- Aminopropanyl, I Hydroxybutyl, 1-[(3,4- Difluorbenzyl)-amino]-1 -oxo-propanyl, Methylamino, 3-Acetamido-propyl, 2-(Dimethylaminocarbonyl)- ethyl, 1-Hydroxy-2-methyl-propyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxy-3-methyl-butyl, Cyclohexyl, Propyl, Butyl, 3-lmidazol-propyl, 2-lmidazol-ethyl, 1- (Benzyloxycarbony!)-4-hydroxy-piperidin-4-yl, 1 - lsopropyl-4-hydroxy-piperidin-4-ylm, 1 -Hydroxy-1 - phenyl-methyl, 1 -[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-4- hydroxy-piperidin-4-yl, 4-Hydroxy-piperidin-4-yl oder 1-Phenyl-1-hydroxy-propyl,

R ³ H ₁

R ⁴ H, 1-(Tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-1 H-pyrazolyl, Methyl-(2-pyrazol-1-yl-ethyl)-amino, Dimethyl-(3- pyrazol-1 -yl-propyl)-amino, Dimethyl-(2-pyrazol-1 - yl-ethyl)-amino, 1-Methyl-4-pyrazol-1-yl-piperidinyl, 4-Pyrazol-1-yl-piperidinyl, 1-Phenyl-piperazinyl, 1 - (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H-pyrazolyl, 4-(2-Pyrazol- 1-yl-ethyl)-morpholinyl, 1-Pyrrolidin-3-ylmethyl-1 H- pyrazolyl, 3-[N-(2-dimethylamino-ethyl)- aminocarbonyl] phenyl, 4-Methyl-piperazin-1- carbonyl, Morpholin-4-carbonyl, N-(4- Dimethylamino-butyl)-aminocarbonyl, 2- Dimethylamino-ethoxy, Piperidin-4-yl-methoxy, C-

5 Piperidin-4-yl-methylamino, CH ₃ NH(CH ₂ ^NH-,

(CH ₃ ) ₂ N(CH ₂ ) ₄ NH-, 2-(Tetrahydro-furan-2- ylmethyl)-oxazolyl, 2-(Tetrahydro-furan-2-ylmethyl)- 1 H-imidazolyl, 1 -(Tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-1 H- imidazolyl, 1-Benzyl-1 H-[1 ,2,3]triazolyl 5-phenyl-

10 oxazolyl, 4-Aminomethyl-phenyl, 1-(1-Acetyl- piperidin-4-yl)-pyrazol-4-yl, 1 -Piperidin-4-yl-pyrazol- 4-yl), 1-(2-Hydroxy-ethyl)pyrazol-4-yl), 1-(1-Methyl- piperidin-4-yl)-pyrazol-4-yl, 2-lsopropyl-pyrazol-4-yl, 1 -(2-Oxo-2-methylamino-ethyl)-pyrazol-4-yl, 1 -[2-

15 Dimethylamino-ethyl]-pyrazol-4-yl, Pyrazolyl, 1-

Methylpyrazo!-4-yl, 1 -(3-Fluorbenzyl)-pyrazol-4-yl, 1 -(3,4-Difluorbenzyl)-pyrazol-4-y, 1 -[1 -(Piperidin-1 - yl)-acetyl]-pyrazol-4-yl, 1 -[1 -(Pyrrolidin-1 -yl)-acetyl]- pyrazol-4-yl, 1 -[3-(lndol-5-ylamino)-3-oxo-propan-2-

20 yl]-pyrazol-4yl oder 1-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl- carbonylmethyl)-pyrazol-4-yl,

A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C- Atomen, worin eine oder zwei CH ₂ -Gruppen durch Sauerstoff und/oder auch 1-7 H-Atome durch F

25 ersetzt sein können,

Ar unsubstituiertes oder ein- zwei- oder dreifach durch

N(R ⁵ ) ₂ , HaI oder CON(R ⁵ ) ₂ substituiertes Phenyl Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, (CH ₂ ) _p Het ¹ , (CH ₂ ) _P N(R ⁵ ) ₂ , NO ₂ , CN,

30 (CH ₂ ) _P COOR ⁵ , (CH ₂ ) _P CON(R ⁵ ) ₂ , NR ⁵ COA, ,

(CH ₂ ) _p COHet ¹ , F und/oder =O substituiertes Dihydro-pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydro-imidazolyl, Dihydro-pyrazolyl, Tetrahydro-pyrazolyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazolyl, Dihydro-pyridyl, Tetrahydro-pyridyl, Piperidinyl, Hexahydro-pyridazinyl, Hexahydro- pyrimidinyl, Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl, 3,4-Dihydro- benzo[1 ,4]oxazinyl, 2,3-Dihydro-isoindolyl, 2,3- Dihydro-indolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Furyl oder Isooxazol, n 0, 1 , 2, 3 oder 4 und

Het ¹ unsubstituiertes oder einfach durch A, COA oder S(O) _P A substituiertes Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, oder Morpholinyl

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il und mit einem Guanidinsalz, wie z.B. Guanidiniumcarbonat, umsetzt. Die Verbindungen der Formel Il sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel und erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder

Chinolin.

Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums.

Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -15° und 150°, normalerweise zwischen 40° und 130°, besonders bevorzugt zwischen 60° und 110 ⁰ C.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Besonders bevorzugt sind Glykolether, wie Ethylenglycolmonomethylether, THF, Dichlormethan und/oder DMF. Bevorzugte Indolschutzgruppen sind z.B. Sulfonylschutzgruppen, wie Tosyl oder Mesyl, ferner Schutzgruppen wie z.B. BOC.

Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.

Eine Standardmethode zur Etherspaltung, z.B. eines Methylethers, ist die

Verwendung von Bortribromid.

Hydrogenolytisch entfernbare Gruppen, z.B. die Spaltung eines Benzyl- ethers, können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines

Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als

Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und

100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und

1-10 bar durchgeführt.

Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Alkylierungen am Stickstoff erfolgen unter Standardbedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind.

Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxy- gruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR'- Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.

Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R ¹¹ O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem

Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC ₁ 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc,

Benzyl und Acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutz- gruppen sind u.a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und

Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines

Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie

Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

Pharmazeutische Salze und andere Formen

Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbon- säuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und

Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat,

Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogen- phosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.

Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I ₁ die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,

Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC ₄ ) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C _r C ₄ )Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C ₁₀ - Ci ₈ )Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C ₄ )Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.

Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.

Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali- metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.

Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.

Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren

Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.

Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses

Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.

Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.

An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.

So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.

Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.

Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,

Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen

Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.

Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nicht- toxischen. Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.

Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.

Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler

Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden.

Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen.

Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbau- baren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.

An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.

An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.

Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.

Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.

An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel. An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.

An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.

An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische

Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.

An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische

Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.

Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.

Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.

Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandeln den Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, oben erwähnten Krankheitszustände geeignet sind. Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Isbesondere ist die Gruppe er folgenden Verbindungen Gegenstand der Erfindung sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen:

4-{5-[1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-6-ethyl-pyrimidin-2-ylamin ("A1 "), 4-Ethyl-6-{5-[1 -(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A2"), 4-Ethyl-6-{5-[1 -(2-methylamino-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyhdin-3-yl}-pyrimidin-2-yl, ("A3"),

4-{5-[1 -(3-Dimethylamino-propyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-6-ethyl-pyrimidin-2-ylamin ("A4"), 4-Ethyl-6-{5-[1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A5"), 4-Ethyl-6-[5-(1 -piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A6"),

4-Ethyl-6-{5-[1-(2~pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A7"), 4-Ethyl-6-{5-[1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A8"),

4-Ethyl-6-[5-(1 -pyrrolidin-3-yl 1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A9"),

4-Ethyl-6-[5-(6-piperazin-1 -yl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyhdin-3- yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A10"), 3-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-N-

(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid ("A11"), [3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-(4- methyl-piperazin-1 -yl)-methanon ("A12"),

[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- morpholin-4-yl-methanon ("A13"), 3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- carbonsäure (4-dimethylamino-butyl)-amid ("A14"),

4-[5-(2-Dimethylamino-ethoxy)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-6-ethyl- pyrimidin-2-ylamin ("A15"),

4-Ethyl-6-[5-(piperidin-4-ylmethoxy)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-2-y!amin ("A16"),

[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl) -1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- piperidin-4-ylmethyl-amin ("A17"),

N-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-N'- methyl-butane-1 ,4-diamin ("A18"), N-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-

N\N'-dimethyl-butane-1 ,4-diamin ("A19"),

4-(3-Amino-propyl)-6-{5-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A20"),

4-(3-Amino-propyl)-6-{5-[1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A21"),

4-Morpholin-4-ylmethyl-6-{5-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4- yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A22"),

4-Piperazin-1 -ylmethyl-6-{5-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4- yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A23 ¹¹ ), 4-Ethyl-6-{5-[1 -(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin (A"24"),

4-[5-(1-Benzyl-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- 6- ethyl-pyrimidin-2-ylamin (A"25"),

4-(3-Dimethylamino-propyl)-6-{5-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H- pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A26"),

4-Ethyl-6-[5-(5-phenyl-oxazol-2-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-2-ylamin ("A27"), 2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-1 -(4-methyl-piperazin-1 -yl)-ethanon ("A29"),

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-N-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-azetamid ("A30"), {4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-acetylsäure ("A31 "),

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b ]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-1 -morpholin-4-yl-ethanon ("A32"),

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazo!-1-y!}-ethano! ("A33"),

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-yl}-N,N-dimethyl-azetamid ("A34"),

1 -{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl]-pyrimidin-4-yl}-butan-1 -ol ("A35"), 1-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl]-pyrimidin-4-yl}-propan-2-ol ("A36"),

4-[5-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-6-ethyl- pyrimidin-2-ylamine ("A37"),

3-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-pyrimidin-4-yl}-propan-1-ol ("A38"),

4-(2-Amino-6-{5-[1 -(2-dimethylamino-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-4-yl)-butan-1-ol ("A39"),

4-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl]-pyrimidin-4-yl}-butan-1 -ol ("A40"), 4-{5-[1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-6-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrimi din-2-ylamin

("A41"),

4-{5-[5-(3-Amino-phenyl)-oxazol-2-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-6- ethyl-pyrimidin-2-ylamin ("A42"), 4-[5-(1 -Isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-6-[2-

(4-methyl-piperazin-1 -yl)-ethyl]-pyrimidin-2-ylamin ("A43"), 4-Ethyl-6-{5-[1-(1-methanesulfonyl-piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin (A"44"), 4-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-4-yl]-butan-1-ol

("A45"), 1-(4-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl]-pyrazol-1 -yl}-piperidin-1 -yl)-ethanon ("A46"),

3-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-4-yl]-N-(3,4- difluoro-benzyl)-propionamid ("A47"),

1-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-4-yl]-butan-1-ol ("A48 ¹¹ ),

4-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-2- ylamin ("A49"),

4-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)- pyrimidin-2-ylamin ("A50"), 2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-N-methyl-acetamid ("A51 "),

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -ylJ-N-cyclopropyl-acetamid "A52"),

1 -{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- S-yll-pyrimidin^-ylj-cyclohexanol ("A53"),

1-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl]-pyrimidin-4-yl}-cyclopentanol ("A54"),

1 -{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl]-pyrimidin-4-yl}-1 -phenyl-ethanol ("A55"), 4-Methylaminomethyl-6-{5-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A56");

4-(3-Methylamino-propyl)-6-{5-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4- yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A57"),

2-{4-[3-(2-Amino-6-butyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-1 -piperidin-1 -yl-ethanon ("A58"),

1 -{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl]-pyrimidin-4-yl}-1-phenyl-propan-1-ol ("A59"), {4-Ethyl-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl]-pyrimidin-2-yl}-methyl-amin ("A60"),

(4-{5-[1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-6-ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin ("A61 "), {4-Ethyl-6-[5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yi]-pyrimidin-

2-yl}-methyl-amin ("A62"),

{4-Ethyl-6-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-2-yl}-methyl-amin "A63", {4-Ethyl-6-[5-(1-piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-y!]-pyrimidin-2-y!}-methy!-amin ("A64"),

2-{4-[3-(6-Ethyl-2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl]-pyrazol-1 -yl}-1 -piperidin-1 -yl-ethanon ("A65"), 2-{4-[3-(6-Ethyl-2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl]-pyrazol-1 -yl}-1 -pyrrolidin-1 -yl-ethanon ("A66"), 2-{4-[3-(6-Butyl-2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl]-pyrazol-1-yi}-ethanol ("A67"), 2-{4-[3-(6-Ethyl-2-methylamino-pyhmidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl]-pyrazol-1 -yl}-ethanol ("A68"), (4-Ethyl-6-{5-[1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin ("A69"),

{4-Butyl-6-[5-(1-piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-yl}-methyl-amine ("A70"), (4-Butyl-6-{5-[1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin ("A71"), 2-{4-[3-(6-Ethyl-2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl]-pyrazol-1-yl}-N-(1 H-indol-5-yl)-propionamid ("A72"), 1-(3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-2-{4-[3-(6-ethyl-2-methylam ino- pyrimidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-pyrazol-1-yl} -ethanon ("A73"), 3-(6-Benzyl-2-methoxy-pyrimidin-4-yl)-5-( 1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A74"), 3-(6-Ethyl-2-methoxy-pyrimidin-4-yl)-5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A75"),

3-(6-Ethyl-2-methanesulfonyl-pyrimidin-4-yl)-5-(1 -isopropyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A76"), 3-(6-Ethyl-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin

("A77"),

4-[5-(4-Aminomethyl-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-6-ethyl- pyrimidin-2-ylamin ("A81"),

3-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-4-yl]-1- morpho!in-4-y!-propan-1-on ("A82"),

3-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-4-yl]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-propionamid ("A83"),

4-(3-Amino-propyl)-6-[5-(1 -isobutyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A84"), 4-Butyl-6-{5-[1 -(2-dimethylamino-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A85"),

1-(4-{4-[3-(2-Amino-6-butyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl]-pyrazol-1 -yl}-piperidin-1 -yl)-ethanon ("A86"),

4-Butyl-6-[5-(1-piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A87"),

2-{4-[3-(2-Amino-6-butyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-ethanol ("A88"),

4-Butyl-6-{5-[1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A89"), (S)-1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-butan-1 -ol ("A90"),

R)-1 -{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-butan-1 -ol ("A91 "),

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-yl}-N-methyl-acetamid ("A92"),

N-(3-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-propyl)-acetamid ("A97"), 4-Ethyl-6-{5-[1 -(3-f!uoro-benzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A98"),

4-{5-[1 -(3,4-Difluoro-benzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl}-6-ethyl-pyrimidin-2-ylamin ("A99"), 3-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl]-pyrimidin-4-yl}-N,N-dimethyl-propionamid ("A101 "),

1-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl]-pyrimidin-4-yl}-2-methyl-propan-1 -ol ("A102"),

1-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-y!]-pyrim!din-4-y!}-propan-1 -o! ("AI 03"),

1 -{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl]-pyrimidin-4-yl}-3-methyl-butan-1 -ol ("A104"),

4-Cyclohexyl-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-2-ylamin

("A105"), 2-{4-[3-(2-Amino-6-butyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-1 -pyrrolidin-1 -yl-ethanon ("A106"),

4-(3-lmidazol-1-yl-propyl)-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A108"),

4-(2-lmidazol-1 -yl-ethyl)-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A110"),

4-Cyclohexyl-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2, 3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A111 "),

4-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-hydroxy- piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester ("A113"), 4-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-

3-yl]-pyrimidin-4-yl}-1-isopropyl-piperidin-4-ol ("A114"),

{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl]-pyrimidin-4-yl}-phenyl-methanol ("A115"),

4-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-pyrimidin-4-yl}-1-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-piperidi n-4-ol

CA116"), 2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-N-(1 H-indol-5-yl)-propionamid ("A121 "), 4-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-pyrimidin-4-yl}-4-hydroxy-piperidine-1 -carboxylic acid benzyl ester ("A122"),

(R)-1 -{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-1 -phenyl-ethanol ("A123"), (S)-1 -{2 -Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2, 3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-1 -phenyl-ethanol ("A124"), 4-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo^^-Wpyridin-

3-yl]-pyrimidin-4-yl}-piperidin-4-ol ("A125") oder

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-1 -(3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-ethanon ("A128"),

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und

(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt. VERWENDUNG

Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung und Bekämpfung von Krebserkrankungen.

Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom Darmkrebs. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.

Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung einer durch Tumore bedingten Krankheit bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.

Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.

Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.

Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe

Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.

Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.

Die Verbindungen der Formel I können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor- modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie.

„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptor- modulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 - benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den

Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere

5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und

Abirateron-acetat.

„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bin- düng von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid. „Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliemde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer. Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis- [diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11- Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, S'-Desamino-S'-morpholino-IS- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,

MEN 10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro-^-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N- (3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N ₁ N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin- t-butylamid, TDX258 und BMS188797.

Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2- (6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1 H,12H-benzo[de]pyrano[3 ^l ,4 ^l :b,7]indolizino[1 ,2b]chinolin-10,13(9H,15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2- (Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b ]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N- methylaminolethyll-S-K-hydroxy-S.δ-dimethoxyphenyll-S.δa.� �.S.δa.θ- hexohydrofuro(3 ^I ,4':6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen- dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5 ,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4- carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna.

Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin,

Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3- Dihydroben2ofury!)sulfonyl]-N ¹ -(3.4-dichlorphenyl)hamstoff, N6-[4-Desoxy- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L -manno-hepto- pyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo- 4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5- thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8- (carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11 -diazatetracyclo- (7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1 - B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmem" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).

Wirkungsnachweis von pharmakologischen Inhibitoren auf die Proliferation/Vitalität von Tumorzellen in vitro

1. Hintergrund In der vorliegenden Versuchsbeschreibung wird die Hemmung der

Tumorzellproliferation/ Tumorzellvitalität durch Wirkstoffe beschrieben. Die Zellen werden in geeigneter Zelldichte in Mikrotiterplatten (96-well Format) ausgesät und die Testsubstanzen werden in Form einer Konzentrationreihe zugegeben. Nach vier weiteren Tagen der Kultivierung in serumhaltigem Medium kann die Tumorzellproliferation/ Tumorzellvitalität mittels eines Alamarblue-Testsystem bestimmt werden.

2. Versuchsdurchführung

2.1 Zellkuitur

Beispielsweise käuflich erhältliche Colon-Carcinom-Zelllinien, Zelllinien des Eierstocks, Zellinien der Prostata oder Zelllinien der Brust etc. Die Zellen werden in Medium kultiviert. In Abständen von mehreren Tagen werden die Zellen mit Hilfe von Trypsin-Lösung von den Kulturschalen abgelöst und in geeigneten Verdünnung in frischem Medium ausgesät. Die Zellen werden bei 37° Celsius und 10% CO ₂ kultiviert.

2.2. Aussaat der Zellen Eine definierte Zellzahl (z.B. 2000 Zellen) werden pro Kultur/ well in einem Volumen von 180μl Kulturmedium in Mikrotiterplatten (96 well Zellkulturplatten) mit einer Mehrkanalpipette ausgesät. Die Zellen werden anschließend in einem CO2-Brutschrank (37°C und 10% CO ₂ ) kultiviert.

2.3. Zugabe der Testsubstanzen

Die Testsubstanzen werden beispielsweise in DMSO gelöst und anschließend in entsprechender Konzentration (gegebenenfalls einer Verdünnungsreihe) im Zellkulturmedium eingesetzt. Die Verdünnungs- stufen können je nach Effizienz der Wirkstoffe und gewünschter Spreizung der Konzentrationen angepasst werden. Die Testsubstanzen werden in entsprechenden Konzentrationen mit Zellkulturmedium versetzt. Die Zugabe der Testsubstanzen zu den Zellen kann am selben Tag wie die Aussat der Zellen erfolgen. Dazu wird aus der Vorverdünnungsplatte jeweils 20μl Substanzlösung in die Kulturen/wells gegeben. Die Zellen werden für weitere 4 Tage bei 37°Celsius und 10% CO ₂ kultiviert.

2.4. Messung der Farbreaktion

Pro well werden jeweils 20μl AlamarBlue Reagenz gegeben und die Microtiterplatten werden beispielsweise für weitere sieben Stunden in einem CO ₂ -Brutschrank (bei 37°C und 10% CO ₂ ) inkubiert. Die Platten werden an einem Reader mit einem Fluoreszenzfilter bei einer Wellenlänge von 540nm gemessen. Die Platten können direkt vor der Messung leicht geschüttelt werden.

3. Auswertung

Der Extinktionswert der Mediumkontrolle (keine Verwendung von Zellen und Testsubstanzen) wird von allen anderen Extinktionswerten subtrahiert. Die Kontrollen (Zellen ohne Testsubstanz) werden gleich 100 Prozent gesetzt und alle anderen Extinktionswerte hierzu in Beziehung gesetzt (beispielsweise in % der Kontrolle) ausgedrückt:

Rechnung:

100 ^* (Wert mit Zellen und Testsubstanz - Wert der Mediumkontrolle) (Wert mit Zellen - Wert der Mediumkontrolle)

Die Bestimmung von IC _5O Werten (50%ige Hemmung) erfolgt mit Hilfe von

Statistikprogrammen wie z.B. RS1.

IC ₅ o-Daten erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.

4. Test zur Inhibierung von PDK1 Die Versuchsansätze werden in einem Flashplate-System mit 384 wells/Mikrotitrierplatte durchgeführt.

₅ Pro well werden jeweils die PDK1 -Probe HiS ₆ -PDKI (Δ1-50)( 3.4 nM), das

PDK1 -Substrat Biotin-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREP- RILSEEEQEMFRDFDYIADWC (400 nM), 4 μM ATP (mit 0.2μCi ³³ P- ATP/well) und die Testsubstanz in 50μl gebräuchlicher Versuchslösung für 60 Min bei 30 ⁰ C inkubiert. Die Testsubstanzen werden in entsprechenden _{i n} Konzentrationen (gegebenenfalls in einer Verdünnungsreihe) eingesetzt. Die Kontrolle wird ohne Testsubstanz durchgeführt. Die Reaktion wird mit gängigen Methoden gestoppt und gewaschen. Die Aktivität der Kinase wird über die eingebaute Radioaktivität im Topcount gemessen. Zur Bestimmung der unspezifischen Kinasereaktion (Leerwert) werden die

^ _c Versuchsansätze in Gegenwart von 100 nM Staurosporin durchgeführt.

5. Auswertung

Die Radioaktivität (Zerfälle pro Minute) des Leerwerts (keine Verwendung 2 _Q von Testsubstanz in Gegenwart von Staurosporin) wird von allen anderen Radioaktivitätswerten substrahiert. Die Kontrollen (Kinaseaktivität ohne Testsubstanz) werden gleich 100 Prozent gesetzt und alle anderen Radioaktivitätswerte (nach Abzug des Leerwerts) hierzu in Beziehung gesetzt (beispielsweise in % der Kontrolle) ausgedrückt.

25 Rechnung:

100 ^* (Wert der Kinaseaktivität mit Testsubstanz - Leerwert)

( Wert der Kontrolle - Leerwert) = % der Kontrolle

Die Bestimmung von IC _5O Werten (50%ige Hemmung) erfolgt mit Hilfe von 30 Statistikprogrammen wie z.B. RS1. IC ₅₀ -Daten erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben. Material Best. Nr. Hersteller

Mikrotiterplatten für die Zellkultur 167008 Nunc (Nunclon Surface 96well Plate)

DMEM P04-03550 Pan Biotech

PBS (1 Ox) Dulbecco 14200-067 Gibco

96well Platten (Polypropylen)267334 Nunc

AlamarBlue TM BUF012B Serotec

FCS 1302 Pan Biotech GmbH

Trypsin/EDTA Solution 10x L 2153 Biochrom AG 75cm ² Kulturflaschen 353136 BD Falcon

A2780 93112519 ECACC

Colo205 CCL222 ATCC

MCF7 HTB22 ATCC

PC3 CRL-1435 ATCC

384well Flash Platten SMP410A001 PK Perkin Eimer

APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H) ⁺ .

HPLC-Gradientensystem

Säule:

RP- select B (Merck KGaA, Cat. 1.050981 )

Eluenten:

Eluent A: Wasser + 0.01 % TFA

Eluent B: Acetonitril + 0.01 % TFA Flußrate: 1 ,5 ml/min Injektionsvolumen: 10 μL Gradient: 0 min 20 % B 6 min 100 % B

7 min 100 % B

8 min 20 % B

9 min 20 % B

Beispie! 1

Die Herstellung von 4-{5-[1-(2-Dimethylamino-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-6-ethyl-pyrimidin-2-ylamin ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema

1.1 Zur Herstellung von "E2" wird eine Suspension von 5,94g (30 mmol) Pyrazol-4-boronsäure und Ε1 " 19,55g (60 mmol) Cäsiumcarbonat in 60 ml_ Acetonitril 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 6,48g (45 mmol) 2-Dimethylaminoethylchlorid Hydrochlorid ("E1a") werden zugegeben und das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und mit einer gesätigten NaCI-Lösung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 3.5 g gelbliches, allmählich kristallisierendes Öl wird erhalten. Nach NMR handelte es sich im wesentlichen um ein Gemisch aus Produkt und Pinakol im Verhältnis 1 : 1. Daraus ergibt sich ein Gehalt von ca. 64% (Ausbeute 21 %)

1.2 Zur Herstellung von Ε2" wird eine Suspension von 2g (10,15 mmol) _c 5-Brom-7-azaindol und 6,77g (50,75 mmol) Aluminiumchlorid in 174 ml_

Dichlormethan 2h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 13,19 mmol 2-Pentinoylchlorid in Dichlormethan (hergestellt aus 1 ,29g (13,19 mmol) 2-Pentinsäure gelöst in 70 ml_ Dichlormethan und unter Rühren bei O ⁰ C mit 1 ,36 mL Oxalylchlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid

_{1 n} versetzt und weiter 2h bei Raumtemperatur nachgerührt) wird langsam zu der roten Suspension zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und mit einer gesätigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Das ausgefallene Aluminiumhydroxid wird abgesaugt und das Filtrat wird in einen Scheidetrichter überführt. Die Dichlormethan-Phase

_* c wird anschließend abgetrennt und 1 Mal mit Wasser und 1 Mal erneut mit der Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Ethylacetat und Petrolether digeriert und abgesaugt. Man erhält 1 ,44g Produkt als braune Kristalle (45% Ausbeute).

20

1.3 Zur Herstellung von "E3" wird eine Suspension von 1 ,44g (5,2 mmol) Intermediat 1 , 1 ,875g (10,4 mmol) Guanidiniumcarbonat und 1 ,8g (13 mmol) Kaliumcarbonat in 30 mL Ethylenglycolmonomethylether 4h refluxiert. Das ungelöste Kaliumcarbonat wird abgesaugt und mehrfach mit 2c Ethylacetat angeschlämmt und abgesaugt. Die vereinigte organische

Phase wird mit Ethylacetat verdünnt, 2 Mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Ethylacetat und Petrolether digeriert und abgesaugt. Das Produkt wird als orange gefärbte Kristalle erhalten (857 mg, 48% Ausbeute).

30

1.4 Zur Herstellung von "A1 " wird ein Gemisch aus 100 mg (0,315 mmol) Ε3", 1 ,8 Equivalent Boronsäure "ET, 36,4 mg (0,032 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 0,9 ml_ einer 2 molaren Natriumcarbonat-Lösung in 1 ,2 ml_ N,N-Dimethylformamid mit Stickstoff 2 min entgast und anschliessend 30 min auf 12O ⁰ C in einem Mikrowellen- Synthesegerät (CEM, Discover) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und abfiltriert. Das Filtrat wird in einen

Scheidetrichter überführt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird noch 2 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 1 mL N,N-Dimethylformamid gelöst und über eine Reversed Phase- Chromatographiesäule gereinigt. Die Fraktionen werden vereint, mit einer konzentrierten Natriumhydroxid-Lösung basisch gestellt und mit Ethylacetat 3 Mal extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde lyophilisiert. Man erhielt 28 mg in Form von weißen Kristallen (24% Ausbeute) von "A1".

Feststoff; ESI 376.

¹ H-NMR (de-DMSO, 500 MHz): δ = 1.24 (t, J = 7.65 Hz, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.53 (q, J = 7.61 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.63 Hz,

2H), 6.48 (s, 2H), 6.99 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.31 (s, 2H), 8.55 (d, J = 2.17

Hz, 1 H), 9.03 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 12.09 (s, 1 H) ppm.

Beispiel 2

Herrstellung von 2-{4-[3-(2-Amino-6-butyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl]-pyrazol-1 -yl}-1 -piperidin-1 -yl-et Hanon ("A58")

-EV " ^E4 " Ε5"

Eine Suspension aus 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H- pyrazol (3.5g, 18mmol) und Cäsiumcarbonat (14.25g, 43.7 mmol) in Acetonitril (50 ml) wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 2-Bromo-1-piperidin-1-yl-ethanon (4.5g, 21.8 mmol) gelöst in Acetonitril (20 ml) zugetropft und 18h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, der Rückstand mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat in vacuo eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit ges. NaCI-Lsg. extrahiert. Man trocknet die organische Phase über MgSO4, filtriert und engt erneut ein. Man erhält E5 (3.56g, 11.1 mmol) als einen öligen Rückstand in 62% Ausbeute.

Ε6"

5-Bromo-1 H-pyrrolo (2,3)pyridine (1.702g, 8.64 mmol) und

Aluminiumchlorid (5.76g, 43.2 mmol) wurden in Dichlormethan (100 ml) suspendiert und 2h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung des

Alkinylsäurechlorids (1.5g, 10.3 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde langsam zu der roten Suspension zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt.

Die Reaktion wurde unter Eiskühlung vorsichtig mit ges. NaHCO3-Lsg neutralisiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische wurde noch 2x mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor bis zum Rückstand abdestilliert.

Das Rohgemisch wurde mit Essigester/Hexan versetzt und der

Niederschlag wurde abgesaugt.

Man erhält E6 als einen hellgrauen Feststoff (1 ,2 g, 3.93 mmol) in 46%

Ausbeute. guanidinium carbonat

„ _E7 „ „ _E8 „

E7 wurde mit Ethylenglycolmonomethylether versetzt, Guanidiniumcarbonat und Kaliumcarbonat zugegeben und über Nacht unter Rückfluß gerührt.

Die Reaktion wurde mit Wasser versetzt und 2x mit Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden 3x mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor bis zum Rückstand eingeengt. Man erhält "E8" als einen grauen festen Rückstand. Das Rohgemisch wird sofort weiter umgesetzt.

In einem Mikrowellengefäß werden "E8" (100 mg, 0.289 mmol), "E5" (330 mg, 0.517 mmol), Pd(PPh ₃ ) ₄ (17 mg), 2N wässrige Na ₂ CO ₃ -Lösung (800 μl) und DMF (1.6 ml) suspendiert. Das Gemisch wird mit Stickstoff gespült und anschließend 30 min bei 120 ⁰ C in einer Mikrowelle (Biotage) gerührt. Man filtriert den Feststoff ab und wäscht den Rückstand mit MeOH. Das Filtrat wird in vacuo eingeengt und der Rückstand per preparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 41 mg (0.083 mmol), 29%.

Beispiel 3 Herrstellung von 1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-butan-1 -ol ("A35")

"E ₉ - "EIO" "E11"

Die Edukte und Reagenzien werden in der folgenden Reihenfolge zusammengegeben: Die Feststoffe Cäsiumcarbonat (1.206g, 3.70 mmol), CuI (5.642, 0.03 mmol), Pd(OAc) ₂ ()16 mg), Mo(CO) ₆ , (0.586 g, 2.222 mmol) gefolgt von "E9" gelöst in Acetonitril (2.5 ml) und "E10" gelöst in Toluol (2.5 ml), als letztes Edukt P(Bu) ₃ (112 μl, 0.444 mmol). Das Gemisch wird 5 min bei 80 ⁰ C gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde unter 30 ⁰ C am Rotationsverdampfer eingeengt und chromatographiert (RediSep Säule: 40g Silica, Detektionswellenlänge (rot): 254 nm, Flussrate: 40 ml/min, Konditionierung - Volumen: 240,0 ml, Laufzeit 32,0 Min, Laufmittel A: L1 Pet Ether; Laufmittel B: B1 ethyl acetate). Die das Produkt enthaltende Fraktionen werden unter 3O ⁰ C eingeengt. Man erhält "E11 " als gelbes Öl (390mg, 0.64 mmol) in 43% Ausbeute.

"E11" (390 mg, 0.643 mmol), Guanidiniumcarbonat (173.67 mg, 0.964 mmol) und Kaliumcarbonat (444.08 mg, 3.213 mmol) werden in Ethylenglukolmonomethylether (3 ml) suspendiert und 3 Tage bei 120 ⁰ C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und Wasser 3 mal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält E12 (318 mg, 0.337 mmol) in 52% Ausbeute. "E12" wird ohne Aufreinigung weiter umgesetzt.

"E12" "A35"

Zu einer Lösung von "E12" (318 mg, 0.337 mmol) in THF (2.5 ml) wird TBAF (1.347 ml, 1.34 mmol als 1 M Lsg. in THF) zugegeben und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wird in 2 mL MeOH gelöst und über die Prep- HPLC chromatographiert. Die Fraktionen werden vereint, mit konz. NaOH basisch gestellt und 3 mal mit EE extrahiert. Die organische Phasen werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Kristalle werden mit PE/EE digeriert. Man erhält "A35" als gelbe Kristalle (62,6 mg, 48%).

1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ = 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (m, 1 H), 1.55 (m, 1H), 4.15 (q, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 6.39 (s, 2H), 6.97 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.13 (m, 2H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 11.93 (s, 1 H) ppm.

Beispiel 4

Herrstellung von 1 -{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-1 -phenyl-propan-1 -ol ("A57")

Zu einer Lösung von Ethinylmagnesiumbromid (4 ml, 2.0 mmol, 0.5 M in

THF) in THF (5 ml) wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung aus Propiophenon in THF (0.2 ml, 1.505 mmol) langsam zugetropft. Die leicht gelbe Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl angesäuert, dabei entstand anfangs eine Trübung, die mit Zunahme des pH-Wertes in den sauren Bereich verschwand. Die Lösung wurde mit Diethylether versetzt, die wäßrige Phase abgetrennt und die organische einmal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und bis zum Rückstand eingeengt. Man erhält 3-Phenyl-pent-1-yn-3-ol (233 mg, 0.001 mol) in 65% Ausbeute. Das Rohgemisch wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.

Ε13"

Zu einer Lösung von 3-Phenyl-pent-1-yn-3-ol (3.4 g, 21.2 mmol) in Dichlormethan (80 ml) gibt man 2,6-Dimethylpyridine (4.950 ml, 45.5 mmol) hinzu. Man kühlt auf 0 ⁰ C und gibt dann langsam TIPS-triflat (8.5 ml, 31.9 mmol) hinzu. Man erwärmt auf Raumtemperatur und lässt 18h weiterrühren. Zum Reaktionsgemisch wird ges. Ammoniumchlorid-Lsg. gegeben, die organische Phase abgetrennt und die wässrige zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und zum Rückstand eingeengt. Man chromatographiert mit Heptan (Companion, RediSep Säule 330 g, Laufdauer 30,0 min, Detektionswellenlänge 254 nm, Flussrate: 100 ml/min). Man erhält das Produkt als Öl (880 mg, 5.879 mmol) in 28% Ausbeute.

-E ₉ . "E13" " ^E14"

Die Edukte werden in der folgenden Reihenfolge zusammengegeben : Die Feststoffe Cäsiumcarbonat (0.900 g, 2.762 mmol), CuI (5 mg), Pd(OAc) ₂ (13 mg), Mo(CO) ₆ , (0.440 g, 1.667 mmol) gefolgt von "E9" (500 mg, 1.105 mmol) gelöst in Acetonitril (2.5 ml) und "E13" (525 mg, 1.658 mmol) gelöst in Toluol (2.5 ml), als letztes Edukt P(terf-Bu) ₃ (140 μl, 0.551 mmol). Das Gemisch wird 10 min bei 80 ⁰ C gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde unter 30 ⁰ C am Rotationsverdampfer eingeengt und chromatographiert (RediSep Säule: 40g Silica, Detektionswellenlänge (rot): 254 nm, Flussrate: 40 ml/min, Konditionierung - Volumen: 240,0 ml, Laufzeit 32,0 Min, Laufmittel A: L1 Pet Ether; Laufmittel B: B1 ethyl acetate). Die das Produkt enthaltende Fraktionen werden unter 30 ⁰ C eingeengt. An erhält "E14" als gelbes Öl (280 mg, 0.391 mmol) in 35% Ausbeute.

Guaπidiniumcarbonat

"E14"

"E15" "E14" (280 mg, 0.492 mmol), Guanidiniumcarbonat (140 mg, 0.777 mmol) und Kaliumcarbonat (350 mg, 2.532 mmol) werden in Ethylenglukolmonomethylether (4 ml) suspendiert und 3 Tage bei 120 ⁰ C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und Wasser 3 mal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält "E15" (24 mg, 0.039 mmol) in 8% Ausbeute. "E15" wird ohne Aufreinigung weiter umgesetzt.

"A59"

"E 15"

Zu einer Lösung von "E15" (24 mg, 0.039 mmol) in THF (0.3 ml) wird TBAF (0.2 ml, 0.2 mmol als 1 M Lsg. in THF) zugegeben und 18h bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wird in 20 mL Ethylacetat gelöst und die organische Phase 3mal mit 1N Natriumhydroxid. Lösung extrahiert. Die organische Phasen werden vereint, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt mittels preparativer HPLC. Man erhält "A59" als Feststoff (15.2 mg, 85%).

Beispiel 5 -16

Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 2- Chloromethyl-tetrahydro-furan als "E1a", erhält man die Verbindung 4- Ethyl-6-{5-[1 -(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A2"), ESI [M+H] ⁺ = 390.

Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 2-Chloro- ethyl-methyl-amin als "E1a", erhält man die Verbindung 4-Ethyl-6-{5-[1 -(2- methylamino-ethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin -3-yl}- pyrimidin-2-yl, ("A3"), ESI [M+H] ⁺ = 363.

Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 2-Chloro- propyl-methyl-dimethyl-amin als "E1 a", erhält man die Verbindung 4-{5-[1- (3-Dimethylamino-propyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-6- ethyl-pyhmidin-2-ylamin ("A4"), ESI [M+H] ⁺ = 391.

Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 2-Chlorc-1- methyl-piperidin als "E1a", erhält man die Verbindung 4-Ethyl-6-{5-[1-(1- methyl-piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}- pyrimidin-2-ylamin ("A5"), ESI [M+H] ⁺ = 403.

Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 4-Chloro- piperidin als "E1a", erhält man die Verbindung 4-Ethyl-6-[5-(1 -piperidin-4-yl- 1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A6"), ESI [M+H] ⁺ = 389.2.

Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 1-(2-Chloro- ethyl)-pyrrolidin als "E1a", erhält man die Verbindung 4-Ethyl-6-{5-[1-(2- pyrroüdin-1 -yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}- pyrimidin-2-ylamin ("A7"), ESI [M+H] ⁺ = 403.

Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 1-(2-Chloro- ethyl)-morpholin als "E1a", erhält man die Verbindung 4-Ethyl-6-{5-[1-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}- pyrimidin-2-ylamin ("A8"), ESI 418.

A"8" Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 3- Chloromethyl-pyrrolidin als "E1a", erhält man die Verbindung 4-Ethyl-6-[5- (1-pyrrolidin-3-yl 1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2- ylamin ("A9"), ES! [M+H] ⁺ = 389.3.

Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Pyridin-4- boronsäure und als "E1" und 1-Chloro-piperazin als "E1a", erhält man die Verbindung 4-Ethyl-6-[5-(6-piperazin-1 -yl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("AIO"), ESI [M+H] ⁺ = 401.2.

Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Toluen-4- boronsäure als "E1" und (2-Dimethylamino-ethyl)-carbamidsäurechlorid als "E1a", erhält man die Verbindung 3-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzam id ("A11 "), ESI 430.

Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 4-(4,4,5,5- Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H-imidazol als "E1" und 2- Chloromethyl-tetrahydro-furan als "E1a", erhält man die Verbindung 4- Ethyl-6-{5-[1 -(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin (A"24").

Formel A25 kann folgendermaßen hergestellt weren:

A25

4-[5-(1-Benzyl-1H-[1 ,2,3]triazoi-4-yl)-1H-pyrro!o[2,3-b]pyridin-3-yl]- 6-ethyl- pyrimidin-2-ylamin (A"25").

Beispiel 17 -19

Die Herstellung von [3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon ("A12") erfolgt analog nachstehendem Schema, indem der 3. Schritt aus Beispiel 1 wie folgt durchgeführt wird:

"A12"

Bei Durchführung des Verfahrens nach "A12" jedoch mit 4-Methyl- morphoüne als "E4" ensteht die Verbindung [3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin- 4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-morpholin-4-yl-methanon ("A13").

Bei Durchführung des Verfahrens nach "A12"jedoch mit N.N.N'-Trimethyl- butane-1,4-diamin als Ε4" ensteht die Verbindung 3-(2-Amino-6-ethyl- pyrimidin-4-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure (4-dimethylamino- butyl)-amid ("A14").

Beispiel 20 - 24 Die Herstellung von 4-[5-(2-Dimethylamino-ethoxy)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyhdin-3-yl]-6-ethyl-pyrimidin-2-ylamin ("A15") erfolgt analog nachstehendem Schema, wobei K+ ein Kaliumsalz ist.

Bei Durchführung des Verfahrens nach "A15" jedoch mit 4-Methoxymethyl- piperidin als "E16" ensteht die Verbindung 4-Ethyl-6-[5-(piperidin-4- ylmethoxy)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A16").

Die Herstellung von 4[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl) -1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl]-piperidin-4-ylmethyl-amin ("A17") erfolgt analog nachstehendem Schema:

"A17 ¹

Bei Durchführung des Verfahrens nach "A17" jedoch mit N.N'-Dimethyl- butane-1,4-diamin als "E16" ensteht die Verbindung N-[3-(2-Amino-6-ethyl- pyrimidin^-yO-IH-pyrrolo^.S-blpyridin-δ-yll-N'-methyl-butan e-i ^-diamin ("A18").

Bei Durchführung des Verfahrens nach "A15" jedoch mit N.N'-Trimethyl- butane-1 ,4-diamin als "E15" ensteht die Verbindung N-[3-(2-Amino-6-ethyl- pyrimidin^-ylJ-I H-pyrrolo^.S-^pyridin-δ-yll-N'.N'-dimethyl-butane-I Λ- diamin ("A19").

Beispiel 25 - 32 Die Herstellung von 4-(3-Amino-propyl)-6-{5-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H- pyrazol-4-yl]- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A20") erfolgt analog nachstehendem Schema: Die Darstellung erfolg gemäß der Versuchsdurchführung wie in WO2008/155000 beschrieben.

Bei Durchführung des Verfahrens nach "A20"jedoch mit N'-Methylene-N-(2- methyl-propenyl)-N-morpholin-4-ylmethyl-hydrazin als "E18" ensteht die Verbindung 4-(3-Amino-propyl)-6-{5-[1 -(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1 H-pyrazol- 4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A21 "). 21

Bei Durchführung des Verfahrens nach "A20" jedoch mit 4-Prop-2-ynyl- morpholin als "E7" ensteht die Verbindung 4-Morpholin-4-ylmethyl-6-{5-[1- (2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}- pyrimidin-2-ylamin ("A22").

Bei Durchführung des Verfahrens nach "A20" jedoch mit 4-Prop-2-ynyl- piperazine-1 -carboxylsäure tert-butyl ester als "E18" ensteht die

Verbindung 4-Piperazin-1 -ylmethyl-6-{5-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H- pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A23").

Bei Durchführung des Verfahrens nach "A20" jedoch mit Methyl-prop-2- ynyl-amin als "E18" ensteht die Verbindung 4-Methylaminomethyl-6-{5-[1- (2-pyrro!idin-1 -y!-ethy!)-1 H-pyrazo!-4-y!]-1 H-pyrrolop^-bjpyridin-S-yl}- pyrimidin-2-ylamin ("A56").

Bei Durchführung des Verfahrens nach "A20" jedoch mit Methyl-pent-4- ynyl-amin als "E18" ensteht die Verbindung 4-(3-Methylamino-propyl)-6-{5- [1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}- pyrimidin-2-ylamin ("A57") "

Bei Durchführung des Verfahrens nach "A20"jedoch mit Dimethyl-pent-4- ynyl-amin als "E18" ensteht die Verbindung 4-(3-Dimethylamino-propyl)-6- {5-[ 1 -(2-pyrrolidin- 1 -yl-ethyl)- 1 H-pyrazol-4-yl]- 1 H-pyrroio[2 ,3-b]pyrid in-3-yl}- pyrimidin-2-ylamin ("A26")

4-Ethyl-6-[5-(5-phenyl-oxazol-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyri din-3-yl]-pyrimidin- 2-ylamin ("A27") kann nach folgendem Schema hergestellt werden :

Beispiel 33- 39 Die nachfolgenden Substanzen können unter Nutzung entsprechender Edukte nach Beispiel 2 oder nach folgendem allgemeinem Schema hergestellt werden.

E1

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-yl}-1-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethanon ("A29"), ESI [M+H] ⁺ = 446.2.

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-yl}-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-azetamid ("A30"), ESI [M+H] ⁺ 460.2.

{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-pyrazol- 1-yl}-acetylsäure ("A31"), ESI [M+H] ⁺ = 364.2.

"A32" 2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-1-morpholin-4-yl-ethanon ("A32"), ESI [M+H] ⁺ = 433.2.

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-yl}-N,N-dimethyl-azetamid ("A34"), ESI [M+H] ⁺ = 391.2.

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrinnidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-yl}-N-methyl-acetamid ("A51 "), ESI [M+H] ⁺ = 377.2.

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-ylJ-N-cyclopropyl-acetamid ("A52"). ESI [M+H]=403.2 1 H-NMR (dθ-DMSO, 500 MHz): δ =0.51 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.59-2.73 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1 Hz, 1 H), 8.95 (d, J=IHz, 1H), 9.25 (s, 1 H) ppm

Beispiel 40 - 59

Die nachfolgenden Substanzen können unter Nutzung entsprechender Edukte nach folgendem allgemeinem Schema, Beispielen 1 oder 3 hergestellt werden wobei OTIPS für O tris-isopropyl SiIyI steht, welches eine Schutzgruppe ist und TBAF tert-butyl Amonium Fluorid bedeutet.

1,5 äq. Mo(CO) ₆ ,

E9 1) Guanidiπium Carbonat

2) TBAF

1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[ 2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-yl}-butan-1-ol ("A35"), ESI [M+H] ⁺ = 392.1 , 1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ = 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 4.15 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.39 (S ₁ 2H), 6.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 11.93 (s, 1 H) ppm.

Analog zur Formel A1 kann 2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H- - _| o pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-pyrazol-1 -yl}-ethanol ("A33") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 350.1.

20 Analog zur Formel A35 kann 1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-propan-2-ol ("A36") hergestellt werden.

30 Analog zur Formel A1 kann 4-[5-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-6-ethyl-pyrimidin-2-ylamine ("A37") hergestellt werden.

Analog zur Forme! A35 kann 3-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-propan-1-ol ("A38") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 378.

Analog zur Formel A35 kann 4-(2-Amino-6-{5-[1 -(2-dimethylamino-ethyl)- 1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-4-yl)-butan-1 -ol ("A39") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 421.2.

"A40" Analog zur Formel A35 kann 4-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-butan-1-ol ("A40") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 392.

Analog zur Formel A35 kann 4-{5-[1-(2-Dimethylamino-ethyl)-1 H-pyrazol-4- yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-6-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl]- pyrimidin-2-ylamin ("A41") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 475.2.

Analog zur Formel A27 kann 4-{5-[5-(3-Amino-phenyl)-oxazol-2-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-6-ethyl-pyrimidin-2-ylamin ("A42") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 398.2.

Analog zur Formel A35 kann 4-[5-(1-lsopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-6-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-e thyl]-pyrimidin-2- ylamin ("A43") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 446.2.

Analog zur Formel A1 kann 4-Ethyl-6-{5-[1-(1-methanesulfonyl-piperidin-4- yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin (A"44") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 467.1.

Analog zur Formel A35 kann 4-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)- pyrimidin-4-yl]-butan-1-ol ("A45") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 284.

Analog zur Formel A1 kann 1-(4-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-pyrazol-1 -yl}-piperidin-1 -yO-ethanon ("A46") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 431.

3-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-4-yl]-N-(3,4-difluor o- benzyl)-propionamid ("A47"), ESI [M+H] ⁺ = 409.

"A48" Analog zur Formel A35 kann 1-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)- pyrimidin-4-yl]-butan-1-ol ("A48") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 409.

Analog zur Formel A35 kann 4-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-6-(1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-2-ylamin ("A49") hergestellt werden, ESI [M+H] ^{+ :} 325.

4-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)- pyrimidin-2-ylamin ("A50 ¹¹ ), ESI [M+H] ⁺ = 338.

Analog zur Formel A35 kann 1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-cyclohexanol ("A53") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 418. 1 H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz): δ = 1.24 (m, 2H), 1.51 (m, 9H) ₁ 1.70 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.90 (s, 1 H), 6.54 (s, 2H) ₁ 7.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H) ₁ 8.29 (d, J = 18.0, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.09 (s, 1H) ppm-

Analog zur Formel A35 kann 1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-yl}-cyclopentanol ("A54") hergestellt werden, ESI [M+H] ⁺ = 404.

1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-yl}-1-phenyl-ethanol ("A55 ¹¹ ), ESI [M+Hf = 440.1. 1 H-NMR in DMSO Verschiebung in [ppm]: 12.20 (s, 1H ₁ NH), 9.00 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 6.60 (S, NH), 4.55 (h, J=8 Hz, 1H) ₁ 1.84 (s, 3H), 1.5 (d, J=8Hz, 6H)

Beispiel 60 - 73

Die nachfolgenden Verbindungen können vom Fachmann analog voraus gegangenen Syntheseschemata oder der Beispiel 1 - 4, 17, 25, 32, 40 oder 74 synthetisiert werden:

{4-Ethyl-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-2-yl}-methyl-amin ("A60"), ESI [M+H]+=362.4

(4-{5-[1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl}-6-ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin ("A61"), ESI [M+H]+=391.3

{4-Ethyl-6-[5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-yl}- methyl-amin ("A62"), ESI [M+H]+=320.4

"A63" {4-Ethyl-6-[5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-2-yl}-methyl-amin ("A63"), ESI [M+H]+=334.4

{4-Ethyl-6-[5-(1 -piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yi]-pyrimidin-2-yi}-methyi-amin ("A64"), ESi [M+H]+ = 403.5

2-{4-[3-(6-Ethyl-2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl]-pyrazol-1-yl}-1 -piperidin-1-yl-ethanon ("A65"), ESI [M+H]+=445.2

2-{4-[3-(6-Ethyl-2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl]-pyrazol-1-yl}-1-pyrrolidin-1-yl-ethanon ("A66"), ESI [M+H]+=431.5 "A67"

2-{4-[3-(6-Butyl-2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyriclin-5- yl]-pyrazol-1-yl}-ethanol ("A67"), ESI [M+H]+=392.4

2-{4-[3-(6-Ethyl-2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl]-pyrazol-1-yl}-ethanol ("A68"), ESI [M+H]+ = 364.4

(4-Ethyl-6-{5-[1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin ("A69"),

"A70" {4-Butyl-6-[5-(1-piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl]-pyrimidin-2-yl}-methy!-amine ("A70"), ESI [M+H]+ =431.44

(4-Butyl-6-{5-[1 -(1 -methyi-ρiρeridiπ-4-yl)-1 H-pyrazo!-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin ("A71"),

2-{4-[3-(6-Ethyl-2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5- yl]-pyrazol-1-yl}-N-(1H-indol-5-yl)-propionamid ("A72"), ESI [M+H]+=506

1-(3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-2-{4-[3-(6-ethyl-2-methy lamino-pyrimidin-4- yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-pyrazol-1-yl}-ethanon ("A73"), ESI [M+H]+=493.4

Beispiel 74 - 114 Die nachfolgenden Substanzen können unter Nutzung entsprechender Edukte nach folgendem allgemeinem Schema hergestellt werden.

4,6-Dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidin (1.5g, 7.7 mmol) und Eisen(lll)- acetylacetonat (272 mg, 0.7 mmol) werden in THF/NMP (15 ml/1 ml) gelöst und die rote Reaktionslösung auf -45°C mit Trockeneis/Ethanol-Bad gekühlt. Danach wird die Ethylmagnesiumchlorid-Lösung (2.9 ml, 8.4 mmol, 25%ig in THF) zugegeben und die Reaktion 60min bei -45°C gerührt. Das Kältebad wird entfernt und die Reaktion bei RT nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 N HCl angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und bis zum Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird an Si60 chromatografiert (Eluent: PE/EE 20/1 ). Man erhält das Produkt als farbloses Öl (270mg, 0.001 mol, 18%).

E9 E19

Bis(pinacolato)diboron (5.03 g, 19.89 mmol), Kaliumacetat (3.84 g, 39.13 mmol) und Palladium(ll)-dppf Komplex (0.542g, 0.663 mmol) werden in einem Einhalskolben vorgelegt und danach eine Lösung aus E9 (1.76g, 3.89 mmol) in DMF (20 ml) zugegeben. Unter Stickstoff wird die Reaktion bei 80 ⁰ C 3h gerührt.

Die Reaktion wird abgebrochen, auf RT abgekühlt. Die schwarze Reaktionslösung wird mit EE versetzt, der unlösliche Rückstand abgesaugt und mit EE nachgewaschen. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter überführt und zweimal schnell mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und bis zum Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird an Si60 (Eluent: PE/EE 1/1 ) chromatografiert. Man erhält das Produkt E19 als braunes Öl (1 ,75 g, 0.004 mol, 58%)

E20

E19

E19 (0.887 g, 1.43 mmol) und 4-Chloro-6-ethyl-2-methylsulfanyl-p-yrimidin (0.270 g, 1.43 mmol) werden in Dioxan (5ml) gelöst, der Pd[PPh3]4 wurde zugegeben und die braune Reaktionslösung 5 Minuten mit Stickstoff gespült. Danach wird die Natriumcarbonat-Lösung (3.5 ml, 2M) zugegeben und die Reaktion 60 min bei 9O ⁰ C gerührt. Die Reaktion wird auf RT abgekühlt, mit EE versetzt und dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsuifat getrocknet, abfiitriert und bis zum Rückstand eingeengt. Der braune ölige Rückstand (780mg) wird mit HCI/Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten im Ultraschallbad behandelt und anschließend 1 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wird verworfen. 100mg des Rohproduktes werden in ACN/Wasser gelöst und Rp18 chromatografiert (Chromolith-prep RP-18e 100-25, Eluent A: Wasser + 0,1 % TFA, Eluent B: Acetonitril +0,1 % TFA, Gradient: 99:1 -> 1 :99 in 15min., Fluss: 30ml_/min) . Man erhält das Produkt als gelben Feststoff (25 mg, 0.072 mmol, 5%)

E20 A76

E20 (0.379 g, 0,721 mmol) wird in Essigsäure (6 ml) suspendiert, Natruimperborat-trihydrat (0.222g, 1.442 mmol) wird zugegeben und die Reaktion 2h bei RT und dann 2h bei 40 ⁰ C gerührt. Die Reaktion wird auf RT abgekühlt und mit Wasser versetzt, die wäßrige Phase wird dreimal mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und bis zum Rückstand eingeengt. 100mg des Rohprodukt wird Rp chromatografiert (Chromolith- prep RP-18e 100-25, Eluent A: Wasser + 0,1 % TFA, Eluent B: Acetonitril +0,1 % TFA, Gradient: 99:1 -> 1 :99 in 15min., Fluss: 30mL/min). Man erhält das Produkt als gelben Feststoff (5 mg, 0.007 mmol, 1 %)

E20 A75

A76 (210mg, 0.200 mmol) wird in DMF (3 ml) gelöst, Triethylamin (0.1 ml, 0.721 mmol) und anschließend das Natriummethylat (50 mg, 0.926 mmol) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt.

Die Reaktionslösung wird mit EE versetzt, anschließend dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und bis zum Rückstand eingeengt.

Das Rohprodukt wird Rp-chromatografiert (Chromolith-prep RP-18e 100- 25, Eluent A: Wasser + 0,1 % TFA, Eluent B: Acetonitril +0,1 % TFA, Gradient: 99:1 -> 1 :99 in 15min., Fluss: 30mL/min). Man erhält das Produkt als gelben Feststoff (8 mg, 0.022 mmol, 11 %).

3-(6-Ethyl-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-5-(1-isopropy l-1 H-pyrazol-4-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine („A127"), ESI [M+H]=379

3-(6-Benzyl-2-methoxy-pyrimidin-4-yl)-5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A74"), ESI [M+H]=425

3-(6-Ethyl-2-methoxy-pyrimidin-4-yl)-5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A75"), ESI [M+H]= 363.3, 1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ = 1.27 (t, J=4 Hz, 3H), 1.45 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.55 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.51 (m, 1 H), 8.59 (m, 1 H), 8.90 (m, 1 H), 12.35 (1 H, br) ppm

3-(6-Ethyl-2-methanesulfonyl-pyrimidin-4-yl)-5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4- yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A76"), ESI [M+H]= 411 , 1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ = 1.35 (t, J=4 Hz, 3H), 1.49 (m, 6H), 2.88 (q, J=4Hz, 2H), 3.51 (s. 3H), 4.55 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.65 (m, 1 H), 8.71 (m, 1 H), 8.95 (m, 1 H), 12.55 (br, 1 H) ppm

3-(6-Ethyl-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A77"), ESI [M+H]=271 , 1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ = 1.25 (t, J=4 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.68 (q, J=4Hz, 2H), 7.25 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 8.3 (m, 1 H), 8.55 (m, 1H), 8.79 (m, 1 H), 12.4 (1 H, br) ppm.

4-[5-(4-Aminomethyl-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-6-ethyl- pyrimidin-2-ylamin ("A81"), ESI [M+H] ⁺ =345.2,

3-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-4-yl]-1-morpholin-4- yl-propan-1-on ("A82"), ESI [M+H] ⁺ =353.2,

3-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-4-yl]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-propionamid ("A83"), ESI [M+H] ⁺ =354.2,

4-(3-Amino-propyl)-6-[5-(1 -isobutyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A84"), ESI [M+H] ⁺ =391.2,

4-Butyl-6-{5-[1 -(2-dimethylamino-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A85"), ESI [M+H] ⁺ =405.2,

1-(4-{4-[3-(2-Amino-6-butyl-pyrimidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-yl}-piperidin-1-yl)-ethanon("A86"),ESI[M+H] ⁺ =459.3, 1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ =0.95 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.67-2.80 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.55 (m, 1H) ₁ 7.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.65 (d, J=2 Hz, 1H), 8.88 (m, 1H), 9.03 (d, J=2Hz, 1H), 12.81 (s, 1H)ppm.

4-Butyl-6-[5-(1 -piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-2-ylamin ("A87"), ESI [M+H] ⁺ =417.2,

1 H-NMR (d6-DMS0, 400 MHz): δ =0.95 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.10-2.36 (m, 4H), 2.78 (d, J=8 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.70 (br, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.68 (d, J=2 Hz, 1H), 8.88 (m, 1H), 9.05 (d, J=2Hz, 1H), 12.81 (s, 1H)ppm.

2-{4-[3-(2-Amino-6-butyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-yl}-ethanol ("A88"),ESI [M+H] ⁺ =378.2,

4-Butyl-6-{5-[1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl ]-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A89"),ESI [M+H] ⁺ =431.2, 1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ =0.95 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.15-2.36 (m, 4H), 2.76 (d, J=7 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.51 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2Hz, 1 H), 12.75 (s, 1 H) ppm

(S)-1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-pyrimidin-4-yl}-butan-1-ol ("A90"), ESI [M+H] ⁺ =392

(R)-1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrr olo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-pyrimidin-4-yl}-butan-1-ol ("A91 "), ESI [M+H] ⁺ =392

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-yl}-N-methyl-acetamid ("A92"), ESI [M+H]=377 1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ =1.29 (t, J= 8.4 Hz, 3H), 2.60-2.85 (m, 2H), 2.95 (d, J=3 Hz, 3H), 4.82-4.89 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 7.05 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (d, J=2 Hz, 1 H), 9.10 (d, J=2Hz, 1H), 12.15 (s, 1 H) ppm.

N-(3-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl]-pyrimidin-4-yl}-propyl)-acetamid ("A97"), ESI [M+H] ⁺ =419.2,

4-Ethyl-6-{5-[1-(3-fluoro-benzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl}-pyrimidin-2-ylamin ("A98"),ESI [M+H] ⁺ =414,

4-{5-[1 -(3,4-Difluoro-benzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}- 6-ethyl-pyrimidin-2-ylamin ("A99"),ESI [M+H] ⁺ =432,

3-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-yl}-N,N-dimethyl-propionamid ("A101 "),ESI [M+H] ⁺ =419,

1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-yl}-2-methyl-propan-1-ol ("A102"), ESI [M+H] ⁺ =392.3, 1 H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz): δ = 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.19 (m, 1 H) ₁ 4.35 (d, J = 4.9 Hz, I H), 4.53 (m, 1 H), 5.10 (s, 1 H) ₁ 6.52 (s, 2H), 7.10 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 12.07 (s, 1 H) ppm.

1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-yl}-propan-1-ol ("A103"), ESI [M+H] ⁺ =378,

1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-yl}-3-methyl-butan-1-ol ("A104"), ESI [M+H] ⁺ =406.2, 1 H-NMR in DMSO [ppm] 12.18 (1H, NH), 9.08 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.32 (S, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.57 (s, 2H), 5.18 (d, 1 H, J=8 Hz), 4.55 (h, 1 H, J=8Hz), 4.35 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.52 (m, 2H), 1.50 (m, 6H), 0.95 (m, 6H)

4-Cyclohexyl-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-2-ylamin ("A105"), ESI [M+H] ⁺ =294

2-{4-[3-(2-Amino-6-butyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-yl}-1-pyrrolidin-1-yl-ethanon ("A106"), ESI [M+H] ⁺ =445.2,

4-(3-lmidazol-1 -yl-propyl)-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A108"), ESI [M+H] ⁺ =428.2,

4-(2-lmidazol-1-yl-ethyl)-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A110"), ESI [M+H] ⁺ =414,

"

4-Cyclohexyl-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-bJpyridin-3- yl]-pyrimidin-2-ylamin ("A111"), ESI [M+H] ⁺ =402

4-[2-Amino-6-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-hydroxy- piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester ("A113"), ESI [M+H] ⁺ =445.2,

4-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-yl}-1-isopropyl-piperidin-4-ol ("A114"), ESI [M+H] ⁺ =461.2,

{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-yl}-phenyl-methanol ("A115"), ESI [M+H] ⁺ =426.7, 1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ = 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.76 (s, 1H), 4.56 (m, 1 H), 5.75 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.13 (s, 1 H), 7.55 (t, 2H), 7.60 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.15 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) ₁ 9.09 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 12.76 (s, 1 H) ppm.

4-{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-yl}-1-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-ρiperidin-4-o l ("A116"),ESI [M+H] ⁺ =541.2,

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1-yl}-N-(1 H-indol-5-yl)-propionamid ("A121 "), ESI [M+H] ⁺ =492.2,

4-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-yl}-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester ("A122"), ESI [M+H] ⁺ =553.2,

(R)-1 -{2-Amino-6-[5-(1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-pyrimidin-4-yl}-1-phenyl-ethanol ("A123"), ESI [M+H] ⁺ =440

(S)-1-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-pyrimidin-4-yl}-1-phenyl-ethanol ("A124"), ESI [M+H] ⁺ =440

4-{2-Amino-6-[5-(1-isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-yl}-piperidin-4-ol ("A125"), ESI [M+H] ⁺ =419.2,

2-{4-[3-(2-Amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]- pyrazol-1 -yl}-1 -(3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-ethanon ("A128"), ESI [M+H] ⁺ =479.2,

PDK1 IC ₅₀ von erfindungsgemäßen Verbindungen

IC ₅₀ : 10 nM - 1 μM = A 1 μM - 10 μM = B

Methode zur zellulären Testung von PDK1 -Kinase-Inhibitoren in PC3 Zellen.

Der zelluläre Assay zur Bestimmung der PDK1 Kinase Aktivität wird als Luminex-Assay im 96-well Format durchgeführt. PC3 Zellen werden mit 20.000 Zellen pro well in 100 μl Medium (45% RPMI1460 / 45% Ham's F12 / 10% FCS) ausgesät und am folgenden Tag für 30 min mit einer seriellen Verdünnung der Prüfsubstanz (7 Konzentrationen) unter serumfreien Bedingungen inkubiert. Im Anschluss werden die Zellen mit 90 μl Lysepuffer (2OmM Tris/HCI pH 8,0, 15OmM NaCI, 1 % NP40, 10% Glycerol, 1 % Phosphatase-Inhibitor I ₁ 1% Phosphatase-Inhibitor II, 0,1% Protease- Inhibitor Cocktail III, 0,01 % Benzonase) pro well lysiert, und die Lysate werden mittels Zentrifugation durch eine 96-well Filterplatte (0,65 μm) von unlöslichen Zellbestandteilen abgetrennt. Die Lysate werden über Nacht bei 4°C mit Lumiπex-Beads, an die ein anti-totai PKB Antikörper gekoppelt ist, unter Schütteln inkubiert. Am folgenden Tag erfolgt die Detektion durch Zugabe eines phospho-T308-PKB Antikörpers sowie eines speziesspezifischen Peroxidase-markierten Sekundärantikörpers. Der Nachweis von phospho -T308-PKB erfolgt durch Messung im LuminexiOO Gerät durch Bestimmung von 100 Ereignissen pro Kavität in 60 sec Messzeit. Als pharmakologischer Blank werden die erhaltenen Signale von Zellen, die mit 10 μM Staurosporin behandelt wurden, von allen anderen Ansätzen abgezogen. Als Kontrollwert der maximalen Phosphorylierung von PKB an T308 werden die Signale von Zellen, die nur mit dem Lösungsmittel (0,3% DMSO) behandelt wurden, verwendet. Die Werte der mit Prüfsubstanz behandelten Ansätze werden hiervon als Prozent von Kontrolle berechnet und IC50 Werte werden mittels RS1 ermittelt.

0nM-1 μM =A 1 μM-10μM = B 0μM-20μM = C Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:

Beispiel A: Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel i und 5 g Dinatπum- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Forme! I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.