La présente invention concerne de nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médica¬ ments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :

dans laquelle :

A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH ₂ -B dans lequel B est choisi parmi les radicaux

et les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renfermant au

plus 5 atomes de carbone, éventuellement substitués par un radical hydroxy, carboxy ou tétrazolyle, ces radicaux étant le cas échéant libres, estérifiés ou salifiés, Z-L et Z ₂ représentent un atome d'hydrogène ou bien liés à deux carbones consécutifs du radical phényle, forment le radical

^'Y 2 dans lequel ^γ l ^{et γ} 2' identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote et les radicaux -NH-, -CH» ou -CH ₂ -, et les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison,

Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié ou le radical -CO-NH-S0 ₂ -R ₆ , dans lequel R ₆ représente un radical alkyle, alkényle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluoro éthyle, nitro, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazo- lyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et nitro, R est choisi parmi : a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, benzoyle, acyle, βulfo, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, b) les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio, phé¬ nyle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, phénylthioalkyle et phenylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrroli-

3 dinylcarbonyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo¬ gène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, c) les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, d) le radical dioxol lié à deux carbones consécutifs du cycle qui le porte, e) les radicaux pyrrolyle, orpholino, pipérazinyle, pyrro- lyl éthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolyl- carbonyle, morpholinocarbonyle, pyrrolidinylcarbonyle, pipé- razinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle étant éven¬ tuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, eux-mêmes éventuellement substi¬ tués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle ou alkyloxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle et isoxazolyle,

R _{l f} R ₂ , R ₃ , R ₄ et R ₅ identiques ou différents, sont choisis parmi : a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alkynyle, alcoxy, trifluoro¬ méthyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, b) amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi le radical -(CH ₂ ) _p -S(0) _]n -Z-R ₇ tel que défini ci-dessous et les radicaux alkyle et alkényle, c) le radical -(CH ₂ )p-S(0) _m -Z-R ₇ dans lequel p représente les valeurs 0 et 1, m représente les valeurs 0 à 2, Z représente les radicaux -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- ou une simple liaison et R ₇ représente un radical alkyle, alkényle, alkynyle, pyridyle, phényle, benzyle, phénéthyle, tétrazolyle, pipéri- diny e, thiazolyle, tous les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alcoxy, phé¬ nyle, benzyle et phénéthyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluo¬ rométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, les radicaux phényle, benzyle et phénéthyle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs

radicaux alkyle ou alkényle, ou bien R ₂ et R ₃ liés à deux carbones consécutifs du radical phényle peuvent former un cycle choisi parmi les cycles que forment Z et Z ₂ tels que définis ci-dessus, étant entendu que lorsque A représente un atome d'hydrogène, Z ₁ et Z forment le radical

> tel que défini ci-dessus, ^γ ₂ lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racé iques, énantio ères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi- ques άesdits produits de formule (I) .

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : Le terme alkyle désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone, tel que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopen- tyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso- hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle.

On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou n-butyle.

Le terme radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 8 atomes de carbone et de préfé¬ rence 4, tel que par exemple le radical vinyle, allyle, 1- propényle, butényle et particulièrement 1-butényle.

Le terme radical alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 8 atomes de carbone et de préfé¬ rence 4, tel que par exemple le radical éthynyle, propargyle, butynyle. Le terme alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 12 atomes de carbone et de préférence 4 tel que par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy, mais aussi butoxy linéaire, secondaire ou

tertiaire.

Par halogène, on entend bien entendu, les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

On préfère les atomes de chlore, de brome ou de fluor. Comme exemples particuliers de radicaux alkyle ou alcoxy substitués par un ou plusieurs halogènes ou haloalkyle, on peut citer les radicaux monofluoro-, chloro-, bro o- ou iodo- méthyle ou -éthyle, difluoro-, dichloro-, dibromo- ou tri¬ fluorométhyle ou encore pentafluoroéthyle ; les radicaux bromoéthoxy, trifluorométhoxy, trifluoroéthoxy ou encore pentafluoroéthoxy.

Par radical acyle, on entend de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également le radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carba¬ moyle.

Le terme radical alkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans méthylthio, éthylthio, pro- pylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butyl- thio, isopentylthio ou isohexylthio ; le radical alkylthio est éventuellement substitué comme par exemple dans hydroxy- éthylthio, aminoéthylthio, haloalkylthio tel que de préfé¬ rence bromoéthylthio, trifluorométhylthio, trifluoroéthylthio ou encore pentafluoroéthylthio, arylalkylthio tel que par exemple benzylthio ou phénéthylthio.

Les atomes de soufre peuvent ne pas être oxydés comme dans les radicaux alkylthio ou phenylthio ou au contraire être oxydés pour donner les radicaux alkylsulfinyle, phénylsulfinyle, alkylsulfonyle, ou phénylsulfonyle : alkylsulfinyle et alkylsulfonyle désignent les radicaux dans lesquels le radical alkyle est choisi par exemple parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle tels que par exemple les radicaux éthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle.

Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être estérifiés, amidifiés ou salifiés, par les grou¬ pements divers connus de l'homme du métier.

Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux alkyloxycarbonyle tels que par exemple les radicaux éthoxy- carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, n-butyl-, tert- butyloxycarbonyle, ou encore benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.

On peut citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyl- oxy éthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxy- éthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.

Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Par carboxy amidifié on entend les groupes du type

dans lesquels les radicaux R _a et R _j -, identiques ou différents soit représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle ou tert-butyle pour former notamment les radicaux amino, mono ou diméthylamino, mono ou diéthylamino, méthyl- éthylamino, monopropy1amino, isopropylamino, monobutylamino, ou encore méthyléthylamino, les radicaux alkyle étant éven- tuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus et ci-après, soit forment ensemble un hétérocycle qui peut ou non compor¬ ter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer les radicaux

pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote, comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluoro- méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle : dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués, comme par exemple dans chlorophényle ou trifluorophényle. Par carboxy et tétrazolyle salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potas¬ sium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organi¬ ques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthyl- aminé, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyl- éthanolamine, le tris (hyάroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl- a ine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On préfère le sel de sodium ou de potassium.

Le radical hydroxyle peut être estérifié, éthérifié ou protégé, pour former les radicaux -O-C-o^, -0-α ₂ ou -O-P,

I O selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et dans lesquels P représente un groupement protecteur et a± et α représentent notamment un radical alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle, ayant au plus 12 atomes de carbone et éventuellement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus.

Des exemples de groupement protecteur P, ainsi que la formation du radical hydroxyle protégé, sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John iley & Sons.

Le groupement de protection du radical hydroxyle que

peut représenter P, peut être choisi par exemple dans la liste ci-dessous : formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloro- acétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, métho- xycarbonyle, propoxycarbonyle, βββ-trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, l-cyclo propyl- éthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyran- nyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-métho- xybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, l-méthyl 1-méthoxy- éthyle, phtaloyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valé¬ ryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle, phényl- acétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para¬ nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, éthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarba oyle. P peut notamment représenter le radical

ou encore un dérivé du silicium tel que triméthylsilyle, triisopropylsilyle, tbutyldiphénylsilyle, ou tbutyldiméthyl- silyle. Les radicaux carbamoyle et amino que peuvent représenter ou porter l'un ou plusieurs des radicaux définis dans les produits de formule (I) peuvent prendre respectivement les valeurs indiquées ci-dessus pour -C0N(R _a ) (R _b ) ou -N(R _a ) (R _b ) . A titre d'exemple et de façon non exhaustive : - le radical carbamoyle substitué désigne les groupes N- monoalkylcarbamoyle tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcar¬ bamoyle ; N,N-dialkyl carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarba- oyle, N,N-diéthylcarbamoyle ; N-(hydroxyalkyl carbamoyle, tel que N-(hydroxyéthyl) carbamoyle ; phénylcarbamoyle ; pyridylcarbamoyle ; benzylcarbamoyle ; N-méthy1 N-phénylcar- bamoyle ; pyridylméthylcarbamoyle.

- le radical amino substitué désigne les radicaux mono ou dialkylamino dans lesquels le ou les radicaux alkyle sont

éthylamino, éventuellement substitués notamment par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, et représentent notamment les radicaux hydroxyalkyl-, cyanoalkyl-, carboxyalkyl- ou alcoxyalkylamino tels que par exemple éthoxyméthylamino, méthoxyéthylamino ou éthoxyéthylamino.

Le radical amino substitué peut être aussi un radical alcoxycarbonylamino, tel que notamment tert-butyloxycarbony- lamino ou benzyloxycarbonylamino ou un radical acylamino dans lequel le radical acyl représente un radical alkylcarbonyle ou arylcarbonyle tels que notamment dans les radicaux acéty- lamino ou benzoylamino.

Les radicaux amino et carbamoyle peuvent notamment être substitués par les radicaux alcényles tels que allyle, alca- noyle tel que pivaloyle, aryle, arylalkyle, alkyl- et aryl- sulfonamide et aryl- ou alkylsulfonyl tels que définis ci- dessus et ci-après.

On peut citer notamment les radicaux arylsulfonylamino dans lesquels le radical arylsulfonyle représente par exem¬ ple, le radical paratoluène sulfonyle.

Lorsque les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi¬ ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini- que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxyligue, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide éthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoni- ques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi- sulfoniques.

On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.

La présente invention a notamment pour objet les pro¬ duits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle

A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH -Ba dans lequel Ba est choisi parmi les radicaux

et les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par le radical carboxy libre, estérifié ou salifié Z ₁ et Z ₂ liés & deux carbones consécutifs du radical phényle représentent le radical

dans lequel 2

Y-L et Y ₂ , identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote et les radicaux -NH-, -CH≈ ou -CH ₂ -, et les traits pointillés indiquant l'éven¬ tuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié ou le radical -CO-NH-S0 ₂ -R ₈ , dans lequel R ₈ représente un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, R est choisi parmi : a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, ercapto, cyano, nitro, benzoyle, acyle, sul o, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle,

b) les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio, phé¬ nyle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, phénylthioalkyle et phenylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, pyridinyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, c) les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, d) le radical dioxol lié à deux carbones consécutifs du cycle qui le porte,

R _j , R ₂ , R ₃ , R ₄ et R ₅ identiques ou différents, sont choisis parmi : a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, b) amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle et alkényle, tous les radicaux alkyle, alkényle et alcoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choi¬ sis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, sachant que R et R ₃ liés à deux carbones consécutifs du radical phényle peuvent former un cycle choisi parmi les cycles que forment Z- et Z ₂ tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .

La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule

(I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Z _χ et Z ₂ sont liés à deux carbones situés en meta et para du radical

X ⁾

tel que défini ci-dessus et les autres substituants sont tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racé iques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .

La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle :

A représente un radical -CH ₂ -Ba dans lequel Ba est défini comme indiqué ci-dessus, Z ₁ et Z ₂ forment un radical

'

"Y choisi parmi les radicaux suivants

5

) > ">

NH

les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre,

X représente le radical carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre et salifié et le radical -CO-NH-S0 ₂ -R ₉ dans lequel R ₉ représente le radical

méthyle, éthyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,

R est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halo¬ gène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié et phénylthiométhyle éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy,

R^, R ₄ et R ₅ , identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et les radicaux alkyle et alcoxy éventuellement substitués par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, R ₂ et R ₃ liés à deux carbones consécutifs du radical phényle forment un cycle choisi parmi ceux que forment Z et Z ₂ , ou bien identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R _χ , R ₄ et R ₅ , lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .

La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle A représente le radical

dans lequel R ₂ et R ₃ ont la signification indiquée ci-dessus et les autres substituants ont les significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- iso ères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi-

ques desdits produits de formule (I) .

Les produits de formule (I) comprennent ainsi notamment les produits de formule (F)

dans laquelle Z, X, R, R ₂ , R ₃ , ^< 4' et Y ₂ ont les significations indiquées ci-dessus, et particulièrement les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Z et Z forment ensemble le radical

lié aux positions meta et para du radical phényle, ainsi que les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus dans laquelle X représente un radical -COOH éventuel- lement estérifié ou salifié ou un radical

-C0 ₂ alk ₁ -0-CO-0-alk ₂

dans lequel alk-^ représente un radical alkyle par exemple un radical méthyle ou éthyle et alk ₂ représente un radical alkyle notamment un radical isopropyle, ou encore X repré¬ sente un radical

dans lequel alkyle représente un radical alkyle notamment un radical isopropyle.

La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits suivants :

- sel de potassium de l'acide l-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl-1,4-dihydro-3-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylique,

- sel de potassium de l'acide 3-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl- l,4-dihydro-l-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylique,

- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, - sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-(phénylméthyl) quinoléine 2- carboxylique,

- sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6-éthylène 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,

- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-((3,4,5-triméthoxyphényl) méthyl) quinoléine 2-carboxylique,

- sel de dipotassiu de l'acide l-((6-chloro 1,3-benzodioxol- 5-yl) méthyl) 3-((4-carboxyphényl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,

- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 3-(cyclohexylméthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxy1ique, - sel de potassium de l'acide 3-((4-bromophényl) méthyl) 1- ((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,

- sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxyphényl) méthyl)

l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo lH-quinoléine 2-carboxylique,

- sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6-éthyl 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,

- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-(2-furanylméthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,

- sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxyphényl) méthyl) 1,4-dihydro l-((6-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, lesdits produits étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les bases correspondantes desdits produits et les sels d'addition desdites bases avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.

La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que - soit l'on fait réagir un composé de formule (II) :

dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven- tuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III) :

HC C—0 | | ⁽ "D a O _^ C CO _^ al-,

dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus pour A dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven¬ tuellement protégées par des groupements protecteurs, et alk et al _lf identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IV) :

dans laquelle R', A' et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) :

dans laquelle Z-^, Z ₂ ont les significations indiquées ci- dessus et R' ₄ et R' ₅ ont les significations indiquées ci- dessus, respectivement pour R ₄ et R ₅ dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') :

dans laquelle Z _χ , Z ₂ , A', R' , R' ₄ , R' ₅ et alk ont les signi- fications indiquées ci-dessus,

- soit l'on fait réagir un composé de formule (VI) :

dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, avec un composé de formule (VII) :

B'-CHO (VII)

dans laquelle B' a la signification indiquée ci-dessus pour B dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven¬ tuellement protégées, pour obtenir le produit de formule (VIII) :

(VIII)

dans laquelle R' et B' ont les significations indiquées précédemment, que l'on soumet à un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule (IX) :

dans laquelle R' et B' ont les significations indiquées précédemment, que l'on fait réagir avec un composé de formule (X) :

dans laquelle Z _1# Z ₂ , R' ₄ et R' ₅ ont les significations indiquées précédemment, pour obtenir un produit de formule (XI) :

dans laquelle B' , R', R' ₄ , R' ₅ , Z et Z ₂ ont les significa¬ tions indiquées ci-dessus, - soit l'on fait réagir un composé de formule (XIII) :

dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, avec un composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XIV) :

dans laquelle R', R' _4» 's- Z^ et Z ₂ ont les significations indiquées précédemment, produits de formule (XI) ou (XIV) telle que définie ci- dessus, que l'on soumet à l'action d'un chlorure d'acide de formule :

Cl-CO-C0 ₂ -alk

dans laquelle alk représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (XV) :

dans laquelle Z _χ , Z ₂ , R' , R' ₄ , R' ₅ et alk ont les significa- tions indiquées ci-dessus et A' représente un atome d'hydro¬ gène ou le radical -CH ₂ -B' tel que défini ci-dessus, que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation, pour obtenir un produit de formule (I') telle que définie ci-dessus, produit de formule (I') que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre approprié : a) une réaction de transformation de fonction oxo OO en fonction thioxo OS, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, e) une réaction de transformation de la fonction cyano en radical tétrazolyle, f) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonc¬ tion acide, g) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonc- tion alcool, h) une réaction de transformation du radical C0 ₂ alk en radi¬ cal -CO-NH-S0 ₂ -R ₆ , tel que défini ci-dessus, i) une réaction de transformation du radical C0 ₂ alk en radi-

cal CONH ₂ puis si désiré en radical cyano, j) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, k) une réaction de salification par un acide minéral ou orga- nique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant,

1) une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

L'invention a plus spécialement pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) :

telleque définie ci-dessus avec un composé de formule (III'):

dans laquelle R' ₂ et R' ₃ ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour R ₂ et R ₃ dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et alk et alk _lf identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IV) :

dans laquelle R' _χ , R' ₂ , R' ₃ et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) :

telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (I") :

dans laquelle Z _χ , Z ₂ , R' ₁ R' ₂ , R' ₃ , R' ₄ , R' ₅ et alk ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (I ^M ) que l'on soumet, si désiré et si

nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions indiquées ci- dessus pour les produits de formule (I').

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante : l'action des produits de formule (III) ou (III') sur les produits de formule (II) pour obtenir le produit de formule (IV) ou (IV) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le toluène ou le xylène, en présence d'une quantité catalytique d'acide tel que l'acide ptoluènesulfonique ou camphorsulfonique, ou encore en présence de tamis moléculaire.

Le composé de formule (III) ou (III') se fixe ainsi par sa fonction oxo, en alpha de la fonction carboxy, sur la fonction amine du composé de formule (II) et est cyclisé par chauffage à température élevée notamment supérieure à 200°C.

La réaction du produit de formule (IV) ou (IV) ainsi obtenu avec le composé de formule (V) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide ou l'acétone, en présence de carbonate de sodium ou de potassium, a température ambiante ou au reflux du solvant.

Dans le composé de formule (V) , Hal représente de pré¬ férence un atome de brome ou de chlore et Z et Z ₂ , tels que définis ci-dessus, représentent notamment le radical cyclique renfermant Y^ et Y ₂ , tels que définis ci-dessus, et plus pariculière ent le radical

>

de préférence lié aux positions eta et para du radical phényle.

Un tel composé de formule (V) est ainsi par exemple le bromure de pipéronyle.

La réaction du composé de formule (VI) avec le composé de formule (VII) peut être effectué & l'aide de soude diluée ou bien en présence d'une quantité catalytique de pipéridine

et d'acide acétique dans un solvant organique au reflux, par exemple le toluène.

La réduction de la liaison éthylénique et du groupement nitrile en amine est effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine dans un solvant organique par exemple l'acétate d'éthyle.

Au cours de la réaction du composé de formule (IX) avec le composé de formule (X), l'amination réductrice est effec¬ tuée dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'acide acétique pour la formation de l'imine intermédiaire puis dans un alcool inférieur en présence de borohydrure de sodium.

L'aldéhyde de formule (X) est par exemple le 5-chloro ou

6-chloro pipéronal, le 5-bromo ou 6-bromo pipéronal ou encore le 5-méthoxy pipéronal.

La réaction du composé de formule (XIII) avec le composé de formule (V) est effectuée dans un solvant organique par exemple le dichlorométhane en présence d'une base notamment une base aminée telle que la triéthylamine. Le cétoester de formule (XV) est obtenu par action du composé de formule (XI) ou (XIV) avec un dérivé du chlorure d'oxalyle en présence de triéthylamine au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne.

La cyclisation du composé de formule (XV) est effectuée par action du carbonate de potassium au sein de l'éthanol ou par action de l'éthylate de sodium au sein d'un solvant organique par exemple le toluène.

Les réactions auxquelles les produits de formule (I') ou

(I"), telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-aprôs. a) la réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo peut être réalisée notamment par le réactif de

LAWESSON dans le toluène. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline

par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoo¬ lique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. c) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment mé- thoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhy¬ drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. d) Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux. e) Les éventuelles fonctions cyano peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit : J. Organometallic Chemistry. , 21, 337 (1971) KOZIMA S.& coll. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'esterification qui peuvent être réalisées selon les métho¬ des usuelles connues de l'homme du métier.

La réaction de transformation de fonction acide en fonc¬ tion a ide peut notamment être réalisée par formation d'abord d'un chlorure d'acide par exemple par action de SOCl ₂ puis amidification, ou encore par amidification directe de l'acide selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier.

L'amide ainsi obtenue peut alors si désiré, être trans-

formée en thioamide par action notamment du réactif de LA ESSON dans le toluène. g) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : ainsi par exemple les éventuelles fonctions carboxy libre notamment par de l'hydrure de bore et les éventuelles fonctions carboxy estérifié notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides.

Les réactions de transformation de radical formyle en radical carbamoyle et de radical carbamoyle en radical nitrile, peuvent être réalisées selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple par pas¬ sage par le céto nitrile et déplacement par une amine (Chem. Comm. 1971, p. 733).

Les éventuels groupements alkylthio ou phenylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transfor- mes en les fonctions suifoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périoάate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.

Les éventuelles fonctions amine des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en les fonctions alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfona- mide et aminosulfonyle éventuellement substituées correspon¬ dantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier, à titre d'exemple, on peut citer l'action de chlorure de tosyle en présence de pyridine dans du chlorure de méthy-

lène pour transformer l'aminé en fonction arylsulfonylamino ici tosylamino.

La réaction de transformation de fonction acide en fonc¬ tion tétrazolylcarboxy peut être réalisée par exemple par transformation préalable de la fonction acide en chlorure d'acide ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, puis par action de Cu-C«N, selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier pour obtenir ainsi le radical -C-C-BN que l'on peut

transformer en radical

0 ^N N

H par exemple par action du composé Sn(Bu) ₃ N ₃ dans le toluène. Les réactions d'éthérification de la fonction hydroxyle ou de transformation de fonction ester telles que définies ci-dessus peuvent être effectuées dans les conditions usuel¬ les connues de l'homme de métier. h) le radical C0 ₂ alk peut être transformé en radical -CO-NH-S0 ₂ R ₆ par réaction avec NH ₂ -S0 ₂ -R ₆ dans lequel R ₆ a la signification indiquée ci-dessus, dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier tel que par exemple en milieu basique en présence de soude ou de potasse par transfert de phase. Le radical -C0 ₂ alk peut également être transformé en radical -C0 ₂ H puis -C0C1 que l'on fait réagir avec le composé NH ₂ -S0 -R ₆ tel que défini ci-dessus et selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier pour obtenir le radical -C0-NH-S0 ₂ -R ₆ . i) le radical C0 ₂ alk peut être transformé en radical C0NH ₂ puis en radical nitrile ou tétrazolyle selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier. j) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment

par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène suifonique ou para-toluène suifonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine.

On trouvera une liste de différents groupements protec¬ teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. k) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. 1) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont doués de propriétés antagonistes pour les récepteurs à l'endothéline et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'endothéline, notamment des effets vaso-constricteurs et hypertenseurs induits par l'endothéline. On note en particu¬ lier un effet antiischémique, l'activité vasoconstrictrice de l'endothéline étant abolie. Les produits de formule (I) sont également capables de s'opposer aux effets stimulants de l'endothéline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules musculai¬ res lisses, les cellules neuronales et les cellules osseuses. Ces propriétés justifient leur application en thérapeu- tique et l'invention a également pour objet à titre de médi¬ caments, les produits tels que définis par la formule (I) ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diasté-

réoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .

La présente invention a spécialement pour objet à titre de médicament les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant & la formule (F) :

dans laquelle Z, X, R, R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , Y _χ et Y ₂ ont les significations indiquées ci-dessus, et plus spécialement les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Z^ et Z ₂ forment ensemble le radical

) lié aux positions meta et para du radical phényle. L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits de formule (I) suivants :

- sel de potassium de l'acide l-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl-l,4-dihydro-3-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylique,

- sel de potassium de l'acide 3-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl- l,4-dihydro-l-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylique.

31

- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxy1ique,

- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-(phénylméthyl) quinoléine 2- carboxylique,

- sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6-éthylène 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, - sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-((3,4,5-triméthoxyphényl) méthyl) quinoléine 2-carboxylique,

- sel de dipotassium de l'acide l-((6-chloro 1,3-benzodioxol- 5-yl) méthyl) 3-((4-carboxyphényl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,

- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 3-(cyclohexylméthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,

- sel de potassium de l'acide 3-((4-bromophényl) méthyl) 1- ((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,

- sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxyphényl) méthyl) l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo lH-quinoléine 2-carboxylique, - sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6-éthyl 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,

- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-(2-furanylméthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,

- sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxyphényl) méthyl) 1,4-dihydro l-((6-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, lesdits produits étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les bases correspondantes desdits produits et les sels d'addition desdites bases avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques

pharmaceutiquement acceptables.

Les médicaments, objet de l'invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traitement des post-hémorragies céré- braies, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traite¬ ment des insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent éga¬ lement être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention des resténoses post-angioplastie, dans le traite¬ ment de l'athérosclérose et de certaines formes d'hyperten¬ sion comme notamment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le traitement de l'asthme.

Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hyperplasie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des édica- ments tels que définis ci-dessus.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis¬ trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra- musculaire.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri¬ més simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants.

dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem¬ ple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou. de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse.

Les produits de départ de formules (II), (III), (III'), (V), (VI), (VII), (X) et (XIII) sont pour la plupart commerciaux ou peuvent être préparés à partir de produits commerciaux par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

Parmi les produits de formule (II) , dérivés de l'aniline, on peut citer notamment l'aniline et la nitro- aniline.

Parmi les produits de formule (V) commerciaux, on peut citer notamment le chlorure de 6-chloro pipéronyle, le chlo¬ rure ou le bromure de pipéronyle, le chlorure de 4-méthoxy benzyle, le chlorure de 3,4-dichlorobenzyle, ou encore le bromure de 3-chlorobenzyle.

Les exemples décrits ci-après dans la partie expérimen- taie donnent des illustrations, par ailleurs non exhaustives, de tels produits de départ, notamment la préparation de produits de formule (III) .

La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (IV) , (VIII) , (IX) , (XI) , (XIV) et (XV) .

L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utili¬ sation des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimula- tion anormale des récepteurs de l'endothéline.

L'invention a notamment pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension induite par l'endothéline, au traitement de tous les spasmes vasculaires, au traitement des post-hémorragies cérébrales et des insuffisances rénales et au traitement de l'infarctus du myocarde et à la prévention des restéroses post-angioplastie.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute¬ fois la limiter. prφparaUoa I :

Stade l : 3-(4-méthoxyphényl) propionate d'éthyle On introduit 9,6 g d'acide 3-(4-méthoxyphényl) propioni- que, 200 ml de chlorure de méthylène, 160 ml d'éthanol et 0,1 g de 4-(diméthylamino) pyridine. On refroidit à 0 ^β C puis introduit 11,3 g de l-(3-diméthylaminopropyl) 3-éthyl- carbodiimide HCl. On agite environ 2 jours à température ambiante, verse sur 200 ml d'eau puis extrait par trois fois 100 ml de chlorure de méthylène. On lave par 100 ml de soude 2N. On obtient ainsi 11,3 g de produit attendu. Analyses phvsiσues : IR CHC1 ₃ (cm ^-1 ) >-0 1727 Aromatiques 1610-1594-1514

Stade 2 : 2-[ (4-méthoxyphényl) méthyl) ]-3-oxo-1,4-butane- dioate d'éthyle

On introduit 11,3 g du produit obtenu au stade l ci- dessus, 7,7 g d'éthylate de sodium et 150 ml de toluène. On agite une heure à 80°C puis introduit 9 ml d'oxalate d'éthyle. On agite une heure à 80°C, verse sur eau + acide chlorhydrique 2N, extrait par trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2) et obtient ainsi 7,46 g de produit attendu.

Analyses Physiques : IR CHC1 ₃ (cm" ¹ ) C«0 1752-1732

Aromatiques 1612-1585-1515 Préparation II t Stade 1 : 3-(3,4-méthylènedioxyphényl) propionate d'éthyle

On procède comme au stade 1 de la préparation I à partir de 11,65 g d'acide 3-(3,4-méthylènedioxyphényl) propionique, 200 ml de chlorure de méthylène, 160 ml d'éthanol et 0,1 g de 4-(diméthylamino) pyridine, refroidit à 0"C et introduit 12,6 g de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, HCl. On obtient ainsi 11,5 g de produit attendu. Analyses phvsiσues : RMN (CDC1 ₃ , S , ppm) Aromatiques (m,3H) 6,8-6,6

OCH ₂ 0 (s,2H) 5,9

OCH ₂ (q,J=6,7 Hz,2H) 4,15 CH ₂ -CO (t,J=8 Hz,2H) 2,9 Ar-CH ₂ (t,J»8 Hz,2H) 2,6 CH ₃ (t,J=6,7 HZ,3H) 1,25

Stade 2 : 2-[(l,3-benzodioxol)-5-yl-méthyl]-3-oxo-l,4-butane- dioate d'éthyle

On procède comme au stade 2 de la préparation I, à partir de 7,38 g d'éthylate de sodium, 130 ml de toluène, 10,965 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, on agite, porte à reflux pendant 20 minutes, introduit 8,7 ml d'oxa- late d'éthyle, laisse à reflux pendant 1 heure et refroidit. On ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique IN et 200 ml d'acétate d'éthyle, décante, réextrait la phase aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Puis lave et sèche. On chromatographie sur silice dans cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 10,543 g de produit attendu (huile incolore). Analyses physiques : IR CHC1 ₃ (cm' ¹ ) C-0 1755-1734 Aromatiques 1612-1506-1492

EXEMPLE l : l-((l,3-bβnzodioxol 5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3- ((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo-quinoléine 2-carboxyl t* d'éthyle Stade 1 : (E,Z) 2-[(4-méthoxyphényl) méthyl]-3-(phénylamino) 1,4-butanedioate d'éthyle

On introduit 7,46 g du produit obtenu au stade 2 de la préparation I, 2,7 ml d'aniline, 70 ml de toluène et 0,1 g d'acide paratoluène suifonique. On porte au reflux pendant 1 heure puis laisse une nuit à température ambiante. On verse sur environ 200 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait par trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclo¬ hexane-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 7,5 g de produit attendu (huile) . Analyses phvsiσues : IR CHC1 ₃ (cm ^*1 ) «C-NH - 3250

>»0 1735-1658

OC + aromatiques 1608-1595-1582-1510-1502

Stade 2 : 1,4-dihydro 3-( (4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo- quinoléine 2-carboxylate d'éthyle

On chauffe 7,5 g du produit obtenu au stade i ci-dessus, à 220 ^β C pendant 30 minutes, refroidit, lave les cristaux obtenus à l'hexane puis à l'éther éthylique glacé et obtient ainsi 4,59 g de produit attendu (cristaux). Analyses phvsiσues : IR CHC1 ₃ (cm ^-1 ) ^« C-NH 3424-3378

>-0 1744-1708 C=0 + système conj. 1623-1606-1589-1573-1531-1511 + Aromatiques

Stade 3 : l-( (l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1,4-dihydro 3- ((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle On introduit 2,3 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus, 60 ml de diméthylformamide, 2,4 g de bromure de pipéronyle, agite 5 minutes à température ambiante puis introduit 1,9 g de carbonate de potassium. On agite 70 heures à température ambiante, verse sur 100 ml d'eau puis extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chroma¬ tographie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 0,25 g de produit attendu (huile). Analyses phvsiσues : IR CHC1 ₃ (cm" ¹ ) >-0 1727 Système conj. 1610-1583-1562-1512-1504-1492 + aromatiques

EXEMPLE 2 : Sel de potassium de l'acide l-((1,3-benzodioxol 5-yl) méthyl) 1, -dihydro 3-( (4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo- quinoléine 2-carboxylique On introduit 0,25 g du produit de l'exemple 1, 6 ml d'éthanol, 0,18 ml de potasse 6N, agite puis concrète dans l'éther éthylique et sèche. On obtient ainsi 0,237 g de produit attendu (cristaux) . Analyses phvsiσues : IR Nujol (cm ^-1 ) Système conj.

+ C00 ^θ 1612-1590-1565-1510-1490

+ Aromatiques

EXEM _P LE 3 : 3-((1,3-bβnzodioxol 5-yl) méthyl) 1,4-dihydro i-

((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo-quinolôine 2-carbox late d'éthyle

Stade 1 : (E,Z) 2-[ (l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl]-3-(phényl- amino)-1,4-butanedioate d'éthyle On introduit 7,2 g du produit obtenu au stade 2 de la préparation II, 2 ml d'aniline, 70 ml de toluène et 0,1 g d'acide para toluène suifonique. On porte au reflux pendant 4 heures en éliminant l'eau formée, verse sur environ 200 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2) et obtient 6,2 g de produit attendu (huile). Analyses phvsiσues : IR CHC1 ₃ (cm ^-1 ) ^« C-NH - 3260 > ^» 0 1733-1656

C≈O + Aromatiques 1610-1595-1583-1502-1489

Stade 2 : l,4-dihydro-l-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On chauffe 6,2 g du produit obtenu au stade l ci-dessus, & 240°C pendant 30 minutes et refroidit. Les cristaux obtenus sont filtrés puis lavés à l'éther éthylique glacé. On obtient ainsi 3,9 g de produit attendu (cristaux). Analyses phvsiσues : IR CHC1 ₃ (cm ^-1 ) -C-NH 3424-3379 >«0 1745-1708

Système conj. + aromatiques 1623-1608-1591-1573-1532-1503 Stade 3 : 3-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1,4-dihydro-l- ((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle On introduit 1,8 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus, 50 ml de diméthylformamide, 1,4 ml de 4- éthoxy benzyl chloride, agite 5 minutes à température ambiante puis introduit 1,4 g de carbonate de potassium. On agite à tempé¬ rature ambiante, verse sur 100 ml d'eau puis extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromato¬ graphie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5) et obtient 0,25 g de produit attendu (huile). Analyses phvsiσues : RMN (CDC1 ₃ , S , ppm)

COOCH ₂ CH ₃ (t,3H) 1,15

COOCH ₂ CH ₃ (q,2H) 4,3

OCH ₃ (S,3H) 3,7

Ph-CH ₂ -C= (S,2H) 3,9 -C-N-CH ₂ -Ph (s,2H) 5,2

PhO-CH ₂ -0 (s,2H) 5,9

Aromatiques 6,5 à 8,6

EXEMPLE 4 : sel de potassium 3-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l,4-dihydro-l-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylique

On procède comme à l'exemple 2, à partir de 0,25 g du produit de l'exemple 3, 6 ml d'éthanol et 0,18 ml de potasse

6N. On chauffe à 80 ^β C pendant 72 heures puis laisse environ 2 jours à température ambiante. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'éther éthylique puis séchés. On obtient ainsi 0,143 g de produit attendu (cristaux).

Analyses phvsiσues : IR Nujol (cm ^-1 )

>»0 conj. 1606

Système conj. + Aromatiques 1592-1565-1535-1511-1501-1492 EXEMPLE 5 : acide 3-((2-(carboxyméthoxy) 4-méthoxyphényl) méthyl) l-((6-chloro ι,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.

Stade A ; 2-(5-méthoxy 2-(3-(2-nitrophényl) 3-oxo 1-propényl) phénoxy) acétate d'éthyle. On dissout 1,32 g de 2-nitro acétophénone et 2,12 g de

2-(2-formyl 5-méthoxyphénoxy) acétate d'éthyle dans 10 ml de toluène puis ajoute 0,1 ml d'acide acétique concentré et 0,1 ml de pipéridine et chauffe au reflux pendant 24 heures. On évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle

6-4), reprend le résidu dans l'éther et recueille 2,05 g de produit attendu.

Spectre IR (CHC1 ₃ , cm ^"1 )

C-O 1758, 1736 ester 1672 (ep.), 1646 (max) cétone conjuguée aromatiques + C=C+N0 ₂ 1604 (F), 1574, 1567 (F), 1504

CH-CH 983.

_S tade B : 2-(2-(3-(2-aminophényl) 3-oxopropyl) 5-méthoxy-

39 phénoxy) acétate d'éthyle.

On ajoute 0,5 g d'oxyde de platine à 82% dans une solu¬ tion comprenant 1,7 g du produit obtenu au stade A dans 30 ml d'acétate d'éthyle puis hydrogène pendant 3 heures. On filtre le catalyseur, évapore le solvant, reprend le résidu au dichlorométhane et cristallise par ajout d'éther. On obtient 0,66 g de produit. Après chromatographie sur silice du filtrat (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4) et reprise du résidu dans l'éther, on obtient 0,65 g de produit supplémentaire.

Spectre IR (CHC1 ₃ , cm" ¹ )

-C-NH ₂ 3499, 3355

C ^« 0 1757, 1734, 1647 aromatiques + NH ₂ (def) 1615, 1584, 1550, 1507. Stade C : 2-(2-(3-(( (2-(6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) amino) phenyl) 3-oxopropyl) 5-méthoxyphénoxy) acétate d'éthyle.

On dissout 0,2 g de produit obtenu au stade B dans 2 ml de dichlorométhane et 0,1 ml d'acide acétique concentré et ajoute 0,132 g de 6-chloropipéronal en solution dans 1 1 de dichlorométhane. On agite 3 heures à température ambiante, évapore le solvant sous pression réduite, reprend par 3 ml de méthanol, ajoute 0,05 g de cyanoborohydrure de sodium, agite pendant 1 heure et demie, essore le précipité formé, le rince au méthanol, le sèche et obtient 0,136 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. Spectre IR (CHC1 ₃ , cm ^"1 ) NH complexe ≈ 3319

OO 1757, 1734, 1636 aromatiques 1616, 1589, 1575, 1520, 1505, 1481.

Stade D : 2-((2-((2-(2-éthoxy 2-oxoéthoxy) 4-méthoxyphényl) propionyl) péhnyl) (6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) amino) 2-oxo acétate d'éthyle.

On ajoute 0,185 ml de chlorure d'éthyloxalyle à 0,575 g du produit obtenu au stade C dans 30 ml de tétrahydrofuranne en présence de 0,23 ml de triéthylamine. On agite 3 heures et demie & température ambiante, ajoute de nouveau 0,2 ml de triéthylamine et 0,2 ml de chlorure d'éthyloxalyle, agite de

nouveau 30 minutes et ajoute 5 ml d'eau. On évapore le tétra¬ hydrofuranne, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique & l'eau salée, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 0,276 g de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ , cm ^"1 )

C≈O 1754, 1741, 1682, 1669 aromatiques 1615, 1598, 1589, 1575 (ep.f), 1506 (F) , 1480 (F)

Stade E : acide 3-((2-(carboxyméthoxy) 4-méthoxyphényl) méthyl) l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.

- Cyclisation On ajoute 0,09 g de carbonate de potassium à 0, 276 g de produit obtenu au stade précédent dans 8 ml d'éthanol et 1 ml de tétrahydrofuranne et agite 2 heures et demie à tempérarure ambiante.

- Saponification On ajoute 2 ml de potasse 6N, agite 30 minutes, évapore les solvants sous pression réduite et ajoute 5 ml d'eau. On acidifie à pH » 1 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, extrait & l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétone-acétate d'éthyle-eau 5-4-1) et obtient le produit attendu sous forme de monoester. On reprend 0,16 g de ce produit dans 15 ml d'éthanol et 3 ml de tétrahydrofuranne et ajoute 0,9 ml de potasse 6N et chauffe la suspension au reflux pendant 7 jours. On filtre, évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans l'eau, acidifie lentement jusqu'à pH - 1 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, essore et sèche le précipité obtenu que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétone-acétate d'éthyle-eau 5-4-1). On récupère 0,04 g de produit attendu.

Spectre IR (Nujol, cm ^"1 ) absorption NH/OH cétone conjuguée +

43

En opérant comme à l'exemple 5 en utilisant au départ du stade C le 5-bromopipéronal, on a préparé le composé suivant: EXEMPLE 20 : l-((7-bromo l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carbox late de potassium.

F > 260 ^* C. rf - 0,47 (acétone-acétate d'éthyle-H ₂ 0 5-4-1) Préparation du 5-bromopipôronal.

On chauffe 25 heures à 100-110'C, 0,217 g de 3,4- dihydroxy 5-bromo benzaldéhyde dans 10 ml de diméthyl- formamide avec 0,116 g de fluorure de potassium et 0,7 ml de dibromométhane. On laisse revenir à température ambiante, verse dans un mélange eau-glace-acide chlorhydrique 2N puis extrait A l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2) et obtient 0,11 g de produit attendu. F » 127 ^* C.

EXEMPLE 21 : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6- éthyldne l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxypbényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. Stade A : 1,4-dihydro l-((6-éthényl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle.

A une suspensiuon dans 25 ml de toluène de 1,27 g de 1,4-dihydro l-((6-bromo l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4- méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylate d'éthyle obtenu au cours de la synthèse du produit préparé A l'exemple 19, on ajoute 1,01 ml de vinyltributylétain et 53 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (o) puis chauffe A 110-120'C pendant 19 heures. On ajoute 0,5 ml de tributylétain et poursuit le chauffage pendant 23 heures. On laisse revenir à température ambiante, verse dans un mélange eau-glace-ammoniaque A 20%, filtre, extrait A l'acétate d'éthyle, lave A l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. Après lavage du résidu A l'hexane et chro- matographie sur silice (éluant : cyclohexane-CHCl ₃ -AcOEt 6-2-2), on récupère 0,9 g de produit attendu. F - 118 ^* C. Stade B : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6- éthylène l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl)

41

C«C + aromatique

+ COO 1613, 1588, 1558, 1508, 1498 rf - 0,25 (acétone-acétate d'éthyle-H ₂ 0 5-4-1).

En opérant comme indiqué A l'exemple 5 en utilisant au départ le 2-nitro acétophénone, l'aldéhyde approprié et le 6- chloro pipéronal, on a préparé les composés suivants :

EXEMPLE 6 : sel de potassium de l'acide l-( (6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-( (4-môthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, F > 260 ^* C.

EXEMPLE 7 : l-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-

((2,3-dichlorophényl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 2-quinoléine carboxylate de potassium.

F > 250 ^* C. EXEMPLE 8 : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3- bβnzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-(phénylméthyl) quinoléine 2-carboxylique. rf - 0,44 (acétone-AcOEt-H ₂ 0 5-4-1)

EXEMPLE 9 : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-( (4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo l,3-dioxolo(4,5-g) quinoléine 2-carbox lique. rf - 0,3 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 80-20)

EXEMPLE 10 t sel de potassium de l'acide l-(6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-(3-pyridinyl- méthyl) quinoléine 2-carbox lique.

F > 260 ^* C. rf « 0,57 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 80-20)

EXEMPLE il : sel de potassium de l'acide l-( (6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(cyclohexylméthyl) 1,4-dihydro 4- oxo quinoléine 2-carbox lique. rf - 0,7 (acétone-AcOEt-H ₂ θ 5-4-1)

EXEMPLE 12 : sel de dipotassium de l'acide l-{(6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-carboxyphényl) méthyl) 1,4- dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. rf = 0,43 (acétone-AcOEt-H ₂ 0 5-4-1) EXEMPLE 13 : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-((3,4,5- triméthoxyphényl) méthyl) quinoléine 2-carbox lique.

F - 267 ^* C. rf - 0,18 (acétone-AcOEt-H ₂ 0 5-4-1)

42

EXEMPLE 14 : sel de potassium de l'acide 3-((4-bromophényl) méthyl) l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. F > 250 ^* C. rf ≈ 0,13 (CH ₂ Cl ₂ -Me0H 9-1) EXEMPLE 15 : sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxy- phényl) méthyl) l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo lH-quinoléinβ 2-carboxylique. rf « 0,4 (acétone-AcOEt-H ₂ 0 5-4-1) EXEMPLE 16 : sel de dipotassium de l'acide 2-carboxy l-((6- chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 3-hβxanoïquβ. F > 250 ^* C. rf ^« 0,4 (AcOEt-AcOH 100-25)

EXEMPLE 17 : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-(2-furanylméthyl) 4- oxo quinoléine 2-carboxylique. rf - 0,35 (acétone-AcOEt-H ₂ 0 5-4-1)

EXEMPLE is : l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) -oxo quinoléine 2- carboxylate de l-(((1-méthyléthoxy) carbonyl) oxy) éthyle. On refroidit à 0°C, 0,19 g de l'acide obtenu A partir du composé de l'exemple 6 dans 5 ml de diméthylacétamide en présence de 0,17 ml de dicyclohexylamine. On ajoute 0,2 g de carbonate de (1-iodoéthyl) (1-méthyléthyle) dans 2 ml de diméthylacétamide. On laisse revenir A température ambiante, agite pendant 2 heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau additionnée d'acide chlorhydrique 2N, extrait A l'acé¬ tate d'éthyle, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3), reprend dans le pentane additionné de dichlorométhane et obtient 0,17 g de produit attendu. F « 170 ^* C. rf « 0,3 (cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3)

En opérant comme A l'exemple 5 en utilisant au départ du stade C le 6-bromopipéronal, on a préparé le composé suivant: EXEMPLE 19 : l-((6-broπ.o ι,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 3-((4-môthoxyρhényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylatβ de potassium. F > 260 ^* C. rf - 0,55 (acétone-acétate d'éthyle-H ₂ 0 5-4-1)

méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.

On chauffe au reflux pendant 66 heures 0,4 g d'ester obtenu au stade A dans 8 ml d'éthanol en présence de 0,14 ml de potasse 6N. Après avoir ajouté 0,07 ml de potasse 6N supplémentaire, on poursuit le chauffage pendant 24 heures, laisse revenir A température ambiante, essore le produit cristallisé, le lave A l'éthanol, le sèche et récupère 0,32 g de produit attendu. F > 250 ^* C. Spectre IR (Nujol, cm ^"1 ) cétone conjuguée + COO" + aromatique et OC 1612, 1588, 1570, 1532, 1508,

1496, 1484 EXEMPLE 22 : sel de potassium de l'acide 1, -dihydro l-((6- éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. Stade A : 1,4-dihydro l-((6-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle. On dissout 0,3 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 21 dans 20 ml d'acétate d'éthyle, ajoute 0,03 g de palladium sur charbon actif puis hydrogène sous 1800 mbars. On filtre, rince A l'acétate d'éthyle, évapore le solvant sous pression réduite et obtient 0,3 g de produit attendu. F - 148 ^* C.

Stade B : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4- oxo quinoléine 2-carboxylique.

On opère comme au stade B de l'exemple 21 en utilisant 0,41 g d'ester préparé comme au stade A ci-dessus et 0,21 ml de potasse 6N. On obtient 0,37 g d'acide que l'on chromato¬ graphie sur silice (éluant : CH ₂ Cl ₂ -MeOH 8-2) . On reprend le résidu dans 2,2 ml d'éthanol, ajoute 0,12 ml de potasse 6N et chauffe 16 heures au reflux. On laisse refroidir A tempéra- ture ambiante, évapore le solvant sous pression réduite, reprend dans l'acétonitrile, essore et sèche le produit cristallisé. On obtient 0,23 g de produit attendu. F > 280 ^* C. Spectre IR (Nujol, cm ^"1 )

absorption OH/NH

00 1638 aromatique + OC + C00 ^" 1612, 1588, 1574, 1532, 1511, 1488

EXEMPLE 23 : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((7- éthényl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. stade A : 1,4-dihydro l-((7-éthényl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle. On opère comme au stade A de l'exemple 21 en utilisant au départ 0,275 g de 1,4-dihydro l-((7-bromo 1,3-benzodioxol-

5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle obtenu au cours de l'exemple 20. On obtient 0,060 g de produit attendu. Stade B : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((7- éthényl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-( (4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.

On opère comme au stade B de l'exemple 21 en utilisant au départ 0,331 g de produit préparé comme au stade A ci- dessus et obtient 0,166 g d'acide puis 0,082 g de sel de potassium attendu. F > 260'C. rf - 0,05 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 9-1).

EXEMPLE 24 s sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((7- éthyl l,3-bβnzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carbox lique. Stade A : 1,4-dihydro l-((7-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle.

On opère comme au stade A de l'exemple 22 en utilisant au départ 0,69 g de l'ester obtenu au stade A de l'exemple 23. On obtient 0,648 g de produit attendu.

Stade B : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((7-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4- oxo quinoléine 2-carboxylique.

On opère comme au stade B de l'exemple 22 en utilisant 0,620 g de produit du stade A et obtient 0,554 g d'acide puis

0,568 g de sel de potassium attendu. F > 260 ^* C. rf - 0,37 (AcOEt-EtOH-H ₂ 0 7-2-1)

EXEMPLE 25 : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((7-

méthoxy l,3-bβnzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.

On opère comme A l'exemple 5 en utilisant au départ du stade C, du 5-méthoxypipéronal et obtient le produit attendu. rf - 0,5 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 8-2)

EXEMPLE 26 : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-éthénylphényl) méthyl) -oxo quinoléine 2-carbox lique. Stade A : l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 3-((4-éthénylphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle.

On opère comme A l'exemple 21 en utilisant au départ 0,554 g de 3-((4-bromophényl) méthyl) l-((6-chloro 1,3-benzo- dioxil-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxy- late d'éthyle préparé au cours de la synthèse du produit de l'exemple 14, 1,45 ml de vinyltributylétain et 23 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium. On obtient 0,26 g de l'ester attendu. Stade B : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3-benzo- dioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-éthénylphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.

On opère comme A l'exemple 21 stade B en utilisant 0,46 g de l'ester préparé ci-dessus dans l'éthanol et 0,15 ml de potasse 6N. On obtient 0,16 g de produit attendu. F > 260 ^* C. rf - 0,38 (acétone-AcOEt-H ₂ 05-4-1)

En opérant comme dans les exemples précédents, en utili¬ sant au départ les composés appropriés, on a préparé les composés suivants : EXEMPLE 27 t acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-(((3-méthoxycarbonyl) phenyl) méthyl) -oxo quinoléine 2-carboxylique.

F > 260 ^* C. rf - 0,6 (acétone-AcOEt-H ₂ 05-4-1) EXEMPLE 28 : sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxy- phényl) méthyl) 1,4-dihydro l-((6-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,

F > 250 ^* C. (dec) rf - 0,21 (acétone-AcOEt-H ₂ 0 5-4-1) EXEMPLE ₂ 9 : acide 3-((4-(carboxyméthyl) cyclohexyl) méthyl) l-(( ₆ -chloro ι,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo

quinoléine 2-carbox lique. rf » 0,2 (acétone-AcOEt-H ₂ 0 5-4-1)

EXEMPLE 30 x sel de potassim de l'acide l-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-((éthoxycarbonyl) méthyl) eyclohexyl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. rf - 0,4 (acétone-AcOEt-H ₂ 0 5-4-1)

EXEMPLE 31 : sel de potassium de l'acide l-((1,3-benzodioxol- 5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. Stade A : N-(2-acétylphényl) 1,3-bensodioxol 5-méthaneamine. On agite 1 heure A température ambiante 1,2 ml de 2- aminoacétophénone dans 20 ml de dichlorométhane avec 1,5 ml de triéthylamine et 2,4 g de bromure de pipéronyle. On ajoute de nouveau 1,63 g de bromure de pipéronyle, agite 16 heures A température ambiante, verse dans l'eau, extrait A l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane- acétate d'éthyle-dichlorométhane 8-1-1) et obtient 2,4 g de produit attendu. Stade B : 2-((2-acétylphényl) ((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) amino) 2-oxo acétate d'éthyle.

On ajoute goutte A goutte 0,7 ml de chlorure d'éthyl¬ oxalyle A 1,6 g de produit obtenu au stade A dans 100 ml de tétrahydrofuranne en présence de 0,9 ml de triéthylamine. On agite 2 heures A température ambiante, verse dans l'eau, extrait A l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4) et obtient 1 g de produit attendu. Stade C : l-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylate d'éthyle.

On agite 30 minutes A température ambiante, 1 g de produit obtenu au stade B dans 50 ml de toluène avec 0,23 g d'éthylate de sodium. On chauffe ensuite 2 heures au reflux, verse le milieu réactionnel dans l'eau additionnée d'acide chlorhydrique 2N. On extrait A l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant, recueille 0,16 g d'acide qu'on lave A l'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On chromatographie sur silice le filtrat (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4)

et recueille 0,36 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.

Stade D : sel de potassium de l'acide l-((l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. On agite 4 heurs A température ambiante le produit obtenu au stade C dans 10 ml d'éthanol avec 0,16 ml de potasse. On concentre partiellement, essore les cristaux, les lave A l'éther, les sèche A 50'C sous pression réduite et recueille 0,23 g de produit attendu. Spectre IR (Nujol, cm ^"1 ) OO + syst. conj.

+ aromatiques + COO ^" 1620, 1590, 1558, 1498, 1488 EXEMPLE 32 : l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro »-((4-(l-mêthylêthyl) phenyl) sulfonyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxamide.

A 0,48 g de carbonyldiimidazole dans 5 ml de tétrahydro¬ furanne, on ajoute goutte A goutte 0,7 g d'acide obtenu A partir de l'ester correspondant préparé comme indiqué A l'exemple 31 pour le dérivé non chloré, en suspension dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe 1 heure au reflux, laisse revenir A température ambiante, ajoute 0,6 g de sulfonamide, agite 10 minutes au reflux et laisse de nouveau revenir A température ambiante. On ajoute 0,45 ml de 1,8-diazabicyclo- [5,4,0]undec-7-ène dans 5 ml de tétrahydrofuranne, agite 30 minutes au reflux, et abandonne 16 heures A température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans de l'eau addi¬ tionnée d'acide chlorhydrique, extrait à l'acétate d'éthyle, filtre, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétone- acétate d'éthyle-eau 5-4-1) et obtient 0,25 g de produit brut que l'on reprend dans un mélange acétate d'éthyle/eau et acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase organique, la sèche, évapore A sec et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle chaud. On recueille 0,1 g de produit attendu pur.

Spectre IR (Nujol, cm ^"1 ) OO 1638

OO + syst. conj.

+ aromatiques + OC + amide II 1600 (max) , 1560 (ep) , 1500, 1420

EXEMPLE 33 : de composition pharmaceutique.

On a préparé des comprimés répondant A la formule suivante :

Produit de l'exemple 2 50 mg

Excipient pour un comprimé terminé à 200 mg

(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) . RESULTATS PHARMACOLOGIOUES t

ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR A DE L'ENDOTHELINE

On effectue une préparation membranaire A partir de coeur (ventricules) de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH « 7,4. Après 30 minutes A 25°C (B.M.) l'ho ogénat est centri¬ fugé A 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4).

Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25mM, perpstatine A 5 microg/ml, aproti- nine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7,4). On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 1251 Endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit A étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10~ ⁵ M en triple) . Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé A nouveau selon une gamme de 7 con¬ centrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %. La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à 10-6 M (en triple) . On incube A 25*C pendant 60 minutes, remet au bain-marie  0°C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50) , c'est-A-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié.

Résultat :

Tftgfcga ^p i

Produit de l'exemple Récepteur A de l'endothéline CI ₅ o en nanomoleβ

2 10,6

6 1,6

8 4,1

11 1,1

12 4,6

13 1,9

14 5,7

15 3

17 5,7

21 1,8

22 1

ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR B DE L' ENDOTHELINE

On effectue une préparation membranaire A partir de cortex postérieur plus cervelet de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH » 7,4.

Après 30 minutes A 25 ^β C (B.M.) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4). Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aproti- nine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7,4).

On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes A hémolyse et ajoute de la 1251 Endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit A étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10" ⁵ M en triple) . Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé A nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.

La liaison non spécifique est déterminée par addition

d'endothéline A 10~ ⁶ M (en triple). On incube A 25 ^β C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à 0°C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50) , c'est-A-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat :

TABftEAP II

Produit de l'exemple Récepteur B de l'endothéline CI ₅₀ en nano oles

2 606

13 789 11 102