Die Erfindung betrifft neue 7-(3-Vinyl-l ,4-piperazin-l-yl)-substituierte Chinolon- carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibak¬ terielle Mittel.

Aus EP-A 230 053 sind Chinoloncarbonsäuren mit einem 3-VinyI-l,4-piperazin- Rest in der 7-Position bekannt geworden.

Es wurden neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden

in welcher

R ¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methyl - amino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atomen oder (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,

R ² für Wasserstoff oder Fluor steht, wenn gleichzeitig R ⁴ ungleich Wasserstoff oder Fluor ist, oder für Amino, Methyl oder Vinyl steht,

R ³ für Wasserstoff, Benzyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Reste der Strukturen -CH=CH-COOR ⁵ , -CH ₂ CH ₂ -COOR _; -CH ₂ CH ₂ CΝ, -CH ₂ CH ₂ COCH ₃ , -CH ₂ COCH ₃ , in denen R ⁵ für Methyl oder Ethyl steht, oder einen Rest der allgemeinen Struktur R ⁶ -(NH-CHR ⁷ -CO) _n - steht, in der

R ⁶ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Rest -COO-tert.-Butyl steht, R ⁷ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, CH*,- Phenyl, Aminoalkyl oder Thioalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht und n = 1 oder 2 ist,

und

R ⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht, wenn R ² für Amino, Methyl oder Vinyl steht, oder für Chlor, Methoxy, Difluormethoxy, CN oder Ethinyl steht

Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Racematen oder als enan- tiomerenreine Verbindungen sowie in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie in Form ihrer Alkali-, Erdalkali-, Silber¬ und Guanidiniumsalze vorliegen.

Man erhält die Verbindungen der Formel (I), wenn man Verbindungen der Formel (II)

in welcher

R , 1 , ^* Rn2" und R die oben angegebene Bedeutung haben und

X für Fluor oder Chlor steht,

mit Verbindungen der Formel (III)

.H

N

.N

R ^J (HI),

in welcher R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im Vergleich zu bekannten Vertre¬ tern diesen Strukturtyps eine höhere antibakterielle Wirkung, insbesondere gegen E. coli, Staphylokokken, Streptokokken, Salmonellen und Mycoplasmen auf. Sie eignen sich daher als Wirkstoffe für die Human- und Veterinärmedizin, wobei zur Veterinärmedizin auch die Behandlung von Fischen zur Therapie oder zur Vor¬ beugung bakterieller Infektionen zu zählen ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methyl- amino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen oder (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,

R ² für Wasserstoff oder Fluor steht, wenn gleichzeitig R ⁴ ungleich Wasserstoff oder Fluor ist, oder für Amino oder Methyl steht,

R ³ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Reste der Strukturen -CH=CH-COOR ⁵ , -CH ₂ CH ₂ -COOR ⁵ , -CH ₂ CH ₂ CN, -CH ₂ COCH ₃ , R ⁶ -(NH-CHR ⁷ -CO) _n - steht, in der R ⁶ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3

Kohlenstoff atomen oder den Rest -COO-tert.-Butyl steht, R ⁷ für Wasser¬ stoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, CH ₂ -Phenyl, Aminoalkyl oder Thioalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht und n = 1 oder 2 ist,

und

R ⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht, wenn R ² für Amino oder Methyl steht, oder für Chlor, Methoxy, Difluormethoxy oder CN steht,

und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidini um salze der zugrundeliegenden Car- bonsäuren.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,

R ² für Wasserstoff oder Fluor steht, wenn gleichzeitig R ⁴ ungleich Wasserstoff oder Fluor ist, oder für Amino steht,

R ³ für Wasserstoff, Methyl, Reste der Strukturen -CH=CH-COOR ⁵ , -CH ₂ CH ₂ -CN oder -CH ₂ COCH ₃ , in denen R ⁵ für Methyl oder Ethyl steht, oder einen Rest der allgemeinen Struktur R ⁶ -(NH-CHR ⁷ -CO) _n - steht, in der

R ⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht, R ⁷ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, CH ₂ - Phenyl, Aminoalkyl oder Thioalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoff atomen steht, und n = 1 oder 2 ist,

und

R ⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht, wenn R ² für Amino steht, oder für Chlor, Methoxy, Difluormethoxy oder CN steht.

Als besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) seien beispielsweise folgende genannt:

8-Chlor- 1 -cyclopropyl-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(3-vinyI- 1 ,4-piperazin- 1 -yl)-3- chinolincarbonsäure,

5-Amino-l-cyclopropyl-6,8-difluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(3-vinyl- 1 ,4-piperazin- 1 - yl)-3-chinolincarbonsäure, l -Cyclopropyl-6-fluor-8-difluormethoxy- l ,4-dihydro-4-oxo-7-(3 -vinyl - 1 ,4- piperazin-l-yl)-3-chinolincarbonsäure,

8-Cyano-l -cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-vinyl-l,4-pipera zin-l -yl)-3- chinolincarbonsäure.

Verwendet man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beispielsweise 8-Chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin -3-carbonsäure und 2- Vinyl- 1,4-piperazin, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formel¬ schema wiedergegeben werden:

Verbindungen der Formel (I) können auch dadurch erhalten werden, daß man nach der Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit 2-Vinyl-l,4-piperazin (R ³ = H in Formel (III)) eine weitere Umsetzung des erhaltenen Produktes durchführt. So können Verbindungen der Formel (I) mit R ³ gleich einem Rest -CH=CH-COOEt beispielsweise nach folgendem Formelschema erhalten werden:

Als weiteres Beispiel sei die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit R ³ Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel (I) mit R ³ = Methyl genannt

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren hergestellt werden

Als Beispiele seien genannt

8-Chlor- 1 -cyclopropyl-6,7-difluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure, 5-Amino-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure,

1 -Cyclopropyl-8-ethinyl-6,7-difluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 7-Chlor-8-cyano-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-ch inolincarbonsäure, l -Cyclopropyl -6,7-difluor-8-difluormethoxy - l ,4 -di hydro-4-oxo-3 - chinolincarbonsäure.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Piper-izine der Formel (III) sind be¬ kannt.

Als Beispiel sei 2-VinyI-l,4-piperazin genannt.

Diese Verbindung wird in der EP-A 230 053 genannt.

Die Synthese kann beispielsweise durch Debenzylierung von 1 -Benzy 1-3 -vinyl - piperazin oder l,4-Dibenzyl-2-vinyl-piperazin erfolgen:

R = H, CH ₂ Ph

l-Benzyl-3-vinyl-piperazin und l,4-Dibenzyl-2-vinyl-piperazin sind literaturbe¬ kannte Verbindungen.

Die Vinylpiperazine können sowohl als Racemate, als auch als enantiomerenreine Verbindungen eingesetzt werden.

Die Umsetzung von (II) mit (III), bei der die Verbindungen (III) auch in Form ihrer Salze, wie z.B. der Hydrochloride eingesetzt werden können, wird vorzugs¬ weise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethyl-phosphorsäuretrisamid, Sulfolan, Acetonitril, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykol- monomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden.

Als Saurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Saurebin- dungsmittel verwendet werden Hierzu gehören vorzugsweise die Alkahhydroxide, Alkahcarbonate, organische Amine und Amidine Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt Tπethylamin, l,4-Dιazabιcyclo[2 2 2]octan (DABCO), 1,8- Dιazabιcyclo[5 4 0]undec-7-en (DBU) oder überschüssiges Amin (III)

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 200°C, vorzugsweise zwischen 80 und 180°C

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchge- fuhrt werden Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen 1 bar und

100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar

Bei der Durchfuhrung des erfindungsgemaßen Verfahrens setzt man auf 1 mol der Verbindung (II) 1 bis 15 mol, vorzugsweise 1 bis 6 mol der Verbindung (III) ein

Freie Aminogruppen können wahrend der Umsetzung durch eine geeignete Amino- schutzgruppe, z B durch den tert -Butoxycarbonylrest, geschützt und nach Be¬ endigung der Reaktion durch Behandlung mit einer geeigneten Saure wie Chlor¬ wasserstoffsaure oder Tπfluoressigsaure wieder freigesetzt werden (siehe Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E4, Seite 144 (1983), J F W Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), Seite 43)

Die erfindungsgemaßen Ester werden durch Umsetzung eines Alkahsalzes der zu¬ grundeliegenden Carbonsaure, die gegebenenfalls am N-Atom durch eine Schutz¬ gruppe wie den tert -Butoxycarbonylrest geschützt sein kann, mit geeigneten Halo- genalkyldeπvaten in einem Losungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, N-Methylpyrrohdon, Dimethylsulfoxid oder Tetramethylharnstoff bei Temperaturen von etwa 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C, erhalten

Die Herstellung der Saureadditionssalze der erfindungsgemaßen Verbindungen er¬ folgt in üblicher Weise z B durch Losen des Betains in ausreichender Menge wäßriger Saure und Ausfallen des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren orga¬ nischen Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitπl Man kann auch äquivalente Mengen Betain und Saure in Wasser oder einem Alkohol wie Glykol- monoethylether erhitzen und anschließend bis zur Trockne eindampfen oder das

ausgefallene Salz absaugen. Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispiels¬ weise die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen. Ferner lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an saure oder basische Ionenaustauscher binden.

Die Alkali- oder Erdalkalisalze der erfindungsgemäßen Carbonsäuren werden bei¬ spielsweise durch Lösen des Betains in unterschüssiger Alkali- oder Erdalkali¬ lauge, Filtration von ungelöstem Betain und Eindampfen des Filtrats bis zur Trockne erhalten. Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-, Kalium- oder Calcium- salze. Durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdalkali salzes mit einem geeigneten Silbersalz wie Silbernitrat werden die entsprechenden Silbersalze erhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken stark antibiotisch und zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen grampositive und gramnegative Keime, insbesondere auch gegen solche, die resistent sind gegen ver¬ schiedene Antibiotika, wie z.B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sul- fonamide, Tetracycline.

Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeu¬ tische Wirkstoffe in der Medizin und Tiermedizin sowie als Stoffe zur Konser- vierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organi¬ schen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese

Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt wer¬ den.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch verstärkte Wirkung vor allem auf resistente Keime und Mycoplasmen aus.

Gegenüber Bakterien, die gegenüber vergleichbaren Substanzen als weniger em¬ pfindlich eingestuft werden, insbesondere resistenten Staphylococcus aureus und E

E. coli zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschende Wirkungsstei¬ gerungen.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Pro- phylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der

Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Die Verbindungen eignen sich ferner zur Bekämpfung von Protozoonosen und Helminthosen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Injektions¬ und orale verabreichbare Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, ferner Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität bevorzugt zur Be- kämpfung von bakteriellen Erkrankungen, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei

Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der bakteriellen Er¬ krankungen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und ein¬ fachere Tierhaltung möglich ist.

Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säuretiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse,

Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.

Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold¬ hamster, Hunde und Katzen.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden.

Futter- und Nahrungsmittel enthalten 0,01 bis 100 ppm, vorzugsweise 0,5 bis 50 ppm des Wirkstoffs in Kombination mit einem geeigneten eßbaren Material.

Ein solches Futter- und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden.

Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungsmittels erfolgt durch Mischen eines Konzentrats oder einer Vormischung, die 0,5 bis 30 %, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% eines Wirkstoffs in Mischung mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Träger enthält mit üblichen Futtermitteln. Eßbare Träger sind z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze, die vorzugsweise eine geringe Menge eines eßbaren Staubverhütungsöls, z.B. Maisöl oder Sojaöl, enthalten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Futter¬ mittel vor seiner Verfütterung an die Tiere zugesetzt werden.

Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der erfindungsgemäßen Verbindun¬ gen wurden per Reihenverdünnungsverfahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) be- stimmt. Für jede Prüfsubstanz wurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter Verdünnung abfallende Konzentrationen des Wirkstoffs enthielten. Die Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) be¬ impft. Zum Beimpfen wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impfpunkt ca. IO ⁴ koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrütet, und das Keimwachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK-Wert (μg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der mit bloßem Auge kein Wachstum zu erkennen war. Die Erfassung der MHK-Werte für Mycoplasmen erfolgte mikroskopisch nach einer Inkubationszeit von 5 bis 7 Tagen.

In den nachstehenden Tabellen sind die MHK-Werte einiger der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen aufgeführt.

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Tabelle 1 MHK-Werte (μl/ml)

Bsp 1 Bsp 2 Bsp 3 Bsp 4

E coli G 293 LH 8 4 16 32 3614 GE 4 4 8 16 21 Bui 8 4 8 16 9430 LH 16 16 32 64 Ec 9675 1 nb nb 0,5

Staph spp 2706 0,06 0,06 0,25 0,125 3781 GE 1 1 2 4 G 600 LH 1 1 2 4 B 5520 TGD 1 1 2 4 ST 9616 nb nb nb 0,008 ST 9631 nb nb nb 0,008 ST 9638 nb nb nb 0,125 ST 9640 nb nb nb 0,06

Salmone la spp

S 9602 nb nb nb 0,008

S 9606 nb nb nb 0,008

S 9623 nb nb nb 0,008

S 9624 nb nb nb 0,008

S 9651 nb nb nb 0,004

Bsp Bsp 2 Bsp 3 Bsp 4

S9656 0,5 nb nb 0,5 S9657 0,5 nb nb 0,5

Bordetella 9213 GE 16 nb

B bronchiseptica B 9601 0,25 nb nb 0,25 B 9610 0,25 nb nb 0,25 B 9613 0,25 nb nb 0,25 B 9618 0,25 nb nb 0,25

Pseudomonas spp P9510 0,5 nb nb nb

Streptokokkus S agalactiae

See 9513 0,5 nb nb nb

See 9514 0,5 nb nb nb

See 9515 0,5 nb nb nb

See 9520 0,5 nb nb nb

See 9524 0,5 nb nb nb

S suis See 9588 0.06 nb nb 0,004

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Bsp. 1 Bsp. 2 Bsp. 3 Bsp. 4

See 9591 0,03 n.b. n.b. 0,004

See 9592 0,25 n.b. n.b. 0,015

See 9595 0,03 n.b. n.b. 0,004

See 95102 0,125 n.b. n.b. 0,015

See 9603 0,03 n.b. n.b. 0,004

Tabelle 2 MHK-Werte gegen Mycoplasmen (μg/ml)

Bsp. 1 Bsp.4

M. agalactiae PG 2 0,06 0,03

M. bovis "Donetta" 0,06 0,125

M. bovirhinis PG 43 0,06 ' 0,25

M. gallisepticum PG 31 0,03 0,03

M. iowae 695 0,03 0,06

Die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung in-vivo wurde folgendermaßen bestimmt. Zwei bis drei Wochen alte Hühner-Küken (Lohmann- Hybriden, Fa. Lohmann, Cuxhaven) wurden mit 5 x IO ⁶ KBE/ml des E.-coli-Stam- mes 6200 Serovar 078 (Prof. Hinz, Hannover) intrathorakal infiziert. Unmittelbar nach der Infektion erhielten jeweils Gruppen von 10 bis 20 Küken den Wirkstoff oral appliziert. Ausgetestet wurden 6 Verdünnungen einer geometrischen Verdün¬ nungsreihe. Die Auswertung erfolgte durch Aufnahme der Mortalitätsrate 48 Stun¬ den nach der Infektion. Die Wirksamkeit der betreffenden Verbindung wird als ED ₉₀ in mg/kg angegeben.

Als Vergleich wurde die aus der EP-A 230 053 bekannte Verbindung 1-Cyclopro- pyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-7-(3-vinyl-l,4-piperazin-l -yl)-3-chinoloncarbonsäure (Beispiel 102) herangezogen.

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Bsp. 1 Bsp. 102 aus EP-A 230 053

ED ₉₀ 1,25 5 - 10

Herstellung der Wirkstoffe

Beispiel 1 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor- l ,4-dihydro-4-oxo-7-(3-vinyl- l ,4- piperazin-l-yl)-3-chinolincarbonsäure

2,4 g 8-Chlor- 1 -cyclopropyl-6,7-difluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1,08 g 2-Vinylpiperazin und 1,12 g DABCO werden in einem Gemisch aus 12 ml Acetonitril und 4 ml Dimethylformamid 5 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der erhaltene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge¬ trocknet. Man erhält 1,64 g Feststoff (52 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 154 bis 156°C.

1H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 0,95 (m,2H), 1,35 (m,2H), 3,15 (m,2H), 3,3 (m,2H), 3,4 (m,lH), 3,55 (m,lH), 4,35 (m, IH), 5,2 (d,lH), 5,32 (d,lH), 5,8 - 5,9 (m,lH), 8,03 (d,lH), 8,9 (s,lH) ppm.

Beispiel 2 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor- l ,4-dihydro-4-oxo-7-(3 -vinyl - 1 ,4- piperazin-l-yl)-3-chinolincarbonsäure - Hydrochlorid

1 g 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-vinyl-l ,4-piperazin-l-yl)- 3-chinolincarbonsäure werden in 3 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,09 g Feststoff vom Schmelzpunkt 299 bis 301 °C.

Beispiel 3 8-Chlor-l-cyclopropyl-7-[4-(2-ethoxycarbonyl-vinyl)-3-vinyl- l,4- piperazin-l-yl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbons� �ure

0,392 g 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-vinyl-l ,4-piperazin- l-yl)-3-chinolincarbonsäure und 0,98 g Propiolsäureethylester werden in 7 ml Ethylenglykolmonomethylether 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsge¬ misch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Man schüttelt mit Wasser aus, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,3 g Feststoff (61 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 128 bis 130°C (Zersetzung).

Beispiel 4 5-Amino- 1 -cyclopropyl-6,8-difluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(3-vinyl- 1 ,4- piperazin- 1 -yl)-chinolincarbonsäure

H ^'

0, 15 g 5-Amino- 1 -cyclopropy 1-6,7,8-trifluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon- säure, 0,09 g 2-Vinylpiperazin und 0,09 g DABCO werden in einem Gemisch aus 2 ml Acetonitril und 1 ml Dimethylformamid 4 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser ver¬ rührt. Der erhaltene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrock¬ net. Man erhält 0,12 g Feststoff (62 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 214 bis 216°C.

Beispiel 5 l-Cyclopropyl-6-fluor-8-difluormethoxy-l ,4-dihydro-4-oxo-7-(3* vinyl- l,4-piperazin-l-yl)-3-chinolincarbonsäure

0,17 g l-Cyclopropyl-6,7-difluor-8-difluormethoxy-l,4-dihydro-4-oxo -chinolincar- bonsäure, 0,09 g 3-Vinylpiperazin und 0,067 g DABCO werden in einem Gemisch aus 1 ml Acetonitril und 0,5 ml Dimethylformamid 20 Stunden unter Rückfluß er¬ hitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der erhaltene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,155 g Feststoff (73 % der Theorie) vom Schmelz¬ punkt 209°C.

Beispiel 6 I -Cycl opropy 1-6, 8-difluor- l ,4-dihydro-4-oxo-7-(3 -vinyl - 1 , 4- piperazin-l-yl)-3-chinolincarbonsäure

0,285 g l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincar bonsäure, 0,17 g 2-Vinylρiperazin und 0,14 g Diazabicyclooctan (DABCO) werden in einem Gemisch aus 3 ml Acetonitril und 1 ml Dimethylformamid 4 Stunden unter Rück¬ fluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt und der erhaltene Feststoff abgesaugt und getrocknet. Man erhält 0,349 g (93 % derTheorie) Feststoff vom Schmelzpunkt 184 bis 186°C.

Beispiel 7 8-Cyan-l-cyclopropyl-6-fluor-7-(3'-vinyl-piperazin-l-yl)-l,4 -dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure

150 mg 7-Chlor-8-cyan- 1 -cyclopropy 1-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon- säure werden mit 66 mg 2-Vinyl-piperazin und 0,136 ml Triethylamin in 5 ml Acetonitril 7 Stunden bei 40 bis 45°C gerührt. Alle flüchtigen Komponenten wer¬ den im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute: 160 mg (85 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 265°C (Zersetzung)

Beispiel 8 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-7-(3-vinyl- l ,4- piperazin-l-yl)-3-chinolincarbonsäuremethylester

100 mg der Verbindung aus Beispiel 1 werden in einer Mischung aus 3 ml 2,2- Dimethoxypropan, 0,26 ml 33%iger Salzsäure und 1 ml mit HCl-Gas gesättigtem Methanol 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegeben und dreimal mit je 15 ml Ether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird dann mit Sodalösung alkalisch gestellt und dreimal mit je 20 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrock¬ net und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Essig- ester/Ethanol/Ammoniak 88: 10:2) und durch Verrühren mit wenig Ether kristal¬ lisiert Man erhält 42 mg Feststoff (41 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 148°C.

Beispiel 9

1 -Cyclopropyl-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-7-(3-vinyl- 1 ,3-piperazin- 1 -yl)-3- chinolincarbonsäure

0,29 g 1 -Cyclopropyl-6,7-dilfuor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinoli ncarbonsaure, 0,28 g 2-Vinyl-piperazin-dihydrochlorid und 0,34 g DABCO werden in einem Gemisch aus 2 ml Autonitril und 1 ml Dimethylformamid 4 Std unter Ruckfluß

erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Waser verrührt. Der resultierende Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,20 g beigen Farbstoff (52 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 170°C (Zersetzung).

Beispiel 10

l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-(3-vin yl-l,4-piperazin-l-yl)-3- chinolincarbonsäure

0,28 g l-Cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chino lincarbon- säure, 0,28 g 2-Vinylpiperazin-dihydrochlorid und 0,5 g DABCO werden in einem

Gemisch aus 3 ml Acetonitril und 1 ml Dimethylformamid 5 Stunden unter Rück¬ fluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum weitgehend eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Nach Filtration wird das Filtrat mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,243 g beiger Feststoff (65 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 1 10-1 12°C.

Vergleichsverbindung

1 -Cyclopropyl-6-fluor- l ,4-dihydro-4-oxo-7-(3 -vinyl - 1 ,4-piperazin- l -yl)-3 ■ chinolincarbonsäure

0,53 g l-Cyclopropyl-6,7-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbons� �ure, 0,56 g 2- Vinylpiperazin-Dihydrochlorid und 0,67 g DABCO werden in einem Gemisch aus 4 ml Acetonitril und 2 ml Dimethylformamid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der so erhaltene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,41 g Feststoff (57 % der Theorie) vom Schmelzpunkt > 295°C.