以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中の定義において「アルキル」、「 アルキレン」、及び「アルケニレン」とは、 特に断らない限り、直鎖又は分枝状の炭化水 素鎖を意味する。

 「低級アルキル」とは、炭素数が1乃至6(以� ��C _1-6 と表記する)のアルキル、例えばメチル、エ� �ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、� ��ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペン� �ル、n-ヘキシル基等である。別の態様として はC _1-4 アルキルであり、さらに別の態様としてはメ チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t ert-ブチルである。

 「低級アルキレン」とは、C _1-6 のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、 トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ レン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチル メチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエ� �レン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等であ る。別の態様としてはC _1-5 アルキレンであり、さらに別の態様としては メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ メチレン、ペンタメチレンである。

 「低級アルケニレン」とは、直鎖又は分枝� ��のC _2-6 のアルケニレン、例えばビニレン、エチリデ ン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレ ン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン、1,3-� ��ンタジエニレン基等である。別の態様とし� ��はC _2-4 アルケニレンであり、さらに別の態様として はビニレンである。

 「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する� ��

 「ハロゲノ低級アルキル」とは、1個以上 のハロゲンで置換された低級アルキルである 。別の態様としては1~5個のハロゲンで置換さ れた低級アルキルであり、さらに別の態様と してはトリフルオロメチル、3,3,3-トリフルオ ロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチルである 。

 「シクロアルキル」とは、C _3-10 の飽和炭化水素環基であり、架橋を有してい てもよい。例えばシクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ クロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2. 2.1]ヘプチル、アダマンチル基等である。別� �態様としてはC _3-8 シクロアルキルであり、さらに別の態様とし てはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロヘキシルである。

 「アリール」とは、C _6-14 の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり 、C _5-8 シクロアルケンとその二重結合部位で縮合し た環基を包含する。例えばフェニル、ナフチ ル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル 、インデニル、フルオレニル基等である。別 の態様としてはフェニル、ナフチル、インダ ニル、インデニルであり、さらに別の態様と してはフェニルである。

 「ヘテロ環」基とは、i)O、S及びNから選択� �れるヘテロ原子を1~4個含有する3~8員の、別� �態様としては5~7員の単環ヘテロ環、並びに� �ii)当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベ� �ゼン環、C _5-8 シクロアルカン及びC _5-8 シクロアルケンからなる群より選択される1� �は2個の環と縮環し形成される、O、S及びNか� ��選択されるヘテロ原子を1~5個含有する二乃� ��三環式ヘテロ環、から選択される環基を意� ��する。環原子であるS又はNが酸化されオキ� �ドやジオキシドを形成してもよく、架橋を� �していてもよく、スピロ環を形成していて� �よい。
 「ヘテロ環」基としては例えばアジリジニ� ��、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル� ��アゼパニル、ピペラジニル、ホモピペラジ� ��ル、オキシラニル、オキセタニル、テトラ� ��ドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テ� ��ラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ホ� ��モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリ� ��、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル� ��ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ト� ��アゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニ� ��、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキ� ��ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル� ��オキサゾリジニル、ジヒドロピリジニル、� ��ンズイミダゾリル、キノリル、キナゾリル� ��キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾ� ��オフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズ� ��アゾリル、カルバゾリル、インドリニル、� ��トラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソ� ��ノリニル、キヌクリジニル、ジベンゾフラ� ��ル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフ� ��ニル、ベンゾジオキシニル、クロメニル、� ��ソチアゾリジニル、8-アザスピロ[4,5]デカニ ル、1-オキサ-8-アザスピロ[4,5]デカニル、ジ� �ドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオ� �シニル、ジオキソピペラジニル基等が挙げ� �れる。
別の態様としては5~10員の単環乃至二環式へ� �ロ環基である。
さらに別の態様としてはアゼチジル、ピロリ ジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジ ニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オ キセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラ ヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル 、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモ ルホリニル、インドリル、イミダゾリル、ピ リジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリア ゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、 オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジア ゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピリジ ニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキ ノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジ ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、 ベンゾジオキシニル、クロメニル、イソチア ゾリジニル、8-アザスピロ[4,5]デカニル、1-オ キサ-8-アザスピロ[4,5]デカニル、ジヒドロベ� ��ゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル� ��ある。

 「飽和ヘテロ環」基とは、上記「ヘテロ環� ��基のうち、環を構成する結合が単結合のみ� ��らなるものを意味する。
 「飽和ヘテロ環」基としては例えばアゼチ� ��ル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニ� ��、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキ� ��ラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラ� ��ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ� ��オピラニル、モルホリニル、ホモモルホリ� ��ル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル� ��イソチアゾリジニル、1,4-ジオキサ-8-アザス ピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4,5]デカニル 、1-オキサ-8-アザスピロ[4,5]デカニル基等が� �げられる。
別の態様としてはアゼチジル、ピロリジニル 、ピペリジル、アゼパニル、モルホリニル、 ホモモルホリニル、チオモルホリニル、オキ サゾリジニル、イソチアゾリジニルである。
さらに別の態様としてはオキセタニル、テト ラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルで ある。

 本明細書において「置換されていてもよ� ��」とは、無置換、又は置換基を1乃至5個有� �ていることを意味する。なお、複数個の置� �基を有する場合、それらの置換基は同一で� �っても、互いに異なっていてもよい。

 R ² の「置換されていてもよいヘテロ環基」、R ²⁰ の「置換されていてもよいシクロアルキル」 、「置換されていてもよいアリール」、及び /又は「置換されていてもよいヘテロ環基」� �おける置換基として、例えばG ¹ 群から選択される基が挙げられ、別の態様と してG ³ 群から選択される基が挙げられる。
G ¹ 群:C _1-10 アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル 、置換されていてもよいシクロアルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいヘテロ環基、-CO ₂ R ⁰ 、-CN、オキソ、低級アルキレン-置換されて� �てもよいシクロアルキル、低級アルキレン-� ��換されていてもよいアリール、低級アルキ� ��ン-置換されていてもよいへテロ環基、低級 アルキレン-CO ₂ R ⁰ 、-J ¹ -R ⁰ 、-J ¹ -ハロゲノ低級アルキル、-J ¹ -置換されていてもよいシクロアルキル、-J ¹ -置換されていてもよいアリール、-J ¹ -置換されていてもよいへテロ環基、-J ¹ -低級アルキレン-置換されていてもよいシク� ��アルキル、-J ¹ -低級アルキレン-置換されていてもよいアリ� ��ル、及び-J ¹ -低級アルキレン-置換されていてもよいヘテ� ��環基;ここで、
J ¹ :-C(O)N(R ⁷ )-*、-C(O)-、-C(O)-低級アルキレン-O-*、-O-、-S-� �-S(O)-、-S(O) ₂ -、-N(R ⁸ )-、-N(R ⁷ )C(O)-*、-N(R ⁷ )C(O)O-*、-N(R ⁷ )C(O)N(R ⁷ )-、-N(R ⁷ )S(O) ₂ -*、-N(R ⁷ )C(O)-低級アルキレン-O-*、-低級アルキレン-C(O )N(R ⁰ )-*、-低級アルキレン-C(O)-*、-低級アルキレン -O-*、-低級アルキレン-OC(O)-*、-低級アルキレ� ��-S-*、-低級アルキレン-S(O)-*、-低級アルキレ ン-S(O) ₂ -*、-低級アルキレン-N(R ⁸ )-*、-低級アルキレン-N(R ⁷ )C(O)-*、-O-低級アルキレン-C(O)-*、-O-低級アル� ��レン-O-、又は-O-低級アルキレン-N(R ⁸ )-*;
ここで、J ¹ における*はG ¹ 群における基の残部への結合点を意味する。

 G ¹ 群の「置換されていてもよいシクロアルキル 」、「置換されていてもよいアリール」、及 び/又は「置換されていてもよいヘテロ環基� �における置換基として、例えばG ² 群から選択される基が挙げられる。
G ² 群:C _1-10 アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル 、置換されていてもよいシクロアルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいヘテロ環基、-CO ₂ R ⁰ 、-CN、オキソ、低級アルキレン-置換されて� �てもよいシクロアルキル、低級アルキレン-� ��換されていてもよいアリール、低級アルキ� ��ン-置換されていてもよいへテロ環基、低級 アルキレン-CO ₂ R ⁰ 、-J ² -R ⁰ 、-J ² -ハロゲノ低級アルキル、-J ² -置換されていてもよいシクロアルキル、-J ² -置換されていてもよいアリール、-J ² -置換されていてもよいへテロ環基、-J ² -低級アルキレン-置換されていてもよいシク� ��アルキル、-J ² -低級アルキレン-置換されていてもよいアリ� ��ル、及び-J ² -低級アルキレン-置換されていてもよいヘテ� ��環基;ここで、
J ² :-C(O)N(R ⁷ )-*、-C(O)-、-C(O)-低級アルキレン-O-*、-O-、-S-� �-S(O)-、-S(O) ₂ -、-N(R ⁸ )-、-N(R ⁷ )C(O)-*、-N(R ⁷ )C(O)O-*、-N(R ⁷ )C(O)N(R ⁷ )-、-N(R ⁷ )S(O) ₂ -*、-N(R ⁷ )C(O)-低級アルキレン-O-*、-低級アルキレン-C(O )N(R ⁰ )-*、-低級アルキレン-C(O)-*、-低級アルキレン -O-*、-低級アルキレン-OC(O)-*、-低級アルキレ� ��-S-*、-低級アルキレン-S(O)-*、-低級アルキレ ン-S(O) ₂ -*、-低級アルキレン-N(R ⁸ )-*、-低級アルキレン-N(R ⁷ )C(O)-*、-O-低級アルキレン-C(O)-*、-O-低級アル� ��レン-O-、又は-O-低級アルキレン-N(R ⁸ )-*;
ここで、J ² における*はG ² 群における基の残部への結合点を意味する。

 G ² 群の「置換されていてもよいシクロアルキル 」、「置換されていてもよいアリール」、及 び/又は「置換されていてもよいヘテロ環基� �における置換基として、例えば低級アルキ� �、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、オキ� �、-OR ⁷ 、又は-O-ハロゲノ低級アルキルが挙げられる 。

 G ³ 群:低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級� �ルキル、置換されていてもよいシクロアル� �ル、置換されていてもよいアリール、置換� �れていてもよいヘテロ環基、-CO ₂ R ⁰ 、-CN、オキソ、低級アルキレン-置換されて� �てもよいシクロアルキル、低級アルキレン-� ��換されていてもよいアリール、低級アルキ� ��ン-置換されていてもよいへテロ環基、低級 アルキレン-CO ₂ R ⁰ 、低級アルキレン-OR ⁰ 、-C(O)R ⁰ 、-OR ⁰ 、-O-低級アルキレン-OR ⁰ 、-N(R ⁷ )S(O) ₂ -低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-C (O)-置換されていてもよいシクロアルキル、-O -低級アルキレン-置換されていてもよいシク� ��アルキル、及び-O-低級アルキレン-置換され ていてもよいへテロ環基。

 G ³ 群の「置換されていてもよいシクロアルキル 」及び/又は「置換されていてもよいヘテロ� �基」における置換基として、例えば低級ア� �キル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、� �キソ、-OR ⁷ 、-O-ハロゲノ低級アルキル、又は-O-低級アル キレン-OR ⁷ が挙げられる。

 R ² の「置換されていてもよいヘテロ環基」、R ²⁰ の「置換されていてもよいシクロアルキル」 、「置換されていてもよいアリール」、及び /又は「置換されていてもよいヘテロ環基」� �おける置換基の別の態様として、G ⁴ 群~G ²⁶ 群から選択される基が挙げられる。
G ⁴ 群:-NR ²⁰⁰ R ²⁰¹ 、ここで
R ²⁰⁰ :H又は低級アルキル;
R ²⁰¹ :-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又は- OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C (O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C (O)-低級アルキレン-OR ⁰ 、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)、-C (O)O-低級アルキル、-C(O)N(R ⁰ )-低級アルキル、-S(O) ₂ -低級アルキル、又は-S(O) ₂ -(低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル);
あるいはR ²⁰⁰ 及びR ²⁰¹ がそれらが結合するNと共に、(低級アルキル� ��オキソ、又は-OR ⁰ で置換されていてもよい)飽和ヘテロ環基を� �成する。

 G ⁵ 群:G ⁴ 群のうち、R ²⁰¹ が-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又� �-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C (O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C (O)-低級アルキレン-OR ⁰ 、又は-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又� ��-OR ⁰ で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)で� �る群。

 G ⁶ 群:G ⁵ 群のうち、R ²⁰¹ のシクロアルキルがシクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシ ルであり、飽和ヘテロ環基がオキセタニル、 テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピ ラニルである群。

 G ⁷ 群:G ⁴ 群のうち、R ²⁰¹ が-C(O)O-低級アルキルである群。

 G ⁸ 群:G ⁴ 群のうち、R ²⁰¹ が-C(O)N(R ⁰ )-低級アルキルである群。

 G ⁹ 群:G ⁴ 群のうち、R ²⁰¹ が-S(O) ₂ -低級アルキル、又は-S(O) ₂ -(低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル)で� �る群。

 G ¹⁰ 群:G ⁴ 群のうち、R ²⁰⁰ 及びR ²⁰¹ がそれらが結合するNと共に、(低級アルキル� ��オキソ、又は-OR ⁰ で置換されていてもよい)飽和ヘテロ環基を� �成する群。

 G ¹¹ 群:H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低� ��アルキル、-OR ⁰ 、-CO ₂ R ⁰ 、-C(O)R ⁰ 、及び-CN。

 G ¹² 群:H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低� ��アルキル、及び-OR ⁰ 。

 G ¹³ 群:低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級� �ルキル、低級アルキレン-飽和へテロ環基、� ��級アルキレン-OR ⁰ 、-OR ⁰ 、-O-低級アルキレン-OR ⁰ 、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレ ン-オキソで置換されていてもよいシクロア� �キル、及び-O-低級アルキレン-飽和へテロ環� ��;ただし飽和ヘテロ環基は低級アルキル、-OR ⁰ 、-C(O)-低級アルキル、又は-S(O) ₂ -低級アルキルで置換されていてもよい。

 G ¹⁴ 群:低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級ア� ��キレン-OR ⁰ 、-O-低級アルキレン-OR ⁰ 、及び-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基;た� ��し飽和ヘテロ環基はオキセタニル、テトラ� ��ドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル� ��あり、その各々は低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよい。

 G ¹⁵ 群:
[式中、Z ¹ :-C(R ⁰ ) ₂ -又は-O-;
Z ² :結合、-C(R ⁰ ) ₂ -、又は-C(R ⁰ ) ₂ C(R ⁰ ) ₂ -;
Z ³ :-C(R ⁰ ) ₂ C(R ⁰ ) ₂ -又は-C(O)-。]

 G ¹⁶ 群:G ¹⁵ 群のうち、Z ³ が-C(O)-である群。

 G ¹⁷ 群:低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級� �ルキル、-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロヘキシル、低 級アルキレン-飽和へテロ環基、低級アルキ� �ン-OR ⁰ 、-OR ⁰ 、-O-低級アルキレン-OR ⁰ 、-O-ハロゲノ低級アルキル、及び-O-低級アル キレン-飽和へテロ環基;ただし飽和ヘテロ環� ��は低級アルキル、-OR ⁰ 、-C(O)-低級アルキル、又は-S(O) ₂ -低級アルキルで置換されていてもよい。

 G ¹⁸ 群:低級アルキレン-飽和へテロ環基、及び-O-� ��級アルキレン-飽和へテロ環基;ただし飽和� �テロ環基はオキセタニル、テトラヒドロフ� �ニル、又はテトラヒドロピラニルであり、� �の各々は低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよい。

 G ¹⁹ 群:低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級� �ルキル、低級アルキレン-飽和へテロ環基、� ��級アルキレン-OR ⁰ 、-OR ⁰ 、-O-低級アルキレン-OR ⁰ 、-O-ハロゲノ低級アルキル、及び-O-低級アル キレン-飽和へテロ環基;ただし飽和ヘテロ環� ��は低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよい。

 G ²⁰ 群:低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級ア� ��キレン-OR ⁰ 、-O-低級アルキレン-OR ⁰ 、及び-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基;た� ��し飽和ヘテロ環基はオキセタニル、テトラ� ��ドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル� ��あり、その各々は低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよい。

 G ²¹ 群:-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又� ��-OR ⁰ で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)、-C (O)-低級アルキレン-OR ⁰ 、及び-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又� ��-OR ⁰ で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)。

 G ²² 群:G ²¹ 群のうち、飽和ヘテロ環基がオキセタニル、 テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピ ラニルである群。

 G ²³ 群:-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又� ��-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C (O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C (O)-低級アルキレン-OR ⁰ 、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)、-C (O)O-低級アルキル、-C(O)N(R ⁰ )-低級アルキル、-S(O) ₂ -低級アルキル、及び-S(O) ₂ -(低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル)。

 G ²⁴ 群:-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又� ��-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C (O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C (O)-低級アルキレン-OR ⁰ 、及び-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又� ��-OR ⁰ で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)。

 G ²⁵ 群:G ²⁴ 群のうち、シクロアルキルがシクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、又はシク ロヘキシルであり、飽和ヘテロ環基がオキセ タニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラ ヒドロピラニルである群。

 G ²⁶ 群:-S(O) ₂ -低級アルキル、及び-S(O) ₂ -(低級アルキル又は-OR ⁰ で置換されていてもよいシクロアルキル)。

 Xの「置換されていてもよいC _1-10 アルキレン」における置換基として、例えば ハロゲン又は-OR ⁰ が挙げられる。

 R ³ の「置換されていてもよいアリール」及び「 置換されていてもよいヘテロ環基」における 置換基として、例えば低級アルキル、ハロゲ ン、ハロゲノ低級アルキル、オキソ、-OR ⁰ 、及び-O-ハロゲノ低級アルキルが挙げられる 。

 R ⁴ 及びR ⁵ の「置換されていてもよいシクロアルキル」 、「置換されていてもよいアリール」、及び /又は「置換されていてもよいヘテロ環基」� �おける置換基として、例えば上記G ² 群から選択される基が挙げられる。

 本発明の式(I)の化合物のある態様を以下に� ��す。
R ² が-X-Y-R ²⁰ であり;
R ³ が同一又は互いに異なって、ハロゲン、低級 アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR ⁰ 、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO ₂ R ⁰ 、置換されていてもよいアリール、又は置換 されていてもよいヘテロ環基であり;
Yが-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R ⁰ )-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂ -、-N(R ⁰ )-、-N[C(O)R ⁰ ]-、*-N(R ⁰ )S(O) ₂ -、*-N(R ⁰ )C(O)-、*-C(O)N(R ⁰ )-、*-N(R ⁰ )C(O)O-、又は-N(R ⁰ )C(O)N(R ⁰ )-であり;
R ²⁰ がC _1-10 アルキル、ハロゲノ低級アルキル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されてい てもよいアリール、置換されていてもよいヘ テロ環基、低級アルキレン-置換されていて� �よいシクロアルキル、低級アルキレン-置換� ��れていてもよいアリール、低級アルキレン- 置換されていてもよいヘテロ環基、-W-R ⁰ 、-W-ハロゲノ低級アルキル、-W-置換されてい てもよいシクロアルキル、-W-置換されていて もよいアリール、-W-置換されていてもよいへ テロ環基、-W-低級アルキレン-置換されてい� �もよいシクロアルキル、-W-低級アルキレン-� ��換されていてもよいアリール、又は-W-低級� ��ルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基 であり;
Wが*-低級アルキレン-O-、*-低級アルキレン-OC( O)N(R ⁰ )-、*-低級アルキレン-S-、*-低級アルキレン-S( O)-、*-低級アルキレン-S(O) ₂ -、*-低級アルキレン-N(R ⁰ )-、*-低級アルキレン-N[C(O)R ⁰ ]-、*-低級アルキレン-N(R ⁰ )S(O) ₂ -、*-低級アルキレン-C(O)N(R ⁰ )-、*-低級アルキレン-N(R ⁰ )C(O)-、*-低級アルキレン-N(R ⁰ )C(O)O-、*-低級アルキレン-N(R ⁰ )C(O)N(R ⁰ )-、又は*-低級アルキレン-O-低級アルキレン-O -であり;
R ⁵ が同一又は互いに異なって、ハロゲン、-CN、 C _1-10 アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-CO ₂ R ⁰ 、低級アルキレン-CO ₂ R ⁰ 、-N(R ⁰ )C(O)N(R ⁰ ) ₂ 、オキソ、置換されていてもよいシクロアル キル、置換されていてもよいアリール、置換 されていてもよいヘテロ環基、低級アルキレ ン-置換されていてもよいシクロアルキル、� �級アルキレン-置換されていてもよいアリー� ��、低級アルキレン-置換されていてもよいへ テロ環基、-J-R ⁰ 、-J-ハロゲノ低級アルキル、-J-置換されてい てもよいシクロアルキル、-J-置換されていて もよいアリール、-J-置換されていてもよいへ テロ環基、-J-低級アルキレン-置換されてい� �もよいシクロアルキル、-J-低級アルキレン-� ��換されていてもよいアリール、又は-J-低級� ��ルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基 であり;
Jが同一又は互いに異なって、-O-、*-低級アル キレン-O-、-O-低級アルキレン-O-、*-O-低級ア� �キレン-N(R ⁰ )-、*-O-低級アルキレン-N[C(O)R ⁰ ]-、*-O-低級アルキレン-C(O)-、-C(O)-、*-低級ア� ��キレン-C(O)-、-N(R ⁰ )-、-N[C(O)R ⁰ ]-、*-低級アルキレン-N(R ⁰ )-、*-低級アルキレン-N[C(O)R ⁰ ]-、*-N(R ⁰ )C(O)-、*-低級アルキレン-N(R ⁰ )C(O)-、*-C(O)N(R ⁰ )-、*-低級アルキレン-C(O)N(R ⁰ )-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂ -、*-低級アルキレン-S-、*-低級アルキレン-S(O )-、又は*-低級アルキレン-S(O) ₂ -である、式(I)の化合物。

 本発明の式(I)の化合物の別の態様を以下に� ��す。
(1)R ¹ が低級アルキル又はハロゲンである化合物、 別の態様としては低級アルキルである化合物 、さらに別の態様としてはメチルである化合 物。
(2)R ² が-X-Y-R ²⁰ 、又は-X-置換されていてもよいヘテロ環基で ある化合物。別の態様としてはR ² が-X-置換されていてもよいピペリジル、又は -X-Y-R ²⁰ である化合物。さらに別の態様としてはR ² が-X-置換されていてもよいピペリジルである 化合物。さらに別の態様としてはR ² が-X-Y-R ²⁰ である化合物。
(3)R ² における環Aがフェニルである化合物。
(4)Xが低級アルキレンである化合物、別の態� �としてはC _1-4 アルキレンである化合物、さらに別の態様と しては-CH ₂ -である化合物。
(5)Yが*-C(O)N(R ⁷ )-、-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R ⁷ )-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂ -、-N(R ⁸ )-、*-N(R ⁷ )C(O)-、又は*-N(R ⁷ )C(O)O-である化合物。別の態様としてはYが-O-� ��-S-、-S(O)-、又は-S(O) ₂ -である化合物。さらに別の態様としてはYが- O-である化合物。さらに別の態様としてはYが -S-、-S(O)-、又は-S(O) ₂ -である化合物。ここで、*はXへの結合点を意 味する。
(6)R ³ が同一又は互いに異なって、低級アルキル、 ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、フェニル 、ピリジル、ピリミジニル、オキソで置換さ れていてもよいピペリジル、-CO ₂ R ⁰ 、-OR ⁰ 、又は-O-ハロゲノ低級アルキルである化合物 。別の態様としてはR ³ が同一又は互いに異なって、ハロゲンである 化合物。さらに別の態様としてはR ³ がFである化合物。
(7)R ³ が6位置換基である化合物。
(8)nが0又は1である化合物。別の態様としては nが0である化合物。さらに別の態様としてはn が1である化合物。
(9)R ² が-X-置換されていてもよいヘテロ環基である とき、「置換されていてもよいヘテロ環基」 が、1位が置換されたピペリジン-4-イルであ� �化合物。
(10)R ²⁰ が置換されていてもよいシクロアルキル、置 換されていてもよいアリール、又は置換され ていてもよいヘテロ環基である化合物。別の 態様としてはR ²⁰ が置換されていてもよいシクロヘキシル、置 換されていてもよいフェニル、置換されてい てもよいピリジル、置換されていてもよいテ トラヒドロキノリニル、又は置換されていて もよいテトラヒドロイソキノリニルである化 合物。さらに別の態様としてはR ²⁰ が置換されていてもよいフェニル、又は置換 されていてもよいピリジルである化合物。さ らに別の態様としてはR ²⁰ が置換されていてもよいシクロヘキシルであ る化合物。さらに別の態様としてはR ²⁰ が置換されていてもよいフェニルである化合 物。さらに別の態様としてはR ²⁰ が置換されていてもよいピリジルである化合 物。さらに別の態様としてはR ²⁰ が置換されていてもよいピリミジニルである 化合物。さらに別の態様としてはR ²⁰ が置換されていてもよいテトラヒドロキノリ ニル、又は置換されていてもよいテトラヒド ロイソキノリニルである化合物。
(11)R ²⁰ が置換されていてもよいシクロアルキルであ るとき、「置換されていてもよいシクロアル キル」が、3位又は4位が置換されたシクロヘ� ��シルである化合物、別の態様としては3位が 置換されたシクロヘキシルである化合物、さ らに別の態様としては4位が置換されたシク� �ヘキシルである化合物。
(12)R ²⁰ が置換されていてもよいアリールであるとき 、「置換されていてもよいアリール」が、3� �及び5位が置換されたフェニルである化合物� ��別の態様としては3位が置換されたフェニル である化合物、さらに別の態様としては4位� �置換されたフェニルである化合物。
(13)R ²⁰ が置換されていてもよいヘテロ環基であると き、「置換されていてもよいヘテロ環基」が 、置換されていてもよいピリジン-2-イルであ る化合物、別の態様としては置換されていて もよいピリジン-3-イルである化合物、さらに 別の態様としては置換されていてもよいピリ ジン-4-イルである化合物。
(14)R ²⁰ が置換されていてもよいヘテロ環基であると き、「置換されていてもよいヘテロ環基」が 、4位が置換されたピリジン-2-イルである化� �物、別の態様としては2位が置換されたピリ� ��ン-4-イルである化合物。
(15)R ²⁰ が置換されていてもよいヘテロ環基であると き、「置換されていてもよいヘテロ環基」が 、環内の窒素原子上で置換されたテトラヒド ロキノリニル、又は環内の窒素原子上で置換 されたテトラヒドロイソキノリニルである化 合物。
(16)R ²⁰ が置換されていてもよいシクロアルキルであ るとき、「置換されていてもよいシクロアル キル」における置換基が、G ¹ 群から選択される基である化合物、別の態様 としてはG ⁴ 群~G ¹⁰ 群から選択される基である化合物。
(17)R ²⁰ が置換されていてもよいアリールであるとき 、「置換されていてもよいアリール」におけ る置換基が、G ¹ 群から選択される基である化合物;別の態様� �してはG ¹¹ 群~G ¹⁸ 群から選択される基である化合物;さらに別� �態様としてはピロリジニル、ピペリジル、� �ゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニ� �、及びオキサゾリジニルから選択される基� �あり、その各々は低級アルキル又はオキソ� �置換されていてもよい化合物。
(18)R ²⁰ が置換されていてもよいヘテロ環基であると き、「置換されていてもよいヘテロ環基」に おける置換基が、G ¹ 群から選択される基である化合物、別の態様 としてはG ¹⁹ 群~G ²² 群から選択される基である化合物。
(19)R ² が-X-置換されていてもよいヘテロ環基である とき、「置換されていてもよいヘテロ環基」 における置換基が、G ¹ 群から選択される基である化合物、別の態様 としてはG ²³ 群~G ²⁶ 群、-C(O)O-低級アルキル、及び-C(O)N(R ⁰ )-低級アルキルから選択される基である化合� ��。
(20)上記(1)乃至(19)に記載の基のうち二以上の� ��み合わせである化合物。

 本発明の式(I)の化合物のさらに別の態様を� ��下に示す。
(21)R ¹ が低級アルキル又はハロゲン;
R ² が-低級アルキレン-(G ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい ヘテロ環基)、又は-低級アルキレン-O-R ²⁰ ;
R ³ がハロゲン;
nが0又は1;
R ²⁰ がG ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい シクロアルキル、G ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい アリール、又はG ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい ヘテロ環基;
である、式(I)の化合物。
(22)R ¹ が低級アルキル;
R ² が-低級アルキレン-(G ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい ピペリジル)、又は-低級アルキレン-O-R ²⁰ ;
R ²⁰ がG ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい シクロヘキシル、G ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい フェニル、G ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい ピリジル、G ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい テトラヒドロキノリニル、又はG ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい テトラヒドロイソキノリニル;
である、(21)記載の化合物。
(23)R ² が-低級アルキレン-O-(G ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい フェニル)、又は-低級アルキレン-O-(G ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい ピリジル)である、(22)記載の化合物。
(24)R ² が-低級アルキレン-O-(G ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい フェニル)である、(23)記載の化合物。
(25)R ² が
[式中、X ²⁰ は低級アルキレン、R ²² はG ¹ 群から選択される基、R ²³ はG ¹¹ 群から選択される基。以下同様。]である、(2 4)記載の化合物。
(26)R ²³ がG ¹² 群から選択される基である、(25)記載の化合� �。
(27)R ²² がG ¹³ 群から選択される基である、(26)記載の化合� �。
(28)R ²² がG ¹⁴ 群から選択される基である、(27)記載の化合� �。
(29)R ²² がG ¹⁵ 群から選択される基である、(26)記載の化合� �。
(30)R ²² がG ¹⁶ 群から選択される基である、(29)記載の化合� �。
(31)R ² が
[式中、R ²⁴ はG ¹ 群から選択される基。]である、(24)記載の化� ��物。
(32)R ²⁴ がG ¹⁷ 群から選択される基である、(31)記載の化合� �。
(33)R ²⁴ がG ¹⁸ 群から選択される基である、(32)記載の化合� �。
(34)R ² が-低級アルキレン-O-(G ¹ 群から選択される基で置換されていてもよい ピリジル)である、(23)記載の化合物。
(35)R ² が
[式中、R ²⁵ はG ¹ 群から選択される基。以下同様。]である、(3 4)記載の化合物。
(36)R ²⁵ がG ¹⁹ 群から選択される基である、(35)記載の化合� �。
(37)R ²⁵ がG ²⁰ 群から選択される基である、(36)記載の化合� �。
(38)R ² が
[式中、R ²⁶ はG ⁴ 群から選択される基。]である、(22)記載の化� ��物。
(39)R ²⁶ がG ⁵ 群から選択される基である、(38)記載の化合� �。
(40)R ²⁶ がG ⁶ 群から選択される基である、(39)記載の化合� �。
(41)R ²⁶ がG ⁷ 群から選択される基である、(38)記載の化合� �。
(42)R ²⁶ がG ⁸ 群から選択される基である、(38)記載の化合� �。
(43)R ²⁶ がG ⁹ 群から選択される基である、(38)記載の化合� �。
(44)R ²⁶ がG ¹⁰ 群から選択される基である、(38)記載の化合� �。
(45)R ² が
又は
[式中、R ²⁷ はG ²¹ 群から選択される基。以下同様。]である、(2 2)記載の化合物。
(46)R ²⁷ がG ²² 群から選択される基である、(45)記載の化合� �。
(47)R ² が
[式中、R ²⁸ はG ²³ 群から選択される基。以下同様。]である、(2 1)記載の化合物。
(48)R ²⁸ がG ²⁴ 群から選択される基である、(47)記載の化合� �。
(49)R ²⁸ がG ²⁵ 群から選択される基である、(48)記載の化合� �。
(50)R ²⁸ が-C(O)O-低級アルキルである、(47)記載の化合� ��。
(51)R ²⁸ が-C(O)N(R ⁰ )-低級アルキルである、(47)記載の化合物。
(52)R ²⁸ がG ²⁶ 群から選択される基である、(47)記載の化合� �。

 本発明に包含される具体的化合物として、� ��下の化合物が挙げられる。
3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル� ��トキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オ ン、
N-{trans-4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノ� ��ン-2-イル)メトキシ]シクロヘキシル}エタン� ��ルホンアミド、
3-メチル-2-[({4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ ル)エトキシ]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]� ��ノリン-4(1H)-オン、
3-メチル-2-{[3-(3-オキソモルホリン-4-イル)フ� �ノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン、
4-{4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン- 2-イル)メトキシ]ブトキシ}ベンゾニトリル、
2-({4-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]ブトキ� ��}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
2-({3-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ] フェノキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オ ン、
3-メチル-2-{[3-(2-ピリジン-4-イルエトキシ)フ� �ノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン、
2-{[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノ� �シ]メチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
6-フルオロ-3-メチル-2-({[4-(テトラヒドロ-2H-ピ ラン-4-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ} メチル)キノリン-4(1H)-オン、
2-({[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ピリジ� ��-2-イル]オキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1 H)-オン、
6-フルオロ-3-メチル-2-({[1-(テトラヒドロ-2H-ピ ラン-4-イルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキ� �リン-7-イル]オキシ}メチル)キノリン-4(1H)-オ� ��、
3-メチル-2-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル� ��トキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル ]メチル}キノリン-4(1H)-オン、
2-({[4-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン- 2-イル]オキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)- オン、
2-[({4-[(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)オキシ ]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]-3-メチルキ� �リン-4(1H)-オン、
2-{[3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェノ� �シ]メチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
2-{[3-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル )フェノキシ]メチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-� �ン、
N-シクロヘキシル-N-{2-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-� ��ヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]エチル}テ� ��ラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、
エチル 4-[2-(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキ ノリン-2-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボキ� ��ラート、
2-{2-[1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]� ��チル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、及び
(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イ� ��)メチル (3-フェニルプロピル)カルバメート 。

 式(I)の化合物には、置換基の種類によって� ��変異性体、幾何異性体、及び立体異性体が� ��在しうる。本明細書中、式(I)の化合物が異� ��体の一形態のみで記載されることがあるが� ��本発明はそれ以外の異性体も包含し、異性� ��の分離されたもの、あるいはそれらの混合� ��も包含する。
また、式(I)の化合物には不斉炭素原子や軸不 斉を有する場合があり、これに基づく光学異 性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物 の光学異性体の分離されたもの、あるいはそ れらの混合物も包含する。

 更に、本発明は式(I)の化合物の製薬学的� ��許容されるプロドラッグも包含する。製薬� ��的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒� ��解により又は生理学的条件下で、アミノ基� ��水酸基、カルボキシル等に変換できる基を� ��する化合物である。プロドラッグを形成す� ��基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161� �(1985)や「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)� �7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる� ��

 また、式(I)の化合物の塩とは、式(I)の化� ��物の製薬学的に許容される塩であり、置換� ��の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩� ��形成する場合がある。具体的には、塩酸、� ��化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ� ��酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン� ��、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル� ��、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル� ��、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオ� ��ル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、� ��タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-� �ルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グル� �ミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウ� �、カリウム、マグネシウム、カルシウム、� �ルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、� �チルアミン、エタノールアミン、リシン、� �ルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロ� �シン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体� �の塩やアンモニウム塩等が挙げられる。

 さらに、本発明は式(I)の化合物及びその� ��の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形� ��物質も包含する。また、本発明は種々の放� ��性又は非放射性同位体でラベルされた化合� ��も包含する。

(製造法)
 式(I)の化合物及びその塩は、その基本骨格� ��るいは置換基の種類に基づく特徴を利用し� ��種々の公知の合成法を適用して製造するこ� ��ができる。その際、官能基の種類によって� ��、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適� ��な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基 )に置き換えておくことが製造技術上効果的� �場合がある。このような官能基としては、� �えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等� �あり、それらの保護基としては、例えばグ� �ーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Gro ups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載� �保護基等を挙げることができ、これらの反� �条件に応じて適宜選択して用いればよい。� �のような方法では、当該保護基を導入して� �応を行ったあと、必要に応じて保護基を除� �することにより、所望の化合物を得ること� �できる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記 保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定 の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物 を用いてさらに反応を行うことで製造できる 。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水 等、当業者により公知の方法を適用すること により行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明 する。各製法は、当該説明に付した参考文献 を参照して行うこともできる。なお、本発明 の製造法は以下に示した例には限定されない 。

(第1製法)
(式中、R ^2a はR ² 又は-X ^a -Y-R ²⁰ ;X ^a は置換されていてもよいC _2-10 アルケニレンを示す。以下同様。)
 本製法は、化合物(1)を水素添加により脱ベ� ��ジル化して式(I)の化合物を得る方法である� ��
 水素添加反応は、パラジウム-炭素、酸化白 金等の触媒を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲 気下、室温乃至加熱下に行うことが出来る。 本反応は水素ガスの代わりにシクロヘキセン 等を水素源として行うこともできる。溶媒と してはベンゼン、トルエン、若しくはキシレ ン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタ ノール、若しくはプロパノール等のアルコー ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ ン(THF)、若しくはジオキサン等のエーテル類� ��N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチル アセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)、 酢酸、又は水等を単独で、又は2種以上を混� �して用いることができる。
 なおR ^2a が-X ^a -Y-R ²⁰ の場合、本反応条件下において、脱ベンジル 化と同時に二重結合の還元も行うことができ る。またR ^2a に含まれる酸素原子又は窒素原子がベンジル 基又はベンジルオキシカルボニル基で保護さ れている場合、本反応条件下において同時に 脱保護も行うことができる。

(第2製法)
 本製法は、化合物(2)をトリフルオロ酢酸(TFA )により脱ベンジル化して式(I)の化合物を得� �方法である。
 脱ベンジル化反応は、TFA存在下、室温乃至� ��熱下に行うことが出来る。化合物によって� ��チオアニソール、アニソール等を添加する� ��反応の進行に有利な場合がある。溶媒とし� ��は芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジ� ��ロロエタン、若しくはクロロホルム等のハ� ��ゲン化炭化水素類、又はTFAを用いることが� ��きる。

(第3製法)
(式中、J ³ 及びJ ⁴ は一方が-NHR ⁷ 、他方が-C(O)-L ¹ を示す;L ¹ は脱離基又は水酸基を、Y ¹ は-N(R ⁷ )C(O)-又は-C(O)N(R ⁷ )-を示す。以下同様。)
 本製法は、化合物(3)をアミド化して、式(I-a )の化合物を得る方法である。L ¹ の脱離基としてはメタンスルホニルオキシ若 しくはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機� ��ルホン酸基、ハロゲン等が挙げられる。あ� ��いは種々の酸無水物が使用できる。
 L ¹ が水酸基である場合はN,N'-ジシクロヘキシル� ��ルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3'-ジメチル� �ミノプロピル)カルボジイミド(WSC)、1,1'-カル ボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホス� ��リルアジド(DPPA)、オキシ塩化リン/ピリジン 、トリフェニルホスフィン/N-ブロモスクシン イミド等の縮合剤の存在下反応を行うことが でき、場合によっては、更に添加剤(例えば� �N-ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)、1-ヒドロ キシベンゾトリアゾール(HOBt)等)の存在下行� �ことができる。
 L ¹ が脱離基である場合は、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミ ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン 等の有機塩基の存在下反応させるのが好まし い場合がある。
 溶媒としては芳香族炭化水素類、エーテル� ��、ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル� ��酢酸エチル、ピリジン等の溶媒を単独で、� ��は2種以上混合して用いることができる。ま た化合物(3)及び(4)は、等モル乃至過剰量を、 反応や化合物に応じて適宜使用する。

(第4製法)
(式中、J ⁵ 及びJ ⁶ は一方が-NHR ⁷ 、他方が-OC(O)-L ² 、又はJ ⁵ が-OH、J ⁶ が-N=C=Oを示す;L ² は脱離基を、Y ² は-N(R ⁷ )C(O)O-又は-OC(O)N(R ⁷ )-を示す。以下同様。)
 本製法は、化合物(5)をカルバメート化して� ��式(I-b)の化合物を得る方法である。L ² の脱離基としてはメタンスルホニルオキシ若 しくはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機� ��ルホン酸基、又はハロゲン等が挙げられる� ��あるいは種々の酸無水物が使用できる。
 カルバメート化反応は、化合物(5)及び化合� ��(6)を等モル若しくは一方を過剰量用いて、� ��却下乃至加熱下に行うことが出来る。溶媒� ��しては芳香族炭化水素類、エーテル類、ハ� ��ゲン化炭化水素類、アセトニトリル、酢酸� ��チル、ピリジン等の溶媒を単独で、又は2種 以上混合して用いることができる。化合物に よっては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭 酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無 機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロ ピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の 存在下反応させるのが好ましい場合がある。

(第5製法)
 本製法は、化合物(7)をウレア化して、式(I-c )の化合物を得る方法である。
 ウレア化反応は、化合物(7)及び(8)を等モル� ��しくは一方を過剰量用いて、冷却下乃至加� ��下に行うことができる。溶媒としては芳香� ��炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化� ��素類、アセトニトリル、酢酸エチル等の溶� ��を単独で、又は2種以上混合して用いること ができる。

(第6製法)
(式中、L ³ は脱離基を示す。以下同様。)
 本製法は、化合物(7)をスルホンアミド化し� ��、式(I-d)の化合物を得る方法である。L ³ の脱離基としてはハロゲン等が挙げられる。
 スルホンアミド化反応は、化合物(7)及び(9)� ��等モル若しくは一方を過剰量用いて、冷却� ��乃至加熱下に行うことが出来る。溶媒とし� ��は芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲ� ��化炭化水素類、アセトニトリル、酢酸エチ� ��等の溶媒を単独で、又は2種以上混合して用 いることができる。化合物によっては炭酸ナ トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はト リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ ン、ピリジン等の有機塩基の存在下反応させ るのが好ましい場合がある。

(第7製法)
(式中、pは1又は2を示す。以下同様。)
 本製法は、化合物(I-e)を酸化して、式(I-f)の 化合物を得る方法である。
 酸化反応は、化合物(I-e)とm-クロロ過安息香 酸、過酢酸、過酸化水素水等の酸化剤を等モ ル若しくは一方を過剰量用いて、冷却下乃至 加熱下に行うことができる。溶媒としては芳 香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の 溶媒を単独で、又は2種以上混合して用いる� �とができる。

 式(I)における基R ¹ 、R ² 及びR ³ 上の種々の置換基は、式(I)の化合物を原料と して、後述の実施例記載の反応、当業者にと って自明である反応、又はこれらの変法を用 いることにより、他の官能基へと容易に変換 することができる。例えばO-アルキル化、N-� �ルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分� �、アミド化等、当業者が通常採用し得る工� �を任意に組み合わせて行うことができる。

(原料化合物の製造)
 上記製造法における原料化合物は、例えば� ��記の方法、後述の製造例に記載の方法、公� ��の方法あるいはそれらの変法を用いて製造� ��ることができる。

(原料合成1)
(式中、R ^2b は低級アルキル又は-CO ₂ R、Rは低級アルキル、Bnはベンジル基を示す� �以下同様。)
 化合物(12)は、化合物(10)と化合物(11)との脱� ��縮合及び環化反応により得ることができる� ��本反応は通常、化合物(10)と化合物(11)を酢� �、塩酸、硫酸等の酸の存在下、芳香族炭化� �素類等の溶媒中、加熱下で攪拌することに� �り行われる。
 化合物(13)は、化合物(12)のベンジル化によ� �得ることができる。ベンジル化は通常、化� �物(12)と臭化ベンジル等のベンジル化剤とを� ��基の存在下、エーテル類、芳香族炭化水素� ��、ハロゲン化炭化水素類、DMF等の溶媒中、� ��却下乃至加熱下で攪拌することにより行わ� ��る。塩基の例には、炭酸ナトリウム、炭酸� ��リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ� ��ウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン� ��N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン 等の有機塩基が挙げられる。

(原料合成2)
(式中、Meはメチル基、L ⁴ は脱離基を示す。以下同様。)
 化合物(14)は、化合物(13-a)の酸化により得る ことができる。酸化は通常、m-クロロ過安息� ��酸、過酢酸、過酸化水素水等の酸化剤を用� ��て、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水� ��類等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で攪拌す� ��ことにより行われる。
 化合物(15)は、化合物(14)の転位反応により� �ることができる。転位反応は、化合物(14)と� ��剰の無水酢酸とを、無溶媒で、又は芳香族� ��化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテ� ��類等の溶媒中で、室温下乃至加熱下で攪拌� ��ることにより行われる。
 化合物(16)は、化合物(15)の加水分解により� �ることができる。加水分解は通常、水酸化� �トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ存� �下、アルコール類、エーテル類、水等の溶� �中、室温下乃至加熱下で攪拌することによ� �行われる。
 化合物(17)は、化合物(16)の官能基変換反応� �より得ることができる。L ⁴ の脱離基としてはメタンスルホニルオキシ若 しくはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機� ��ルホン酸基、又はハロゲン等が挙げられる� ��官能基変換反応は通常、塩化メタンスルホ� ��ル、塩化p-トルエンスルホニル等のスルホ� �ル化剤、又は塩化チオニル等のハロゲン化� �を用い、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭� �水素類、エーテル類等の溶媒中、冷却下乃� �室温で攪拌することにより行われる。炭酸� �トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ� �ム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又は� �リエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチル� ��ミン、ピリジン等の有機塩基の存在下で反� ��を行うのが、反応を円滑に進行させる上で� ��利な場合がある。

(原料合成3)
 化合物(18)は、化合物(13-b)のアルデヒドへの 還元により得ることができる。還元は通常、 水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤 を用いて、芳香族炭化水素類、エーテル類等 の溶媒中、冷却下で攪拌することにより行わ れる。
 化合物(16)は、化合物(18)の還元により得る� �とができる。還元は通常、水素化ホウ素ナ� �リウム等の還元剤を用いて、アルコール類� �の溶媒中、冷却下乃至室温下で攪拌するこ� �により行われる。
 化合物(16)は、化合物(13-b)の還元反応を室温 等の条件下で行うことにより得ることもでき る。

(原料合成4)
(式中、Y ² は-O-、-S-、又は-N(R ⁷ )-を示す。以下同様。)
 化合物(1-a)は、化合物(17)と化合物(19)との反 応により得ることができる。本反応は、化合 物(17)と化合物(19)とを等量若しくは一方を過� ��量用い、これらの混合物を、塩基の存在下� ��反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還� ��下、好ましくは0℃から80℃において、通常0 .1時間~5日間撹拌する。ここで用いられる溶� �の例としては、特に限定はされないが、ベ� �ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化� �素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ� �ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ� �テル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ� ��、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類� ��N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこ れらの混合物が挙げられる。塩基の例には、 トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア ミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン� ��n-ブチルリチウム等の有機塩基、炭酸ナト� �ウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、� �リウムtert-ブトキシド等の無機塩基が含まれ る。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相 間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利 な場合がある。

(原料合成5)
 化合物(1-b)は、化合物(16)と化合物(20)との反 応により得ることができる。L ⁵ の脱離基としては、メタンスルホニルオキシ 若しくはp-トルエンスルホニルオキシ等の有� ��スルホン酸基、又はハロゲン等が挙げられ� ��。反応条件は原料合成4と同様である。

(原料合成6)
(式中、R ^x はWittig試薬の残部を、A ^- はカウンターアニオンを、X ^b はC _1-8 アルキレンを示す。以下同様。)
 化合物(1-c)は、化合物(18)と化合物(21)とのWit tig反応により得ることができる。本反応は通 常、化合物(18)と化合物(21)とを炭酸カリウム� ��カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウ� �、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチル ジシラジド等の塩基存在下、芳香族炭化水素 類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF 、DMA、NMP、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセ トニトリル等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で 攪拌することにより行われる。

(原料合成7)
(式中、L ⁶ はハロゲン、R ^2c は-X ^c -置換されていてもよいアリール、-X ^c -置換されていてもよいヘテロ環基、又は-X ^d -Y-R ²⁰ を示す;X ^c は結合又はX ^d 、X ^d は置換されていてもよいC _1-8 アルキレンを示す。以下同様。)
 化合物(23)は、化合物(17-a)と化合物(22)とのAr buzov反応により得ることができる。本反応は� ��常、化合物(17-a)と過剰の化合物(22)とを、無 溶媒で、又は芳香族炭化水素類、エーテル類 等の溶媒中で、加熱下で攪拌することにより 行われる。
 化合物(1-d)は、化合物(23)と化合物(24)とのHor ner-Emmons反応により得ることができる。本反� �は通常、化合物(23)と化合物(24)とを炭酸カリ ウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナト� ��ウム、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサ� �チルジシラジド等の塩基存在下、芳香族炭� �水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素� �、DMF、DMA、NMP、DMSO、アセトニトリル等の溶� ��中、冷却下乃至加熱下で攪拌することによ� ��行われる。

(原料合成8)
 化合物(1-e)は、化合物(18)と化合物(24)との還 元的アミノ化により得ることができる。本反 応は、化合物(18)と化合物(24)とを等量若しく� ��一方を過剰量用い、これらの混合物を、ハ� ��ゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、酢� ��エチル等のエステル類、エーテル類、アル� ��ール類、酢酸等の溶媒中、水素化ホウ素ナ� ��リウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト� ��ウム等の還元剤を用い、冷却下、室温下乃� ��加熱下で攪拌することにより行われる。

 式(I)の化合物は、遊離化合物、その製薬学� ��に許容される塩、水和物、溶媒和物、ある� ��は結晶多形の物質として単離され、精製さ� ��る。式(I)の化合物の製薬学的に許容される� ��は、常法の造塩反応に付すことにより製造� ��ることもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画 クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適 用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択す ることにより製造でき、あるいは異性体間の 物理化学的性質の差を利用して分離すること ができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体 の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な� �基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導� �分別結晶化や、キラルカラム等を用いたク� �マトグラフィー等)により得られ、また、適� ��な光学活性な原料化合物から製造すること� ��できる。

 (薬理試験)
 式(I)の化合物の薬理活性は、以下の試験に� ��り確認した。
試験1:NADPHオキシダーゼに由来するROS産生の� �制活性
 本活性はヒト臍帯静脈内皮細胞(Human Umbilica l Vein Endothelial Cells;HUVEC)を用いて測定した� �以下に試験方法を示す。
 HUVECを96穴コラーゲンコートプレートに3×104 個/穴(100μL)になるように播種した。培地には 10% ウシ胎児血清、2mM グルタミン、100U/mL � �ニシリン、100U/mL ストレプトマイシン、10ng/ mL リコンビナント ヒトbasic-FGFを含む、MCDB13 1培地を用いた。翌日、培地をアスピレータ� �で除き、25mM グルコース、200μM NADPH、0.2% � ��トロテトラゾリウムブルー(Nitrotetrazolium blu e)、及び被験化合物を含むリン酸バッファー� ��理食塩水を各穴に100μLずつ添加して、37℃� �培養した。ニトロテトラゾリウムブルーは� �細胞内で産生されるROSと反応して水に不溶� �青色色素に変化する。2時間後、上清を除き� ��リン酸バッファー生理食塩水にて3回洗浄し た後、0.04M 水酸化ナトリウムを含む90%DMSO水� ��各穴に100μLずつ添加し、色素を完全に溶解� ��た後、715nmの波長で吸光度を測定した。被� �化合物非添加時の吸光度をA、被験化合物添� ��時の吸光度をB、グルコース、NADPH、被験化� ��物すべて非添加時の吸光度をCとして、ROS産 生抑制率を以下の式より算出した。
抑制率(%)=(A-B)/(A-C)×100
 被験化合物1.0μM添加時の結果を表1に示す。 Exは後述の実施例化合物番号、InhはROS産生抑� ��率を示す。本発明の式(I)の化合物は優れたR OS産生抑制活性を有することが確認された。

試験2:マウスを用いた経口糖負荷試験
 本試験の目的は、マウスを用いて、糖負荷� ��の血糖値上昇の被験化合物による抑制作用� ��評価することである。以下に試験方法を示� ��。
 1週間予備飼育した雄性ICR又はC57BL/6Jマウス( 6週齢、日本クレアより購入)を、一晩絶食し� ��被験動物として用いた。被験化合物は、10%� �PEG-60水添ヒマシ油(HCO-60)水溶液に懸濁し、グ ルコース(2g/kg)経口負荷の5分前に経口投与(3mg /kg)した。対照群には10% HCO-60水溶液を投与し た。以下の式を用い、グルコース負荷30分時� ��おける、対照群に対する被験化合物投与群� ��血糖降下率(%)を算出した。被験化合物投与� ��の血糖値上昇をA、対照群の血糖値上昇をB� �する。
血糖降下率(%)=100-[(A/B)×100]
 その結果、本発明の式(I)の化合物は優れた� ��糖降下作用を有することが確認された。実� ��例2、4、8、141、153、186、188、284の化合物は7 0 - 105%の血糖降下率を示し、例えば実施例2� ��8、188、248の化合物はそれぞれ93%、70%、105%� �89%であった。

 上記の各試験の結果、式(I)の化合物はNAD( P)Hオキシダーゼ阻害作用に基づくROS産生抑制 活性を有し、優れた血糖降下作用を有するこ とが確認された。したがって式(I)の化合物は NAD(P)Hオキシダーゼが関与する疾患の予防及� �/又は治療剤として使用しうる。

 式(I)の化合物又はその塩の1種又は2種以� �を有効成分として含有する製剤は、当分野� �おいて通常用いられている薬剤用担体、賦� �剤等を用いて通常使用されている方法によ� �て調製することができる。

 投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤� ��散剤、液剤等による経口投与、又は、関節� ��、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼� ��、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼� ��剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等� ��よる非経口投与のいずれの形態であっても� ��い。

 本発明による経口投与のための固体組成� ��としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いら� ��る。このような固体組成物においては、1種 又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の� ��活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール� ��ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース� ��微結晶セルロース、デンプン、ポリビニル� ��ロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸 マグネシウム等と混合される。組成物は、常 法に従って、不活性な添加剤、例えばステア リン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボ キシメチルスターチナトリウム等のような崩 壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していて もよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は 胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜 してもよい。

 経口投与のための液体組成物は、薬剤的� ��許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロ� ��プ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に� ��いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又� ��エタノールを含む。当該液体組成物は不活� ��な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤� ��ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、� ��腐剤を含有していてもよい。

 非経口投与のための注射剤は、無菌の水� ��又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を� ��有する。水性の溶剤としては、例えば注射� ��蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性� ��溶剤としては、例えばプロピレングリコー� ��、ポリエチレングリコール又はオリーブ油� ��ような植物油、エタノールのようなアルコ� ��ル類、又はポリソルベート80(局方名)等があ る。このような組成物は、さらに等張化剤、 防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤 、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは 例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過 、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化され る。また、これらは無菌の固体組成物を製造 し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に 溶解又は懸濁して使用することもできる。

 外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリ� ��ム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ロー� ��ョン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一� ��に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、� ��性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含� ��する。例えば、軟膏又はローション基剤と� ��ては、ポリエチレングリコール、プロピレ� ��グリコール、白色ワセリン、サラシミツロ� ��、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノ� ��テアリン酸グリセリン、ステアリルアルコ� ��ル、セチルアルコール、ラウロマクロゴー� ��、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げら� ��る。

 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液� ��又は半固体状のものが用いられ、従来公知� ��方法に従って製造することができる。例え� ��公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤� �界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が� �宜添加されていてもよい。投与は、適当な� �入又は吹送のためのデバイスを使用するこ� �ができる。例えば、計量投与吸入デバイス� �の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化� �物を単独で又は処方された混合物の粉末と� �て、もしくは医薬的に許容し得る担体と組� �合わせて溶液又は懸濁液として投与するこ� �ができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は� �数回の投与用のものであってもよく、乾燥� �末又は粉末含有カプセルを利用することが� �きる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、� �ロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロア� �カン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用� �た加圧エアゾールスプレー等の形態であっ� �もよい。

 通常経口投与の場合、1日の投与量は、体 重当たり約0.001~100 mg/kg、好ましくは0.1~30 mg/ kg、更に好ましくは0.1~10 mg/kgが適当であり、 これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与す る。静脈内投与される場合は、1日の投与量� �、体重当たり約0.0001~10 mg/kgが適当で、1日1� �乃至複数回に分けて投与する。また、経粘� �剤としては、体重当たり約0.001~100 mg/kgを1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は� �状、年令、性別等を考慮して個々の場合に� �じて適宜決定される。

 式(I)の化合物は、前述の式(I)の化合物が� ��効と考えられる疾患の種々の治療又は予防� ��と併用することができる。当該併用は、同� ��投与、あるいは別個に連続して、もしくは� ��望の時間間隔をおいて投与してもよい。同� ��投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤� ��されていてもよい。

 (実施例)
 以下、実施例に基づき式(I)の化合物の製法� ��更に詳細に説明する。本発明化合物は下記� ��施例に記載の化合物に限定されるものでは� ��い。また原料化合物の製法を製造例に示す� ��

製造例1
 4-ブロモアニリン (25g)と2-メチル-3-オキソ� �ハク酸ジエチル (30mL)のベンゼン (300mL)溶液 に室温にて酢酸 (3.3mL)を滴下し、ディーン-� �ターク(Dean-Stark)還流装置を取り付けて、12時 間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後 、残渣を予め270℃に加熱したジフェニルエー テル 100mL中にゆっくりと滴下し、さらに1時� ��同温度で攪拌した。反応混合物を室温まで� ��冷した後、ヘキサンを加え、析出した固体� ��ろ取し、6-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒ ドロキノリン-2-カルボン酸エチル (19g)を得� �。

製造例2
 3-クロロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-カ ルボン酸エチル (1.1g)のDMF (30mL)溶液に、室� �にて臭化ベンジル (0.57mL)及び炭酸カリウム� �(720mg)を加えて、15時間攪拌した。反応混合� �に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有� �層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無� �硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した� �残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ� �(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=85/15)で精製し� ��4-(ベンジルオキシ)-3-クロロキノリン-2-カル ボン酸エチル (1.24g)を得た。

製造例3
 氷冷した4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチ� �キノリン (1.36g)のクロロホルム (25mL)溶液に m-クロロ過安息香酸 (75%, 1.35g)を加え、混合� ��を4.5時間攪拌した。反応混合物に1M 水酸化 ナトリウム水溶液 (10mL)及び水 (10mL)を加え� �クロロホルム (20mL)で抽出した。有機層を水 、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5) で精製して4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチ� ��キノリン-1-オキシド (1.20g)を得た。

製造例4
 4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチルキノリ� �-1-オキシド (1.18g)を無水酢酸 (32mL)に溶解し 、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し� �のち、残渣に水 (50mL)を加え、酢酸エチル ( 100mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で 順次洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液:クロロホルム)で精製して[4-(ベンジ� �オキシ)-3,6-ジメチルキノリン-2-イル]メチル� ��セテート (1.25g)を得た。

製造例5
 4-ベンジルオキシ-2,3-ジメチルキノリン-1-オ キシド (21.2g)、炭酸カリウム (20.9g)、及びア セトニトリル (400mL)の混合物に、p-トルエン� ��ルホニル クロリド (18.8g)を加え、室温で12 時間攪拌した。不溶物を濾去したのち、濾液 を減圧下濃縮した。残渣に水 (500mL)を加え酢 酸エチル (500mL)で2回抽出した。有機層を飽� �食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ� �で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ� �カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘ キサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、p-トルエン� ��ルホン酸 [4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノ リン-2-イル]メチルエステル (13.4g)を得た。

製造例6
 [4-(ベンジルオキシ)-3,6-ジメチルキノリン-2- イル]メチルアセテート (1.20g)のTHF-メタノー� ��(1:3, 24mL)溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液  (5.5mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応� �液を減圧濃縮したのち、残渣に水を加えた� �析出した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥� �せて[4-(ベンジルオキシ)-3,6-ジメチルキノリ� ��-2-イル]メタノール (900mg)を得た。

製造例7
 4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチルキノリ ン-2-カルボン酸エチル (2.37g)をTHF (30mL)とト� ��エン (30mL)に溶解した。この溶液に-78℃に� �1M 水素化ジイソブチルアルミニウムのトル� ��ン溶液 (7.10mL)をゆっくり滴下し、3時間同� �度にて攪拌した。反応混合物を約0℃まで昇� ��し、水を加えて一晩攪拌した。析出した不� ��物をセライトろ過で除去した後、ろ液を濃� ��した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし� ��ヘキサンを少しずつ加えて粉末化させ、4-(� ��ンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチルキノリン-2- カルボキシアルデヒド (1.76g)を得た。

製造例8
 4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチルキノリ ン-2-カルボキシアルデヒド (3.23g)をTHF (50 mL )とエタノール (50mL)に溶解し、氷冷下、水素 化ホウ素ナトリウム (410mg)を少しずつ加え、 室温にて2時間攪拌した。反応混合物を氷冷� �たのち、水を加えて室温で1時間攪拌した。� ��応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え� ��、析出した固体をろ取した。得られた固体� ��エタノールに懸濁させ、しばらく攪拌した� ��、ろ取し、[4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-� �チルキノリン-2-イル]メタノール (3.20g)を得� ��。

製造例9
 窒素気流下、エチル 4-(ベンジルオキシ)-8-� ��トキシ-3-メチルキノリン-2-カルボキシレー� �� (1.95g)のトルエン (30mL)溶液に、ジイソブ� �ルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液 (0. 99M, 6.1 mL)を室温で滴下して撹拌した。1時間 後と2時間後にジイソブチルアルミニウムヒ� �リドのトルエン溶液 (0.99M, 各6.1 mL)を追加� ��て3時間撹拌した。反応混合物に水を加えて 反応を停止させた後、無水硫酸ナトリウムを 加えて撹拌した。不溶物をセライトを用いて 濾去した。濾液を減圧濃縮したのち、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出� �:ヘキサン/酢酸エチル=50/50~酢酸エチル、そ� �後クロロホルム~クロロホルム/メタノール=95 /5)にて精製し、[4-(ベンジルオキシ)-8-メトキ� ��-3-メチルキノリン-2-イル]メタノール (551mg) を得た。

製造例10
 [4-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-3-メチルキ� �リン-2-イル]メタノール (4.02g)をTHF (50mL)と� �ルエン (50mL)に溶解し、10滴のピリジンを加� ��た。氷冷下、塩化チオニル (1.50mL)を少しず つ滴下し、反応混合物を同温度にて1時間攪� �し、室温にてさらに1時間攪拌した。析出し� ��固体をろ取した後、ろ液に氷冷下、攪拌し� ��がら酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム� ��溶液を少しずつ加えた。発泡がおさまった� ��、有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次� ��浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶� ��を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ� ��トグラフィー(溶出液:クロロホルム)で精製� ��、4-(ベンジルオキシ)-2-(クロロメチル)-6-フ� ��オロ-3-メチルキノリン (3.85g)を得た。

製造例11
 4-(ベンジルオキシ)-2-(クロロメチル)-3-メチ� ��キノリン (5.0g)のTHF (50mL)溶液に無水臭化リ チウム (15g)を加え、3時間加熱還流した。反� ��混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧� ��去した。残渣に水を加えて攪拌し、生じた� ��体をろ取した。この固体を60℃にて真空乾� �し、4-(ベンジルオキシ)-2-(ブロモメチル)-3-� �チルキノリンを白色固体として5.73g得た。

製造例12
 4-(ベンジルオキシ)-2-(クロロメチル)-3-メチ� ��キノリン (1.00g)と亜リン酸トリエチル (3.84 g)の混合物を150℃で6時間攪拌した。反応混合 物を室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(� �出液:クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し 、ジエチル {[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキ� ��リン-2-イル]メチル}ホスホナート (1.12g)を� �た。

製造例13
 4-(ベンジルオキシ)-2-[4-(ベンジルオキシ)-1-� ��テン-1-イル]-3-メチルキノリン (2.57g)のエタ ノール (26mL)溶液に、シクロヘキセン (13mL)� �び20%水酸化パラジウム-カーボン粉末 (1.5g)� �加えて、還流下2時間攪拌した。触媒を濾去� ��た後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル� ��ラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホ� �ム/メタノール=93/7)で精製し、2-(4-ヒドロキ� �ブチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン (1.10g)を 得た。

製造例14
 4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-カル ボキシアルデヒド (570mg)、n-ヘプチルアミン� �(240mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ� ��ム (530mg)、酢酸 (0.1mL)、及び1,2-ジクロロエ タン (15mL)の混合物を室温で14.5時間攪拌した 。反応混合物に水 (15mL)を加え、クロロホル� �� (30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で� �浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し� �。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ� �ムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム /メタノール=10/1)で精製し、N-{[4-(ベンジルオ� ��シ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチル}ヘプタ� ��-1-アミン (740mg)を得た。

製造例15
 N-ベンジル-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキ ノリン-2-イル]メタンアミン (2.21g)の酢酸エ� �ル (50mL)溶液に4M 塩化水素-酢酸エチル溶液� �(4mL)を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をジ エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて固体 ( 1.10g)を得た。この固体 (1.00g)をエタノール-TH F-水の混合溶媒 (10:5:1, 32mL)に溶解し、10%パ� �ジウム-活性炭 (400mg)を加え、水素雰囲気下� ��温で3時間攪拌した。反応混合物に水(10mL)及 び10%パラジウム-活性炭 (400mg)を追加し、水� �雰囲気下室温で6時間攪拌した。触媒を濾去� ��た後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エ� ��ル-エタノール(1:1, 10mL)に溶解し、4M 塩化� �素-酢酸エチル溶液 (2mL)を加えた。溶媒を減 圧留去して得られた残渣を乾燥させ、2-(アミ ノメチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン 二塩� �塩 (560mg)を得た。

製造例16
 N-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-� �ル]メチル}ヘプタン-1-アミン (153mg)のピリジ ン (5mL)溶液に無水酢酸 (0.06mL)を加え、室温� ��24時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮� �、残渣に水 (10mL)及び1M塩酸 (10mL)を加え、� �酸エチル (50mL)で抽出した。有機層を水、飽 和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶� �液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、 N-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イ� ��]メチル}-N-ヘプチルアセトアミド (158mg)を� �た。

製造例17
 1-ヘプタンチオール (250mg)をメタノール (5m L)に溶解し、28% ナトリウムメトキシド-メタ� ��ール溶液 (0.37mL)を加え、室温で15分間攪拌� ��た。反応混合物をp-トルエンスルホン酸 [4- (ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メ チルエステル (464mg)のメタノール-THF(1:1, 10mL )溶液に加え、室温で30分間攪拌した。反応混 合物を減圧下濃縮して得られた残渣に水 (100 mL)を加え、酢酸エチル (100mL)で抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、4 -(ベンジルオキシ)-2-[(ヘプチルスルファニル) メチル]-3-メチルキノリン (380mg)を得た。

製造例18
 4-(ベンジルオキシ)-2-[(ヘプチルスルファニ� ��)メチル]-3-メチルキノリン (106mg)のジクロ� �メタン (5mL)溶液に-30℃でm-クロロ過安息香� � (75%, 68mg)を加え、そのまま室温まで昇温さ せながら5時間攪拌した。反応混合物に0.2M水� ��化ナトリウム水溶液 (20mL)を加え、クロロ� �ルム (50mL)で抽出した。有機層を水、飽和食 塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:� ��ロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、4-(ベ ンジルオキシ)-2-[(ヘプチルスルフィニル)メ� �ル]-3-メチルキノリン (75mg)を得た。

製造例19
 1-(4-ブロモブトキシ)-4-フルオロベンゼン(2.5 6g)とトリフェニルホスフィン (2.72g)のトルエ ン (10mL)溶液を24時間加熱還流した。反応混� �物を室温まで放冷し、析出した固体を濾取� �乾燥させて[4-(4-フルオロフェノキシ]ブチル] トリフェニルホスホニウム ブロミド (2.06g)� ��得た。

製造例20
 60%水素化ナトリウム (160mg)をDMSO (20mL)に加� ��40℃で1時間攪拌した後、[4-(4-フルオロフェ� ��キシ)ブチル]トリフェニルホスホニウム ブ ロミド (2.00g)を加えた。反応混合物を40℃で1 .5時間攪拌した後、4-(ベンジルオキシ)-3-メチ ルキノリン-2-カルボキシアルデヒド (910mg)を 加えて室温で3時間攪拌した。反応混合物に� � (100mL)を加え、ジエチルエーテル (100mL)で� �出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後� �無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を� �圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=5/1) で精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-[5-(4-フルオ� �フェノキシ)ペント-1-エン-1-イル]-3-メチルキ ノリン (816mg)をE/Z混合物として得た。

製造例21
 1-ヘプタノール (470mg)をTHF (10mL)に溶解し、 カリウム tert-ブトキシド (450mg)を加えて室� �で30分間攪拌した。反応混合物に4-(ベンジル オキシ)-2-[(クロロメチル)-3-メチルキノリン  (1.00g)を加え室温で1時間攪拌した。反応混合� ��に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50mL)を加� �酢酸エチル (60mL)で抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精� ��し、4-(ベンジルオキシ)-2-[(ヘプチルオキシ) メチル]-3-メチルキノリン (1.13g)を得た。

製造例22
 [4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イ� �]メタノール (105mg)のTHF (3mL)溶液にペンチル  イソシアネート (45mg)を加え室温で1時間攪� ��した。反応混合物にさらにペンチル イソ� �アネート (20mg)を加え室温で16時間攪拌した� ��反応混合物にメタノール (2mL)を加えたのち 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム) で精製し、[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノ� ��ン-2-イル]メチル ペンチルカルバメート (1 50mg)を得た。

製造例23
 エチル 3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノ リン-2-イル]メトキシ}-5-ヒドロキシベンゾエ� ��ト (2.10g)、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H -ピラン (2.29g)、炭酸カリウム (0.98g)、及びDM F (40mL)の混合物を80℃で13時間攪拌した。反� �混合物を減圧濃縮したのち、残渣に水を加� �て酢酸エチル (150mL)で抽出した。有機層を� �、飽和食塩水で順次洗浄し乾燥した。溶媒� �減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ� �トグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノ� �ル=20/1)で精製し、エチル 3-{[4-(ベンジルオ� �シ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}-5-(テ� ��ラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ベンゾ� �ート (2.50g)を得た。

製造例24
 {[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)ブトキシ]メチ� �}ベンゼン (1.50g)の酢酸 (30mL)溶液に10%パラ� �ウム-活性炭 (500mg)を加え、水素雰囲気下で3 時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留 去して4-(2,2-ジメチルプロポキシ)ブタン-1-オ� ��ル (267mg)を得た。

製造例25
 窒素雰囲気下、ジエチル {[4-(ベンジルオキ シ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチル}ホスホナ ート (1.85g)のTHF (40mL)溶液に、5-6 ℃にてリ� �ウム ヘキサメチルジシラジド(1.0M ヘキサ� �溶液、4.76mL)を加え、同温度にて30分間攪拌� �た。反応混合物にテトラヒドロフラン-2-オ� �ル (675mg)のTHF (10mL)溶液を加え、同温度にて 5時間攪拌した。反応混合物に水 (100mL)を加� �、酢酸エチル (300mL)で抽出した。有機層を� �和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム� �乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ� �ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキ サン/酢酸エチル=19/1-1/1)で精製し、(4E)-5-[4-(� �ンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]ペン テン-1-オール (427mg)を得た。

製造例26
 2,3,5-トリクロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4 -イルメトキシ)ピリジン (214mg)と[4-(ベンジル オキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メタノール� �(222mg)をDMF (5mL)に溶解し、60%水素化ナトリウ ム (40mg)を加えて室温で3時間攪拌した。反応 混合物に水 (30mL)を加え、酢酸エチル (80mL)� �抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次� �浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し� �。溶媒を減圧留去して4-(ベンジルオキシ)-2-( {[3,5-ジクロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ� ��メトキシ) ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)- 3-メチルキノリン (250mg)を得た。

製造例27
 (2E,4E)-5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6 -イル)ペンタ-2,4-ジエン酸エチル (5.00g)のエ� �ノール (100mL)溶液に10% パラジウム-活性炭  (1.0g)を加え、水素雰囲気(4気圧)下、室温で5� �間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減� �留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=85/1 5)で精製し、5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキ� ��ン-6-イル)ペンタン酸エチル (2.94g)を得た。

製造例28
 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウ� �� (418mg)の無水THF (25mL)懸濁液に、氷冷下5-(2, 3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ペン� ��ン酸エチル (2.91g)の無水THF (10mL)溶液を滴� �した。混合物を氷冷下で30分間攪拌した後、 飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、室温で 1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層� �飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ� �で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ� �カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘ キサン/酢酸エチル=65/35)で精製し、5-(2,3-ジヒ ドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ペンタン-1- オール (2.17g)を得た。

製造例29
 4-フルオロフェノール (500mg)とベンジル 4-� ��ロモブチル エーテル (1.1g)をDMF (20mL)に溶� ��し、室温にて炭酸カリウム (1.0g)を加えて� �100℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温ま で放冷した後、水を加えて、酢酸エチルで抽 出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄 した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=90 /10)で精製し、1-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ] -4-フルオロベンゼン (851mg)を得た。

製造例30
 J. Org. Chem. 1997, 62, 1560記載の反応条件下� ��4-(ベンジルオキシ)ブタン-1-オールを原料と して{[4-(ビニルオキシ)ブトキシ]メチル}ベン� ��ンを得た。すなわち、1,10-フェナントロリ� � (1.00g)と酢酸パラジウム(II) (2.50g)を、エチ� ��ビニルエーテル (25mL)とジクロロメタン (15 mL)の混合液中に加えて15分間攪拌した後、4-(� ��ンジルオキシ)ブタン-1-オール (5.00g)を加え 、室温で60時間攪拌した。反応混合物をシリ� ��ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘ� �サン/酢酸エチル=95/5)に付し、{[4-(ビニルオ� �シ)ブトキシ]メチル}ベンゼン (3.24g)を得た� �

製造例31
 窒素雰囲気下{[4-(ビニルオキシ)ブトキシ]メ チル}ベンゼン (3.16g)のジエチルエーテル (63 mL)溶液にジエチル亜鉛(1.0M、 ヘキサン溶液)� �(30.6mL)を加え、ジヨードメタン (8.49g)のジエ チルエーテル (13mL)溶液を滴下した。反応液� ��還流下1時間攪拌し、室温で12時間攪拌した� ��反応液に飽和酢酸アンモニウム水溶液 (80mL )を加え、ジエチルエーテル (400mL)で抽出し� �。有機層を飽和酢酸アンモニウム水溶液、  飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(� �出液:ヘキサン/酢酸エチル=95/5)で精製し、{[4 -(シクロプロピルオキシ)ブトキシ]メチル}ベ� ��ゼン (2.41g)を得た。

製造例32
 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル p-� ��ルエンスルホネート (465mg)のDMF (5mL)溶液に 2,4-ジヒドロキシピリジン (363mg)及び炭酸カ� �ウム (339mg)を加え、混合物を80℃で6時間撹� �した。反応混合物を室温まで放冷した後、� � (50mL)を加え、酢酸エチル (20mLx3回)で抽出� �た。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無� �硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去� �た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� �ィー(溶出液:メタノール/クロロホルム=0/100~1 0/90)で精製し、主生成物として4-[2-(テトラヒ� ��ロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-オ� ��ル (160mg)、及び副生成物として2-[2-(テトラ� ��ドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]ピリジン-4-� ��ール(製造例347) (43mg)を得た。

製造例33
 4-(シクロプロピルオキシ)ブタン-1-オール ( 400mg)をDMSO (3.5mL)、ジクロロメタン (10mL)、及 びトリエチルアミン (2.14mL)の混合液に溶解� �、氷冷下三酸化硫黄ピリジン錯体 (1.47g)のDM SO (3.5mL)溶液を滴下した。反応混合物を氷冷� ��1時間攪拌した後、水 (20ml)中に注いだ。混� ��物をジエチルエーテル (200mL)で抽出し、有� ��層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無� ��硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去� ��た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� ��ィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精 製し、4-(シクロプロピルオキシ)ブタナール  (233mg)を得た。

製造例34
 4-(ベンジルオキシ)ブタン-1-オール (3.00g)、 6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-オール  (3.00g)、及びトリフェニルホスフィン (5.25g)� �THF (30mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロ ピル (4.05g)を加え、混合物を室温で30分間攪� ��した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、� ��渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、4- [4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]-6-(トリフルオ� �メチル)ピリミジン (2.83g)を得た。

製造例35
 8-{[3-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-1, 4-ジオキサスピロ[4.5]デカン (817mg)をエタノ� �ル (15mL)とTHF (15mL)の混合溶媒に溶解し、シ� ��ロへキセン (4.67mL)及び20%水酸化パラジウム -カーボン粉末 (218mg)を加え、4時間加熱還流� ��た。反応混合物を室温まで放冷したのち触� ��をろ過して除き、溶媒を減圧留去した。残� ��をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶 出液:クロロホルム/メタノール=100/0-95/5)で精� ��し、3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イルメ� ��キシ)フェノール (567mg)を得た。

製造例36
 1-(3-フェニルプロパノイル)ピペラジン塩酸� �� (1.0g)をアセトニトリルに溶解し、室温に� �1,1'-カルボニルジイミダゾール (950mg)を加え 、同温度にて3時間攪拌した。反応混合物を� �圧下濃縮したのち、残渣に水を加えて、ク� �ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水� �洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し� �溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム� �ロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メ� �ノール=95/5)で精製し、1-(1H-イミダゾール-1-� �ルカルボニル)-4-(3-フェニルプロパノイル)ピ ペラジン (1.13g)を得た。

製造例37
 1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-4-(3-フ ェニルプロパノイル)ピペラジン 1.03gのアセ� ��ニトリル (20mL)溶液に室温にてヨウ化メチ� � (1.40mL)及びトリエチルアミン (2.20mL)を滴下 し、60℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温 まで放冷したのち、[4-(ベンジルオキシ)-3-メ� ��ルキノリン-2-イル]メタノール (300mg)を加え 、トリエチルアミン (0.50mL)を滴下し、70℃で 15時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し� ��残渣に水 (20mL)を加え酢酸エチル (50mL)で抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=90/10 )で精製し、[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノ リン-2-イル]メチル 4-(3-フェニルプロパノイ� ��)ピペラジン-1-カルボキシラート (405mg)を得 た。

製造例38
 窒素雰囲気下マロン酸ジエチル (597mg)をTHF� �(6mL)に溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウム ( 150mg)を加え20分間攪拌した。4-(ベンジルオキ� ��)-2-(クロロメチル)-3-メチルキノリン (1.11g)� ��THF (5mL)溶液を加え、50℃にて9時間攪拌した 。反応混合物を室温まで放冷したのち、水 ( 30mL)を加え、酢酸エチル (300mL)で抽出した。� ��機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、� ��水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧� ��去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト� ��ラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=95/5)� ��精製し、{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノ� ��ン-2-イル]メチル}マロン酸ジエチル (1.08g)� �得た。

製造例39
 {[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イ� ��]メチル}マロン酸ジエチル (1.04g)のTHF (5mL)� ��液に、水酸化カリウム (555mg)の水 (0.60mL)溶 液及びメタノール (4mL)を加え、45℃で2時間� �拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち� �1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣 を130℃で2時間加熱した後、シリカゲルカラ� �クロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/� �タノール=98/2)で精製し、3-[4-(ベンジルオキ� �)-3-メチルキノリン-2-イル]プロピオン酸 (230 mg)を得た。

製造例40
 3-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イ ル]プロピオン酸 (213mg)と1-ヒドロキシベンゾ トリアゾール水和物 (107mg)をDMF (4mL)に溶解� �た。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)� �ルボジイミド塩酸塩 (140mg)、3-フェニルプロ ピルアミン (134mg)、及びN,N-ジイソプロピル� �チルアミン (0.14mL)を加え、混合物を室温で7 2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素� �トリウム水溶液 (20mL)を加え、酢酸エチル ( 200mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で 順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロ� ��ルム/メタノール=30/1)で精製し、3-[4-(ベンジ ルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]-N-(3-フェ� ��ルプロピル)プロパンアミド (90mg)を得た。

製造例41
 3-スルファニルフェノール (250mg)をメタノ� �ル (5mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド� �- メタノール溶液 (0.5mL)を加え室温で10分間 攪拌した。反応混合物に4-(ブロモメチル)テ� �ラヒドロ-2H-ピラン (410mg)を加え室温で3時間 攪拌した。溶媒を減圧留去したのち、残渣に 水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧 留去し、残渣をヘキサンで洗浄して3-[(テト� �ヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)スルファニル ]フェノール (265mg)を得た。

製造例42
 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イルメタノー� �� (946mg)、3-(ベンジルオキシ)フェノール (1g) 、及びトリフェニルホスフィン (1.57g)のTHF ( 15mL)溶液に氷冷下アゾジカルボン酸ジエチル� �(944μL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した 。反応液を減圧濃縮し、残渣にベンゼンを加 え、不溶物を濾過して除いた。濾液を減圧濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=92/8 - 85 /15)で精製し、8-{[3-(ベンジルオキシ)フェノキ シ]メチル}-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン (846 mg)を得た。

製造例43
 氷冷した4-[(3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチル� ��ノリン-2-イル]メトキシ}フェノキシ)メチル] ピペリジン-1-カルバミン酸 tert-ブチルエス� �ル (735mg)の酢酸エチル-エタノール(3:1, 20mL)� ��液に4M 塩化水素-酢酸エチル溶液 (15mL)を加 え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混 合物を減圧下濃縮したのち、残渣に5% 炭酸� �素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチル  (80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メ タノール=20/1)で精製し、4-(ベンジルオキシ)-3 -メチル-2-{[3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フ� �ノキシ]メチル}キノリン (545mg)を得た。

製造例44
 4-{[3-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}ピ ペリジン 塩酸塩 (1.5g)をクロロホルム (30mL) に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (3.1 3mL)とメタンスルホニル クロリド (0.52mL)を� �冷下加え、室温で2時間攪拌した。反応液に� ��和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した� ��有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫� ��マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し� ��。残渣をクロロホルム/ヘキサンより粉末化 して精製し、4-{[3-(ベンジルオキシ)フェノキ� ��]メチル}-1-(メチルスルホニル)ピペリジン ( 1.508g)を得た。

製造例45
 (3-ヒドロキシフェノキシ)酢酸 (246mg)のDMF ( 10mL)溶液に、室温にてN-[3-(ジメチルアミノ)プ ロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (33 6mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール水和物  (268mg)及びモルホリン (153μL)を加え、室温で� ��夜攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣に水� ��加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水� ��飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ� ��ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。� ��渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶出液:クロロホルム/メタノール=100/0-95/5)で� ��製し、3-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエト キシ)フェノール (305mg)を得た。

製造例46
 4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチル-2-{[3-(� ��トラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェ� �キシ]メチル}キノリン (500mg)をDMSO (30mL)とエ タノール (10mL)に溶解し、室温にて酢酸パラ� ��ウム(II) (60mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフ� �ノ)プロパン (230mg)、及びトリエチルアミン� �(0.19mL)を加えて、一酸化炭素雰囲気下、80℃� ��5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷 した後、減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢 酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/ 酢酸エチル=60/40)で精製し、4-(ベンジルオキ� �)-3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ� ��メトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-6-カ� ��ボン酸エチル (257mg)を得た。

製造例47
 4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチル-2-{[3-(� ��トラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェ� �キシ]メチル}キノリン (300mg)のジオキサン ( 10mL)溶液に、ピリジン-3-イルボロン酸 (135mg)� ��テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ� �ウム(0) (65mg)、及び1M 炭酸ナトリウム水溶� � (1.60mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応� ��合物を室温まで放冷した後、水 (20mL)を加� �、クロロホルム (50mL)で抽出した。有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水 で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/ 酢酸エチル=15/85)で精製し、4-(ベンジルオキ� �)-3-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-2-{[3-(テトラヒ ドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メ チル}キノリン (265mg)を得た。

製造例48
 4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチル-2-{[3-(� ��トラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェ� �キシ]メチル}キノリン (400mg)のジオキサン ( 10mL)溶液に、ピペリジン-2-オン (90mg)、トリ� �(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) ( 35mg)、炭酸セシウム (360mg)、及び(9,9-ジメチ� �-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホ スフィン) (65mg)を加え、混合物を100℃で30時� ��攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した� ��、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ� ��クロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/� ��タノール=97/3)で精製し、1-[4-(ベンジルオキ� ��)-3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ ルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-6-イ ル]ピペリジン-2-オン (328mg)を得た。

製造例49
 3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イルメトキ� ��)フェノール (536mg)のアセトン (9.6mL)溶液に 1M 塩酸 (9.6mL)を加え、室温で6時間攪拌した� ��溶媒を減圧留去したのち、残渣に水を加え� ��酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩� ��で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾� ��した。溶媒を減圧留去し、4-[(3-ヒドロキシ� ��ェノキシ)メチル]シクロヘキサノン (446mg)� �得た。

製造例50
 テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール ( 1.00g)と2,6-ジフルオロピリジン (1.19g)のDMF (10 mL)溶液に60%水素化ナトリウム (410mg)を加え、 混合物を80℃で8時間攪拌した。反応混合物に 水 (50mL)を滴下し、酢酸エチル (100mL)で抽出� ��た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し� ��乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣� ��シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出 液:ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製して2-フ� ��オロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメト� �シ)ピリジン (1.36g)を得た。

製造例51
 1-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゼン (1.00g) の1,2-ジメトキシエタン (15mL)溶液に、室温に てトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジ� ��ム(0) (180mg)、2’-[ジシクロヘキシルホスフ� ��ノ]-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン (150mg)� ��ピペリジン (500μL)、及びリン酸三カリウム  (2.5g)を加え、混合物を110℃で21時間攪拌し� �。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶� �を濾別し溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリ� �ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキ サン/酢酸エチル=100/0 - 85/15)で精製し、1-[3-( ベンシルオキシ)フェニル]ピペリジン (722mg)� ��得た。

製造例52
 氷冷した2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)� �タノール (1.00g)のピリジン (6.5mL)溶液に塩� �p-トルエンスルホニル (1.5g)を加え、同温度� ��30分間、室温で18時間攪拌した。反応混合物 を減圧下濃縮したのち、残渣に希塩酸水 (20m L)を加え酢酸エチル (20mL)で2回抽出した。有� ��層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫� ��マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去� ��、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ� ��ー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=80/20 - 50/50 )で精製し、p-トルエンスルホン酸 2-(テトラ� ��ドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルエステル (450mg )を得た。

製造例53
 1-[3-(ベンジルオキシ)フェノキシ]アセトン  (1.77g)をTHF (20mL)に溶解し、窒素気流下、氷浴 にて冷却しながら0.97Mメチルマグネシウムブ� ��ミドのTHF溶液 (9.0mL)を滴下した。反応混合� ��を室温にて2.5時間攪拌した。反応混合液に� ��和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エ� ��ルにて抽出した。有機層を1M水酸化ナトリ� �ム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した後、� �水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を� �圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=100/ 0 - 85/15)で精製し、1-[3-(ベンジルオキシ)フ� �ノキシ]-2-メチルプロパン-2-オール (997mg)を� ��た。

製造例54
 塩化パラジウム(II) (112mg)と塩化銅(I)(628mg)� �DMF-水 (7:1, 8mL)に加え、酸素雰囲気下、室温 で1時間攪拌した。反応混合物に1-(ベンジル� �キシ)-3-(ペント-4-エン-1-イルオキシ)ベンゼ� � (1.70g)のDMF溶液 (7mL)を滴下し、室温で激し� ��2時間攪拌した。反応混合物に0.5M 塩酸 (60m L)を加え、ジエチルエーテル (100mL)で抽出し� ��。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、� ��媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ� ��クロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸� ��チル=5/1)で精製して5-[3-(ベンジルオキシ)フ� ��ノキシ]ペンタン-2-オン (1.65g)を得た。

製造例55
 4-(ベンジルオキシ)-2-(クロロメチル)-3-メチ� ��キノリン (200mg)、1-ヘキサノイルピペラジ� � (130mg)、炭酸カリウム (111mg)、及びDMF (6mL)� ��混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物 に水 (30mL)を加え酢酸エチル (50mL)で抽出し� �。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した� �、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒� �減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラ� �クロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸� �チル=1/1)で精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-[(4-� ��キサノイルピペラジン-1-イル)メチル]-3-メ� �ルキノリン (241mg)を得た。

製造例56
 [4-(ベンジルオキシ)-8-メトキシ-3-メチルキ� �リン-2-イル]メタノール (250mg)のTHF (10mL)溶� �に3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ) フェノール (185mg)、1,1-(アゾジカルボニル)ジ ピペリジン (245mg)を加えた後、トリブチルホ スフィン (0.24mL)を室温で滴下して撹拌した� �1時間後、トリブチルホスフィン (0.24mL)を追 加して12時間撹拌した。反応混合物に酢酸エ� ��ルを加えた後不溶物を濾去した。濾液を減� ��濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムク� ��マトグラフィーで2回(1回目の溶出液:ヘキサ ン/酢酸エチル=80/20~67/33~60/40、2回目の溶出液: クロロホルム~クロロホルム/メタノール=95/5)� ��さらに薄層シリカゲルクロマトグラフィー( 展開液:クロロホルム/メタノール=95/5)にて精� ��し、4-(ベンジルオキシ)-8-メトキシ-3-メチル -2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ )フェノキシ]メチル}キノリン (340mg)を得た。

製造例57
 3-ブロモ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメ トキシ)ピリジン (300mg)、硫酸銅(II)五水和物� �(130mg)、青銅 (100mg)、水酸化ナトリウム (700m g)、及び水 (5mL)の混合物をオートクレーブ中 にて210℃で6時間攪拌した。反応混合物を室� �まで冷却した後、メタノールを加えて不溶� �を濾去した。ろ液を減圧濃縮し、クロロホ� �ムにて抽出した。水層に1M塩酸 (3.5mL)を加え て中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有 機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去し、5-(テトラヒドロ-2H -ピラン-4-イルメトキシ)ピリジン-3-オール (1 37mg)を得た。

製造例58
 (2-フルオロピリジン-4-イル)メタノール (300 mg)、トリエチルアミン (239mg)、及びジクロロ メタン (24mL)の混合物に、氷冷下無水トリフ� ��オロメタンスルホン酸 (666mg)を加え、同温� ��で1時間攪拌した。反応液に室温にて(テト� �ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール (1.37g)を 加え、同温度で8時間攪拌した。反応混合物� �飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20mL)を加え 、クロロホルム (30mL)で抽出した。有機層を� ��和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ� ��ムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、� ��渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=8/1)にて精製し� �2-フルオロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル メトキシ)メチル]ピリジン (132mg)を得た。

製造例59
 窒素気流下マグネシウム (35mg)とTHF (1.5 mL) の混合物に、一粒のヨウ素を加えた後、50℃� ��油浴で加温した。混合物に1-(ベンジルオキ� ��)-4-(2-ブロモエチル)ベンゼン (400mg)のTHF (3m L)溶液を20分間かけて滴下後、反応液を4時間� ��熱還流した。反応液を氷冷した後、シクロ� ��タノン (100mg)のTHF (4 mL)溶液を15分間かけ� �滴下し、さらに室温にて6時間撹拌した。反� ��液に1M塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エ� �ルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネ� �ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣� �シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出� ��:ヘキサン/酢酸エチル=9:1-1/1)にて精製し、1- {2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}シク� �ブタノール (80mg)を得た。

製造例60
 窒素気流下、3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチ� �キノリン-2-イル]メトキシ}-2,2-ジメチルプロ� ��ン-1-オール (500mg)のTHF (10mL)溶液に内温-20� �でn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.55M, 1.1 mL)を滴下し、同温度で15分間攪拌した。反応� ��合液にモルホリン-4-カルボニルクロリド (0 .2mL)を加え、室温まで昇温しながら3時間攪拌 した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルに て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒 を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸 エチル=100/0~50/50)にて精製し溶媒を減圧留去� �た。得られた残渣を室温にて真空乾燥して3- {[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル ]メトキシ}-2,2-ジメチルプロピル モルホリン -4-カルボキシレートを黄色固体として459mg得� ��。

製造例61
 窒素気流下マグネシウム (120mg)とTHF (1.5 mL )の混合物に、室温で1,4-ジブロモブタン (0.2� �mL)を加え、1時間撹拌した。反応溶液を氷冷� ��、エチル 3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]プ ロパノエート (400mg)のTHF (3 mL)溶液を内温10� ��以下を保って滴下した。反応混合物を氷冷� ��て3時間撹拌後、室温にて一晩放置した。反 応液を氷冷したのち1M塩酸を加えて酸性とし� ��後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水� ��酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去� ��た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� ��ィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=20/3-1/1)に て精製し、1-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]� ��チル}シクロペンタノール (145mg)を得た。

製造例62
 窒素気流下2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリ ジン (600mg)のDMF (12mL)溶液に室温で3-ブテン-2 -オン (400mg)、トリス(ジベンジリデンアセト� ��)二パラジウム(0) (74mg)、トリエチルアミン� �(460mg)、及びトリス(o-トリル)ホスフィン (70m g)を加え、混合物を100℃にて24時間撹拌した� �反応液を放冷し、不溶物をセライトを用い� �ろ過した後、ろ液に水を加えて酢酸エチル� �て3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で� ��次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾� ��した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシ� ��カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:� �キサン/酢酸エチル=9/1-3/2)にて精製し、(3E)-4- [6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]ブト-3-エ ン-2-オン (220mg)を得た。

製造例63
 後述の実施例15と同様の方法で、trans-4-{[4-(� ��ンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メ� �キシ}シクロヘキサンアミンから1-(trans-4-{[4-( ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メ� ��キシ}シクロヘキシル)-3-エチルウレアを得� �。

製造例64
 後述の実施例16と同様の方法で、trans-4-{[4-(� ��ンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メ� �キシ}シクロヘキサンアミンからN-(trans-4-{[4-( ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メ� ��キシ}シクロヘキシル)エタンスルホンアミ� �を得た。

製造例65
 trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリ� �-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンアミン (300 mg)のジクロロメタン (5mL)溶液に、氷冷下4-ブ ロモブタン酸クロリド (0.11mL)及びトリエチ� �アミン (0.15mL)を加え、そのままの温度で45� �間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロ� �ホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水� �ナトリウム及び飽和食塩水にて洗浄し、無� �硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧� �縮した。残渣をTHFに溶解し、60%水素化ナト� �ウム (50mg)を加えた。反応混合物を室温にて 2時間、60℃の油浴で加熱しながらさらに15時� ��攪拌した。反応混合物に60%水素化ナトリウ� �� (50mg)を追加し、60℃の油浴で加熱しながら さらに4時間攪拌した。反応混合物を室温ま� �冷却したのち、水を加え酢酸エチルにて抽� �した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無� �硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減� �留去したのち残渣をシリカゲルカラムクロ� �トグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノ� �ル=100/0~95/5)にて精製した。溶媒を減圧留去� �たのち、残渣を室温にて真空乾燥し、1-(trans -4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イ ル]メトキシ}シクロヘキシル)ピロリジン-2-オ ンを黄色油状物として161mg得た。

製造例66
 N-(trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノ� �ン-2-イル]メトキシ}シクロヘキシル)シクロ� �ンタンカルボキサミド (260mg)のTHF - DMF (1:1 )混合溶液 (10mL)に、氷冷下60%水素化ナトリウ ム (45mg)を加えそのままの温度で攪拌した。� ��ウ化メチル (0.055mL)を加え室温にて3.5時間� �拌した。反応混合物を氷冷し、60%水素化ナ� �リウム (45mg)、ヨウ化メチル (0.055mL)を追加� ��、室温にてさらに17時間攪拌した。反応混� �物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。� �機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水� �酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧� �去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ� �フィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=100/0~50/5 0)にて精製して溶媒を減圧留去した。残渣を� ��温にて真空乾燥し、N-(trans-4-{[4-(ベンジルオ キシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シク ロヘキシル)-N-メチルシクロペンタンカルボ� �サミドを無色粘性物として93mg得た。

製造例67
 4-(ベンジルオキシ)-2-{[(5-ブロモピリミジン- 2-イル)オキシ]メチル}-3-メチルキノリン (1.5g )をDMF - メタノール (1:1)の混合溶媒 (40mL)に 懸濁させ、トリエチルアミン (1mL)、及びジ� �ロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ ム(II) (1.2g)を加え、一酸化炭素雰囲気下(1.0MP a)、100℃にて5時間攪拌した。反応混合物を室 温まで放冷した後、水を加え酢酸エチルで抽 出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄 し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶 媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢 酸エチル=100/0~50/50)にて精製した。溶媒を減� �留去したのち、残渣に酢酸エチルを加えて� �温し溶解させた。この溶液にヘキサンを加� �て室温にて攪拌し、生じた固体をろ取して� �温にて真空乾燥し、2-{[4-(ベンジルオキシ)-3- メチルキノリン-2-イル]メトキシ}ピリミジン- 5-カルボン酸メチルを淡黄色固体として1.034g� ��た。

製造例68
 後述の実施例20と同様の方法で、メチル 2-{ [4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル] メトキシ}ピリミジン-5-カルボキシラートか� �2-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イ ル]メトキシ}ピリミジン-5-カルボン酸を得た� ��

製造例69
 3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-� �ル]メトキシ}-5-メトキシフェノール (104mg)及 びピリジン (52mg)のジクロロメタン (4 mL)溶� ��に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸 (110mg)の� ��クロロメタン(1mL)溶液をゆっくりと加え、� �条件にて30分間、室温にて3時間撹拌した。� �応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加� �、クロロホルムで抽出した。有機層を無水� �酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去� �た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� �ィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=3/1~1/1)に� �精製し、3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノ リン-2-イル]メトキシ}-5-メトキシフェニル � �リフルオロメタンスルホネート (130mg)を得� �。

 製造例1~69の方法と同様にして、後記表に 示す製造例70~565の化合物を製造した。製造例 化合物の構造、製造法及び物理化学的データ を表2~96に示す。

実施例1
 4-(ベンジルオキシ)-2-[5-(4-フルオロフェノキ シ)ペント-1-エン-1-イル]-3-メチルキノリン (E /Z混合物、810mg)をエタノール-THF (1:1, 20mL)に� ��解し、10%パラジウム-活性炭 (200mg)を加えた 。混合物を水素雰囲気下室温で3時間攪拌し� �。触媒を濾去したのち、溶媒を減圧留去し� �。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ� �ー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で� �製し、2-[5-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]- 3-メチルキノリン-4(1H)-オン (572mg)を得た。

実施例2
 4-(ベンジルオキシ)-3-メチル-2-{[3-(テトラヒ� ��ロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メ� ��ル}キノリン (330mg)のエタノール-THF (1:1, 10 mL)溶液に10% パラジウム-活性炭 (80mg)を加え� ��混合物を水素雰囲気下室温で1時間攪拌した 。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製 し、3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-� ��ルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1 H)-オン (207mg)を得た。

実施例3
 1-[2-(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリ� �-2-イル]メトキシ}フェニル)エチル]シクロペ� ��タノール (128mg)のエタノール-THF(1:1, 4mL)溶� ��に、窒素雰囲気下10% パラジウム-活性炭 (3 0mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪� ��した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去� ��て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� ��グラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノー� ��=92/8)で精製した。得られた固体をエーテル� ��て洗浄、乾燥させて2-({4-[2-(1-ヒドロキシシ� ��ロペンチル)エチル]フェノキシ}メチル)-3-メ チルキノリン-4(1H)-オン (51mg)を結晶として得 た。

実施例4
 4-[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン- 2-イル] メトキシ}ピリジン-4-イル)オキシ]-2-� ��チルブタン-2-オール (1.33g)のエタノール-THF (1:4, 45mL)溶液に、窒素雰囲気下10% パラジウ� ��-活性炭 (300mg)を加えた。混合物を水素雰囲 気下とした後に、室温で1時間攪拌した。触� �を濾去した後、溶媒を減圧留去して得られ� �残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ� �(溶出液:クロロホルム/メタノール=97/3)で精� �し、2-({[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ピ リジン-2-イル]オキシ}メチル)-3-メチルキノリ ン-4(1H)-オン (783mg)を結晶として得た。

実施例5
 エチル (trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチ� �キノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキシル)� �ルバメート (153mg)のエタノール-THF(1:1, 6mL)� �液に、窒素雰囲気下5% Pd-BaSO ₄  (70mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて1時間 攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノ ール=95/5)で精製した。得られた固体を酢酸エ チルにて洗浄、乾燥させて、エチル {trans-4-[ (3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イ� ��)メトキシ]シクロヘキシル}カルバメート (8 8mg)を結晶として得た。

実施例6
 実施例5と同様の反応条件でN-(trans-4-{[4-(ベ� �ジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキ シ}シクロヘキシル)エタンスルホンアミド (3 15mg)を脱ベンジル化したのち、シリカゲルカ� ��ムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホル� �/メタノール=97/3)で精製してN-{trans-4-[(3-メチ� ��-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メト� ��シ]シクロヘキシル}エタンスルホンアミド  (168mg)を結晶として得た。

実施例7
 実施例5と同様の反応条件で1-(trans-4-{[4-(ベ� �ジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキ シ}シクロヘキシル)ピロリジン-2-オン (158mg)� ��脱ベンジル化したのち、シリカゲルカラム� ��ロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メ� ��ノール=97/3)で精製して3-メチル-2-({[trans-4-(2- オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]オ� ��シ}メチル)キノリン-4(1H)-オン (72mg)を結晶� �して得た。

実施例8
 実施例5と同様の反応条件で4-(ベンジルオキ シ)-3-メチル-2-[({4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン- 4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}オキシ)メチ ル]キノリン (1.7g)を脱ベンジル化したのち、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出� �:クロロホルム/酢酸エチル=100/0~50/50)で精製� �て3-メチル-2-[({4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4 -イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}オキシ)メチ� ��]キノリン-4(1H)-オン (1.34g)を結晶として得� �。

実施例9
 実施例5と同様の反応条件で4-(3-{[4-(ベンジ� �オキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}� �ェニル)モルホリン-3-オン (160mg)を脱ベンジ� ��化したのち、薄層シリカゲルクロマトグラ� ��ィー(展開液:クロロホルム/メタノール=15/1)� ��精製して3-メチル-2-{[3-(3-オキソモルホリン- 4-イル)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン  (96mg)を結晶として得た。

実施例10
 実施例5と同様の反応条件で4-(3-{[4-(ベンジ� �オキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}-5 -モルホリン-4-イルフェノキシ)-2-メチルブタ� ��-2-オール (510mg)を脱ベンジル化したのち、� ��リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 :クロロホルム/メタノール=90/10)で精製して2-{ [3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-モルホ� �ン-4-イルフェノキシ]メチル}-3-メチルキノリ ン-4(1H)-オン (279mg)を結晶として得た。

実施例11
 ベンジル 4-{(E)-2-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチ ルキノリン-2-イル]ビニル}ピペリジン-1-カル� ��キシレート (978mg)、THF (6mL)とエタノール ( 6mL)の混合物に、窒素雰囲気下10% パラジウム -活性炭 (200mg)を加えた。混合物を3気圧の水� ��雰囲気下、室温で4時間攪拌した。、触媒を ろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られ た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (富士シリシア製 NH、溶出液:クロロホ� ��ム/メタノール=97/3~92/8)にて精製し、溶媒を� ��去した残渣をエーテルにて洗浄、ろ取する� ��とにより3-メチル-2-(2ピペリジン-4-イルエチ ル)キノリン-4(1H)-オン (490mg)を得た。

実施例12
 4-(ベンジルオキシ)-2-[(ヘプチルスルファニ� ��)メチル]-3-メチルキノリン (150mg)のトリフ� �オロ酢酸 (5mL)溶液にチオアニソール (150mg)� ��加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物� �氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下� �、酢酸エチル (50mL)で抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:� ��ロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、2-[(� �プチルスルファニル)メチル]-3-メチルキノリ ン-4(1H)-オン (110mg)を得た。

実施例13
 氷冷した2-(アミノメチル)-3-メチルキノリン -4(1H)-オン 二塩酸塩 (160mg)のピリジン (5mL)� �液にヘプタン酸クロリド (110mg)を加え、混� �物を室温で45分間攪拌した。反応混合物を減 圧下濃縮したのち、残渣に水 (40mL)を加え、� ��じた固体をろ取、水洗、乾燥させた。この� ��体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製� ��、N-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリ� �-2-イル)メチル]ヘプタンアミド (127mg)を得た 。

実施例14
 2-(アミノメチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オ� � 二塩酸塩 (160mg)のピリジン(8mL)溶液にクロ� ��ギ酸ペンチル (100mg)を加え室温で6時間攪拌 した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル クロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メ タノール)で精製してペンチル [(3-メチル-4-� �キソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メチル]カ� ��バメート (104mg)を得た。

実施例15
 2-(アミノメチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オ� � 二塩酸塩 (160mg)のクロロホルム (5mL)溶液� �トリエチルアミン (0.26mL)及びペンチルイソ� ��アナート (0.09mL)を順に加え、混合物を室温 で7時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮� �、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ� �ー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で� �製し、1-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノ リン-2-イル)メチル]-3-ペンチルウレア (117mg)� ��得た。

実施例16
 2-(アミノメチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オ� � 二塩酸塩 (212mg)のピリジン- DMF (8:1, 9mL)� �液に氷冷下ヘキサンスルホニル クロリド ( 180mg)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した� ��反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水 (50mL )を加え、酢酸エチル (100mL)で抽出した。有� �層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無� �硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧� �去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロ� �トグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノ� �ル=20/1)で精製し、N-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジ ヒドロキノリン-2-イル)メチル]ヘキサン-1-ス� ��ホンアミド (56mg)を得た。

実施例17
 水素化ナトリウム(60%, 173mg)をDMSO (20mL)に加 え室温で1時間攪拌した。この混合物に[(3-ベ� ��ジルオキシ)プロピル]トリフェニルホスホ� �ウム ブロミド (2.13g)を加え、さらに室温で 1.5時間攪拌した。反応混合物に4-(ベンジルオ キシ)-3-メチルキノリン-2-カルボキシアルデ� �ド (1.00g)を加え1.5時間攪拌した。反応混合� �に水 (80mL)を加えジエチルエーテルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エ チル=5/1)で精製して油状物を得た。この油状� ��にエタノール (10mL)、THF (5mL)、及び10%パラ� ��ウム-活性炭 (200mg)を加え、水素雰囲気下で 3時間攪拌した。触媒をろ過して除き、溶媒� �減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク� �マトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタ� �ール=10/1)で精製し、得られた固体をジエチ� �エーテル洗浄して2-[4-(ベンジルオキシ)ブチ� ��]-3-メチルキノリン-4(1H)-オン (490mg)を得た� �

実施例18
 [4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イ� �]メタノール (400mg)のTHF (8mL)溶液に(5-インダ ニル)イソシアナート (498mg)を加え、混合物� �40℃で15時間攪拌した。反応液にメタノール� �(2mL)を加えて反応を停止させた。この混合物 にエタノール (10mL)及び10%パラジウム-活性炭  (200mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下室温 で30分間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒� ��留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ� ��グラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノー� ��=98/2)で精製し、(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒ� �ロキノリン-2-イル)メチル (2,3-ジヒドロ-1H-� �ンデン-5-イル)カルバメート (356mg)を得た。

実施例19
 2-[(ヘプチルスルファニル)メチル]-3-メチル� ��ノリン-4(1H)-オン (110mg)のクロロホルム (5mL )溶液に室温でm-クロロ過安息香酸 (75%, 200mg) を加え、混合物を5時間攪拌した。反応混合� �に0.2M 水酸化ナトリウム水溶液 (20mL)を加え 、クロロホルム (50ml)で抽出した。有機層を� ��、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸� ��グネシウムで乾燥した。、溶媒を減圧留去� ��、得られた粉末をジエチルエーテルで洗浄� ��乾燥させて、2-[(ヘプチルスルホニル)メチ� �]-3-メチルキノリン-4(1H)-オン(70mg)を得た。

実施例20
 4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2 -イル)メトキシ]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-� ��ルメトキシ)安息香酸エチル (110mg)にエタノ ール (3mL)と0.5M 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。� �応混合物に氷冷下1M塩酸を加えpHを7に調整し た。生じた固体を濾取し水洗後、乾燥させて 4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-� ��ル)メトキシ]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ ルメトキシ)安息香酸 (100mg)を得た。

実施例21
 4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2 -イル)メトキシ]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-� ��ルメトキシ)安息香酸 (67mg)と1-ヒドロキシ� �ンゾトリアゾール水和物 (25mg)をDMF (1.3mL)に 溶解した。この溶液に1-エチル-3-(3-ジメチル� ��ミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (33mg )とモルホリン (15mg)を順に加え、混合物を室 温で12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸� ��素ナトリウム水溶液 (5mL)を加え、酢酸エチ ル (50mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩� ��で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム� ��乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ� ��ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ク� �ロホルム/メタノール=15/1)で精製し、3-メチ� �-2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(テト� ��ヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキ� �]メチル}キノリン-4(1H)-オン (73mg)を得た。

実施例22
 3-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2 -イル)メトキシ]-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-� ��ルメトキシ)ベンゾニトリル (100mg)のDMF (2mL )溶液にアジ化ナトリウム (18mg)及び塩化アン モニウム (15mg)を加え、100℃で24時間撹拌し� �。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を1M水酸 化ナトリウム水溶液に溶解させ、ジエチルエ ーテルで洗浄した。水層を1M塩酸でpH2に調整� ��た後、クロロホルム、及びクロロホルム-メ タノール混合溶媒(5:1)で抽出した。有機層を� ��和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ� ��ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を� ��層クロマトグラフィー(展開液:クロロホル� �/メタノール=6/1)で精製後、酢酸エチルで洗� �し、3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4- イルメトキシ)-5-(1H-テトラゾール-5-イル)フェ ノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン (37mg)を得� ��。

実施例23
 氷冷した3-メチル-4-オキソ-2-{[3-(テトラヒド ロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチ ル}-1,4-ジヒドロキノリン-6-安息香酸エチル ( 158mg)をエタノール (5.0mL) - THF (3.0mL)懸濁液� ��4M水酸化カリウム水溶液 (0.18mL)を滴下し、� ��合物を65℃で15時間攪拌した。反応混合物を 氷冷し、1M塩酸を加えてpHを7に調整した。生� ��た固体をろ取、水で洗浄、乾燥し、3-メチ� �-4-オキソ-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ� �メトキシ)フェノキシ]メチル}-1,4-ジヒドロキ ノリン-6-安息香酸 (103mg)を得た。

 実施例1~23の方法と同様にして、後記表に 示す実施例24~301の化合物を、それぞれ対応す る原料を使用して製造した。各実施例化合物 の構造を表97~122に、製造法及び物理化学的デ ータを表123~179に示す。

 また、表180に本発明の別の化合物の構造� ��示す。これらは、上記の製造法や実施例に� ��載の方法及び当業者にとって自明である方� ��、又はこれらの変法を用いることにより、� ��易に合成することができる。

 また、後記表中以下の略号を用いる。
PEx: 製造例番号、Ex: 実施例番号、Syn: 同様� ��方法で製造した実施例番号、PSyn:同様の方� �で製造した製造例番号、No: 化合物番号、mp:  融点、dec.: 分解、Str: 構造式、DATA: 物理� �学データ、EI+: 質量分析におけるm/z値(イオ� ��化法EI、断りのない場合(M) ⁺ を表す)、CI+: 質量分析におけるm/z値(イオン� ��法CI、断りのない場合(M+H) ⁺ )、FAB+: 質量分析におけるm/z値(イオン化法FAB 、断りのない場合(M+H) ⁺ )、ESI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI� �断りのない場合(M+H) ⁺ )、ESI-: m/z値(イオン化法ESI、断りのない場合 (M-H) ^- )、NMR1: DMSO-d ₆ 中の ¹ H NMRにおけるδ(ppm)、NMR1+TFA: DMSO-d ₆ 中の ¹ H NMRにおけるδ(ppm)(トリフルオロ酢酸-Dを添� �)、NMR2: CDCl ₃ 中の ¹ H NMRにおけるδ(ppm)、NMR3: CD ₃ OD中の ¹ H NMRにおけるδ(ppm)、s: 一重線(スペクトル)� �d: 二重線(スペクトル)、t: 三重線(スペクト ル)、q: 四重線(スペクトル)、br: 幅広線(ス� �クトル)(例:br s)、Me:メチル、Bn:ベンジル。� �た、構造式中のHClは塩酸塩であることを示� �、HClの前の数字はモル比を示す。例えば2HCl� ��二塩酸塩であることを意味する。

産業上の利用可能性

 本発明医薬の有効成分である化合物は、N AD(P)Hオキシダーゼ阻害作用と、これに基づく 良好な活性酸素種産生抑制作用を有すること から、本発明の医薬組成物は、NAD(P)Hオキシ� �ーゼが関与する疾患の治療及び/又は予防剤� ��して使用しうる。