Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, nach dem ein Aminoal- kohol mit einem organischen Substrat, das mindestens eine saure funk¬ tionelle Gruppe aufweist, nach Art einer Mitsunobu-Reaktion umgesetzt wird.

Unter dem Begriff Mitsunobu-Reaktion versteht man im allgemeinen die Kondensation von Alkoholen mit sauren, organischen Substraten, bei¬ spielsweise mit Carbonsäuren, mit Hilfe von Azodicarbonsäureestern und Triphenylphosphin unter Bildung von Estern, Peptiden usw. In An¬ spielung auf die Reaktionsart wird die „Mitsunobu-Reaktion" oft auch als „Mitsunobu-Kondensation" bezeichnet. Bei dieser Reaktion wird die Hydroxylgruppe des Alkohols in eine Abgangsgruppe umgewandelt, die durch ein Nucleophil ersetzt werden kann. Aufgrund ihrer Effizienz und Vielseitigkeit hat diese milde Reaktion im Bereich der organischen Syn¬ these seit ihrer Entdeckung im Jahr 1967 eine weite Verbreitung erlangt. Abhängig von den Ausgangsverbindungen lassen sich über eine Mitsu¬ nobu-Reaktion u.a. Ester, Peptide, Ether, Thioether und sogar C-C- Bindungen gezielt synthetisieren.

Bezüglich mancher Ausgangsverbindungen ist die Anwendbarkeit der Mitsunobu-Reaktion allerdings beschränkt.

Im Fall der Umsetzung von Aminoalkoholen mit sauren organischen Substraten ist dem Fachmann beispielsweise bekannt, daß zur erfolg¬ reichen Umsetzung dieser Verbindungen unter Mitsunobu-Standardbe- dingungen (mit „Mitsunobu-Standardbedingungen" wird im folgenden die Umsetzung mit Hilfe von Azodicarbonsäureestern und Triphenylphos¬ phin bezeichnet) das Blockieren der Aminofunktion im Aminoalkohol durch eine temporäre Schutzgruppe erforderlich ist. In Falconer, R. A.; Jablonkai, I.; Toth, I.; „Efficient synthesis of thioglyco- sides via Mitsunobu condensation", Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8663- 8666 wird beispielsweise die Umsetzung eines N-geschützten Aminoal- kohols mit 1-Thio-hexosen unter Mitsunobu-Standardbedingungen be¬ schrieben.

Zahlreiche weitere Beispiele für Reaktionen unter Mitsunobu-Bedin- gungen finden sich in Tsunoda, T.; Yamamiya, Y.; Ito, S.; „1 ,1 '-(Azo- dicarbonyl)dipiperidine-Tributylphosphine, a New Reagent System for Mitsunobu Reaction", Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1639-1642 sowie in Falk, J. R.; Jai, Jing-Yu; Cho, Su, Su-Dong; Yu, Jurong; „Alkylthioether Synthesis via Imidazole Mediated Mitsunobu Condensation", Tetra¬ hedron Lett. 1999, 40, 2903-2906.

Eine Zusammenfassung vieler bekannter Kondensationen unter Mitsu- nobu-Bedingungen ist in Huges, D. L. Org. React., 1992, 42, 335-656 und in Hillhouse, J. H.; Valentine, Jr.; Donald H.; "Alkyl Phosphines as Reagents and Catalysts in Organic Synthesis", Synthesis 2003, 317-334 wiedergegeben.

Das erforderliche Blockieren der Aminofunktion im Aminoalkohol durch eine temporäre Schutzgruppe zieht allerdings diverse Nachteile nach sich.

So muß die temporäre Schutzgruppe nach der Kondensation unter Mit¬ sunobu-Standardbedingungen zur Rückgewinnung der freien Amino¬ funktion gegebenenfalls in einem weiteren Schritt wieder abgespalten werden. Dies ist insbesondere dann erforderlich, wenn im Rahmen einer Synthese komplexerer chemischer Moleküle in einem weiteren Schritt eine Reaktion an der Aminofunktion des Aminoalkohols vorgesehen ist. ~ O ~

Schützen und Entschützen der Aminofunktion eines Aminoalkohols er¬ fordern somit insgesamt zwei zusätzliche Reaktionsschritte. Dadurch wird zwingend die Gesamtausbeute einer solchen Reaktionssequenz er¬ niedrigt.

Zudem ist es oftmals bereits schwierig, aufwendig oder gar unmöglich, eine geeignete Schutzgruppe zu finden bzw. im Falle einer weniger gut geeigneten, diese zu gegebener Zeit wieder effizient abzuspalten.

Zusammenfassend ist die Herstellung von Verbindungen mit einer freien Aminofunktion über Kondensation eines Aminoalkohols mit einem sau¬ ren, organischen Substrat unter Mitsunobu-Standardbedingungen nur auf indirektem Weg möglich und zudem mit Schwierigkeiten verbunden.

Die Erfindung stellt sich dementsprechend die Aufgabe, ein Verfahren bereitzustellen, das es erlaubt, Aminoalkohole unter Vermeidung der beschriebenen Schwierigkeiten nach Art einer Mitsunobu-Reaktion mit sauren organischen Substraten zu kondensieren, wobei unmittelbar Ver¬ bindungen mit freier Aminofunktion erhalten werden sollen. Insbesonde- re sollen zusätzliche Reaktionsschritte, etwa das Einführen oder Entfer¬ nen einer Schutzgruppe, vermieden werden.

Diese Aufgabe wird überraschend gelöst durch das Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 19 beschrieben. Weiter umfaßt die Erfindung auch die organischen Verbindungen gemäß den unabhängigen Ansprüchen 20 und 21 , die nach einem der erfin¬ dungsgemäßen Verfahren hergestellt sind oder herstellbar sind. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum In- halt dieser Beschreibung gemacht.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Aminoalkohol, der min¬ destens eine Hydroxylfunktion und mindestens eine Aminofunktion auf- _ _

weist, nach Art einer Mitsunobu-Reaktion mit einem organischen Sub¬ strat, das mindestens eine saure funktionelle Gruppe aufweist, direkt umgesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich vor allem dadurch aus, daß der Aminoalkohol mit ungeschützter Aminofunktion eingesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt mit Hilfe mindestens einer phos¬ phororganischen Komponente und mindestens einer Azokomponente. Dabei wird die Hydroxylgruppe des Aminoalkohols durch die saure funk¬ tionelle Gruppe des Substrats substituiert und es erfolgt die Knüpfung einer C-S, C-O- oder C-C-Bindung.

Wie bereits erwähnt, ist es dem Stand der Technik zufolge erforderlich, für eine erfolgreiche Mitsunobu-Kondensation mit Aminoalkoholen diese geschützt einzusetzen. Eine Variante der Mitsunobu-Kondensation, die eine derartige Vereinfachung ermöglicht, wie sie das Einsetzen von un- geschützten Aminoalkoholen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bietet, ist bislang völlig unbekannt.

An dieser Stelle soll die Bedeutung des Redox-Systems phosphororga¬ nische Komponente/Azokomponente hervorgehoben werden. Die ge- eignete Auswahl dieser Komponenten kann entscheidend für eine er¬ folgreiche Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sein.

Als phosphororganische Komponente können insbesondere Trialkyl- phosphine, Triarylphosphine, gemischt substituierte Alkyl-Aryl-Phosphi- ne, Alkyl-Phosphorigsäureester, Aryl-Phosphorigsäureester und Alkyl- Aryl-Phosphorigsäureester eingesetzt werden. Es ist auch denkbar, Mi¬ schungen aus mindestens zwei der genannten phosphororganischen Verbindungen einzusetzen.

Ein grundsätzliches Problem bei der Durchführung von Mitsunobu-Re- aktionen betrifft die Aufreinigung des resultierenden Reaktionsgemi¬ sches. Unter Mitsunobu-Standardbedingungen eingesetztes Triphenyl- phosphin wird im Verlauf einer Mitsunobu-Reaktion zu Triphenylphos- phinoxid oxidiert. Häufig gelingt es nur mit großem Aufwand, das ge¬ wünschte Reaktionsprodukt aus der Mitsunobu-Reaktion von den Ne¬ benprodukten der Reaktion, insbesondere von dem erwähnten Triphe- nylphosphinoxid, abzutrennen. Zudem ist die Auftrennung des Reakti- onsgemischs in der Regel mit deutlichen Ausbeuteverlusten verbunden.

Im Unterschied zur Mitsunobu-Reaktion, bei der, wie erwähnt, unter Standardbedingungen Triphenylphosphin als Phosphinkomponente ver¬ wendet wird, werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit beson- derem Vorteil vorzugsweise Trialkylphosphine eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Trimethylphosphin verwendet.

Analog zu Triphenylphosphin bei der Mitsunobu-Reaktion oxidiert auch Trimethylphosphin im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens. Al- lerdings läßt sich Trimethylphosphinoxid im Unterschied zu Triphe- nylphosphinoxid durch einfache wäßrige Aufarbeitung des Reaktions¬ gemisches entfernen. Somit lassen sich aufwendige chromatographi¬ sche Reinigungsschritte vermeiden. Im Vergleich zu der erwähnten auf¬ wendigen Aufarbeitung von unter Mitsunobu-Standardbedingungen er- haltenen Reaktionsgemischen stellt dies einen nicht zu unterschätzen¬ den Vorteil dar, insbesondere im Hinblick auf eine industrielle Anwen¬ dung.

Durch die Wahl einer geeigneten Azokomponente kann die Ausbeute der Umsetzung stark beeinflußt werden. Als Azokomponente können insbesondere Dialkyl-Azodicarbonsäureester, Diaryl-Azodicarbonsäure- ester, Alkyl-Aryl-Azodicarbonsäureester und heterozyklisch veresterte Azodicarbonsäureester eingesetzt werden. Auch Mischungen aus zwei oder mehr Azoverbindungen kommen in Frage. Vorzugsweise kommen jedoch heterozyklisch veresterte Azocarbonsäureester zum Einsatz, be¬ sonders bevorzugt ist 1 ,1 '-Azo-dicarbonyl-dipiperidin (ADDP). - D -

In Bezug auf die umzusetzenden Aminoalkohole und Substrate ist das erfindungsgemäße Verfahren grundsätzlich nicht beschränkt. Bevorzugt sind Aminoalkohole einsetzbar, die eine primäre oder eine sekundäre Hydroxylfunktion aufweisen.

Ebenfalls bevorzugt sind Aminoalkohole, deren Aminofunktion primär oder sekundär ist.

Bei dem Aminoalkohol kann es sich um einen Aminoalkohol alipha- tischer, aromatischer oder heterozyklischer Natur handeln. Vorzugswei¬ se ist der Aminoalkohol aliphatisch.

Auch die Struktur des Aminoalkohols ist grundsätzlich nicht kritisch. Bei dem Aminoalkohol handelt es sich vorzugsweise um einen geradketti- gen Aminoalkohol, einsetzbar sind aber auch verzweigtkettige Aminoal¬ kohole. In Weiterbildung ist als Aminoalkohol ein geradkettiges Aminoalkanol bevorzugt. Unter den geradkettigen Aminoalkanolen ist Aminopentanol weiter bevorzugt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann der Aminoalkohol mindestens einen aromatischen Substituenten aufweisen. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem aromatischen Substituenten um eine Phenylgruppe.

Das Substrat kann ebenso wie der Aminoalkohol aliphatischer, aromati¬ scher oder heterozyklischer Natur sein. Bevorzugt sind insbesondere ali- phatische Substrate.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfah¬ rens wird als Substrat ein Mercaptan eingesetzt. Ebenso ist es bevorzugt, daß es sich bei dem Substrat um ein Halbace- tal handelt.

In Weiterbildung handelt es sich bei dem Substrat um einen Zucker, vor- zugsweise um einen Thiozucker, insbesondere um eine 1-Thio-Hexose.

Gleichermaßen ist es aber auch bevorzugt, wenn es sich bei dem Sub¬ strat um eine Carbonsäure handelt.

Die Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ent¬ sprechen im wesentlichen denen einer klassischen Mitsunobu-Reaktion. So findet die Umsetzung in Lösung statt, vorzugsweise in einem aproti- schen Lösungsmittel, besonders bevorzugt in einem Ether wie THF.

Es ist bevorzugt, daß die Phosphinkomponente zusammen mit der Azo- komponente in einem Lösungsmittel vorgelegt wird. Zu gegebenem Zeitpunkt werden zu dieser Mischung der Aminoalkohol und das Sub¬ strat zugesetzt. Anschließend wird die Mischung gerührt. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur bei dieser Umsetzung im Bereich zwi- sehen 0 0C und 20 0C.

Die aus einer Umsetzung im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfah¬ rens resultierenden Amine können gegebenenfalls sehr empfindlich sein. Häufig sind sie nur unter Schwierigkeiten aufzureinigen und zu iso- lieren.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemä¬ ßen Verfahrens wird das Rohprodukt aus einer solchen Umsetzung un¬ mittelbar, d. h. ohne vorherige Aufreinigung, in einer Eintopf-Reaktion mit mindestens einer weiteren organischen Verbindung umgesetzt.

In Weiterbildung erfolgt die Umsetzung mit der weiteren organischen Verbindung vorzugsweise unter Knüpfung einer N-C-Bindung an der im Reaktionsprodukt unverändert vorliegenden, ungeschützten Aminofunk- tion des Aminoalkohols.

Bei der weiteren organischen Verbindung handelt es sich vorzugsweise um ein Carbonsäurederivat.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann somit in einem präpara- tiven Schritt

1. ein Aminoalkohol direkt mit einem sauren organischen Substrat zu einem Kondensationsprodukt, in dem die Aminogruppe des Aminoalkohols unverändert frei vorliegt, kondensiert werden und

2. das Kondensationsprodukt kann wiederum unmittelbar an der freien Aminofunktion weiter modifiziert werden. Gegenüber dem herkömmlichen Vorgehen, nämlich

- Schützen des Aminoalkohols, Mitsunobu-Kondensation des geschützten Aminoalkohols, - Entschützen des Kondensationsprodukts, - Aufreinigung des Kondensationsprodukts und - weitere Umsetzung zur Modifizierung der entschützten Ami¬ nofunktion

ist das erfindungsgemäße Verfahren somit erheblich vereinfacht.

Zusammenfassend läßt sich festhalten, daß das erfindungsgemäße Ver¬ fahren hervorragend selbst zur Synthese komplexer organischer Mole¬ küle einsetzbar ist. Gerade bei vielstufigen Synthesen ist eine Verringe- rung der Syntheseschritte, wie sie das erfindungsgemäße Verfahren er¬ möglicht, oft von großer Bedeutung. Im Hinblick auf Effizienz und Aus¬ beute eines Verfahrens ist zudem die mögliche Ausgestaltung des Ver¬ fahrens als „Eintopfreaktion" von großer Bedeutung. - y -

Auch alle Verbindung, die nach einem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt bzw. herstellbar sind, sind Gegenstand dieser Erfindung.

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Verbindung mit den Unteransprüchen. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich oder zu mehreren in Kombination miteinander bei einer Ausfüh¬ rungsform der Erfindung verwirklicht sein.

Beispiele

Alle Umsetzungen wurden gemäß der folgenden allgemeinen Arbeits- Vorschrift durchgeführt:

Trimethylphosphin (8 ml_ einer 1.0 M Lösung in THF, 8 mmol) wird unter einer Argonatmosphäre bei 0 0C zu einer Lösung von 1 ,1'-Azo-dicar- bonyl-dipiperidin (2.02 g, 8 mmol) in THF (100 mL) gegeben and für 30 min gerührt. Anschließend wird zu dieser Mischung der Aminoalkohol (4 mmol) und eine 1-Thio-hexose (5.2 mmol) gegeben and die Mischung für weitere 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird N- Fmoc-L-Asparaginsäure-ß-f-butyl-α-pentafluorophenyldieste r (2.31 g, 4 mmol) zugegeben und die Mischung für 3 h bei 20 °C weitergerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in CH2CI2 (100 mL) aufgenommen und die Lösung nacheinander mit Wasser (25 mL) und gesättigter wäßriger NaHCO3 Lo¬ sung (25 mL) gewaschen. Anschließend wird die Lösung mit MgSO4 ge¬ trocknet, filtriert and das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester/Petrolether 1/1 über Kieselgel chroma- tographiert. - -

Beispiel 1 :

Entsprechend der Allgemeinen Arbeitsvorschrift werden 5-Aminopenta- nol (0.42 g, 4 mmol) und 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1-thio-/?-D-glucopyra- nose (1.89 g, 5.2 mmol) umgesetzt und ergeben N -Fluorenyl-methoxy- carbonyl-α-[(5-aminopentyl)-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-thio-/ ?-D-glucopyra- nosyl]-L asparaginsäure-/?-f-butylester (1.88 g, 56%) als farblosen amorphen Feststoff.

[a]o - 7.4° (c 8.3, CHCI3) 1H-NMR (CDCI3): δ = 7.75, 7.56 (d, 2 H, J = 7.3 Hz, J = 7.1 Hz, Fmoc- Ar-H), 7.39, 7.30 (t, 2 H, J = 7.3 Hz, Fmoc-Ar-H), 6.50 (bs, 1 H, NH- Pentyl), 5.95 (bs, 1 H, NH-Asp), 5.19 (t, 1 H, J = 9.4 Hz, H-3), 5.05 (m, 1 H, H-4), 4.99 (m, 1 H, H-2), 4.41 (m, 4 H, H-1 , 0-CH2-Fmoc, CH-Asp), 4.19 (m, 2 H, H-6a, CH-Fmoc), 4.11 (m, 1 H, H-6b), 3.66 (bm, 1 H, H-5), 3.21 (bd, 2 H, NH-CH2-Alkyl), 2.84 (m, 1 H, CH-CH2-COO1Bu), 2.62 (m, 3 H, S-CH2-Alkyl, CH-CH2-COO1Bu), 2.04, 2.02, 1.99, 1.97 (4s, 12 H, CH3- Acetyl), 1.58 (m, 2 H, CH2-Alkyl), 1.47, 1.37 (m, 13 H, [CH3J3-C, CH2- Alkyl), 1.22 (m, 2 H, CH2-Alkyl).

13C-NMR (CDCI3): δ = 171.2, 170.7, 170.3, 169.4 (CH3-CO), 156.1 (NH- COO), 144.7, 141.3, 127.8, 127.1 , 125.1 , 120.1 (Fmoc-Ar-C), 83.8 (C1), 81.8 (C[CHs]3), 76.2 (C-3), 74.2 (C-5), 69.8 (C-2), 68.3 (C-4), 67.5 (O- CH2-FmOC), 62.1 (C-6), 51.2 (CH-Asp), 47.2 (CH-Fmoc), 39.4 (NH-CH2- Alkyl), 37.6 (CH-CH2-COO1Bu)1 29.6, 29.0, 25.8 (CH2-Alkyl), 28.1 (C[CH3J3), 20.8, 20.7, 20.6, 20.5 (CH3-Acetyl).

[(FAB-MS) (m/z = 842.3)]: 843.2 [M+H]+, 865.1 [M+Na]+.

Anal. Ber. für C42H54N2O14S (842.33): C, 59.84; H, 6.46; N, 3.32; S, 3.80. Gef: C, 59.82; H, 6.52; N, 3.13; S, 3.82. - -

Beispiel 2:

Entsprechend der Allgemeinen Arbeitsvorschrift werden 5Aminopentanol (0.42 g, 4 mmol) und 2,2l,3I3I,4',6,6'-Hepta-O-acetyl-1-thio-/?-D-cello- biose (3.39 g, 5.2 mmol) umgesetzt und ergeben Λ/-Fluorenyl-metho- xycarbonyl-σ-[(5-aminopentyl)-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-g lucopyrano- syl-(1 → 4)-2,3,6-tri-O-acetyl-l-thio-/?-Dglucopyranosyl]-L-asparagin säure /?-f-butylester (5.26 g, 91 %) als farblosen amorphen Feststoff. [σ]D - 15.3° (c 3.2, CHCI3); 1H-NMR (CDCI3): δ = 7.75, 7.56 (d, Fmoc-Ar-H), 7.37, 7.28 (m, Fmoc-Ar- H), 6.48 (bs, 1 H, NH-Pentyl), 5.93 (bs, 1 H, NH-Asp), 5.14 (m, 2 H, H-3, H-31), 5.05 (m, 1 H, H-41), 4.89 (m, 2 H, H-2\ H-2), 4.48, 4.41 , 4.34 (bm, 7 H, H-1 ', H-1 , H-6a, H-6a', O-CH2-Fmoc, CH-Asp), 4.20 (m, 1 H, H-6b), 4.08, 4.04 (m, 2 H, H-6b\ CH-Fmoc), 3.74 (t, 1 H, J = 10.0 H-4), 3.63 (bd, 1 H, H-5), 3.58 (bs, 1 H, H-51), 3.21 (bs, 2 H, NH-CH2-Alkyl), 2.85 (d, 1 H, CH-CH2-COO1Bu), 2.59 (m, 3 H, S-CH2-Alkyl, CH-CH2-COO1Bu), 2.09, 2.06, 2.02, 2.00, 1.99, 1.96 (7 s, 21 H, CH3-Acetyl), 1.57 (m, 2 H, CH2-Alkyl), 1.55, 1.43 (m, 13 H, [CH3J3-C, CH2-Alkyl), 1.37, 1.24 (m, 2 H, CH2-Alkyl).

13C-NMR (CDC13): δ = 171.0, 170.2, 170.0, 169.5, 169.4, 169.1 , 168.8 (CH3-CO), 155.8 (NH-COO), 143.4, 141.1 , 127.5, 126.8, 124.8, 119.8 (Fmoc-Ar-C), 100.6 (C11), 83.2 (C-1), 81.6 (C[CH3J3), 76.2 (C-4), 73.2 (C- 5), 72.7 (C-31), 71.7 (C-51), 71.3 (2 C, C-3, C-21), 69.9 (C-2), 67.5 (O- CH2-FmOC), 66.9 (C-41), 61.8 (C-6), 61.2 (C-61), 50.9 (CH-Asp), 46.9 (CH-Fmoc), 39.1 (NH-CH2-Alkyl), 37.3 (CH-CH2-COO1Bu), 29.6, 28.8, 25.5 (CH2-Alkyl), 27.9 (C[CH3J3), 20.6, 20.5, 20.4, 20.3 (1 C, 1 C, 1 C, 4 C, CH3-Acetyl).

[(Positive FAB-MS) (m/z = 1130.4)]: 1131 ,1 [M+HJ+, 1153,1 [M+NaJ+.

Anal. Ber. für C54H70N2O22S (1130.42): C, 57.34; H, 6.24; N, 2.48; S, 2.83. Gef: C, 57.33; H, 6.36; N, 2.31 ; S, 2.56. Beispiel 3:

Entsprechend der Allgemeinen Arbeits Vorschrift werden 5Aminopentanol (0.42 g, 4 mmol) und 2,2',3,3I,4l,6,6'-Hepta-O-acetyl-1-thio-/?-D-lactose (3.39 g, 5.2 mmol) umgesetzt und ergeben Λ/-Fluorenyl-methoxy- carbonyl-σ-[(5-aminopentyl)-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-gal actopyranosyl- (1→ 4)-2,3,6-tri-O-acetyl-1 -thio-/?-D-glucopyranosyl]-L-asparaginsäure ß- f-butylester (5.12 g, 89%) als farblosen amorphen Feststoff.

[σ]D - 2.7° (c 1.0, CHCI3);

1H-NMR (CDCI3): δ = 7.75, 7.55 (bd, Fmoc-Ar-H), 7.37, 7.28 (m, Fmoc- Ar-H), 6.56 (bs, 1 H, NH-Pentyl), 6.01 (bs, 1 H, NH-Asp), 5.32 (s, 1 H, H- 41), 5.18 (bt, 1 H, J = 8.8 Hz, H-21), 5.08 (bt, 1 H1 J = 8.8 Hz, H-31), 4.91 (m, 2 H, H-3, H-2), 4.43 (m, 6 H, H-1 , H-11, H-6a, O-CH2-Fmoc, CH- Asp), 4.19 (m, 1 H, CH-Fmoc), 4.07 (m, 3 H, H-6a\ H-6b, H-6b'), 3.86 (bm, 1 H, H-51), 3.75 (bt, 1 H, J3-4 = 9.4, J4-5 = 9.1 H-4), 3.57 (m, b, 1 H, H-5), 3.19 (bs, 2 H, NH-CH2-Alkyl), 2.81 (m, 1 H, CH-CH2-COO^u), 2.59 (m, 3 H, S-CH2-Alkyl, CH-CH2-COO1Bu), 2.12, 2.07, 2.01 , 1.94 (4 s, 21 H, CH3-Acetyl), 1.55 (m, 2 H, CH2-Alkyl), 1.42, 1.36, 1.22 (m, 13 H, [CH3]S-C, CH2-Alkyl), 1.22 (m, 2 H, CH2-Alkyl).

13C-NMR (CDCI3): δ =171.0, 170.1 , 170.3, 170.1 , 170.0, 169.6, 169.0 (CH3-CO), 156.0 (NH-COO), 143.6, 141.2, 127.7, 127.0, 125.0, 120.0 (Fmoc-Ar-C), 101.0 (C-V), 83.3 (C-1 ), 81.6 (C[CH3J3), 76.6 (C-4), 76.1 (C-5), 73.7 (C-3), 70.9 (C-31), 70.6 (C-2), 70.7 (C-51), 67.4 (O-CH2- Fmoc), 67.0 (C-21), 66.6 (C-41), 62.3 (C-61), 61.2 (C-6), 51.1 (CH-Asp), 47.1 (CH-Fmoc), 39.3 (NH-CH2-Alkyl), 37.5 (CH-CH2-COO1Bu), 29.8, 28.8, 25.7 (CH2-Alkyl), 28.0 (C[CH3]3), 21.0, 20.8, 20.7, 20.6, 20.5, 20.4 (1 C, 1 C, 1 C, 1 C, 2 C, 1 C, CH3-Acetyl).

[(Positive FAB-MS) (m/z =1130.4)]: 1131 ,3 [M+H]+,1153,3 [M+Na]+. Anal. Ber. für C54H70N2O22S (1130.42): C, 57.34; H, 6.24; N, 2.48; S, 2.83. Gef: C, 57.18; H, 6.30; N, 2.52; S, 2.73.

Beispiel 4:

Entsprechend der Allgemeinen Arbeits Vorschrift werden L-(+)-σ-Phenyl- glycinol (0.55 g, 4 mmol) und 2,3,4, 6-Tetra-O-acetyl-1-thio-σ-D-manno- pyranose (1.89 g, 5.2 mmol) umgesetzt and ergeben Λ/-Fluorenyl-me- thoxycarbonyl-σ-^L-α-phenylglycinyl^.S^.Θ-tetra-O-acetyl- i-thio-α-D- mannopyranosyl]-L-asparaginsäure ß-f-butylester (1.40 g, 40%) als far¬ blosen amorphen Feststoff.

[σ]D + 0.32° (c 1 , CHCI3); 1H-NMR (CDCI3): S = 7.75, 7.64 (m, 2 H, Fmoc-Ar-H), 7.59, 7.57 (m, 2 H, Fmoc-Ar-H), 7.41 , 7.39 (m, 2 H, Fmoc-Ar-H), 7.36, 7.33 (m, 2 H, Fmoc-Ar-H), 7.36, 7.34 (m, 2 H, CH2-Ar-H), 7.32, 7.31 , 7.29 (m, 3 H, CH2-Ar-H), 5.98 (m, 1 H, NH-Asp), 5.89 (s, 1 H, NH-CH), 5.37 (m, 1 H, H-3), 5.34 (m, 1 H, H-4), 5.16 (m, 1 H, J = 3.1 Hz H-2), 4.69 (m, 1 H, CH-CH2-Ar), 4.59 (m, 1 H, H-1 ), 4.44 (m, 1 H, CH-Fmoc), 4.27 (m, 3 H, H-6a, O-CH2-Fmoc), 4.09 (m, 1 H, H-6b), 3.99 (m, 1 H, CH-Asp), 3.80 (m, 1 H, H-5), 3.05 (dd, 1 H, CH-CH2-COO4Bu), 2.68 (dd, 1 H1 CH-CH2- COO1Bu), 2.18 (m, 2 H, S-CH2), 2.10, 2.08, 2.04, 1.99 (4 s, 12 H, CH3- Acetyl), 1.43 (s, 9 H, [CH3J3-C).

13C-NMR (CDCI3): δ =195.9 (NH-CO), 170.8 (Asp-CO-CH), 170.1 , 170.0, 169.9, 169.7 (CH3-CO), 156.0 (NH-COO)1 143.9, 141.6, 128.1 , 127.5, 125.4, 120.3 (Fmoc-Ar-C), 143.6, 141.4, 127.4, 125.2 (CH2-Ar-C), 82.6 (C[CHa]3), 80.8 (C-1 ), 79.7 (C-5), 77.4 (C-3), 72.6 (C-2), 71.3 (C-4), 68.0 (O-CH2-Fmoc), 62.5 (C-6), 57.8 (CH-Asp), 47.4 (CH-Fmoc), 47.3 (CH- Ar), 37.8 (CH2-ASp), 37.6 (CH-CH2-COO1Bu), 28.4 (C[CH3]3), 21.3 , 21.1 , 21.0, 20.9 (CH3-Acetyl). [FAB (m/z = 876.9)]: 899.3 [M+Na]+