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Title:
REACTION OF CARBONYL COMPOUNDS WITH ORGANOMETALLIC REAGENTS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2001/051434
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a novel method for carrying out reactions of carbonyl compounds with organometallic reagents, especially grignard reagents. The inventive method is characterised in that the organometallic reagent and the carbonyl compound are provided and tempered separately in a suitable solvent before being pumped into a tempered mini/micromixer.

Inventors:
KOOP ULRICH (DE)
KRUMMRADT HOLGER (DE)
SCHWARZ MICHAEL (DE)
STOLDT JOERAN (DE)
ECKSTEIN JUERGEN (DE)
ZEHNER STEFAN (DE)
MELICHAR WOLFGANG (DE)
Application Number:
PCT/EP2001/000248
Publication Date:
July 19, 2001
Filing Date:
January 10, 2001
Export Citation:
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Assignee:
MERCK PATENT GMBH (DE)
KOOP ULRICH (DE)
KRUMMRADT HOLGER (DE)
SCHWARZ MICHAEL (DE)
STOLDT JOERAN (DE)
ECKSTEIN JUERGEN (DE)
ZEHNER STEFAN (DE)
MELICHAR WOLFGANG (DE)
International Classes:
B01F5/02; B01F5/06; B01F13/00; B01J19/00; B01J19/24; C07B49/00; C07C29/09; C07C35/08; C07C41/30; C07C51/15; C07C53/132; C07D495/04; (IPC1-7): C07B49/00; C07C25/13; C07C41/30; C07D495/04
Domestic Patent References:
WO1999022857A11999-05-14
Foreign References:
DE4411101A11995-10-05
Attorney, Agent or Firm:
MERCK PATENT GMBH (Frankfurter Strasse 250 Darmstadt, DE)
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Claims:
PATENTANSPRUCH HE
1. Verfahren zur Durchführung von Reaktionen von Carbonylverbindungen mit metallorganischen Reagenzien, dadurch gekennzeichnet, daß a) das metallorganische Reagenz in einem Lösungsmittel vorgelegt und temperiert wird, b) die Carbonylverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel getrennt vorgelegt und temperiert wird, c) die Lösungen aus a) und b) zur Reaktion in einen temperierten Mi ni/Mikromischer gepumpt werden, gegebenenfalls durch eine nachge schaltet Verweilstrecke in Form einer sehr dünnen Leitung, welche ebenfalls temperierbar sein kann, geführt werden, wobei eine definierte Verweilzeit eingestellt wird, d) das austretende Reaktionsgemisch gegebenenfalls anschließend in einer nachgeschalteten Reaktion umgesetzt wird und e) das erhaltene Produktgemisch aufgearbeitet wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als tempe rierter Mini/Mikroreaktor ein plattenförmigen Mikromischer verwendet wird, worin gegebenenfalls die Edukte in einen 180°TStück zusammen geführt werden und eine intensive Durchmischung gegebenenfalls in zopfförmigen dünnen Leitungen erfolgt.
3. Verfahren gemäß Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß als metallor ganisches Reagenz ein Grignardreagenz oder eine lithiumorganische Verbindung eingesetzt wird.
4. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als metallorganisches Reagenz eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe 1,4 Dichlormagnesiumbutan, 3,4,5Trifluor1 brommagnesiumbenzol und nButyllithium verwendet wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Car bonylverbindung eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der ali phatischen, cycloaliphatischen und heterocyclischen Ketone eingesetzt wird.
6. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbonylverbindung eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe 4 (4Pentylcyclohexyl)cyclohexan4on (4) und (+)cis1,3Dibenzyl hexahydro1 Hthieno [3,4d] imidazol2, 4dion verwendet wird.
7. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ais Lösungsmittel ein aprotisches nukleophiles Lösungsmittel verwendet wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lö sungsmittel ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Tetrahydrofu ran, Diethylether, Dioxan und Dibutylether verwendet wird.
9. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer konstanten Temperatur zwischen40 bis +120 °C, vorzugsweise bis 60°C, durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, daß das aus dem Mini/Mikromischer austretende Reaktionsgemisch mit einer nachgeschalteten Pumpe in einen Vorratstank bzw. Rührreaktor oder Mi ni/Mikroreaktor gefördert wird.
11. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als nachgeschaltete Reaktion eine Umsetzung mit Kohlendioxid oder ei ne Hydrolyse erfolgt.
Description:
Reaktion von Carbonylverbindungen mit metallorganischen Reagenzien Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Durchführung von Reaktionen von Carbonylverbindungen mit metallorganischen Reagenzien, insbesondere mit Grignardreagenzien.

Die Selektivität bzw. Qualität einer chemischen Reaktion wird unter anderem stark durch die exakte Kontrolle von Temperatur und Verweilzeit beeinflußt.

Ein Beispiel hierfür ist eine Reaktion, die in der Patentanmeldung DE 44 11 101 A1 ('Verbessertes Verfahren zur Herstellung eines D- (+)-Biotin- Zwischenproduktes") beschrieben wird. Es handelt sich dabei um folgende Reaktion : l v I o I v 1 i o i (2) MgCI N N 1. CIMg !'fHF 2. cor S 0 3. H+/Xylol S CO2H (1)(3) Zur Durchführung dieser Reaktion wird nach diesem Verfahren in einer Rührwerksapparatur 1,4- (Dichlormagnesium)-butan in Tetrahydrofuran vor- gelegt. Bei-25 bis-15°C wird in Tetrahydrofuran gelöstes (+)-cis-1,3- Dibenzyl-hexahydro-1 H-thieno [3,4d] imidazol-2,4-dion (1) zudosiert. An- schließend wird das durch die Reaktion entstandene Zwischenprodukt mit Kohlendioxid weiter umgesetzt. Nach einem Austausch des Lösungsmittels (Tetrahydrofuran wird durch Xylol ersetzt) wird mit 30% iger Schwefeisäure bei T > 50°C dehydratisiert. Zur Abtrennung der entstandenen Nebenpro- dukte folgen dann pH-kontrollierte Extraktionen.

Die Ausbeute dieser Reaktion liegt trotz intensiver Optimierungsversuche zur Zeit im Produktionsmaßstab bei ca. 65-75%. Nachteilig ist bei dieser Art der Reaktionsdurchführung die Entstehung von verschiedenen Nebenprodukten in größeren Mengen, deren Bildung durch sehr lange Verweilzeiten stark be- günstigt wird (T t 12 h).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Verfü- gung zu stellen, durch das Reaktionen von Carbonylverbindungen mit me- tallorganischen Verbindungen in einfacher Weise mit verbesserter Selektiv- tät mit einer höheren Raum-Zeit-Ausbeute durchgeführt werden können.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur Durchführung von Reaktionen von Carbonylverbindungen mit metallorganischen Reagenzien, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß a) das metallorganische Reagenz in einem Lösungsmittel vorgelegt und tem periert wird, b) die Carbonylverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel getrennt vor gelegt und temperiert wird, c) die Lösungen aus a) und b) zur Reaktion in einen temperierten Mi ni/Mikromischer gepumpt werden, gegebenenfalls durch eine nachge schaltet Verweilstrecke in Form einer sehr dünnen Leitung, welche ebenfalls temperierbar sein kann, geführt werden, wobei eine definierte Verweilzeit eingestellt wird, d) das austretende Reaktionsgemisch gegebenenfalls anschließend in einer nachgeschalteten Reaktion umgesetzt wird und e) das erhaltene Produktgemisch aufgearbeitet wird.

Als temperierter Mini/Mikroreaktor wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein plattenförmigen Mikromischer verwendet, worin gegebenenfalls die Edukte in einen 180°-T-Stück zusammengeführt werden und eine intensive Durchmischung gegebenenfalls in zopfförmigen dünnen Leitungen erfolgt.

Als metallorganisches Reagenz sind im Verfahren sowohl Grignardreagen- zien als auch lithiumorganische Verbindungen einsetzbar. Dementsprechend können Verbindungen aus der Gruppe 1,4-Dichlormagnesiumbutan, 3,4,5- Trifluor-1-brommagnesiumbenzol und n-Butyllithium eingesetzt werden.

Als Carbonylverbindung kann eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der aliphatischen, cycloaliphatischen und heterocyclischen Ketone einge- setzt werden.

Besonders vorteilhaft ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Umsetzung von metallorganischen Verbindungen mit Carbonylverbindungen ausgewählt aus der Gruppe 4-(Pentylcyclohexyl-1)-cyclohexan-4-on (4) und (+)-cis-1,3- Dibenzyl-hexahydro-1 H-thieno [3, 4d] imidazol-2, 4-dion.

Als Lösungsmittel für die metallorganische Verbindung aber auch für die Car- bonylverbindung kann ein aprotisches nukleophiles Lösungsmittel verwendet werden. Geeignet sind Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Tetrahy- drofuran, Diethylether, Dioxan und Dibutylether.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann bei einer kon- stanten Temperatur zwischen-40 bis +120 °C, vorzugsweise bis 60 °C, durchgeführt werden.

In einer besonderen Ausgestaltung des Verfahrens wird das aus dem Mi- ni/Mikromischer austretende Reaktionsgemisch mit einer nachgeschalteten Pumpe in einen Vorratstank bzw. Rührreaktor gefördert.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann als nachgeschaltete Reaktion eine Umsetzung mit Kohlendioxid oder eine Hydrolyse erfolgen.

Untersuchungen haben nun ergeben, daß bei diesen Reaktionen deutlich höhere Ausbeuten erhalten werden, wenn die Umsetzung der Edukte mit ei- ner Verweilzeit < 10 sec. durchgeführt wird, wobei der intensiven Durch- mischung der Edukte der Grignardreaktion besondere Bedeutung zugemes- sen wird. Im Laufe der Untersuchungen wurde gefunden, daß es besonders vorteilhaft ist, wenn diese erste Stufe kontinuierlich in einem Mikro/Mini- reaktor durchgeführt wird. Unter"Mikroreaktor"ist eine Einheit mit Strö-

mungskanälen in der Größe von 1 bis 1000 um zu verstehen. Hingegen hat ein"Minireaktor"Strömungsquerschnitte im Bereich > 1000 um.

Hierdurch läßt sich die Reaktion bei intensiver Vermischung mit definierter Verweilzeit durchführen. Gleichzeitig ist unter diesen Bedingungen gewähr- leistet, daß das Reaktionsgemisch während der Umsetzung im Reaktor unter nahezu idealen Bedingungen konstant bei einer festgelegten Temperatur gehalten wird, und zwar je nach eingesetzten Edukten zwischen-40 bis gegebenenfalls +120 °C.

Erfindungsgemäß werden bei der Herstellung des oben angeführten Zwi- schenprodukts für die Herstellung von Biotin die Lösungen der Edukte Grignard-Reagenz und Thiolacton in einem kontinuierlich betriebenen Mi- ni/Mikroreaktor bei definierter Temperatur intensiv vermischt. Das daraus re- sultierende Vorprodukt wird, nachdem es gegebenenfalls nach dem Austritt aus dem Mikroreaktor durch eine sich anschließende sehr dünne temperierte Verweilzeitstrecke geführt worden ist, in einem sich anschließenden geeig- neten Reaktor mit Kohlendioxid carboxyliert. Die Prozeßparameter Druck, Temperatur und Massenströme werden dabei an verschiedenen Stellen ge- messen und geregelt Das beschriebene Verfahren eignet sich allgemein für die Umsetzung von metallorganischen Reagenzien mit Carbonylverbindungen, da die Prozeßpa- rameter Konzentrationsverhältnis, Druck, Temperatur und Fluß bzw. Ver- weilzeit exakt eingestellt werden können. Mit der Möglichkeit der exakten Reaktionsführung und der Verwendung kleiner Reaktorvolumina wird auf diese Weise ein hohes Sicherheitsniveau erreicht.

Zur Durchführung der oben aufgeführten Reaktion zur Herstellung des Zwi- schenprodukts von Biotin wird folgendermaßen vorgegangen : Das Thiolac- ton (1) wird in Tetrahydrofuran gelost mit der Grignard-Verbindung (2) wahl- weise im Mikro-oder Minireaktor mit nachfolgender Verweilzeitstrecke (Ver- weilzeit : T < 10 s) kontinuierlich umgesetzt. Das anfallende Vorprodukt wird direkt in eine mit gasförmigem Kohlendioxid gefüllte Rührwerksapparatur geleitet. Die weitere Aufarbeitung des Rohprodukts entspricht dem Batch-

Verfahren wie es auch in DE 44 11 101 A1 beschrieben ist. Die analytischen Daten (NMR, DC) stimmen mit denen der Batch-Reaktion überein.

In verschiedenen Versuchen, bei denen als Reaktionsparameter die Verweil- zeit im Mikroreaktor variiert wurde, wurden überraschend hohe Ausbeuten des erwünschten Produkts erzielt. Es wurden beispielsweise folgende Aus- beuten erhalten (Fluß 2 1/h pro Edukt, CGrignard : CThiolacton = 2 : 1 bis 1.5 : 1) : 96.5% bei-10°C 90.1 % bei 40°C 92% bei 15°C Diese Ergebnisse wurden bereits unter noch nicht optimierten Bedingungen erzielt, so daß noch weitere Steigerungen zu erwarten sind.

Zur Durchführung im Technikumsmaßstab wurden Mini-Statikmischer einge- setzt wie in DE 19746583 (Fig. 1) beschrieben. Hierbei wurden beispiels- weise folgende Ausbeuten erreicht : 94.0% bei-25°C, 2 I/h pro Edukt 95.6% bei-10°C, 2 I/h pro Edukt 93.7% bei 5°C, 2 I/h pro Edukt Aber auch mit einem sehr vereinfachten Mischer, in dem die Edukte lediglich mit Hilfe von dünnen Leitungen mit einem Innendurchmesser von 2mm in ei- nem temperierten T-Stück zusammengeführt und gegebenenfalls durch eine sich anschließende Verweilstrecke in Form einer dünnen Leitung mit glei- chem Durchmesser geführt werden (Fig. 2), werden wesentlich höhere Aus- beuten als bisher möglich erzielt : 92.6% bei ca. 5-10°C, 5 I/h pro Edukt, T-Stück mit 2 mm Innendurchmesser 88.2 % bei 28-33°C, 30 kg/h pro Edukt, T-Stück mit 2 mm Innendurchmesser 84% bei 5-24°C, 5-30 kg/h pro Edukt, T-Stück mit 4 mm Innendurchmesser und nachgeschaltetem Statikmischer (hier wurden in einem Ansatz meherere Versuchsparameter getestet).

Auch wenn die Edukte in einem Winkel zwischen 30° und 150° zusammen- geführt werden, läßt sich eine signifikante Ausbeuteerhöhung feststellen.

Wenn die Edukte in einem statischen Mischer nicht nur in einem T-Stück zu- sammengeführt werden sondern das entstehende Reaktionsgemisch auch noch durch zopfförmige Leitungen geführt wird (Fig. 3), können noch weitere Ausbeutesteigerungen erzielt werden wie Versuche gezeigt haben.

In Figur 4 ist ein grundlegender Aufbau einer Anlage zur Umsetzung von Carbonylverbindungen mit metallorganischen Reagenzien gezeigt. In den beiden Vorratstanks, bzw. Rührbehältern (I) und (II) werden die Edukte (1) und (2) vorgelegt. Druck-und Temperatursensoren sowie Durchflußmessun- gen sind an verschiedenen Stellen eingebaut, um den Prozeß optimal steu- ern zu können. Weiterhin ist es sinnvoll, wenn Vortemperierstrecken in die Eduktleitungen vor dem Reaktor (III) integriert sind. Weiterhin ist es möglich mehrere Reaktoren hintereinander zu schalten, wodurch auch mehrstufige Reaktionen durchgeführt werden können. Zur Förderung der Edukte aus den Vorratstanks (I) und (II) in den Reaktor (III) sind in der modellhaften Anlage der Fig. 4 Pumpen zwischengeschaltet. Nach dem Austritt aus dem stati- schen Mini/Mikroreaktor wird das Reaktionsgemisch in einen nachgeschal- teten Vorratstank bzw. Rührbehältern (IV) geleitet, in dem eine nachge- schaltet Reaktion, wie z. B. die Umsetzung mit COs erfolgen kann.

Im einzelnen kann eine geeignete Anlage aber auch so aufgebaut sein, daß dem Reaktor eine Pumpe nachgeschaltet ist, um einen unerwünschten Druckaufbau zu vermeiden.

Im besonderen wurden Versuche im Technikumsmaßstab mit folgendem Versuchsaufbau durchgeführt : Zur Darstellung der Grignard-Verbindung wurde eine Standard- Rührwerksapparatur verwendet, die auch als Vorratsgefäß diente. Als Vor- ratsgefäß für die Thiolacton-Lösung kam eine Vorlage mit Rührer zum Ein- satz. Als Vorratsgefäß für die Thiolacton-Lösung kam eine Vorlage mit Rüh- rer zum Einsatz. Eine Standard-Rührwerksapparatur diente als Auffanggefäß für das Grignard-Additionsprodukt und dessen weitere Umsetzung mit CO2.

Zur Temperaturerfassung in der Apparatur wurde ein Pt100-

Temperatursensor verwendet. Ein Stahlbehälter wurde als Vorratsgefäß für Lösungsmittel (Lösungsmittel _ LM) verwendet.

Die Edukt-Lösungen wurden mit geeigneten Pumpen durch eine Filtrations- einheit unter Kontrolle des Drucks und durch Rückschlagventile in die Mi- ni/Mikroreaktoren gefördert. Die Thiolacton-Lösung wurde mit Hilfe eines Wärmeaustauschers temperiert.

Mit Dreiwegehähnen wurden zahlreiche Spülmöglichkeiten für Filter und Leitungen geschaffen, so daß bei Bedarf die Leitungen sowohl mit flüssigen als auch gasförmigen Medien gespült werden können. Beispielsweise ist auf diese Weise eine Spülung mit Inertgas oder mit Lösungsmittel, bzw. ein er- forderlicher Druckausgleich möglich.

Der temperierbare Minireaktor bestand aus einer Misch-und Reaktionsein- heit. Der Ausgang der Reaktionseinheit führte in die o. g. Rührwerksappara- tur. Durch einen hinter dem Reaktor befindlichen Dreiwegehahn wurde die Möglichkeit einer Probenentnahme geschaffen.

Zur Steuerung und Aufzeichnung der Reaktionsparameter wurde eine geeig- nete Datenerfassungs-und Steuerungsanlage angeschlossen.

Die Durchführung des Verfahrens ist dem Fachmann mit einer entsprechend aufgebauten Apparatur, deren Einzelteile im Handel erhältlich sind, in der beschriebenen Weise möglich. Der Aufbau der Apparatur läßt sich dabei nach Bedarf, angepaßt an die jeweilig durchzuführende Reaktion, variieren.

Im folgenden werden zur Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung Durch- führungsbeispiele gebracht.

Versuchsdurchführung : 1. Darstellung der Grignard-Verbindung.

Die 130 I Rührwerksapparatur wurde mehrfach evakuiert und mit Stickstoff belüftet. Es wurden 2.87 kg (116.9 mol) Magnesiumspäne (99%) vorgelegt

und die Apparatur erneut mit Stickstoff inertisiert. Anschließend wurde mit 4.2 kg THF überschichtet, die Manteltemperatur auf 70°C eingestellt, und es wurden 4.0 kg einer Lösung von 7.5 kg (59.1 mol) 1,4-Dichlorbutan (>99%) in 38.8 kg THF zugegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe von ca. 50 ml 1,4- (Dichlormagnesium)-butan gestartet. Anschließend wurde die Mantel- temperatur auf 60°C zurückgestellt. Nach Abreaktion der Startmenge wurde die restliche Lösung von 1,4-Dichlorbutan in THF innerhalb von 2 h 40 min so zugegeben, daß das Reaktionsgemisch stets unter Rückfluß siedete (nach 10 min Rührer angestellt). Es wurde weitere 90 min unter Rückfluß erhitzt (Manteltemperatur 80°C) und dann langsam auf 30°C abgekühlt. Da- bei wurde die Lösung mit weiteren 55.9 kg THF verdünnt. Die Innentempe- ratur wurde dann konstant auf 28 bis 32°C gehalten. Man erhielt 110 kg Grignard-Lösung (c = 0.5 mot/1).

2. Darstellung der Thiolacton-Lösung.

In einer 200 I Vorlage mit Rührer wurden 11.2 kg (33.0 mol) Thiolacton (1) in 89.8 kg THF gelost. Man erhielt 101 kg Lösung (c = 0.30 mol/1). Die Appa- ratur wurde unter Stickstoff gehalten.

3. Vorbereitungen und Durchführung der Reaktion im Statikmischer.

Alle Leitungen wurden zunächst mit wasserfreiem THF gespült und getrock- net und mit Stickstoff inertisiert. Nach Vorlegen von 65 THF wurde die Rühr- werksapparatur evakuiert und mit Kohlendioxid belüftet. Die 800 I RWA, die Mischeinheit und der Wärmetauscher für die Thioiacton-Vorkühistrecke wur- den mit Sole gekühlt (ca.-14 bis-12°C).

Ein Fließschema der verwendeten Anlage ist in Fig. 5 dargestellt.

Wie beschrieben, ist die Anlage aus folgenden Komponenten Aufgebaut : Rührwerksapparatur mit Rührer, 130 I, Email, mit Temperierung Rührwerksapparatur mit Rührer, 800 I, Email, mit Temperierung Glasvorlage mit Rührer, 200 1 Seitz-Einschicht-Druckfilter, Edelstahl, 120 I, 0 = 65 cm 2 Zahnradpumpen, Edelstahl, Gather Industries

Pall-Kerzenfilter, Edelstahlgewebe, 50 Nm, 2.5 I Volumen Edelstahlfass, druckbestandig, 100 1 Wärmeaustauscher aus 6 mm Stahlrohr, Wendel 3m Länge 6 mm und 100 mm Stahlrohre Swadgelok-Verbinder,-Hähne und-Schläuche Für die Meß-und Regelungstechnik wurden neben den Standard-Sensoren der 800 I Rührwerksapparatur folgende Sensoren eingesetzt : Für -T-Messung hinter der gesamten Mischeinheit -T-Messung der Sole nach der Mischeinheit und vor dem Vorkühler für Thiolacton wurden => Pt100-Sensoren, 6 mm Stahlgehause, Fa. Cowie AG (Schweiz) => Pt100-Sensoren, 6 mm Teflongehäuse, Fa. Cowie AG (Schweiz) eingesetzt und für die Druckmessungen -2x P-Messung hinter der Zahnradpumpe vor dem Filter -P-Messung vor dem Mischer in der Grignard-Leitung wurden => Druckmeßumformer P41, (Stahlmembran, M20 x 1.5,0-10 bar Absolut- druck, Fa. PMH (Prozeß-und Maschinen-Automation GmbH (Philips, D)] eingesetzt.

Stoffströme wurden gemessen : -2x Coriolis Massedurchflußmesser => Massflos Typ Mass 3000/2100 Ex (Meßumformer und-aufnehmer), Fa.

Danfoss Antriebs-und Regeltechnik GmbH

Der Grignard-Strom wurde auf 30 kg/h eingestellt (3 kg wurden ohne Umset- zung mit Thiolacton in die 800 I RWA gepumpt) und der Thiolacton-Strom mit Hilfe eines Faktors angepasst, (Dichteunterschied). Diese Betriebsein- stellung (30 kg/h) wurde bis zum vollständigen Verbrauch der Grignard- Lösung beibehalten. Der C02-Strom mußte auf ca. 25 I/h eingestellt werden.

Nach dem Verbauch von 99.6 kg (-32. 5 mol Thiolacton) Thiolacton-Lösung und ca. 110 kg Grignard- Lösung wurde die Kühlung abgestellt, und es wurde anschließend noch weitere 30 min C02 durch die Apparatur geleitet. Die entstandene Suspen- sion wurde über Nacht gerührt.

Unter heftigem Rühren wurde auf ca. 42 °C erwärmt und dabei auf 400 mbar evakuiert. Es wurde THF soweit abdestilliert, bis der Rückstand sehr zäh- flüssig wurde. Es wurden 30 I Xylol zugegeben und weiter THF entfernt.

Nach der Zugabe von weiteren 30 I Xylol wurden langsam unter Rühren 66 kg 30% ige H2S04 zugegeben, wobei sich das Gemisch bis auf T = 67 °C er- wärmte. Es wurde weitere 120 min bei 62-70 °C Innentemperatur mit ma- ximaler Rührerdrehzahl nachgerührt und anschließend die Manteltempera- tur auf 50 °C zurückgestellt. Nach Erreichen der gewünschten Temperatur wurde der Rührer abgestellt. Die wäßrige Phase trennte man bei ca. 65°C ab, und die organische Phase wurde auf 30°C abgekühit. Durch Zugabe von ca. 45 11 N NaOH wurde unter heftigem Rühren der pH-Wert auf pH = 9.37 eingestellt. Der Rührer wurde abgestellt, und die Phasen wurden nach 1 h getrennt (Xylol 1). Die wäßrige Phase wurde in die Apparatur zurückgege- ben, und es wurden 60 I Xylol zugeben. Der pH-Wert wurde mit ca. 4 1 25% iger Salzsaure auf pH = 6.81 eingestellt, die Phasen wurden getrennt (ca. 30 min), und man erhielt das Produkt in Xylol (Xylol 2).

Teilmengen der beiden Xylol-Phasen wurden azeotrop im Vakuum vom Lö- sungsmittel und Wasser befreit. Aus den erhaltenen Massen wurden die Gesamtausbeuten bestimmt.

Xylol 1 : 2.07 kg (Nebenprodukte) Xyloi 2 : 12.14 kg (Hauptprodukt, 88.2% Ausbeute) Während der Durchführung dieses Versuchs betrug die Temperatur am Ausgang des Mischers ca. 2h 31-33°C und den Rest der Zeit ca. 28-29 °C.

Es konnte ein Druckanstieg von ca. 1 bar im gesamten System beobachtet werden. Die Temperatur der Grignard-Lösung wurde auf 30°C eingestellt.

Das Regelverhalten. der Grignard-Pumpe stieg um ca. 10 Einheiten an. Der maximale Druck im System betrug ca. 4.5 bar am Ende des Versuchs.

Die Analyse der Nebenprodukte ergab, daß es sich um ein korrespondieren- des Diolefin, die Butyliden-Verbindung und das Reduktionsprodukt der ge- wünschen Verbindung (3) sowie um Ureidthiol handelt.

In gleicher Weise läßt sich 4- [4-, (trans-4-Pentylcyclohexyl)-1-cyclohexen-1- yl]-1-trifluormethoxybenzol (CCP-5-OCF3-enyl) (5) unter Einsatz von n-Butyllithium herstellen. Als Edukte wurden 4-Brom-trifluormethoxybenzol (3) und 4- (4-Pentylcyclohexyl)-cyclohexan-4-on (4) eingesetzt. Nach der nachgeschalteten Hydrolyse wird das gewünschte Produkt (5) erhalten.

Weiterhin faßt sich Cyclohexyl-cyclohexan-3-on mit 3,4,5-Trifluor-1- brommagnesiumbenzol bei Temperaturen zwischen 0 bis 60 °C umsetzen.

Auch hier kann die Verweilzeit von mehreren Stunden auf weniger als 10 s verkürzt werden. Im Gegensatz zu der oben beschriebenen Reaktion lassen sich die Ausbeute und damit die Produktqualität durch Druck-und Tempe- raturerhöhung optimieren, wobei jedoch zu beachten ist, daß die Grignard- Verbindung oberhalb von 100 °C zur Zersetzung in einer stark exothermen Reaktion neigt und der Siedepunkt von THF bei 65 °C liegt. Durch die inhä- rente Sicherheit der Mikromischer kann hier jedoch trotzdem bei höheren Temperaturen gearbeitet werden, so daß durch die vorliegende Erfindung eine sonst nicht mögliche Reaktionsführung ermöglicht wird.

Darstellungen : Fig. 1 Mini-Statikmischer wie bereits in DE 19746583 A1 beschrieben Fig. 2 T-Stück-Mischer 1 Vereinfachter Mischer, in dem die Edukte (1) und (2) in einem temperierten T-Stück (III) mit Hilfe von dünnen Leitungen mit einem Innendurchmesser von 2 mm, die von einem Kühlmantel (4) umgeben sind, zusammengeführt wer- den. Der Leitungsinnnendurchmesser beträgt innerhalb des Kühlmantels 2 mm und außerhalb 4 mm.

Fig. 3 T-Stück-Mischer 2 Statischer Mischer wie in Fig. 2 mit einem Innendurchmesser der Leitungen im T-Stück (III) von 4 mm, worin jedoch nach dem Zusammenführen der Edukte (1) und (2) das Reaktionsgemisch durch einen Statikmischer mit zopfförmigen Leitungen (5) mit einem Innendurchmesser von ca. 4mm geführt wird.

Fig. 4 Grundlegender Aufbau einer Anlage : Komponenten der Anlage sind : Vorratstanks bzw. Rührbehälter (I) und (II) enthaltend Edukte 1 und 2 Reaktor (III) Vorratstank bzw. Rührbehälter (IV) für das Reaktionsgemisch Pumpen P1 und P2 Fig. 5 Aufbau der für die Versuche verwendeten Anlage : Rührwerksapparatur mit Rührer, Email, mit Temperierung (I) Rührwerksapparatur mit Rührer, Email, mit Temperierung (IV) Glasvorlage mit Rührer, (II) Seitz-Einschicht-Druckfilter, Edelstahl, (V) 2 Zahnradpumpen, (P1, P2) Wärmeaustauscher (VI) Pall-Kerzenfilter ; Edelstahifass, druckbeständig ; 6 mm und 100 mm Stahlroh- re ; Swadgelok-Verbinder,-Hähne und-Schläuche.