La présente invention concerne de nouveaux ligands macrocycliques renforcés ainsi que leurs complexes, notamment radioactifs, et leurs utilisations respectives.

La présente invention concerne également un procédé de préparation desdits ligands et complexes.

Les ligands macrocycliques et leurs complexes métalliques correspondants sont utiles dans de nombreux domaines tels que l'imagerie médicale, la thérapie ou encore la catalyse chimique. Ces ligands permettent de complexer les métaux grâce à leur structure formant une cavité pour piéger et complexer le métal.

Pour limiter la flexibilité de ces ligands et/ou fonctionnaliser leur structure, un pont carboné supplémentaire est ajouté au macrocycle de base : les ligands ainsi formés sont appelés ligands renforcés. Cette addition permet d'accéder à des macrocycles hautement préorganisés, possédant une cavité interne tridimensionnelle dont la nature dépend de la taille du macrocycle ainsi que de la longueur du pont.

Appliqué aux tétraazamacrocycles, le pont carboné supplémentaire peut être situé sur des atomes d'azote adjacents (en "side") ou opposés (en "cross").

A ce jour, seuls trois types de tétraazamacrocycles pontés existent :

- les "ansamacrocycles", qui sont des macrobicycles dont le pont carboné supplémentaire comporte au moins quatre atomes ;

- les "azacages", qui sont des macrotricycles sphériques présentant deux ponts carbonés situés sur les paires d'atomes d'azote opposés ;

- les renforcés, qui sont des macrobicycles présentant un pont éthylène ou propylène. Parmi les structures renforcées, seuls des macrocycles de type cyclène ou cyclam sont connus.

Il existe donc un besoin pour de nouveaux ligands renforcés, permettant notamment la formation de complexes métalliques stables thermodynamiquement et cinétiquement inertes. En particulier, il existe un besoin pour de nouveaux ligands renforcés basés sur un macrocycle pyclène et permettant la formation de complexes métalliques stables, notamment thermodynamiquement stables et cinétiquement inertes.

La présente invention a pour but de fournir de nouveaux ligands basés sur le macrocycle pyclène et renforcés, permettant de complexer des éléments chimiques, en particulier des radioéléments et/ou des éléments aux propriétés magnétiques. La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux complexes de ces ligands, en particulier des complexes radioactifs et/ou magnétiquement actifs.

La présente invention a pour but de fournir des ligands et/ou des complexes particulièrement utiles en imagerie médicale et/ou en thérapie, par exemple en tant qu'agents de contraste.

La présente invention a également pour but de fournir une composition pharmaceutique comprenant des complexes avec des ligands renforcés.

La présente invention a pour but de fournir des ligands et/ou des complexes utiles en tant que catalyseurs chimiques.

La présente invention a pour but de fournir un procédé de préparation de ces ligands et complexes.

La présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante :

dans laquelle :

- X , X ₂ , X ₃ , Υι, Y ₂ , Y3, Y ₄ , Y5 et Y ₆ sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de :

H, (Ci-C ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂ o)alcényle, (C ₂ -C ₂ o)alcynyle, (C ₆ -Ci ₀ )aryle, halogène, azoture (-N ₃ ), -C(0)ORa, -ORa, -N(Ra)(Rb), -C(0)-N(Ra)(Rb), -SH, -SRa, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Ra)(Rb), -SCN et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou à une biomolécule ; Ra et Rb étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C ₆ - C ₁₀ )arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ; et lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle et (C ₆ -C ₁₀ )aryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

halogène, -C(0)ORc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)-N(Rc)(Rd), -SH, -SRc, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Rc)(Rd) -SCN, (C ₆ -C ₁₀ )aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;

Rc et Rd étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C C ₂₀ )alkyle ;

ledit groupement alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

halogène, -C(0)ORe, -ORe, -N(Re)(Rf), -C(0)-N(Re)(Rf), -SH, -SRe, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Re)(Rf) -SCN, (C ₆ -Ci ₀ )aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;

Re et Rf étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (d- C ₂₀ )alkyle ;

- et Z ₂ sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₄ )alkyle, halogène, -ORg, -N(Rg)(Rh), -SH et -SRg,

Rg et Rh étant indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi le groupe constitué de :

H, un groupement (CrC ₄ )alkyle, 2-THP (tétrahydropyranyle), tosyle, nosyle, TMS (triméthylsilyle), -0-C(0)Rt, -C(0)Rt, -OC(0)ORt, -NH-C(0)-ORt, -NH-C(0)Rt ; Rt étant choisi parmi : (CrC ₄ )alkyle tel que le méthyle ou le tert-butyle, benzyle, allyle et trifluorométhyle ;

lesdits groupements alkyles pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

halogène, -C(0)ORp, -ORp, -N(Rp)(Rq), -C(0)-N(Rp)(Rq), -SH, -SRp, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Rp)(Rq) et -SCN ; Rp et Rq étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC ₄ )alkyle ;

R est choisi parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, (Ci-C ₂₀ )alkylène-W, (C ₂ - C ₂₀ )alcénylène-W et (C ₂ -C ₂₀ )alcynylène-W ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène et alcynylène pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C ₆ -C ₁₀ )arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ;

W étant choisi parmi le groupe constitué de :

(C ₆ -C ₁₀ )aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, biphényle, -C(0)ORi , -C(0)-N(Ri)(Rj), -P(0)(ORi)(ORj), -(Rj)P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, - S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Ri)(Rj) et -SCN ;

Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (Ci-C ₂₀ )alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène, alcynylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

(Ci-C ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, - N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Rk)(RI), -SCN, (C ₆ - C ₁₀ )aryle et biphényle ;

Rk et RI étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle, ledit alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

halogène, -C(0)ORm, -ORm, -N(Rm)(Rn), -C(0)-N(Rm)(Rn), -SH, -SRm, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Rm)(Rn), -SCN, (C ₆ -C ₁₀ )aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;

Rm et Rn étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (d- C ₂₀ )alkyle ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou l'un de ses isomères optiques ou l'un de ses isomères géométriques ou l'un de ses tautomères ou l'un de ses solvates.

Les inventeurs ont mis au point de nouveaux complexes ligand-métal (complexes appelés également chélates) à partir du macrocycle pyclène (3,6,9,15- tétraazabicyclo[9.3.1 ]pentadéca-1 (15),1 1 ,13-triène). Le macrocycle pyclène est de formule suivante et se distingue donc des macrocycles cyclène ou cyclam :

La structure renforcée des ligands selon l'invention est la suivante, basée sur un macrocycle pyclène substitué et comprenant un pont éthylène entre deux atomes d'azote adjacents et non impliqués dans le c :

Les inventeurs ont découvert que le pont éthylène induit une contrainte structurale sur le cycle pyclène par rapprochement des atomes d'azote pontés. Ainsi, la taille de la cavité interne du ligand est plus petite et beaucoup plus rigide que celle des pyclènes non renforcés. Les doublets des atomes d'azote pointent dans des directions contraintes et impliquent une pré-organisation du ligand.

Cette modification structurale permet notamment de complexer les métaux de façon stable et les complexes sont ainsi inertes. Il est alors possible de préparer des complexes plus stables sur le plan thermodynamique mais aussi plus inertes sur le plan cinétique.

Ces propriétés sont importantes lors de l'utilisation des composés notamment in vivo puisque cela réduit le risque de libération non souhaitée de l'élément complexé en cas de compétition avec le milieu (autres cations, métalliques ou non), autres entités chélatantes, ou conditions nuisibles (milieu réducteur par exemple). De plus, les contraintes stériques et la dimension de la cavité réduite permettent une sélectivité améliorée vis-à-vis de certains métaux.

En particulier, les nouveaux ligands renforcés et leurs complexes peuvent être vectorisés grâce au greffage de biomolécules ou de vecteurs, ce qui permet de cibler leur utilisation thérapeutique ou en imagerie médicale. Définitions

On entend par « ligand », un composé capable de complexer un élément chimique tel qu'un métal, de préférence un radioélément. Selon un mode de réalisation, les ligands au sens de l'invention sont sous forme anionique et peuvent complexer des éléments chimiques sous forme cationique. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont des ligands, plus particulièrement des ligands renforcés.

Selon un mode de réalisation, on entend par "ligand renforcé" un macrocycle pyclène comprenant un pont éthylénique supplémentaire reliant deux atomes d'azote adjacents dudit macrocycle.

On entend par « radioélément », tout radioisotope connu d'un élément chimique, qu'il soit naturel ou produit artificiellement.

On entend notamment par « élément aux propriétés magnétiques », tout élément qui, soumis à une induction magnétique, se met à produire lui-même, dans le volume qu'il occupe et à l'extérieur, une induction magnétique ainsi que tout élément paramagnétique qui, ne possédant pas de propriété d'aimantation spontanée, acquiert, sous l'effet d'un champ magnétique extérieur, une aimantation dirigée dans le même sens que ce champ d'excitation.

On entend par « complexe », l'association d'un ligand tel que défini ci-dessus avec un élément chimique tel qu'un métal, de préférence un radioélément tel que défini ci- dessus et/ou un élément aux propriétés magnétiques tel que défini ci-dessus. Le terme « complexe » étant synonyme de « chélate ».

Dans le contexte de l'invention, le terme « traiter », « traitement » ou « traitement thérapeutique » signifie inverser, soulager, inhiber la progression de, du trouble ou de l'affection auquel ce terme est applicable, ou un ou plusieurs symptômes d'un tel trouble, de préférence un trouble pathologique.

Le terme « imagerie médicale » désigne les moyens d'acquisition et de restitution d'images du corps humain ou animal à partir de différents phénomènes physiques tels que l'absorption des rayons X, la résonance magnétique nucléaire, la réflexion d'ondes ultrasons ou la radioactivité. Selon un mode de réalisation, le terme « imagerie médicale » se réfère à l'imagerie par rayons X, l'IRM (Imagerie par Résonance Magnétique), la tomographie d'émission monophotonique (TEMP ou SPECT pour « Single Photon Emission Computed Tomography »), la tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) et la luminescence. De préférence, la méthode d'imagerie médicale est l'imagerie par rayons X. Selon un mode de réalisation particulier, la méthode d'imagerie médicale est l'IRM si le complexe selon l'invention comprend du Gd(lll), SPECT si le complexe selon l'invention comprend un émetteur gamma et TEP si le complexe selon l'invention comprend un émetteur béta+.

Le terme « (CrC ₂₀ )alkyle » désigne des hydrocarbures aliphatiques saturés, qui peuvent être linéaires ou ramifiés et comprennent de 1 à 20 atomes de carbone. De préférence, les alkyles comprennent de 1 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 5 atomes de carbone. Par « ramifié », on entend qu'un groupement alkyle est substitué sur la chaîne alkyle principale. Les alkyles préférés selon l'invention sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle ou le tert-butyle.

Le terme « (Ci-C ₂₀ )alkylène » désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus et divalent. Les alkylènes préférés selon l'invention sont les (d-C ₃ )alkylène soit le méthylène, l'éthylène et le propylène et plus préférentiellement le méthylène.

Le terme « (C ₂ -C ₂ o)alcényle » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone.

Le terme « (C ₂ -C ₂ o)alcénylène » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone et divalent.

Le terme « (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone.

Le terme « (C ₂ -C ₂₀ )alcynylène » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone et divalent.

Le terme « (C ₆ -C ₁₀ )aryle » désigne des composés aromatiques hydrocarbonés monocycliques, bicycliques ou tricycliques, en particulier le phényle et le naphtyle.

Selon un mode de réalisation, les radicaux biphényles peuvent être substitués de façon identique aux aryles selon l'invention.

Le terme « hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes » désigne des composés aromatiques hydrocarbonés monocycliques, bicycliques ou tricycliques comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et dans lesquels l'un au moins des atomes de carbone est remplacé par un hétéroatome, de préférence N. Selon un mode de réalisation, l'hétéroaryle est un groupement pyridinyle, thiazolyle ou indazolyle.

Le terme « (C ₆ -Ci ₀ )arylène » désigne un aryle tel que défini ci-dessus et divalent, en particulier le phénylène et le naphtylène.

Selon un mode de réalisation, « halogène » désigne F, Cl, Br, I, At et leurs isotopes, de préférence F, Cl, Br, I et leurs isotopes. Selon un mode de réalisation, « halogène » désigne F, Cl, Br, I, At, de préférence F, Cl, Br et I. Parmi les hétéroatomes, peuvent notamment être cités P, N, O et S, de préférence N et O. Selon un mode de réalisation particulier, les groupements alkyle, alcényle et alcynyle des composés de formule générale (I) comprennent 1 ou 2 hétéroatome(s).

Par « vecteur », on entend en particulier des nanovecteurs, des principes actifs, des liposomes, des micelles, des microparticules, des nanoparticules, des particules à base d'oxyde de fer (Ultra Small Particle of Iron Oxide (USPIO), Small Particle of Iron Oxide (SPIO)), des polymersomes et des agrégats de molécules.

Par « biomolécule », on entend en particulier des peptides tels que des peptides cycliques, des pseudopeptides, des polypeptides, des protéines ou des domaines fonctionnels de protéines, des haptènes, des anticorps, des fragments d'anticorps, des vitamines, des hormones, des nucléosides, des nucléotides, de l'ADN, de l'ARN ou des fragments d'ADN ou d'ARN, des acides gras ou des dérivés d'acides gras, des phospholipides ou des dérivés de phospholipides, du cholestérol ou des dérivés du cholestérol, des monosaccharides, des oligosaccharides, des polysaccharides et des polyamines.

Par « groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou à une biomolécule », on entend tout groupement chimique ou fonction chimique permettant après réaction le couplage d'un ligand selon l'invention avec un vecteur ou une biomolécule tels que définis ci-dessus.

Selon un mode de réalisation, on entend par « groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule » un groupement choisi parmi le groupe constitué de : succinimidyle, N-hydroxysuccinimidyle, sulfosuccinimidyle, maléimidyle, biotinyle, squarate, alcynylène vrai (soit un alcynylène de formule

^{" R1} = ^CH avec R1 étant un alkylène), thiol (-SH), azide (-N ₃ ), hydrazine (-NH-NH ₂ ) et isothiocyanate (-SCN).

Le terme « LIPIODOL» se réfère à une huile iodée et de manière préférentielle à la spécialité pharmaceutique LIPIODOL ^® , solution injectable fabriquée et commercialisée par la société Guerbet et constituée par des esters éthyliques des acides gras iodés de l'huile d'œillette. LIPIODOL ^® est un produit notamment utilisé pour la visualisation, la localisation et/ou la vectorisation au cours de la chimioembolisation transartérielle du carcinome hépatocellulaire au stade intermédiaire, chez l'adulte ainsi que pour le diagnostic par voie artérielle hépatique sélective de l'extension hépatique des lésions malignes hépatiques ou non. Composés de formule générale (I)

Les composés de formule générale (I), ou ligands renforcés selon l'invention, peuvent avoir des centres de chiralité et être sous différentes formes isomériques. L'invention concerne donc également les isomères optiques (énantiomères ou mélange racémique), géométriques (diastéréoisomères, isomères cis/trans ou Z/E), les tautomères et les solvates tels que les hydrates des composés de formule générale (I).

Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) sont sous forme de sel, de préférence sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable.

Par « sel pharmaceutiquement acceptable », on désigne notamment des sels non toxiques permettant de conserver les propriétés des composés selon l'invention. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables se trouvent dans Berge, et al. ((1977) J. Pharm. Sd, vol. 66, 1 ). Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend en particulier des sels d'acide ou de base organique ou minérale. Par exemple, les composés de formule générale (I) sont sous forme de sel de chlorhydrate, de bromhydrate, de sodium ou de méglumine.

De préférence, dans la formule (I) ci-dessus,

- Xi, X ₂ , X ₃ , Υι, Y ₂ , Y3, Y ₄ , Y5 et Y ₆ sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₂ o)alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, (C ₆ -C ₁₀ )aryle, halogène, azoture (-N ₃ ), -C(0)ORa, -ORa, -N(Ra)(Rb), -C(0)-N(Ra)(Rb), -SH, -S0 ₂ OH, - SCN et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou à une biomolécule ; Ra et Rb étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C ₆ - Cio)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ; et lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle et (C ₆ -Ci ₀ )aryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

halogène, -C(0)ORc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)-N(Rc)(Rd), -SH, -S0 ₂ OH, -SCN, (C ₆ -Cio)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ; Rc et Rd étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C C ₂₀ )alkyle ;

ledit groupement alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

halogène, -C(0)ORe, -ORe, -N(Re)(Rf), -C(0)-N(Re)(Rf), -SH, -S0 ₂ OH, -SCN,

(C ₆ -C ₁₀ )aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;

Re et Rf étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C C ₂₀ )alkyle ;

- ∑ _! et Z ₂ sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₄ )alkyle, halogène, -ORg, -N(Rg)(Rh) et -SH;

Rg et Rh étant indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi le groupe constitué de :

H, un groupement (d-C ₄ )alkyle, 2-THP (tétrahydropyranyle), tosyle, nosyle, TMS

(triméthylsilyle), -0-C(0)Rt, -C(0)Rt, -OC(0)ORt, -NH-C(0)-ORt, -NH-C(0)Rt ; Rt étant choisi parmi : (CrC ₄ )alkyle tel que le méthyle ou le tert-butyle, benzyle, allyle et trifluorométhyle ;

lesdits groupements alkyles pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

halogène, -C(0)ORp, -ORp, -N(Rp)(Rq), -C(0)-N(Rp)(Rq), -SH, -S0 ₂ OH et -SCN ; Rp et Rq étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C C ₄ )alkyle ;

R est choisi parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, (CrC ₂ o)alkylène-W, (C ₂ -

C ₂₀ )alcénylène-W et (C ₂ -C ₂₀ )alcynylène-W ;

lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène et alcynylène pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C ₆ -Ci ₀ )arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ;

W étant choisi parmi le groupe constitué de :

(C ₆ -Cio)aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, biphényle, -C(0)ORi , - C(0)-N(Ri)(Rj), -P(0)(ORi)(ORj), -P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -S0 ₂ OH et -SCN ;

Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène, alcynylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

(Ci-C ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂ o)alcényle, (C ₂ -C ₂ o)alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, - N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -S0 ₂ OH, -SCN, (C ₆ -C ₁₀ )aryle et biphényle ;

Rk et RI étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle, ledit alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

halogène, -C(0)ORm, -ORm, -N(Rm)(Rn), -C(0)-N(Rm)(Rn), -SH, -S0 ₂ OH, -SCN, (C ₆ -Cio)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;

Rm et Rn étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (d- C ₂₀ )alkyle.

Selon un mode de réalisation, R est choisi parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₂₀ )alkyle, (Ci-C ₂₀ )alkylène-W;

lesdits groupements alkyle et alkylène pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C ₆ -Ci ₀ )arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne, de préférence un groupement biphénylène ;

W étant choisi parmi le groupe constitué de:

(C ₆ -C ₁₀ )aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, -C(0)ORi , -C(0)-N(Ri)(Rj), - P(0)(ORi)(ORj), -(Rj)P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -SRi, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Ri)(Rj), - SCN et un groupement biphényle;

Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle ;

lesdits groupements alkyle, alkylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

(CrC ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Rk)(RI), -SCN, (C ₆ -Ci ₀ )aryle et un groupement biphényle ;

Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle.

Selon un mode particulier de réalisation, R est choisi parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₂₀ )alkyle, (Ci-C ₂₀ )alkylène-W;

W étant un groupement phényle ou pyridinyle, lesdits groupements alkyle, alkylène, phényle ou pyridinyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

(Ci-C ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Rk)(RI) -SCN, (C ₆ -C ₁₀ )aryle et un groupement biphényle ;

Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle.

Selon un mode de réalisation, R est choisi parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₂₀ )alkyle, (d-C^alkylène-W;

W étant choisi parmi le groupe constitué de:

(C ₆ -Cio)aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, -C(0)ORi, -C(0)-N(Ri)(Rj), - P(0)(ORi)(ORj), -(Rj)P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Ri)(Rj) et - SCN ;

Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle ;

lesdits groupements alkyle, alkylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

(CrC ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI),

-C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Rk)(RI), -SCN et (C ₆ -Ci ₀ )aryle ;

Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle.

Selon un mode particulier de réalisation, R est choisi parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₂₀ )alkyle, (CrC ₂ o)alkylène-W;

W étant choisi parmi le groupe constitué de:

(C ₆ -C ₁₀ )aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, -C(0)ORi , -C(0)-N(Ri)(Rj), - P(0)(ORi)(ORj), -P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -S0 ₂ OH et -SCN ;

Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle ;

lesdits groupements alkyle, alkylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

(CrC ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -S0 ₂ OH, -SCN et (C ₆ -Ci ₀ )aryle ;

Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle.

Selon un mode particulier de réalisation, R est choisi parmi H, (Cr ₅ )alkylène- C(0)ORk ou est de formule suivante (i) : Rz étant choisi parmi (CrC ₁₀ )alkyle, (C ₂ -C ₁₀ )alcényle, (C ₂ -C ₁₀ )alcynyle, halogène, - C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S0 ₂ OH ,-S0 ₂ -N(Rk)(RI) et - SCN ;

Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC ₁₀ )alkyle.

Selon un mode de réalisation, R est choisi parmi H, (CrC ₂₀ )alkyle, (C ₂ -

C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, (CrC ₂ o)alkylène-W, (d-C^alcénylène-W et (C C ₂₀ )alcynylène-W ;

W étant choisi parmi le groupe constitué de :

-COOH, -P(0)(OH) _2, -(Ri)P(0)-OH, -OH, -SH, -C(0)-N(Ri)(Rj) avec Ri et Rj tels que définis ci-dessus, et

Q étant choisi parmi (CrC ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, halogène, - C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S0 ₂ OH ,-S0 ₂ -N(Rk)(RI) et - SCN ;

Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle.

Selon un mode de réalisation, R est choisi parmi H, (CrC ₂₀ )alkyle, (C ₂ - C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, (CrC ₂ o)alkylène-W, (CrC ₂ o)alcénylène-W et (C C ₂₀ )alcynylène-W ;

W étant choisi parmi le groupe constitué de :

-COOH, -P(0)(OH) _2, -P(0)-OH, -OH, -SH, -C(0)-N(Ri)(Rj) avec Ri et Rj tels que définis ci- dessus, et

Q étant choisi parmi (C ₁ -C ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, halogène,

C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -S0 ₂ OH et -SCN ;

Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle.

Selon un mode de réalisation, R est choisi parmi H, (CrC ₅ )alkyle, (CrC ₅ )alkylène- W ; W étant choisi parmi le groupe constitué de :

- -P(0)(OH) _2, -(Q)P(0)-OH

avec Q étant tel que défini ci-dessus,

et de préférence W étant choisi parmi le groupe constitué de :

-COOH -P(0)(OH) _2, -P(0)-OH,

avec Q étant tel que défini ci-dessus.

Selon un mode de réalisation, R est différent de H.

Selon un mode de réalisation, W est choisi parmi un (C ₆ -C ₁₀ )aryle, un hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, ou un groupement -C(0)ORi avec Ri tel que défini ci-dessus.

Selon un mode de réalisation particulier, W est un phényle, un pyridinyle ou un groupement -C(0)ORi avec Ri tel que défini ci-dessus. Selon un mode de réalisation particulier, Ζ _λ et Z ₂ identiques ou différents, sont H, OH ou Cl, de préférence H. Selon un mode de réalisation, X _{1 ;} X ₂ , X ₃ , Υι , Y ₂ , Y ₃ , Y4, Y ₅ et Y ₆ sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de :

H, (CrC2o)alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, halogène, azoture (-N ₃ ),

lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C ₆ -C ₁₀ )arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ; et

lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

halogène, -C(0)ORc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)-N(Rc)(Rd), -SH, -SRc, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ - N(Rc)(Rd) -SCN, (C ₆ -Ci o)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule

(de préférence parmi le groupe constitué de halogène, -C(0)ORc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -

C(0)-N(Rc)(Rd), -SH, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Rc)(Rd) -SCN, (C ₆ -Ci ₀ )aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule) ;

Rc et Rd étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle.

Selon un mode de réalisation, X _{1 ;} X ₂ et X ₃ , sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, halogène, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, (C ₆ -C ₁₀ )aryle ou azoture, plus préférentiellement H.

Selon un mode de réalisation, Y _{1 ;} Y ₂ , Y ₃ , Y ₄ , Y ₅ et Y ₆ sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle et (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C ₆ -C ₁₀ )arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne.

Selon un mode de réalisation particulier, Y _{1 ;} Y ₂ , Y ₃ , Y ₄ , Y ₅ et Y ₆ sont H.

Selon un mode de réalisation particulier Y ₂ et Y ₃ sont H ou OH, de préférence H. Selon un mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule (II) suivante :

(II)

avec X ₂ et R étant tels que définis ci-dessus, de préférence X ₂ est H, halogène, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, (C ₆ -C ₁₀ )aryle ou azoture, plus préférentiellement H.

L'invention concerne également un composé choisi parmi le groupe constitué des composés suivants :

dans laquelle Rk est H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle, notamment H ou un groupement CrC ₄ )alkyle, de préférence un méthyle,

dans laquelle Rk est H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle, notamment H ou un groupement (CrC ₄ )alkyle, de préférence un t-butyle. Selon un mode de réalisation, les groupements alkyles des radicaux Ra, Rb, Rc et Rd ne sont pas substitués. Selon un mode de réalisation, les groupements alkyles des radicaux Ζ _λ et Z ₂ ne sont pas substitués.

Selon un mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) suivante :

dans laquelle :

- X _{1 ;} X ₂ , X ₃ , Υι , Y ₂ , ^ 3, ^ 4, Y 5 et Y ₆ sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₂ o)alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, (C ₆ -C ₁₀ )aryle, halogène, -C(0)ORa, -ORa, -N(Ra)(Rb), -C(0)-N(Ra)(Rb), -SH, -SRa, -S0 ₂ OH, S0 ₂ - N(Ra)(Rb), -SCN et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou à une biomolécule ; Ra et Rb étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle ;

lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C ₆ - Cio)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ;

- Zi et Z ₂ sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi le groupe constitué de :

H, (CrC ₄ )alkyle, halogène, -ORg, -N(Rg)(Rh), -SH et -SRg;

Rg et Rh étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C

C ₄ )alkyle ; choisi parmi le groupe constitué de H, (Ci-C ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂ o)alcényle, (C ₂ -C ₂ o)alcynyle, (C ₁ -C ₂₀ )alkylène-W, (C ₂ - C ₂₀ )alcénylène-W et (C ₂ -C ₂₀ )alcynylène-W ;

W étant choisi parmi le groupe constitué de :

(C ₆ -C ₁₀ )aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, -C(0)ORi , -C(0)-N(Ri)(Rj), -P(0)(ORi)(ORj), -(Rj)P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -S0 ₂ OH ,-S0 ₂ -

N(Ri)(Rj), et -SCN ;

Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène, alcynylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :

(CrC ₂₀ )alkyle, (C ₂ -C ₂₀ )alcényle, (C ₂ -C ₂₀ )alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, - N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S0 ₂ OH, -S0 ₂ -N(Rk)(RI), -SCN et (C ₆ - Cio)aryle ;

Rk et RI étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC ₂₀ )alkyle.

Complexes

L'invention concerne également un complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, tel que défini ci-dessus, avec un élément chimique M, de préférence un métal. Selon un mode de réalisation, M est un cation métallique. Selon un mode de réalisation, M est un cation métallique naturel ou un radioélément, préférentiellement un radioélément.

Selon un mode de réalisation, M est choisi parmi les métaux de transition (Se, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Te, Ru, Rh, Pd, Ag, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Rf, Db, Sg, Bh, Hs, Cn), les terres rares (Se, Y, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb et Lu), le strontium (Sr), le magnésium (Mg), le rubidium (Rb), le gallium (Ga), le zinc (Zn), l'arsenic (As), l'aluminium (Al), le plomb (Pb), le bismuth (Bi) et l'indium (In).

Selon un mode de réalisation, M est choisi parmi les métaux de transition (Se, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Te, Ru, Rh, Pd, Ag, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Rf, Db, Sg, Bh, Hs, Cn), le strontium (Sr), le magnésium (Mg), le rubidium (Rb), le gallium (Ga), le zinc (Zn), l'arsenic (As), l'aluminium (Al), le plomb (Pb), le bismuth (Bi) et l'indium (In). Selon un mode particulier de réalisation, M est choisi parmi les métaux de transition (Se, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Te, Ru, Rh, Pd, Ag, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Rf, Db, Sg, Bh, Hs, Cn).

Selon un mode particulier de réalisation, M est choisi parmi les lanthanides et est préférentiellement Gd, et en particulier l'ion Gd ³⁺

Selon un mode particulier de réalisation, M est choisi parmi Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, As, Se, Al, Te, Pd et Pt. M est encore plus préférentiellement choisi parmi Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn et Ga.

Les formes stables ou radioactives de ces éléments peuvent être : ⁶⁸ Ga, ⁶⁷ Ga, ⁵² Mn, ^52m Mn, ^99m Tc, "Te, ⁹¹ Y, ^91m Y, ⁹⁰ Y, ⁸⁸ Y, ⁵⁵ Fe, ⁵⁹ Fe, ^195m Pt, ¹⁰³ Pd, ¹⁸⁶ Re, ¹⁸⁸ Re, ⁶⁷ Cu, ⁶⁴ Cu, ²¹² Pb, ²¹² Bi, ²¹³ Bi, ¹¹¹ In, ²⁶ AI, ⁸² Sr, ²⁸ Mg, ⁴⁴ Ti, ⁴⁷ Sc, ⁵¹ Cr, ⁵⁷ Co, ⁸¹ Rb, ⁸² Rb, ¹⁹² lr, ^117m Sn.

Selon un mode de réalisation particulier, dans le cadre d'applications en imagerie ou en thérapie telles que définies ci-après, M est choisi parmi :

⁶⁸ Ga, ⁶⁷ Ga, ⁵² Mn, ^99m Tc, ⁹⁰ Y, ⁸⁶ Y, ⁵⁹ Fe, ^195m Pt, ¹⁰³ Pd, ¹⁸⁶ Re, ¹⁸⁸ Re, ⁶⁷ Cu, ⁶⁴ Cu, ²¹² Pb, ²¹² Bi, ²¹³ Bi et ¹¹¹ ln.

Selon un autre mode de réalisation, dans le cadre d'applications en industrie en tant que catalyseurs, M est choisi parmi : Pd, Rh, Ru, Pt, Ag, Au et Re.

Selon un autre mode de réalisation, dans le cadre d'applications dans les outils de diagnostic in vitro M est choisi parmi les lanthanides, Fe, Rh et Ru.

Composition pharmaceutique

L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un complexe tel que défini ci-dessus, et éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s).

La composition peut en outre comprendre un tampon choisi parmi les tampons d'usage établi comme par exemple les tampons lactate, tartrate, malate, maléate, succinate, ascorbate, carbonate, tris((hydroxyméthyl)aminométhane), HEPES (acide 2-[4- (2-hydroxyéthyl)-1 -pipérazine]éthanesulfonique), MES (acide 2-morpholino éthanesulfonique), tampon phosphate salin (souvent abrégé PBS, de l'anglais « phosphate buffered saline ») et les mélanges de ceux-ci.

La composition pharmaceutique peut comprendre une phase huileuse, notamment une huile iodée. Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend en outre des esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'œillette.

Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est constituée d'une huile iodée et de complexes selon l'invention. Typiquement, la composition pharmaceutique selon l'invention est constituée de LIPIODOL® et de complexes selon l'invention. LIPIODOL® est constitué d'esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'œillette.

De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention est radio-opaque, et donc visible par radiographie aux rayons X.

Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique est une composition injectable. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est administrée par injection hépatique intra-artérielle.

La présente invention concerne également une méthode d'imagerie du corps entier ou d'une partie du corps d'un individu comprenant une étape d'obtention d'une ou plusieurs images du corps entier ou d'une partie du corps d'un individu par une technique d'imagerie médicale, dans laquelle ledit corps entier ou ladite partie du corps de l'individu comprend le complexe ou la composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus.

L'invention concerne également un produit de contraste comprenant le complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels tel que défini ci-dessus.

L'invention concerne également un complexe ou une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus, pour son utilisation en imagerie médicale.

L'invention concerne également l'utilisation d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus en imagerie médicale.

Selon un mode de réalisation, les techniques d'imagerie suivantes seront utilisables en fonction de la nature de l'élément chimique M du complexe tel que défini ci- dessus:

- dans le cas où l'élément chimique M est un émetteur de rayons gamma, la tomographie ou tomoscintigraphie par émission monophotonique (TEMP) appelée aussi SPECT en anglais pour « Single Photon Emission Computed Tomography » est utilisable,

- dans le cas où l'élément chimique M est un émetteur de positrons, la tomographie par émission de positons (TEP), aussi appelée PET ou PET scan en anglais pour «Positron Emission Tomography » est utilisable.

- dans le cas où l'élément chimique M est du gadolinium ou du manganèse, l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est utilisable.

L'invention concerne un complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels tel que défini ci-dessus pour son utilisation à des fins de diagnostic in vivo. L'invention concerne également l'utilisation d'un complexe selon l'invention en tant que catalyseur, en particulier dans des réactions stéréospécifiques, stéréosélectives, diastéréospécifiques, diastéréosélectives stéréospécifiques et des réactions de couplage. L'invention concerne un complexe ou une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement de cancers.

L'invention concerne l'utilisation d'un complexe tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament pour le traitement de cancers.

L'invention concerne une méthode de traitement thérapeutique d'un patient atteint d'un cancer, comprenant l'administration audit patient d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus. En particulier ladite méthode de traitement ne comprend pas d'étape de traitement chirurgical.

La méthode de traitement thérapeutique, le complexe ou la composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de cancers tels que définis ci- dessus reposent en particulier sur le fait que l'élément chimique M du complexe ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus émette des rayonnements qui détruisent les cellules cancéreuses. Le complexe tel que défini ci-dessus utilisé pour la préparation d'un médicament pour le traitement de cancers, comprend en particulier un élément chimique M qui émet des rayonnements beta (moins), des électrons Auger ou des particules alpha.

Par « cancer », on entend une prolifération cellulaire anormale (également appelée tumeur) au sein d'un tissu normal de l'organisme. Ces cellules cancéreuses dérivent toutes d'un même clone, cellule initiatrice du cancer qui a acquis certaines caractéristiques lui permettant de se diviser indéfiniment. Au cours de l'évolution de la tumeur, certaines cellules cancéreuses peuvent migrer hors de leur lieu de production et former des métastases.

Parmi les cancers, on peut notamment citer les cancers du foie, en particulier les cancers primitifs du foie, de préférence les hépatocarcinomes. Selon un mode de réalisation particulier, on peut citer parmi les cancers, l'hépatocarcinome, l'hémangioendothéliome épithélioïde, le cholangiocarcinome, les tumeurs neuroendocrines et les métastases d'autres cancers telles que les métastases du cancer colorectal.

Selon un mode de réalisation particulier, le cancer est un carcinome hépatocellulaire au stade intermédiaire, chez l'adulte. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) et complexation

L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) suivante :

X _{1 ;} X ₂ , X ₃ , Υι , Y ₂ , Y ₃ , Y4, Y ₅ , Y ₆ , Z _{1 ;} Z ₂ et R étant tels que définis ci-dessus,

ledit procédé comprenant une étape de réduction C d'un composé de formule suivante (XI I I) :

dans laquelle X _{1 ;} X ₂ , X ₃ , Y1 , Y ₂ , Y3, Y ₄ , Y5, Ye et R sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un mélange d'un réducteur A-BH ₄ et d'un acide organique, avec A étant choisi parmi le groupe constitué de Li, Na, K, Zn et (Me ₃ )N ;

pour obtenir un composé de formule (Γ) suivante :

Y ₃ ^Y 4 (Γ)

dans laquelle Xi , Χ ₂ , Χ3, Υι , Υ2, Υ3, Υ ₄ , Ys, Ye et R sont tels que définis ci-dessus.

Les composés de formule (Γ) correspondent à des composés de formule (I) dans laquelle Z ₁ =Z ₂ =H.

Généralement, l'étape de réduction C conduit à la formation d'un composé intermédiaire de formule (XX) :

dans laquelle X1 , X ₂ , X3, Y1 , Y2, Y3, Y ₄ , Y5, Ye et R sont tels que définis ci-dessus.

Dans un mode de réalisation, l'étape de réduction C conduit à la formation d'au moins un des com osés intermédiaires de formules (XXI) et (XXII) suivantes :

(XXI I) dans lesquelles X _{1 ;} X ₂ , X ₃ , Υι , Y ₂ , Y3, Y ₄ , Y5, Ye et R sont tels que définis ci-dessus.

Selon un mode de réalisation préféré, l'étape de réduction C est effectuée en présence d'un mélange du réducteur NaBH ₄ avec de l'acide trifluoroacétique (mélange NaBH ₄ /TFA).

Selon un mode de réalisation, l'acide organique est choisi parmi l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation, l'acide acétique est utilisé en mélange avec NaBH ₄ ou (Me) ₄ NBH ₄ . Selon un autre mode de réalisation, l'acide trifluoroacétique est utilisé en mélange avec NaBH ₄ .

Les acides organiques et les borohydrures (A-BH ₄ ) utilisables selon l'invention sont notamment décrits dans Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Léo A. Paquette Editor) John Wiley 1995.

Selon un mode de réalisation, le ratio A-BH ₄ /acide organique, de préférence le ratio NaBH ₄ /TFA, est de 1 /1 . Selon un mode de réalisation, le nombre d'équivalents du mélange A-BH ₄ /acide organique est compris entre 2 et 10, de préférence 5, par fonction amide des composés de formule (XIII) (soit par fonction amide portée par les atomes d'azote appartenant au cycle pyclène).

Selon un mode de réalisation, l'étape de réduction C est effectuée en présence d'un solvant organique, de préférence choisi parmi le tétrahydrofurane, le dichlorométhane (aussi appelé DCM ou CH ₂ CI ₂ ci-après), l'acétonitrile, le méthanol, l'éthanol, le chloroforme ou leurs mélanges.

Selon un mode de réalisation, l'étape de réduction C est réalisée sous atmosphère inerte. Selon un mode de réalisation, l'étape de réduction C est réalisée à température ambiante, c'est-à-dire de préférence comprise entre 15°C et 25°C. Selon un mode de réalisation, le mélange du réducteur A-BH ₄ et de l'acide organique est réalisé à une température comprise entre 0°C et 25°C, de préférence environ 0°C.

Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention comprend avant ladite étape de réduction C, une étape de condensation A d'un composé de formule (X) suivante :

Y ₃ Y ₄ (X)

Χι , Χ2, Χ3, Υι , 2, Υ3, Υ4, Υ5 et Υ ₆ étant tels que définis ci-dessus,

avec un composé de formule (XI) suivante :

avec E étant un (d-C ₄ )alkyl, de préférence un éthyle ou un méthyle ;

Selon un mode de réalisation, le composé de formule (XI) est choisi parmi les composés suivants :

pour obtenir un composé de formule (XI I) suivante

Xi , 2, 3, Υι , Y2, Y3, Y ₄ , Y5 et Y ₆ étant tels que définis ci-dessus.

Selon un mode de réalisation, l'étape de condensation A est réalisée en présence d'un solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol ou leurs mélanges. Selon un mode de réalisation, l'étape de condensation A est réalisée à température ambiante, soit comprise entre 15°C et 25°C.

Selon un mode réalisation et lorsque R est différent de H, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention comprend entre l'étape A et l'étape C, une étape de fonctionnalisation B d'un composé de formule (XII) suivante :

X _{1 ;} X ₂ , X ₃ , Yi , Y ₂ , Y ₃ , Y ₄ , Y ₅ et Y ₆ étant tels que définis ci-dessus,

pour obtenir un composé de formule (XIII) suivante :

X _{1 ;} X ₂ , X ₃ , Υι , Y ₂ , Y ₃ , Y4, Y ₅ , Y ₆ et R étant tels que définis ci-dessus. Par fonctionnalisation B, on entend l'ajout du groupement R lorsqu'il est différent de H sur un composé de formule (XI I).

Selon un mode de réalisation, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention comprend après l'étape C et lorsque l'un au moins des groupements Ζ _λ et Z ₂ est différent de H, une étape de fonctionnalisation D' d'un composé de formule (Γ) suivante :

dans laquelle X _{1 ;} X ₂ , X ₃ , Y1 , Y ₂ , Y3, Y ₄ , Y5, Ye et R sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (I) telle que selon l'invention dans laquelle l'un au moins des groupements Ζ et Z ₂ est différent de H.

Selon un mode de réalisation, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention comprend avant l'étape C et lorsque l'un au moins des groupements Zi et Z ₂ est différent de H, une étape de fonctionnalisation D d'un composé de formule (XI I I) suivante :

dans laquelle Xi , X ₂ , X3, Y1 , Y2, Y3, Y ₄ , Y5, Ye et R sont tels que définis ci-dessus,

pour obtenir un composé de formule (I) telle que selon l'invention dans laquelle l'un au moins des groupements Ζ _λ et Z ₂ est différent de H.

Par fonctionnalisation D ou D', on entend l'ajout ou la modification d'un groupement Ζ _λ et/ou Z ₂ pour obtenir, à la fin du procédé, un composé de formule (I) dans laquelle l'un au moins des groupements Ζ _λ et Z ₂ est différent de H.

Les étapes de fonctionnalisation B et D peuvent être réalisées selon des méthodes connues de l'homme du métier.

Selon un mode de réalisation, les étapes A, B, C et D telles que définies ci-dessus peuvent s'enchaîner selon l'un des schémas suivants :

A= Condensation

B = Fo ncti o nnali satio n

C= Réduction

D= Conversion Z

D D

Enchaînement possible des étapes A, B, C, D Selon un mode de réalisation, la réduction C du composé de formule suivante

conduit à la formation d'au moins un des composés intermédiaires de formules suivantes

Selon un mode de réalisation, la réduction C du composé de formule suivante :

conduit à la formation d'au moins un des composés intermédiaires de formules suivantes

dans lesquelles R est tel que défini ci-dessus.

Selon un mode de réalisation, la fonctionnalisation du composé de formule suivante :

conduit à la formation d'au moins un des composés intermédiaires de formules suivantes :

Selon un mode de réalisation, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention comprend les étapes suivantes :

- étape A de condensation telle que définie ci-dessus ; puis

- éventuellement étape B de fonctionnalisation telle que définie ci-dessus ; puis - étape C de réduction telle que définie ci-dessus ; puis

- éventuellement étape D de fonctionnalisation telle que définie ci-dessus.

L'invention concerne également un procédé de préparation d'un complexe tel que selon l'invention comprenant une étape de complexation d'un élément chimique M tel que défini ci-dessus avec un ligand selon l'invention, ladite étape étant de préférence une étape de radiomarquage.

La complexation est de préférence réalisée par micro-ondes.

Description des Figures

Figure 1 : Spectres RMN ¹ H et ¹³ C du composé 2a.

Figure 2 : Spectres RMN ¹ H et ¹³ C du complexe [Zn(2a)](CI0 ₄ ).

Figure 3 : Spectrométrie de masse du composé 3a.

Figure 4 : Spectrométrie de masse du composé 4.

Figure 5 : Spectre RMN ¹³ C du composé 4 (CDCI ₃ , 75.45 MHz, 298K)

Figure 6 : Spectre obtenu en HPLC-MS lors de l'analyse du précipité contenant le composé 2c et le lactame correspondant.

Figure 7 : Structure du composé 1 1 obtenue par diffraction des rayons X.

Figure 8 : Structure du complexe [Mn(2a)](CI0 ₄ ) obtenue par diffraction des rayons X.

Les exemples ci-dessous sont donnés à titre illustratif et ne sont pas limitatifs de la présente invention.

EXEMPLES

Les acronymes utilisés dans le texte ci-après auront les significations suivantes :

ACN : acétonitrile

DCM : dichlorométhane

DIPEA : diisopropyléthyl aminé

EtOH : éthanol

MeOH : méthanol

NaOH : soude

TA : température ambiante

TFA : acide trifluoroacétique

THF : Tétrahydrofurane

Exemple 1 : Préparation des ligands renforcés de formule (I) selon l'invention 1- Etape de condensation A selon l'invention :

Une solution de diéthyloxalate (2,02 g, 13.8 mmol) dans EtOH (100 mL) a été ajoutée à une solution de pyclène 1 " (2,37 g, 1 1 .5 mmol) dans EtOH (200 mL). Le mélange a été agité à température ambiante pendant toute la nuit puis concentré. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (CH ₂ CI ₂ /MeOH 98/2). Le produit final 2" a été obtenu sous forme de solide blanc (0,548 g, 19 %) et correspond à un composé de formule (XII) selon l'invention.

¹ H RMN (300 MHz, CDCI ₃ ) : 7.52 (t, 1 H, ³ J = 7.7 Hz), 7.02 (d, 1 H, ³ J = 7.9 Hz), 6.93 (d, 1 H, ³ J = 7.5 Hz), 5.59 (d, 1 H, ² J = 16.2 Hz), 4.62 (ddd, 1 H, ² J = 13.9 Hz, ³ J = 1 1 .1 Hz, ³ J = 2.5 Hz), 4.08 (d, 1 H, ² J = 16.6 Hz), 3.95 (d, 1 H, ² J = 17.3 Hz), 3.77 (ddd, 1 H, ² J = 13.9 Hz, ³ J = 10.6 Hz, ³ J = 4.52 Hz), 3.70 (d, 1 H, ² J = 17.3 Hz), 3.5 (ddd, 1 H, ² J = 12.4 Hz, ³ J = 10.6 Hz, ³ J = 4.5 Hz), 3.24 (dt, 1 H, ² J = 13.9 Hz, ³ J = 4.4 Hz), 3.13 (dt, 1 H, ² J = 12.4 Hz, ³ J = 4.1 Hz), 3.01 (dt, 1 H, ² J = 12.2 Hz, ³ J = 3.2 Hz), 2.83 (dt, 1 H, ² J = 13.9 Hz, ³ J = 3.0 Hz), 2.74 (td, 1 H, ² J = 1 1 .7 Hz, ³ J = 2.3 Hz).

¹³ C RMN (75.47 MHz, CDCI ₃ ) : 162.96, 161 .23, 159.10, 153.42, 136.83, 120.58, 1 19.44, 55.40, 52.53, 47.89, 47.66, 44.61 , 44.20

Autre mode de réalisation :

Une solution de diéthyloxalate (4,21 g, 28,49 mmol) dans MeOH (100 mL) a été ajoutée à une solution de pyclène 1 " (5,88 g, 28,49 mmol) dans MeOH (200 mL). Le mélange a été agité à température ambiante pendant toute la nuit puis concentré. Le résidu obtenu a été repris dans du dichlorométhane puis la solution a été filtrée et concentrée pour enlever le pyclène 1 " n'ayant pas réagi. Le solide a été solubilisé dans du méthanol (5 mL) puis de l'acétate d'éthyle a été ajouté (150 mL). Les cristaux formés ont été filtrés et séchés sous vide. Le produit final 2" a été obtenu sous forme de cristaux blancs (6,28 g, 85 %) et correspond à un composé de formule (XII) selon l'invention.

2- Etapes suivantes selon l'invention :

La synthèse des composés de formule (I) est réalisée selon le schéma suivant :



Composé 1 a - étape de fonctionnalisation B

L'ester méthylique de l'acide 6-chlorométhylpyridine-2-carboxylique (71 1 mg, 3,85 mmol) est ajouté à une solution d'oxalate de pyclène (1 ,0 g, 3,85 mmol) dans l'acétonitrile (300 mL) en présence de K ₂ C0 ₃ (1 ,5 g, 12 mmol). Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant quatre jours puis est filtré. Le filtrat est concentré puis est purifié par chromatographie sur colonne en utilisant de l'alumine neutre comme support (éluant : CH ₂ CI ₂ /MeOH 98/2). Après évaporation, le produit 1 a obtenu est une huile jaune (1 ,56 g, 99 %).

¹ H NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): 7.90-7.80 (m, 2H), 7.72 (t, 1 H, ³ J = 7.91 Hz), 7.38 (t, 1 H, ³ J = 7.72 Hz), 6.97 (d, 1 H, ³ J = 7.91 Hz), 6.65 (d, 1 H, ³ J = 7.54 Hz), 5.59 (d, 1 H, ² J = 16.20 Hz), 4.70 (m, 1 H), 4.19 (d, 1 H, ² J = 14.3 Hz), 4.12, 3.92 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (d, 1 H, ² J = 14.3 Hz), 3.77-3.54 (m, 3H), 3.20 (m, 1 H), 2.99-2.76 (m, 3H), 2.72 (m, 1 H).

1 ³ C NMR (75.47 MHz, CDCI ₃ ): £ 165.71 , 163.43, 160.97, 159.82, 158.63, 154.21 , 146.15, 137.69, 136.67, 127.42, 123.44, 120.45, 1 19.28, 59.90, 59.47, 56.75, 53.02, 52.51 , 46.19, 44.97, 44.68.

ESI-MS (CH ₃ CN/H ₂ 0, 50/50): m/z 410.15 [M+H] ⁺ , 432.10 [M+Na] ⁺ .

Composé 1 c - étape de fonctionnalisation B

Une solution de te/t-butyl bromoacétate (0,668 g, 3,42 mmol) dans l'acétonitrile (100 mL) est ajoutée à une solution composée d'oxalate de pyclène (0,890 g, 3,42 mmol), de K ₂ C0 ₃ (1 ,42 g, 10,3 mmol) dans l'acétonitrile (150 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h. Le solvant est évaporé puis le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane. Le produit est alors filtré puis concentré. Le produit obtenu 1 c est une huile jaune qui sera engagée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire (1 ,25 g).

¹ H NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): £ 7.28 (t, 1 H, ³ J = 7.7 Hz), 6.8 (d, 1 H, ³ J = 7.5 Hz), 6.63 (d, 1 H, ³ J = 7.5 Hz), 5.26 (d, 1 H, ² J = 16.6 Hz), 4.08 (m, 1 H), 3.89 (d, 1 H, ² J = 16.6 Hz), 3.68 (m, 4H), 3.0 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 1 .18 (m, 9H).

¹³ C NMR (75.47 MHz, CDCI ₃ ): £ 170.65, 162.42, 159.73, 158.43, 153.60, 136.48, 1 19.67, 1 19.1 1 , 80.37, 61 .08, 56.45, 52.59, 52.07, 46.64, 46.07, 44.76, 27.61 .

ESI-HR-MS (positive, H ₂ 0) m/z calculé pour [C ₁₉ H ₂₇ N ₄ 0 ₄ ] ⁺ , 375.2027; obtenu 375.2027 [M + H] ⁺ , calculé pour [Ci ₉ H ₂₆ N ₄ 0 ₄ Na] ⁺ , 397.1846; obtenu 397.1846 [M + Na] ⁺ , calculé pour [C ₁₅ H ₁₉ N ₄ 0 ₄ ] ⁺ , 319.1400; obtenu 319.1400 [M - tBu + 2H] ⁺ . Composé 1 c' - étape de fonctionnalisation B

Une solution de méthyl bromoacétate (587 mg ; 3,38 mmol) dans l'acétonitrile (13 mL) est ajoutée à une solution composée de pyclène oxalate (1 ,0017 g ; 3,38 mmol) et de K ₂ C0 ₃ (796 mg ; 5,76 mmol) dans l'acétonitrile (13 mL). Le milieu réactionnel est agité à tempétature ambiante pendant 4 h. Après évaporation, la mousse obtenue est reprise dans l'acétate d'éthyle (100 mL) et lavée avec le minimum d'eau (3 mL). La phase organique est séchée sur MgS0 ₄ , filtrée et évaporée pour donner le produit 1 c' sous forme de mousse blanche (1 ,093 g ; 97 %)

¹ H NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.46 - 4.27 (m, 1 H), 4.14 - 3.80 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 3.15 (d, J = 1 1 .9 Hz, 1 H), 2.96 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 1 H).

¹³ C NMR (75.47 MHz, CDCI ₃ ): £ 172.33, 162.83, 160.22, 158.84, 154.07, 136.87, 120.1 1 , 1 19.48, 61 .46, 57.08, 52.34, 52.13, 51 .19, 46.82, 46.38, 45.33

Composé 2a - obtention d'un pyclène non renforcé n'appartenant pas à l'invention

L'acide chlorhydrique (20 mL, 3 M) est ajouté sur le composé 1 a (0,200 g, 0,49 mmol). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 24h puis est concentré. Le composé désiré 2a est une huile colorée (190 mg, 86 % calculés pour le sel de chlorhydrate).

1 H NMR (300 MHz, D ₂ 0): £ 8.19 (t, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.61 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.54 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 6H). ¹³ C NMR (75.47 MHz, D ₂ 0): £ 166.48, 163.95, 157.07, 154.55, 153.60, 147.50, 146.03, 142.48, 132.14, 128.92, 125.91 , 125.67, 61 .36, 60.27, 54.61 , 52.09, 46.73, 45.76.

ESI-HR-MS (positive, H ₂ 0) m/z calculé pour [C ₁₈ H ₂₄ N ₅ 0 ₂ ] ⁺ 342.192451 , obtenu : 342.192738 [M+H] ⁺ ; calculé pour C ₁₈ H ₂₃ N ₅ Na0 ₂ ] ⁺ 364.174396 , obtenu : 364.174089 [M+Na] ⁺ ; calculé pour [C ₁₈ H ₂₃ N ₅ 0] ²⁺ : 162.594582 , obtenu : 162.594105 [M+2H-H ₂ 0] ²⁺ ; calculé pour [C ₁₈ H ₂₅ N ₅ 0 ₂ ] ²⁺ 171 .599864 , obtenu : 171 .599371 [M+2H] ²⁺

Composé 2c - obtention d'un pyclène non renforcé n'appartenant pas à l'invention Le composé 1 c' (336,9 mg, 1 ,01 mmol) est solubilisé dans de l'acide chlorhydrique ultrapure (10 mL, 3 M). Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 2,5 jours puis évaporé. L'huile brune est reprise dans le minimum d'HCI et le produit est précipité à l'acétone (20 mL). Le précipité est analysé sur C-18 HPLC (H ₂ 0 0,1 % TFA / ACN 0,1 % TFA; 98/2 > 10/90) pour donner un mélange séparable du produit attendu 2c et du lactame correspondant. La figure 6 fournit le spectre obtenu en HPLC-MS.

7 ^~ _R = 8 min : m/z : calculé pour [C ₁₃ H ₁₉ N ₄ 0] ⁺ : 247,15 , obtenu : 247,20 [M+H] ⁺

7 ^~ _R = 12,5 min : m/z : calculé pour [C ₁₃ H ₂₁ N ₄ 0 ₂ ] ⁺ : 265,16 , obtenu : 265,20 [M+H] ⁺ Composé 10a - étape de réduction C

Sous atmosphère inerte, une solution d'acide trifluoroacétique (1 ,984 g, 17,4 mmol) dans du THF anhydre (5 mL) est additionnée lentement à une suspension de NaBH ₄ (693 mg, 18,3 mmol) dans du THF anhydre (5 mL) refroidi à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à la même température pendant 5 minutes. Puis, le composé 1 a (452,8 mg, 1 ,1 1 mmol) solubilisé dans un mélange THF/DCM 1 :1 (10 mL) est ajouté lentement au milieu réactionnel. Le mélange est mis sous agitation à la même température pendant 10 min, puis pendant une nuit à température ambiante. De l'eau et de la soude 10 M sont ajoutées pour neutraliser l'excès de NaBH ₃ OCOCF ₃ . Le borane est ensuite extrait avec du DCM (3 x 20 mL), les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées sur fritté et évaporées. Le composé 10a est ainsi obtenu sans purification supplémentaire (mousse blanche ; 227,5 mg ; 54%)

¹³ C NMR (75.47 MHz, D ₂ 0): 165.34, 159.02, 158.67, 153.76, 147.27, 138.50, 137.81 , 125.61 , 124.54, 124.36, 123.73, 69.58, 67.54, 60.53, 60.19, 60.06, 55.30, 47.66

ESI-MS (CH ₃ CN/H ₂ 0, 50/50): m/z calculé pour [C ₂₁ H ₂₈ N ₅ 0 ₂ ] ⁺ 382.22 , obtenu 382.15 [M+H-2BH ₃ ] ⁺

Composé 10c - étape de réduction C

Dans un ballon de 50 mL, sous argon, une solution d'acide trifluoroacétique (1 ,559 g ; 13,68 mmol) dans THF anhydre (6 mL) est ajoutée goutte à goutte à une suspension de NaBH ₄ (545,3 mg ; 14,4 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) refroidie à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à la même température pendant 5 min puis, une solution du composé 1 c' (321 ,2 mg ; 0,96 mmol) dans du dichlorométhane (4 mL) est ajoutée goutte à goutte au réducteur à 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 min à la même température puis à 30°C pendant la nuit.

Après 18 heures, le précipité est filtré sur fritté de porosité 4, puis une solution de NaOH (10 M ; 4 mL) est ajoutée au filtrat, ainsi que H ₂ 0 ultrapure (15 mL) et du DCM (20 mL). Le produit désiré est ensuite extrait avec du DCM (3 x 20 mL), les phases organiques combinées sont séchées sur MgS0 ₄ , filtrées sur fritté et évaporées. Le composé 10c est ainsi obtenu sans purification supplémentaire (mousse blanche ; 250,4 mg ; 82%) ¹³ C NMR (75.47 MHz, CDCI ₃ ): 170.94, 158.77, 153.42, 138.41 , 124.45, 124.21 , 69.33, 67.44, 60.07, 59.04, 53.57, 51 .16, 45.09.

ESI-MS (CH ₃ CN/H ₂ 0, 50/50): m/z calculé pour [C ₁₆ H ₂ 5N ₄ 0 ₂ ] ⁺ 305.19, obtenu 305.15 Composés 3a et 13a - étape d'hydrolyse

Le composé 10a (204,9 mg ; 0,53 mmol) est solubilisé dans HCI ultrapure (3M ; 2,6 mL). Le mélange réactionnel est agité à 40°C pendant 4 jours puis, à reflux pendant 2 jours. L'eau est évaporée. Une huile est obtenue. Cette huile est alors purifiée par chromatographie HPLC-C18 (H ₂ 0 0,1 % HCI/acétonitrile: 90/10 to 5/95). Le produit 3a est alors obtenu sous forme d'une huile beige (45 mg, 20% calculés pour le sel de trifluoroacétate).

¹ H NMR (500 MHz, D ₂ 0): £ 8.56-8.53 (t, 1 H), 8.29-8.28 (d, 1 H), 8.13-8.1 1 (d, 1 H), 7.96-

7.93 (t, 1 H), 7.60-7.58 (d, 1 H), 7.45-7.44 (d, 1 H), 4.92 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4.57 (s, 2H),

4.15 (s, 2H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.40 (br s, 4H), 3.20-3.18 (t, 2H)

1 ³ C NMR (125 MHz, D ₂ 0): £ 166.68, 160.01 , 156.08, 152.05, 149.33, 148.24, 143.26,

130.80, 129.02, 128.23, 128.13, 63.22, 61 .62, 59.12, 56.66, 51 .68, 46.08

ESI-HR-MS (positive, H ₂ 0) : m/z calculé pour [C ₂₀ H ₂₆ N ₅ O ₂ ] ⁺ 368.2081 , obtenu 368.2078 ;

[M+H] ⁺ , calculé pour [C ₂₀ H ₂₆ N ₅ O ₂ ] ²⁺ 184.6076 , obtenu 184.6078 [M+2H] ²⁺ .

HPLC C-18 analytique (H ₂ 0 0.1 %TFA / ACN 0.1 % TFA 98/2 > 20/80) : t _R : 18.42 min m/z calculé pour [C ₂ oH ₂₆ N ₅ 0 ₂ ] ⁺ 368.21 ; obtenu 368.25 [M+H] ⁺ ; pureté : 91 %

Lors de la purification du composé 3a, le composé 13a est également obtenu sous forme d'une huile beige (9,8 mg).

¹ H NMR (500 MHz, D ₂ 0): £ 8.51 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.91 - 3.74 (m, 4H), 3.44 (s, 4H), 3.10 (t, J = 4.7 Hz, 2H).

¹³ C NMR (125 MHz, D ₂ 0): £ 161 .14, 158.42, 155.42, 151 .94, 149.29, 143.29, 128.99, 128.56, 127.54, 126.15, 63.51 , 62.32, 61 .60, 57.74, 56.68, 50.65

ESI-HR-MS (positive, H ₂ 0) : m/z calculé pour [C ₂₀ H ₂₈ N ₅ O] ⁺ 354.228837, obtenu 354.228823 [M+H] ⁺ ; calculé pour [C ₂₀ H ₂₉ N ₅ O] ²⁺ 177.618057, obtenu 177.618215 [M+2H] ²⁺ ; calculé pour [Ci ₃ H ₁₉ N ₄ ] ⁺ 231 .160423 , obtenu 231 .160338 [M-fragmentation] ⁺ ; calculé pour [C ₂₀ H ₂₇ N ₅ ] ²⁺ 168.612774 , obtenu 168.612527 [M+2H-H ₂ 0] ²⁺ ; calculé pour [C ₇ H ₈ N] ⁺ 106.065126 , obtenu 106.06501 1 [Fragment]*. Composé 3c - étape d'hydrolyse

Le composé 10c (250,4 mg ; 0,78 mmol) est solubilisé dans HCI ultrapure (3M ; 4,8 mL). Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 20h. Après évaporation, une huile orange est obtenue. Cette huile est alors purifiée par chromatographie HPLC-C18 (H ₂ 0 0,1 % TFA / acétonitrile 0,1 % TFA : 98/2 > 20/80) le produit 3c est alors obtenu sous forme d'une huile beige (97,9 mg, 25 % calculé pour le sel de trifluoroacétate).

1 H NMR (500 MHz, D ₂ 0): 7.95 - 7.92 (t, 1 H), 7.52 - 7.47 (2d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 6H), 3.57 (br s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.25 (m, 2H), 3.12 - 3.10 (m, 2H)

1 ³ C NMR (125 MHz, D ₂ 0): £ 177.08, 160.30, 151 .45, 143.16, 129.30, 127.70, 63.06, 62.91 , 62.81 , 58.04, 57.92, 57.25, 52.15, 49.98, 46.49.

ESI-HR-MS (positive, H ₂ 0) : m/z calculé pour [C ₁₅ H ₂₃ N ₄ 0 ₂ ] ⁺ 291 .181552 , obtenu 291 .181585 [M+H] ⁺ ; calculé pour [C ₁₅ H ₂₄ N ₄ 0 ₂ ] ²⁺ 146.094414 , obtenu 146.094221 [M+2H] ²⁺ .

HPLC C-18 analytique (H ₂ 0 0.1 %TFA / ACN 0.1 %TFA 98/2 > 20/80) : t _R : 16.57 min m/z calculé pour [C ₁₅ H ₂₃ N ₄ 0 ₂ ] ⁺ 291 .18 ; obtenu 291 .25 [M+H] ⁺ ; pureté : 98%

Composé 11 - étape de réduction C

Sous atmosphère inerte, une solution d'acide trifluoroacétique (6,2713 g, 55 mmol) dans du THF anhydre (10 mL) est ajoutée lentement à une suspension de NaBH ₄ (2,196 g, 58 mmol) dans du THF anhydre (30 mL) refroidi à 0°C. Puis, le pyclène oxalate (1 g, 3,84 mmol) solubilisé dans un mélange CH ₂ CI ₂ /MeOH (10 mL / 50 μί) anhydre est ajouté lentement au milieu réactionnel, à 0°C sous agitation forte. Le mélange est agité à 0°C pendant 30 min puis pendant deux jours à température ambiante.

Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur verre fritté de porosité 4, et une solution de NaOH (10 M ; 10 mL) est additionnée au filtrat. Après agitation vigoureuse du mélange biphasique pendant 5 min à TA, 40 mL d'eau ultrapure et 100 mL de DCM sont ajoutés, le produit désiré est extrait en phase organique avec 3 x 100 mL de DCM. Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgS0 ₄ , filtrées et évaporées pour donner le produit brut (mousse blanche ; 875,6 mg).

Le produit brut (642,3 mg) est purifié sur une courte colonne d'alumine basique (0 3 cm ; t 5 cm) avec un gradient DCM/MeOH (100/0→ 85/15) pour conduire au composé 11 sous forme de sel de bore (cristaux blanc ; 208,7 mg ; 21 % (calculé pour 2 BH ₃ )).

La figure 7 fournit la structure obtenue par diffraction des rayons X du composé 11 , et prouve que sa formule est la suivante :

ESI-HR-MS (positive, H ₂ 0) : m/z calculé pour [Ci ₃ H ₂ iN ₄ ] ⁺ : 233.176073 m/z ; trouvée : 233.175875 [M+H] ⁺

1H NMR (500 MHz, CDCI ₃ ): 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (2d, J = 7.0, 3.1 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.49 (td, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 14.5, 8.4 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14.5, 10.4 Hz, 2H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.41 -3.30 (m, 1H), 3.22- 3.10 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 14.8, 5.3 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 19.4, 11.1 Hz, 2H), 0.86 (td, J = 11.3, 7.3 Hz, 1 H).

¹ H NMR (125 MHz, CDCI ₃ ): £ 154.56, 153.19, 138.09, 125.13, 123.95, 69.37, 62.67, 62.48, 61.14, 60.79, 60.52, 53.55, 52.23, 50.78, 47.04, 44.76.

Composé 4 - étape d'hydrolyse

Une solution d'acide chlorhydrique ultrapure (3M, 2,2 mL) est ajoutée au composé 11 pour hydrolyser les liaisons amino-borane. Le mélange acide obtenu est porté à 40°C pendant 3 jours. Des pastilles de NaOH sont ajoutées pour ajuster le pH à 12-14. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (3 x 25 mL) et la phase organique est séchée sur MgS0 ₄ filtrée et concentrée. Le composé obtenu 4 est un solide jaune (90 mg, 100%).

¹ H NMR (500 MHz, CDCI ₃ ): £7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.07 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 2H).

¹³ C NMR (125 MHz, CDCI ₃ ): £ 160.98, 160.00, 137.12, 122.42, 122.31, 61.97, 55.80, 54.57,49.61,45.87,43.15. Exemple 2 : Préparation de complexes selon l'invention

Préparation du complexe [Mn(2a)](CI0 ₄ )

Le composé 3a.3HCI (20 mg, 0,044 mmol) est dissout dans de l'eau (5 mL) et le pH de la solution est ajusté à 5 avec une solution de KOH 1 M. Une solution de Mn(CI0 ₄ ) ₂ .6H ₂ 0 (16 mg, 0,044 mmol) dans l'eau (2 mL) est additionnée à la solution de ligand. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 1 h puis est concentré.

La figure 8 fournit la structure obtenue par diffraction des rayons X du complexe [Mn(2a)](CI0 ₄ ).

ESI-HR-MS (positive, H ₂ 0) : m/z calculé pour [Ci ₈ H ₂₂ MnN ₅ 0 ₂ ] ⁺ 395.1 14846 , obtenu 395.1 14156 ; calculé pour [Ci ₈ H ₂₃ MnN ₅ 0 ₂ ] ²⁺ 198.061061 , obtenu 198.061026.

Préparation du complexe [Zn(2a)](CI0 ₄ )

Le composé 3a.3HCI (20 mg, 0,044 mmol) est dissout dans de l'eau (5 mL) et le pH de la solution est ajusté à 5 avec une solution de KOH 1 M. Une solution de Zn(CI0 ₄ ) ₂ .6H ₂ 0 (16,5 mg, 0,044 mmol) dans l'eau (2 mL) est additionnée à la solution de ligand. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 1 h puis est concentré.

ESI-HR-MS (positive, H ₂ 0) : m/z calculé pour [C ₁₈ H ₂₂ ZnN ₅ 0 ₂ ] ⁺ 404.105944, obtenu 404.106289 ; calculé pour [C ₁₈ H ₂₃ ZnN ₅ 0 ₂ ] ²⁺ 202.556610, obtenu 202.557059.

Préparation du complexe [Cu(2a)](CI0 ₄ )

Le composé 3a.3HCI (20 mg, 0,044 mmol) est dissout dans de l'eau (5 mL) et le pH de la solution est ajusté à 5 avec une solution de KOH 1 M. Une solution de Cu(CI0 ₄ ) ₂ .6H ₂ 0 (16,4 mg, 0,044 mmol) dans l'eau (2 mL) est additionnée à la solution de ligand. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 1 h puis est concentré.

ESI-HR-MS (positive, H ₂ 0) : m/z calculé pour [C ₁₈ H ₂₂ CuN ₅ 0 ₂ ] ⁺ 403.106399, obtenu 403.106320 ; calculé pour [Ci ₈ H ₂₃ CuN ₅ 0 ₂ ] ²⁺ 202.056838, obtenu 202.056983.

Préparation du complexe [Zn(3a)](CI)

Dans une cuve en verre G10, sous flux d'argon, une solution de ZnCI ₂ (1 1 ,58 mg ; 0,085 mmol) dans du 1 -butanol anhydre (1 mL) est ajoutée à une solution du composé 3a (8,2 mg ; 0,017 mmol) dans le même solvant (1 mL) en présence de DIPEA (5,9 μ\- ; 0,034 mmol). Le mélange est ensuite agité aux micro-ondes à 130°C pendant 8h. Après retour à TA, l'ensemble du milieu réactionnel est transvasé dans un Falcon™ de 50 mL et centrifugé à 4000 g pendant 12 min. Le surnageant est prélevé et le précipité est rincé au THF (2 x 5 mL) par centrifugation. Le précipité est solubilisé dans l'eau et évaporé pour donner le complexe attendu sous forme de poudre beige (4,5 mg ; 57%).

Maldi-MS (ditranol, HCCA/H ₂ 0 1 :1 ) : pour C ₂ oH24N ₅ 0 ₂ Zn ⁺ m/z obtenu: 430.30, m/z calculé : 430.12 [M] ⁺ ; pour C ₂ oH ₂₆ N ₅ 0 ₃ Zn ⁺ m/z obtenu : 448.30 , m/z calculé : 448.13 [M+H ₂ 0] ⁺

Préparation du complexe [Cu(3a)](CI0 ₄ )

Dans une cuve en verre G10, sous flux d'argon, une solution de Cu(CI0 ₄ ) ₂ .6H ₂ 0 (50 mg ; 0,12 mmol) dans du 1 -butanol anhydre (1 ,3 mL) est ajoutée à une solution du composé 3a (13,3 mg ; 0,027 mmol) dans le même solvant (1 ,4 mL) en présence de DIPEA (9,4 μ\- ; 0,054 mmol). Le mélange est ensuite agité aux micro-ondes à 130°C pendant 8h. Après retour à TA, l'ensemble du milieu réactionnel est transvasé dans un Falcon™ de 50 mL et centrifugé à 4000 g pendant 12 min. Le surnageant est prélevé et le précipité est rincé au THF (2 x 5 mL) par centrifugation. Le précipité est solubilisé dans l'eau et évaporé lentement pour donner le complexe attendu sous forme d'aiguilles bleues (12,8 mg ; 89%)

ESI-MS (positive, H ₂ 0/ACN 50/50 0.1 % TFA) : pour C ₂ oH ₂₄ N ₅ 0 ₂ Cu ⁺ m/z obtenu : 429.05, m/z calculé : 429.12 [M] ⁺ ; pour C ₂ oH ₂₅ N ₅ 0 ₂ Cu ²⁺ m/z obtenu : 215.10, m/z calculé : 215.06 [M+H] ²⁺ ; pour C ₂₂ H ₂ 5F ₃ N ₅ 0 ₄ Cu ⁺

UV : l'analyse UV montre une absorbance caractéristique d'une transition d→d du Cu ²⁺ du complexe à A _max =650 nm avec un coefficient d'absorption molaire ε=103 L.mor ¹ .cm ^~1 .

Préparation du complexe [Mn(3a)](CI0 ₄ )

Dans une cuve en verre G10, sous flux d'argon, une solution de Mn(CI0 ₄ ) ₂ .6H ₂ 0 (44,4 mg ; 0,175 mmol) dans du 1 -butanol anhydre (1 ,7 mL) est ajoutée à une solution du composé 3a (14,6 mg ; 0,035 mmol) dans le même solvant (1 ,8 mL) en présence de DIPEA (12,2 μ\- ; 0,07 mmol). Le mélange est ensuite agité aux micro-ondes à 130°C pendant 8h. Après retour à TA, l'ensemble du milieu réactionnel est transvasé dans un Falcon™ de 50 mL et centrifugé à 4000 g pendant 12 min. Le surnageant est prélevé et le précipité est rincé au THF (2 x 5 mL) par centrifugation. Le précipité est solubilisé dans l'eau et évaporé pour donner le complexe attendu sous forme de poudre orange (4,5 mg ; 25%)

Maldi-MS (ditranol, HCCA/H ₂ 0 1 :1 ): pour C ₂ oH ₂₆ MnN ₅ 0 ₃ ⁺ m/z obtenu: 439.506, m/z calculé : 439.141 [M+H ₂ 0] ⁺