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Title:
RENIN-INHIBITING PEPTIDES OF THE CYCLOHEXYLSTATIN TYPE, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND THEIR USE IN MEDICAMENTS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1992/010509
Kind Code:
A1
Abstract:
Renin-inhibiting peptides of the cyclohexylstatin type having general formula (I), in which A, B, D, E, Y, R?1¿, R?2¿ and n have the meanings given in the description, are disclosed, as well as a process for producing the same and their use in medicaments, in particular medicaments that influence blood circulation.

Inventors:
Bender, Wolfgang (Claudiusweg 5, Wuppertal 1, D-5600, DE)
Schmidt, Gunter (Pahlkestrasse 63, Wuppertal 1, D-5600, DE)
Knorr, Andreas (Trillser Graben 10, Erkrath 2, D-4006, DE)
Stasch, Johannes-peter (Schneewittchenweg 37, Wuppertal 1, D-5600, DE)
Application Number:
PCT/EP1991/002300
Publication Date:
June 25, 1992
Filing Date:
December 03, 1991
Export Citation:
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Assignee:
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT (DE)
Bender, Wolfgang (Claudiusweg 5, Wuppertal 1, D-5600, DE)
Schmidt, Gunter (Pahlkestrasse 63, Wuppertal 1, D-5600, DE)
Knorr, Andreas (Trillser Graben 10, Erkrath 2, D-4006, DE)
Stasch, Johannes-peter (Schneewittchenweg 37, Wuppertal 1, D-5600, DE)
International Classes:
A61K38/55; A61P9/00; A61P9/12; A61P43/00; C07D339/06; C07D409/12; C07D409/14; C07K1/113; C07K5/02; C07K7/02; C07K14/81; A61K38/00; (IPC1-7): A61K37/64; C07K5/02; C07K7/02
Foreign References:
EP0403828A11990-12-27
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Claims:
Pa entansprüche
1. Peptide der allgemeinen Formel (I) A, B, D und E gleich oder verschieden sind und für eine Bindung stehen oder für eine natürliche oder unnatürliche Amino¬ säure stehen, die gegebenenfallε durch eine Aminoschutzgruppe substituiert iεt, für Wasεerεtoff steht oder für eine typische Aminoschutzgruppe εteht für geradkettigeε oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweilε biε zu 8 Kohlenεtoffatomen εteht, daε gegebenenfallε durch Aryl mit 6 biε 10 Kohlenstoffatomen subεtituiert iεt für einen Rest der Formel R3(CH2)aC0, R3'(CH=CH)a.C0, R4(0)b(CH2)c(CH=CH)d(CR5H)e(CH2)fC0, , H2N(CR7R8)gCO, NCH?C0, R12R1:lN(CH2)20 CO, ,1 , R15(CH2)iNHC, H3COC(CH2)2034(CH2)2C oder steht worin a« a', b, d, e, h und i gleich oder verschie¬ den εind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeuten« g eine Zahl 1« 2« 3« 4 oder 5 bedeutet« c und f gleich oder verεchieden εind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, R3 und R3 gleich oder verεchieden εind und Aryl mit 6 biε 10 Kohlenεtoffatomen be¬ deuten, daε gegebenenfallε durch Halogen« Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert iεt geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenεtoffatomen bedeuten, die gegebenenfallε durch Aryl mit 6 biε 10 Kohlenεtoffatomen substituiert sind 10 einen 5 bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Kohlenεtoffatomen auε der Reihe N, S oder 0 und deren NOxide bedeuten **' R4 und 1^ gleich oder verεchieden εind und Waεεerεtoff, geradkettigeε oder ver¬ zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff¬ atomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen 20 εtoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder durch gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε bis zu 8 Kohlen εtoffatomen substituiert ist *& 25.
2. R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biε zu 8 Kohlenεtoffatomen bedeutet R° Halogen oder geradkettigeε oder verzweig 30 teε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε biε zu 8 Kohlenεtoffatomen bedeutet m die >NHGruppe, ein Sauerεtoffatom, ein Schwefelatom oder die S02Gruppe 35 bedeutet R7 und P, glei »ch oder verεchi •eden εi •nd und Waεεerεtoff oder geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 8 Kohlen¬ stoffatomen bedeuten R9 Aryl mit 6 biε 10 Kohlenεtoffatomen be¬ 10 deutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert iεt 15 einen 5 biε 7gliedrigen, geeättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit biε 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S und desεen NOxide bedeutet 20 Hydroxy oder geradkettigeε oder verzweig¬ teε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls biε zu zweifach durch Hydroxy oder durch Acyl mit bis zu 8 Koh 25 lenstoffatomen oder durch Pyrrolidinyl, daε am Stickεtoff durch eine Aminoschutz¬ gruppe gegebenenfallε substituiert ist, subεtituiert iεt 30 einen Reεt der Formel R16S(0)1 oder R17C0 bedeutet worin 35 1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet ,16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenεtoffatomen be¬ deutet, daε gegebenenfallε durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen εubεtituiert iεt oder 10 einen 5 bis 7gliedrigen, gesättig¬ ten oder ungesättigten Heterocyclus mit biε zu 3 Heteroatomen auε der Reihe N, 0 oder S und deεεen Oxide bedeutet, der gegebenenfalls durch **' Benzyl subεtituiert iεt R* 1*7' geradketti•geε oder verzwei•gtes Alkyl mit biε zu 8 Kohlenstoffatomen be¬ deutet, das gegebenenfalls durch ° Aryl mit 6 biε 10 Kohlenεtoffatomen substituiert iεt einen 5 biε 7gliedrigen, geεättig ten oder ungeεättigten Heterocyclus 5 mit biε zu 3 Heteroatomen auε der Reihe N, 0 oder S bedeutet, der gegebenenfallε durch geradkettiges oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 6 Kohlenεtoffatomen oder Benzyl 0 subetituiert iεt oder eine Gruppe der Formel NR18R19 bedeutet 5 worin 5 R18 und R19 gleich oder verεchieden εind und Waεεerεtoff oder geradkettigeε oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das •u gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, einen 5 bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Hete¬ rocyclus mit biε zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder 0, Alkoxy 15 mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, quarternäre Ammoniumsalze oder durch einen Rest der Formel CH30(CH2)20CH20(CH2)2N 0 CH substituiert ist oder 5 R18 oder R19 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenεtoffatomen bedeuten oder R18 oder R19 den Rest der Formel (CH3)2N(CH2)2N(CH2)2 0 CH oder R18 und R19 gemeinsam mit dem Stick¬ stoffatom einen 5 bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero¬ atomen aus der Reihe N« O oder S bilden *& 10.
3. R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasεerεtoff« geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biε zu 6 Koh¬ lenεtoffatomen oder eine Amino 15 schutzgruppe bedeuten Ri geradkettigeε oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoff¬ atomen oder Hydroxy bedeuten oder 20 einen 5 bis 7gliedrigen, gesättig¬ ten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N« S oder 0 bedeutet oder 25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen be¬ deutet« das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen 30 substituiert ist« das εeinerseits durch Halogen oder Nitro εubsti tuiert sein kann oder eine Gruppe der Formel NR18 R*9' 35 bedeutet worin R**8 und R19 die oben angegebene .
4. Bedeutung von R 8 und R haben und mit dieser gleich oder verschieden sind R14 Waεεerεtoff oder die Gruppe NR20R21 10 bedeutet worin R2*^ und R21 gleich oder verεchieden 15 εind und Waεserstoff, eine Amino εchutzgruppe oder Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten R15 Aryl mit.
5. bis 10 Kohlenεtoffatomen 20 bedeutet, daε gegebenenfalls durch Halogen, Nitrooder durch gerad¬ kettigeε oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils biε zu 6 Kohlen¬ stoffatomen substituiert ist 25 oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biε zu 6 Kohlenεtoffatomen be 30 deutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch quarternäre Ammoniumsalze subεtituiert iεt *& 35.
6. L und L' gleich oder verschieden εind und ein Sauerstoff oder ein Schwefel atσm bedeuten W einen Reεt der Formel R16 S02~« R22R23NS02 oder R24R25NC0 10 bedeutet worin R***** die oben angegebene Bedeutung 15 von R16 hat und mit dieεer gleich oder verεchieden iεt und 20 R22, R25, R24 und R25 die oben ange¬ gebene Bedeutung von R18 und R**9 haben und mit dieεer gleich oder verεchieden ist 25 R für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenεtoffatomen oder für Benzyl steht 30 oder im Fall« daß λ und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten *& 35.
7. R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickεtoff atom folgende Ringe ausbilden 15 oder (n *= 1 oder 2) oder oder .
8. oder wobei jeweils die dort angegebenen Definitionen gelten 20 n für die Zahl 1 oder 2 steht für Wasεerεtoff« für geradkettigeε oder verzweigtes Alkyl mit biε zu 8 Kohlenεtoffatomen« für Cycloalkyl mit 3 biε 8 Kohlenεtoffatomen εteht 25 oder für eine Aminoschutzgruppe εteht oder für einen Reεt der Formel NHR26, NR27R28, S(0)k(NH)rR29 oder 0R30 30 εteht R26« R27 und R28 gleich oder ver¬ εchieden εind und Waεεerεtoff« *& 35.
9. Cycloalkyl mit 3 biε 8 Kohlenstoff atomen oder geradkettiges oder vei— zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit je¬ weilε biε zu 10 Kohlenεtoffatomen bedeuten, die gegebenenfallε mehi— fach durch Hydroxy, geschütztes ln Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils biε zu 6 Kohlenstoff¬ atomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, oder durch einen 5bis 7gliedrigen, ge εättigten oder ungeεättigten Hetero cycluε mit biε zu 3 Heteroatomen auε der Reihe N, 0 oder S oder durch CjCgDialkylamino, CjC^Dihydroxy dialkylamino oder durch einen Reεt der Formel *& 20.
10. oder substituiert sind 30 oder R27 und R28 gemeinsam mit dem Stick¬ stoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5 biε 7gliedrigen *& 35.
11. Heterocyclus mit biε zu 3 Hetero¬ atomen aus der Reihe 0, S oder N bilden, der gegebenenfallε durch Benzyl eubεtituiert iεt k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet 10 r die Zahl 0 oder 1 bedeutet R29 Wasserstoff, geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlen 1 Stoffatomen, Benzyl, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl εub stituiert iεt , 20 oder im Fall, daß r die Zahl 0 be¬ deutet ,30 einen über N gebundenen 5 biε 7 gliedrigen geεättigten Heterocyclus 25 mit biε zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S bedeutet oder R30 Waεεerstoff oder geradkettigeε oder 30 verzweigteε Alkyl mit biε zu 20 Koh¬ lenεtoffatomen bedeutet, das gegebe¬ nenfalls durch Phenyl subεtituiert iεt, daε seinerseits durch Alkoxy¬ carbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoff 35 atomen, Halogen oder durch gerad kettigeε oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε biε zu 8 Kohlen εtoffatomen substituiert sein kann oder einen Reεt der Formel 0 CNR31R32 bedeutet worin R31 und R32 gleich oder verεchieden εind und Waεεerstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenεtoffatomen bedeutet, daε gegebenen allε durch Phenyl substituiert ist und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
12. 2 Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An εpruch 1« in welcher A« B« D und E gleich oder verεchieden sind und für eine Bindung εtehen für Prolein (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Histidin (Hiε), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tryptophan (Trp), Tyroεin (Tyr), pF Phenylalanin, pClPhenylalanin, pNitro phenylalanin, 1 oder 2Naphthylalanin (1Nal, 10 2Nal), 4Methoxyphenylalanin, (3Thio naphtenyl )glycin, Homophenylalanin oder 0 Benzylserin stehen, R1 für Wasεeretoff εteht oder für tert.Butoxy 1 carbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl , (Etoc), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Allyloxycarbonyl (Alloc), Isopropoxy carbonyl, Isopentoxycarbonyl (= 3,3Dimethyl propoxycarbonyl ) , NFluorenyloxyicarbonyl 20 (FMoc), Phenoxyacetyl, Acetyl , Formyl , Pivalolyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3Dimethyl propionyl, Toluylsulfonyl , Phenylεulfonyl oder tert. ButylSulfonyl steht 25 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist 30 für einen Rest der Formel R3(CH2)aC0, R3'(CH=CH)a.C0, R (0)b(CH2)c(CH=CH)d(CR5H)e(CH2)fC0, *& 35.
13. H2N(CR7R8)9C0, 0 NCH2C0, R12R1:lN(CH2)2 0CO, , L' II Rl5(CH2)iNHC, CH30 C(CH2)20]4(CH2)2 C oder steht worin a, a' , b, d, e, h und i gleich oder verschie¬ den sind und eine Zahl 0, 1, 2« 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeuten, g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, R* *53 und R* "53 ' gleich oder verschieden εind und Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenf llε durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit 10 jeweilε biε zu 6 Kohlenεtoffatomen sub¬ stituiert sind geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfallε durch Phenyl oder Naphthyl subεtituiert eind Morpholino, MorpholinoNOxid, Pyridyl, 20 PyridylNOxid, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl bedeuten R4 und gleich oder verεchieden εind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweig 25 tes Alkyl mit biε zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, wobei letztere gegebenenfallε durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder durch gerad¬ kettigeε oder verzweigteε Alkyl oder 30 Alkoxy mit jeweilε biε zu 6 Kohlen¬ stoffatomen subεtituiert sind R5 geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet 35 R® Fluor, Chlor oder geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet m die >NHGruppe, ein Sauerεtoffatom, ein Schwefelatom oder die S02Gruppe 10 bedeutet R7 und R8 gleich oder verεchieden εind und Waεεerεtoff oder geradkettigeε oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen 15 εtoffatomen bedeuten R9 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfallε durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettigeε oder verzweigteε 20 Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert iεt Morpholino, MorpholinoNOxid, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl oder 25 PyridylNOxid bedeutet Hydroxy oder geradkettigeε oder verzweig¬ teε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε biε zu 8 Kohlenεto fatomen bedeutet, daε gegebe 30 nenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy oder durch Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Pyrrolidinyl(NBOC) subs.ti tuiert ist *& 35.
14. einen Rest der Formel R16S(0)1 oder R17C0 bedeutet worin eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet *& 10.
15. R***9 geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 6 Kohlenεtoffatomen bedeutet, daε gegebenenf llε durch Phenyl oder Naphthyl substituiert 15 ist oder Morpholino, MorpholinoNOxid, Pyridyl, PyridylNOxid, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl 20 bedeutet, die gegebenenfalls durch Benzyl substituiert εind R1 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen 25 bedeutet, das gegebenenfallε durch Phenyl oder Naphthyl subεtituiert iεt Morpholino, MorpholinoNOxid, 30 Pyridyl, PyridylNOxid, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder 35 Benzyl substituiert sind oder eine Gruppe der Formel NR18R19 bedeutet worin R*8 und Rl gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl 10 mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Pyridyl, Morpholi¬ no, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (CjCή) 15 Dialkylamino« oder einem Rest der Formel (CH3)3N Cl oder 20 CH30(CH2)20CH20(CH2)2N CH3 substituiert iεt 25 oder R18 oder R19 Cyclopropyl bedeuten oder *& 30.
16. R**8 und Rl gemeinεam mit dem Stickstoffatom einen Morphol no. oder Piperidinylring bilden*& 35.
17. R**l und R!2 gleich oder verschieden sind und Wasεerεtoff oder gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine der oben aufgeführten Aminoschutz gruppen bedeuten*& 10.
18. R13 geradkettigeε oder verzweigteε Alkoxy mit biε zu 6 Kohlenεtoffatomen oder Hydroxy bedeutet 15 Morpholino, Pyridyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl bedeutet geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 6 Kohlenεtoffatomen bedeutet, daε gegebenenfallε durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Nitro subεtituiert εein kann oder 25 eine Gruppe der Formel NR18 R19' bedeutet worin 30 R!° und R19' die oben angegebene Be¬ deutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind R14 Wasεerεtoff oder die Gruppe NR20R21 35 bedeutet worin R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Waεεerεtoff, eine der oben aufge¬ führten Aminoεchutzgruppen oder Acyl mit biε zu 6 Kohlenεtoffatomen bedeuten *& 10.
19. R! Phenyl oder Naphthyl bedeutet, daε gegebenenfallε durch Fluor, Chlor, Nitro oder durch geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 15 Kohlenstoffatomen subεtituiert iεt oder geradkettiges oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 4 Kohlenεtoffatomen bedeutet, daε gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch θ o 20 einen Reεt der Formel (CH3)3N Cl εubsti tuiert iεt L und L" gleich oder verεchieden εind und ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom 25 bedeuten W einen Rest der Formel R16 S0 2' R22R23NS02 oder R2 R25NC0 bedeutet 30 worin E 1 A ' die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verεchieden iεt und *& 35.
20. R22, R23, R24 und R25 die oben angegebene 5 Bedeutung von R18 und R**9 haben und mit dieεer gleich oder verschieden iεt R2 für Waεεerεtoff, für geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 10 6 Kohlenεtoffatomen oder Benzyl steht oder 15 im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R** und R2 gemeinεam mit dem Stickstoff¬ atom einen der in Anspruch 1 ge 20 nannten Ringe bilden, n für die Zahl 1 oder 2 steht Y für Waεserεtoff, für geradkettigeε oder 25 verzweigteε Alkyl mit biε zu 6 Kohlen εtoffatomen oder Cyclopropyl εteht für eine der oben aufgeführten Amino schutzgruppen steht oder 30 für einen Reεt der Formel NHR26, NR27R28 oder 0R30 steht worin *& 35.
21. R26, R27 und R28 gleich oder verschieden εind und Waεεerεtoff, Cyclopropyl oder geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε bis zu 8 Kohlenstoff¬ atomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Pyridyl oder Morpholino substi¬ tuiert sind R30 Waεεerεtoff oder geradkettigeε oder verzweigtee Alkyl mit biε zu 8 Kohlenεtoffatomen bedeutet und deren physiologiεch unbedenklichen Salze.
22. 3 Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anεpruch 1, in welcher A, B, D und E gleich oder verεchieden sind und für eine Bindung stehen oder für Prolein (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Valin (Val), Hiεtidin (Hiε), λlanin (Ala), Lyεin (Lyε), Tyroεin (Tyr), pFluorphenylalanin, pCl Phenylalanin, pNitrophenylalanin, 2Naphthyl alanin (2Nal), 4Methoxyphenylalanin« (3 Thionaphtenyl )glycin« Homophenylalanin oder OBenzylεerin stehen, für Waεεerεtoff εteht oder für tert. Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxy carbonyl, (Etoc), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Isopropoxycarbonyl , Allyloxycarbonyl (Alloc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Pivaloyl, Iεovaleroyl, Phenyl¬ propionyl, Toεyl, tert.Butylεulfonyl oder 3,3Dimethylpropionyl für geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist für einen Rest der Formel R3(CH2)aC0, R3'(CH=CH)a.C0, R4(0)b(CH2)c(CH=CH)d(CR5H)e(CH2)fC0, H7N(CR7R8)9C0, NCH2C0 Rl R12RnN(CH,)50C0, , L L* R 1155(CH2)iNHC II, CH30[(CH2)20]4(CH2)2C II oder εteht worin a, a', b, d, e, h und i gleich oder verεchie den εind und eine Zahl 0« 1« 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten« g eine Zahl 1« 2« 3 oder 4 be¬ deutet, c und f gleich oder verεchieden εind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, R3 und R3 gleich oder verεchieden εind und Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenendurch Fluor, Chlor, Methyl, Nitro oder Methoxy εubεtituiert sind geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeuten R4 und R!° gleich oder verschieden εind und Wasserstoff, geradkettigeε oder verzweig¬ teε Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, wobei letztere gegebenenfallε durch Fluor, Chlor, Nitro, Methyl oder Methoxy εubεti tuiert εind geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenεtoffatomen bedeutet 10 *3 Fluor, Chlor oder geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε biε zu 4 Kohlenεtoffatomen bedeutet 15 die >NHGruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet R7 und R8 gleich oder verschieden εind und Wasserstoff oder geradkettigeε oder ver¬ 20 zweigteε Alkyl mit biε zu 4 Kohlenstoff¬ atomen bedeuten R9 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, daε gegebenenf llε durch Fluor« Chlor, Methyl 25 oder Methoxy εubεtituiert iεt Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeutet 30 Hydroxy oder geradkettigeε oder verzweig¬ tes Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε biε zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe¬ nenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy oder durch einen Reet der Formel *& 35.
23. einen Reεt der Formel R16S02 oder R17C0 bedeutet 10 worin Ri6 geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff tomen be¬ deutet, daε gegebenenfallε durch 15 Phenyl oder Naphthyl eubstituiert iεt Morpholino, Piperidinyl oder Pyridyl bedeutet, daε gegebenenfallε durch 20 Benzyl βubetituiert iεt R!7 geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 4 Kohlenstoffatomen be¬ deutet, daε gegebenenfallε durch 25 Phenyl oder Naphthyl eubstituiert ist Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeutet, daε gegebenenf llε durch 30 Methyl oder Benzyl εubεtituiert iεt eine Gruppe der Formel NR18R19 bedeutet 35 worin R**8 und R gleich oder verεchieden εind und Waεεerεtoff oder gerad¬ kettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 4 Kohlenεtoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, Pyridyl, Morpholino« l^ Piperidinyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino oder einen Rest der Formel substituiert ist 20 oder R18 und Ri9 gemeinεam mit dem Stick εtoffatom einen Morpholino oder Piperidinylring bilden *& 25.
24. RAJ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen oder Hydroxy bedeutet 30 Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be 35 deutet, das gegebenenf lls durch Phenyl oder Naphthyl εubεtituiert iεt, daε seinerseits durch Fluor, Chlor oder Nitro εubεtituiert εein kann eine Gruppe der Formel NR18'R19' 10 bedeutet worin Rl8 und R die oben angegebene 15 Bedeutung von Ri8 und R19 haben und mit dieεer gleich oder verschieden sind R14 Wasεerstoff oder die Gruppe NR20R21 20 bedeutet worin R20 und 2! gleich oder verεchieden.
25. εind und Waεεerεtoff, eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen oder Acyl mit bis zu 4 Kohlenεtoffatomen bedeuten 30 R15 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfallε durch Fluor, Chlor, Nitro, Methyl oder Methoxy εubεti¬ tuiert ist *& 35.
26. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be¬ deutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Reεt der θ θ Formel (CH3)3N Cl substituiert ist *& 10.
27. L und L'gleich oder verεchieden sind und ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeuten 15 W einen Rest der Formel R16 'S02, R22R23NS02oder R2 R25NC0 bedeutet, worin 20 R16 die oben angegebene Bedeutung von Ri6 hat und mit dieεer gleich oder verεchieden iεt und R22, R23 und R25 die oben angegebene 25 Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieεer gleich oder verεchieden iεt R2 für Waεεerεtoff, für geradkettiges oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 30 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht n für die Zahl 1 oder 2 steht *& 35.
28. für Wasserεtoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen für eine der oben aufgeführten Aminoεchutzgruppen εteht oder für einen Reεt der Formel NHR26, NR27R28 oder OR30 steht worin R26, R27 und R28 gleich oder ver¬ schieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Pyridyl oder Morpholino substituiert sind R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 6 Kohlenεtoffatomen bedeutet und deren phyεiologiεch unbedenklichen Salze.
29. 4 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher A, B, D und E gleich oder verεchieden εind und für eine Bindung εtehen oder für eine natürliche oder unnatürliche Amino εäure εtehen, die gegebenenfallε durch eine Aminoεchutzgruppe eubstituiert iεt, R1 für Wasserstoff steht oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfallε durch Aryl mit 6 biε 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist für einen Rest der Formel R3(CH2)aC0, R3'(CH=CH)a.C0, R4(0)b(CH2)c(CH=CH)d(CR5H)e(CH2)fC0, ( j j—CO, H2N(CR7R8)gC0, 0 NCH2C0, 15 L L' R 1155(CH2)jNHC", H3C0C(CH2)2034(CH2)2C" 20 oder εteht worin a, a', b, d, e, h und i gleich oder verεchie¬ den eind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 25 7 oder 8 bedeuten, g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, c und f gleich oder verεchieden εind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, R3 und R3 gleich oder verεchieden εind und *& 30.
30. Aryl mit 6 biε 10 Kohlenεtoffatomen be¬ deuten, daε gegebenenfallε durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit 35 jeweilε biε zu 8 Kohlenεtoffatomen εub¬ εtituiert iεt geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils biε zu 10 Kohlenεtoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen subεtituiert εind 10 einen 5 biε 7gliedrigen, geεättigten oder ungeεättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen aus der Reihe N, S oder 0 und deren NOxide bedeuten 15 R4 und R10 gleich oder verεchieden sind und Waεεerstoff, geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff¬ atomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen 20 Stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder durch gerad¬ kettiges oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε bis zu 8 Kohlen¬ stoffatomen substituiert ist *& 25.
31. R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet R6 Halogen oder geradkettigeε oder verzweig 30 tes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet m die >NHGruppe, ein Sauerεtoffatom, ein Schwefelatom oder die S02Gruppe 35 bedeutet R und R8 gleich oder verεchieden sind und Wasεerεtoff oder geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 8 Kohlen¬ stoffatomen bedeuten R9 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenεtoffatomen be¬ 10 deutet, daε gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert iεt 15 einen 5 biε 7gliedrigen, geεättigten oder ungeεättigten Heterocyclus mit bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S und desεen NOxide bedeutet 20 Hydroxy oder geradkettigeε oder verzweig¬ teε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε biε zu 10 Kohlenεtoffatomen bedeutet« das gegebenenfalls biε zu zweifach durch Hydroxy oder durch Acyl mit biε zu 8 Koh 25 lenεtoffatomen oder durch Pyrrolidinyl, das am Stickstoff durch eine Aminoschutz¬ gruppe gegebenenfalls εubεtituiert ist« substituiert ist 30 einen Reεt der Formel R16S(0)1 oder Ri7 CO bedeutet worin 35 eine Zahl 0« 1 oder 2 bedeutet R16 geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 8 Kohlenεtoffatomen be¬ deutet« daε gegebenenfallε durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff tomen substituiert ist oder 10 einen 5 bis 7gliedrigen, gesättig¬ ten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S und dessen Oxide bedeutet, der gegebenenfalls durch 15 Benzyl εubstituiert iεt R17 geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen be¬ deutet, daε gegebenenfallε durch 0 Aryl mit 6 biε 10 Kohlenstoffatomen εubεtituiert iεt einen 5 biε 7gliedrigen, geεättig ten oder ungeεättigten Heterocyclus 2 mit bis zu 3 Heteroatomen auε der Reihe N, 0 oder S bedeutet, der gegebenenfalls durch geradkettigeε oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl 30 subεtituiert iεt oder eine Gruppe der Formel NR18R19 bedeutet *& 35.
32. wor in R!8 und R19 gleich oder verεchieden sind und Waεεerεtoff oder geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das 10 gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, einen 5 bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Hete¬ rocyclus mit biε zu 3 Heteroatomen auε der Reihe N, S oder 0, Alkoxy 15 mit biε zu 6 Kohlenεtoffatomen, (Cj C^)Dialkylamino, quarternäre Ammoniumεalze oder durch einen Reεt der Formel CH30(CH2)20CH20(CH2)2~N *& 20.
33. CH3 subεtituiert iεt oder 25 R18 oder R19 Cycloalkyl mit 3 biε 8 Kohlenεtoffatomen bedeuten oder R18 oder R19 den Reεt der Formel (CH3)2N(CH2)2N(CH2)2 30 CH3 oder *& 35.
34. R**8 und R19 gemeinεam mit dem Stick εtoffatom einen 5 biε 7gliedrigen, geεättigten oder ungeεättigten Heterocycluε mit biε zu 3 Hetero¬ atomen aus der Reihe N, 0 oder S bilden*& 10.
35. RH und gleich oder verεchieden εind und Wasserstoff oder eine Amino¬ schutzgruppe bedeuten 15 R!3 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoff¬ atomen oder Hydroxy bedeuten oder einen 5 bis 7gliedrigen, gesättig¬ 20 ten oder ungesättigten Heterocyclus mit biε zu 3 Heteroatomen auε der Reihe N, S oder 0 bedeutet oder geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl 25 mit biε zu 8 Kohlenεtoffatomen be¬ deutet, daε gegebenenfallε durch Aryl mit 6 biε 10 Kohlenεtoffatomen substituiert ist, das εeinerseitε durch Halogen oder Nitro substi 30 tuiert sein kann oder eine Gruppe der Formel ~NR8' ? bedeutet .
36. worin RAO und RA die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind R14 Waεεerεtoff oder die Gruppe NR20R21 10 bedeutet worin R20 und R2i gleich oder verεchieden 15 εind und Waεεerεtoff, eine Amino¬ schutzgruppe oder Acyl mit biε zu 8 Kohlenεtoffatomen bedeuten R15 Aryl mit 6 biε 10 Kohlenstoffatomen 20 bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder durch gerad¬ kettigeε oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils biε zu 6 Kohlen εtoffatomen substituiert ist 25 oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be 30 deutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch quarternäre Ammoniumsalze subεtituiert iεt.
37. L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff oder ein Schwefel¬ atom bedeuten W einen Reεt der Formel R16'S02, R22R23NS02 oder R24R25NC0 10 bedeutet worin R16 die oben angegebene Bedeutung 15 von R16 hat und mit dieεer gleich oder verεchieden iεt und 20 R22< R25 R24 und R25 die oben ange¬ gebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieεer gleich oder verεchieden iεt 25 R2 für Waεεerεtoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biε zu 8 Kohlenεtoffatomen oder für Benzyl steht 30 oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten *& 35.
38. R! und R2 gemeinsam mit dem Stickεtoff atom folgende Ringe auεbilden oder *& 15.
39. oder oder 10 oder wobei jeweils die dort angegebenen Definitionen gelten für die Zahl 1 oder 2 εteht *& 20.
40. für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biε zu 8 Kohlenstoffatomen« für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht 25 oder für eine Aminoschutzgruppe steht oder für einen Rest der Formel NHR26, NR27R28, S(0)k(NH)rR29 oder 0R30 30 steht R26« R2^ und R28 gieich oder ver¬ schieden sind und Wasserstoff, . *& 35.
41. Cycloalkyl mit 3 biε 8 Kohlenstoff atomen oder geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit je¬ weilε biε zu 10 Kohlenεtoffatomen bedeuten, die gegebenenfallε mehi— fach durch Hydroxy, geεchützteε 10 Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweilε biε zu 6 Kohlenetoff¬ atomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, oder durch einen 5biε 7gliedrigen, ge εättigten oder ungeεättigten Hetero 15 cycluε mit biε zu 3 Heteroatomen auε der Reihe N, O oder S oder durch Cj CgDialkylamino, CjC^Dibydroxy dialkylamino oder durch einen Rest der Formel *& 20.
42. ^NH2 CH2C6H4CH2NH2 YlH, oder εubεtituiert εind 30 oder R27 und R28 gemeinεam mit dem S.tick εtoffatom einen geεättigten oder ungeεättigten 5 biε 7gliedrigen *& 35.
43. Heterocycluε mit bis zu 3 Hetero¬ atomen aus der Reihe 0, S oder N bilden, der gegebenenfallε durch Benzyl εubεtituiert ist die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet 10 die Zahl 0 oder 1 bedeutet R29 Wasεerεtoff, geradkettigeε oder ver¬ zweigteε Alkyl mit biε zu 10 Kohlen 15 εtoffatomen, Benzyl, oder Aryl mit 6 biε 10 Kohlenεtoffatomen bedeutet, daε gegebenenfallε durch Methyl εub¬ εtituiert iεt, 20 oder im Fall, daß r die Zahl 0 be¬ deutet R3 einen über N gebundenen 5 biε 7 gliedrigen geεättigten Heterocycluε 25 mit biε zu 3 Heteroatomen auε der Reihe N, 0 oder S bedeutet oder R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder 30 verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Koh¬ lenstoffatomen bedeutet, daε gegebe¬ nenfallε durch Phenyl subεtituiert iεt, das seinerseitε durch Alkoxy¬ carbonyl mit bis zu 8 Kohlenεtoff 35 atomen, Halogen oder durch gerad kettiges oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε biε zu 8 Kohlen εtoffatomen εubεtituiert eein kann oder einen Reεt der Formel O CNR31R32 bedeutet worin R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Waεεerεtoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenεtoffatomen bedeutet, daε gegebenenfallε durch Phenyl εubεtituiert iεt und ihre phyεiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man CA3 Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher D, E, R*** und Y die oben angegebene Bedeutung haben und für eine Aminoschutzgruppe steht, zunächst durch Abspaltung die Gruppe Z nach üb¬ lichen Methoden in Amine überführt und diese an¬ schließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und Z' die oben angegebene Bedeutung von Z hat und mit dieεer gleich oder verεchieden ist, unter Aktivierung der Carbonsäure nach üblichen Methoden in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in welcher Z', R2, n, D, E und X die oben angegebene Bedeutung haben« umsetzt« die Schutzgruppe Z" nach üblicher Methode abspaltet und in einem weiteren Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) R1 A B OH (IV) in welcher R « A und B die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfallε unter der oben erwähnten Carbonsäureak ivierung kondensiert, und gegebenenf lls die entεprechenden Ester nach üblicher Methode verseift, oder zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) nach der oben angegebenen Methode umsetzt und anεchließend mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eine weitere Peptidknupfung anεchließt oder indem man CB] Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in welcher A, B, Rl , R , n, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und Y' für Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy steht, nach üblicher Methode zunächst zu den entsprechen¬ den Säuren verseift und in einem weiteren Schritt in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit Aminen der allgemeinen Formel (V) oder (VI) H2NR' (V) oder HNR'R" (VI) in welcher R, R' und R" gleich oder verschieden sind und dem unter Y aufgeführten Bedeutungsumfang der jeweiligen Aminogruppierungen entεprechen kondensiert, oder indem man CC] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) R1 in welcher A, B, R , R und n die oben angegebene Bedeutung haben, und R33 für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenεtoffatomen oder Benzyl εteht, oder Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) in welcher Z', n, R und R33 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächεt zu den entεprechenden Säuren nach üblicher Methode verεeift und anschließend mit dem Bruch εtück der allgemeinen Formel (VII) DEY (VII), in welcher D, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lδεemitteln, gegebenenfallε in Anweεenheit von Hilfeεtoffen, umεetzt, und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) in einem nächεten Schritt nach der unter Vei— fahren [A3 beschriebenen Methode unter schritt¬ weiser Abspaltung der jeweiligen Schutzgruppe Z" mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa) R**AOH (IVa) oder R^ABOH (IV) in welcher R , A und B die oben angegebene Bedeutung haben, umεetzt , und den Subεtituenten Y gegebenenfalle nach üb¬ lichen Methoden, beiεpielεweiee durch Subεtitution, derivatiεiert.
44. 5 Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An spruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
45. 6 Arzneimittel enthalten mindestenε eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, 7 Verfahren zur Herεtellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebe¬ nenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs und Trägerεtoffen in eine geeignete Applikationεform überführt.
46. 8 Verbindungen der Formeln da), und (Id) in welcher die Subεtituenten die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung beεitzen. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen (I) gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Kreislauf¬ erkrankungen.
Description:
Renininhibitorische Peptide vom Cyclohexylstatin-Typ « Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Die vorliegende Erfindung betrifft renininhibi orische Peptide vom Cyclohexylstatin-Typ« Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln « insbe- sondere in kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln.

Renin ist ein proteolytisches Enzym « das überwiegend von den Nieren produziert und ins Plasma seze niert wird. Es ist bekannt « daß Renin in vivo vom Angiotensinogen das Dekapeptid Angiotensin I abspaltet. Angiotensin I wiederum wird in der Lunge« den Nieren oder anderen Ge¬ weben zu dem blutdruckwirksamen Oktapeptid Angiotensin II abgebaut. Die verschiedenen Effekte des Angiotensin II wie Vasokonstriktion, Na + -Retention in der Niere « λldosteronfreisetzung in der Nebenniere und Tonuserhσ- hung des sympathischen Nervensystems wirken synergi¬ stisch im Sinne einer Blutdruckerhöhung.

Die Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems kann durch die Hemmung der Aktivität von Renin oder dem Angioten-

sin- onversionsenzym (ACE) sowie durch Blockade von Angiotensin II-Rezeptoren pharmakologisch manipuliert werden. Die Entwicklung von oral einsetzbaren ACE- Hemmern hat somit zu neuen Antihypertensiva geführt (vgl, DOS 3 628 650, Am. J. Med. ∑∑, 690, 1984).

Ein neuerer Ansatz ist, in die Renin-Angiotensin-Kaskade zu einem früheren Zeitpunkt einzugreifen, nämlich durch Inhibition der hochεpezif schen Peptidase Renin.

Bisher wurden verschiedene Arten von Renininhibitoren entwickelt: Reninεpezifische Antikörper, Phospholipide, Peptide mit der N-terminalen Sequenz des Prorenins, syn¬ thetische Peptide als Substratanaloga und modifizierte Peptide.

In der EP-A 202 73 696, EP-A 202 78 158 und in der PCT

WO 86/04901 werden renininhibitorische Peptide beschrie¬ ben, bei denen der Bedeutungsumfang von R 2 (siehe erfin¬ dungsgemäße Verbindungen) auch heterocyclische Reste erfaßt, ohne jedoch einen Hinweis auf die spezielle 1,3- Dithiolan oder 1,3-Dithiangruppe oder einen konkreten Vertreter dieser Stoffklasεe zu geben.

Es wurden nun überraschenderweise Peptide gefunden, bei denen der übliche Aminosäurerest-His(Histidin) durch einen 1,3-Dithiolan- oder Dithianreεt erεetzt wurde, und die eine renininhibitorische Wirkung besitzen.

Die Erfindung betrifft Peptide der allgemeinen Formel (I)

in welcher

A, B, D und E gleich oder verschieden sind und

für eine Bindung stehen oder

für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen, die gegebenenfalls durch eine Aminoεchutz- gruppe substituiert ist,

R 1 für Wasserstoff steht oder

für eine typische Aminoschutzgruppe εteht

für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils biε zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff' atomen substituiert ist

für einen Rest der Formel

R 3 -(CH 2 ) a -C0, R 3' -(CH=CH) a .-C0, R (0) b -(CH 2 ) c -(CH=CH) d -(CR 5 H) e -(CH 2 ) f -C0,

R12 R H N _(CH l 2->)'2-O-CO,

L L

II II

R 15 -(CH 2 ) -NH-C, H 3 C0-C(CH 2 ) 2 03 4 -(CH 2 ) 2 -C

oder steht

worin

a, a', b, d, e, h und i gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeuten, g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,

R 3 und R ' gleich oder verschieden sind und

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Hy- droxy oder durch geradkettiges oder verzweig¬ tes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils biε zu 8 Kohlenεtof tomen substituiert ist

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Koh¬ lenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 biε 10 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert sind

- einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit biε zu 3 Koh¬ lenstoffatomen aus der Reihe N, S oder 0 und deren N-Oxide bedeuten

R 4 und R 10 gleich oder verschieden sind und

Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenen alls durch Halogen, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Al¬ koxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist

R 5 geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 8 Kohlenεtoffatomen bedeutet

R Halogen oder geradkettiges oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweils biε zu 8 Koh- lenεtoffatomen bedeutet

m die >NH-Gruppe, ein Sauerstoffato , ein

Schwefelatom oder die S0 2 -Gruppe bedeutet

und R 8 gleich oder verschieden εind und Wasser¬ stoff oder geradkettigeε oder verzweigteε Al¬ kyl mit biε zu 8 Kohlenεtoffatomen bedeuten

Aryl mit 6 biε 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch

10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Al¬ koxy mit jeweils biε zu 8 Kohlenεtoffatomen substituiert ist

einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder *** ungesättigten Heterocyclus mit biε 3 Hetero* atomen auε der Reihe N « O oder S und deεεen N-Oxide bedeutet

Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes

20 Alkyl oder Alkoxy mit jeweils biε zu 10 Koh¬ lenεtoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls biε zu zweifach durch Hydroxy oder durch Acyl mit biε zu 8 Kohlenεtoffatomen oder durch Pyrrolidinyl, das am Stickεtoff durch eine *** β Aminoschutzgruppe gegebenenf llε subεtituiert ist, subεtituiert ist

- einen Rest der Formel R 16 -S(0) 1 oder R 17 -C0 bedeutet 30 worin

1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet

5

R 16 geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 8 Kohlensto fatomen bedeutet « das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 biε 10 Kohlenεtoffatomen substituiert iεt oder

einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten

10 oder ungesättigten Heterocycluε mit biε zu 3 Heteroatomen auε der Reihe N, O oder S und dessen Oxide bedeutet, der gegebe¬ nenfalls durch Benzyl subεtituiert iεt

15 R 17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biε zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist

20 - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit biε zu 3 Heteroatomen auε der Reihe N, O oder S bedeutet, der gegebenenfalls durch ge¬ radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit

25 bis zu 6 Kohlensto fatomen oder Benzyl substituiert iεt

oder

»

30 eine Gruppe der Formel -NR 18 R 19 bedeutet

worin

R 18 und R 19 gleich oder verschieden sind und

35 Wasserstoff oder geradkettiges oder ver-

zweigteε Alkyl mit biε zu 8 Kohlenεtoff- 5 atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch

Hydroxy, Phenyl, einen 5- bis 7-gliedri- gen, gesättigten oder ungesättigten Hete- rocycluε mit biε zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder 0, Alkoxy mit bis zu 1° 6 Kohlenεtoffatomen, (C 1 -C fe )-Dialkylami- no, quarternäre Ammoniumsalze oder durch einen Rest der Formel

CH 3 0-(CH 2 ) 2 -0-CH 2 -0-(CH 2 ) 2 -N-

15 CH- substituiert ist oder

R 18 oder R 19 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh¬

20 lenstoffatomen bedeuten oder R 18 oder R 19 den Rest der Formel

(CH 3 ) 2 N-(CH 2 ) 2 -N-(CH 2 ) 2 -

CH-.

25 oder

R 18 und R 19 gemeinsam mit dem Stickstoff¬ atom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättig¬ ten oder ungesättigten Heterocyclus mit

30 bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S bilden

R 11 und R 12 gleich oder verschieden sind und

Waεserstoff, geradkettiges oder verzweig¬

35 tes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoεchutzgruppe bedeuten

R 13 geradkettigeε oder verzweigteε Alkoxy mit biε zu 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy bedeuten oder

einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit biε 0 zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder

0 bedeutet oder

geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 8 Kohlenstoff tomen bedeutet, das 15 gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10

Kohlenstoffatomen subεtituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder Nitro sub¬ stituiert sein kann oder

20 - eine Gruppe der Formel -NR 18 R 19 ' bedeu¬ tet

worin

25 R 18 und R 19 die oben angegebene Bedeu¬ tung von R* 8 und R 1 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind

R 14 Wasserstoff oder die Gruppe -NR 20 R 21 be- 30 deutet

worin

R 2 0 unc j R21 gleich oder verschieden sind 35 und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe

oder Acyl mit bis zu 8 Kohlenεtoffatomen 5 bedeuten

R 15 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be¬ deutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder durch geradkettiges oder ver- 10 zweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff tomen subεtituiert iεt

oder

15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet « das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch quarternäre Ammoniumsalze subεtituiert 20 ist

L und L' gleich oder verschieden εind und ein Sauerεtoff- oder ein Schwefelatom bedeu¬ ten

25

W einen Reεt der Formel R 16 -S0 2 ~ , R 22 R 23 -N-S0 2 - oder R 24 -R 25 -N-CO- bedeutet

30 worin

R!° die oben angegebene Bedeutung von R 16 hat und mit dieser gleich oder ver¬ schieden ist

35

und

R 22 « R 25 « R 24 und R 25 die oben angegeben«

Bedeutung von R 1*fl° und R * 1 1 haben und mit dieser gleich oder verschieden iεt

10 für Wasserstoff« für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen¬ stoffatomen oder für Benzyl steht

oder

15 im Fall « daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten

Rl und R 2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom

20 folgende Ringe auεbilden

oder

30

oder

oder

wobei jeweilε die dort angegebenen Defi¬ nitionen gelten

30

n für die Zahl 1 oder 2 εteht

für Wasserstoff« für geradkettiges oder verzweigteε Alkyl mit bis zu 8 Kohlen¬

35 stoffatomen« für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen εteht oder für eine Aminoεchutzgruppe εteht oder

für einen Reεt der Formel -NHR 26 , NR 27 R 28 , S(0) k (NH) r -R 29 oder -OR 30 εteht

R 26 , R 27 und R 28 gleich oder verεchieden εind und Waεserεtoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradketti¬

10 ges oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε biε zu 10 Kohlenεtoffatomen bedeuten, die gegebenenfallε mehrfach durch Hydroxy, geεchütztes Hydroxy, Al¬ koxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis 15 zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo,

Phenyl , oder durch einen 5- bis 7-glie- drigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S oder durch

20 C j -Cg-Dialkylamino, C j -C^-Dihydroxydi- alkylamino oder durch einen Rest der Formel

30 substituiert sind

oder

R 27 und R 28 gemeinsam mit dem Stickεtoff- atom einen geεättigten oder ungeεättigten

5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe 0, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert iεt

k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet

10 r die Zahl 0 oder 1 bedeutet

R 29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweig¬ tes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffato¬

15 men, Benzyl, oder Aryl mit 6 bis 10 Koh¬ lenstoffatomen bedeutet, das gegebenen¬ falls durch Methyl εubεtituiert ist,

oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet

20

,30 einen über N gebundenen 5- biε 7-gliedri- gen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S bedeutet 25 oder

R 30 Waεεerεtoff oder geradkettigeε oder vei— zweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenεtoff- atomen bedeutet, daε gegebenenfalls durch

30 Phenyl subεtituiert iεt « das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Koh¬ lenstoffatomen, Halogen oder durch gerad¬ kettiges oder verzweigteε Alkyl oder Al¬ koxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoff-

35 atomen substituiert sein kann

oder

einen Rest der Formel

0 C-NR 31 R 32

bedeutet

worin

R 31 und R 32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradketti¬ ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe¬ nenfalls durch Phenyl substituiert ist

und ihre physiologisch. unbedenklichen Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), haben mehrere asymmetrische Kohlenstoff- atome. Sie können unabhängig voneinander in der D- oder der L-Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt die optischen Antipoden ebenεo wie die Iεomerengemische oder Racemate. Bevorzugt liegen die λminosäurereste unabhängig vonein¬ ander in der optisch reinen, bevorzugt in der L-Form vor.

Die erfindungεgemäßen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel (I) können in Form ihrer Salze vorliegen. Dies kön¬ nen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anoi—

ganischen oder organischen Säuren oder Basen sein. Zu den Säureadditionεprodukten gehören bevorzugt Salze mit Salzsäure, Bromwaεεerεtoffεäure, Iodwaεεerεtoffεäure« Schwefelsäure « Phoεphorsäure oder mit Carbonsäuren wie Essigsäure« Propionsäure « Oxalsäure« Glykolsäure « Bern¬ steinsäure« Maleinsäure « Hydroxymaleinsäure« Methylma¬ leinsäure, Fu arεäure, Adipinsäure « pfelεäure « Weinsäu¬ re « Zitronensäure « Benzoesäure « Zimtsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Salicylεäure, 2-λcetoxybenzoeεäure, Nico- tinεäure, Iεonicotinεäure, oder Sulfonsäuren wie Methan- εulfonεäure, Ethanεulfonεäure« Benzolεulfonεäure« Tolu- olεulfonεäure, Naphthalin-2-εulfonεäure oder Naphthalin¬ disulfonεäure.

Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbil¬ denden Gruppen können in an sich bekannter Weise hei— gestellt werden, zum Beiεpiel durch Umεetzung der erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen, die saure Gruppen enthalten« mit entsprechenden Basen oder durch Umsetzung der er¬ findungsgemäßen Verbindungen, die basische Gruppen ent¬ halten mit entsprechenden Säuren, jeweilε bevorzugt mit den oben aufgeführten Baεen bzw. Säuren.

Alε Aminoschutzgruppe eignen εich die in der Peptid- chemie gebräuchlichen Aminoschutzgruppen.

Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 4-Brom- benzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chloι— benzyloxycarbonyl, Dichlorbenzyloxycarbonyl ,3,4-Di- methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbo- nyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-

carbonyl « 4-Nitrobenzyloxycarbonyl « 2-Ni ' trobenzyloxycä ' r- bonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl « 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl , Methoxycarbonyl , Ethoxy- carbonyl « Propoxycarbonyl « Iεopropoxycarbonyl , Butoxy- carbonyl « Iεobutoxycarbonyl « tert-Butoxycarbonyl , Pent- oxycarbonyl , Iεopentoxycarbonyl , Hexoxycarbonyl , Cyc- lohexoxycarbonyl , Octoxycarbonyl , 2-Ethylhexoxycarbonyl « 2-Iodhexoxycarbonyl « 2-Bromethoxycarbonyl , 2-Chlor- ethoxycarbonyl « 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl , 2,2,2-Tri- chlor-tert-butoxycarbonyl , Benzhydryloxycarbonyl , Bis- (4-methoxyphenyl )methoxycarbonyl , Phenacyloxycarbonyl , 2-Trimethylεilylethoxycarbonyl « 2- (Di-n-butyl-methyl- εilyl )ethoxycarbonyl « 2-Triphenylεilylethoxycarbonyl « 2- (Dimethyl-tert-butylεilyl )ethoxycarbonyl « Menthyloxycar- bonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbo- nyl, Tolyloxycarbonyl « 2 « 4-Dinitrophenoxycarbonyl « 4- Nitrophenoxycarbonyl « 2,4«5-Trichlorphenoxycarbonyl « Naphthyloxycarbonyl , Fluorenyl-9-methoxycarbonyl , Ethylthiocarbonyl , Methylthiocarbonyl , Butylthio- carbonyl « Tert.-Butylthiocarbonyl , Fhenylthiocarbonyl « Benzylthiocarbonyl, Methylaminocarbonyl , Ethylamino- carbonyl « Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, tert- Butylthiocarbonyl , Phenylthiocarbonyl , Benzylthiocar¬ bonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl , Propyl- aminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl , Formyl, Acetyl , Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl , 2-Bromacetyl , 2- Iodacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl , 2«2,2-Trichloracetyl, Benzoyl « 4-Chlorbenzoyl , 4-Methoxybenzoyl , 4-Nitro- benzyl , 4-Nitrobenzoyl , Naphthylcarbonyl, Phenoxyacetyl, Adamantylcarbonyl , Dicyclohexylphoεphoryl, Diphenyl- phoεphoryl, Dibenzylphoεphoryl » Di-(4-nitrobenzyl )phos-

phoryl, Phenoxyphenylphoεphoryl , Diethylphosphinyl , Di- phenylphosphinyl « Phthaloyl, Phthalimido, 3,3-Dimethyl- propanoyl, 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl , Phenylacetyl , Phenylpropionyl , Cinnamoyl, Toluylsulfonyl , Phenyl- sulfonyl oder tert.-Butyl-εulfonyl .

Besonders bevorzugte Aminoεchutzgruppen sind Benzyloxy¬ carbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxy- benzyloxycarbonyl , 4-Methoxybenzyloxycarbonyl , 4-Nitro- benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Tri- methoxybenzyloxycarbonyl , Methoxycarbonyl , Ethoxycarb- onyl, Propoxycarbonyl , Iεopropoxycarbonyl , Butoxycarb- onyl, Iεobutoxycarbonyl , tert-Butoxycarbonyl , Cyclo- hexoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl , 2- Bro ethoxycarbonyl , 2-Chlorethoxycarbonyl , Phenoxyace¬ tyl, Naphthylcarbonyl, Adamatylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl , 2,2,2-Trichlor-tert- butoxycarbonyl , Menthyloxycarbonyl , Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl , 4-Nitrophenoxycarb- onyl , Fluorenyl-9-methoxycarbonyl , Formyl, Acetyl , Pro- pionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl , 2-Bromacetyl, 2,2,2- Trifluoracetyl , 2,2,2-Trichloracetyl , Benzoyl, 4-Chlor- benzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl , Phthalimido oder Iεovaleroyl, 3,3-Dimethylpropanoyl, 3,3-Dimethylpropoxy- carbonyl , Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, Toluylεulfonyl, Phenylεulfonyl oder tert.-Butyl-εulfonyl [vgl. Th. W. Greene , Protective Groupε in Organic Syntheεi, John Wiley & Sons, New York 1981].

Unter dem Begriff natürliche Aminosäuren werden bei- εpielεweiεe Alanin (Ala) , Aspartinεäure (Asp), Aεparce- gin (Asn), Glutaminsäure (Glu), Glutamin (Gin), Histidin

(His), Leucin (Leu), Methionin (Met), Prolin (Pro), Threonin (Thr), Tyrosin (Tyr), Arginin (Arg), Cystein

(Cys), Glycin (Gly), Isoleucin (Ile), Lysin (Lyε), Phe- nylalanin (Phe), Serin (Ser), Tryptophan (Trp) und Valin (Val) erfaßt.

Unter dem Begriff unnatürliche Aminoεäuren werden p-F-, p-Cl-, p-Nitro und p-J subεtituierteε Phenylalanin, 4-C 1 -C 6 -Alkoxyphenylalanin, inεbesondere 4-Methoxyphe- nylalanin, Homophenylalanin, (3-Thionaphtenyl )glycin, O-Benzyl-serin und 1- oder 2-Naphthylalanin erfaßt.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher

A, B, D und E gleich oder verschieden εind und

- für eine Bindung εtehen

- für Prolein (Pro), Leucin (Leu), Iεoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Hiεtidin (His), Alanin (Ala), Lyεin (Lyε), Tryp¬ tophan (Trp), Tyroεin (Tyr), p-F-Phenylalanin, p-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 1- oder 2-Naphthylalanin (1-Nal, 2-Nal ) , 4-Methoxyphenyl- alanin, (3-Thionaphtenyl )glycin, Homophenylalanin oder O-Benzyl-εerin stehen,

R 1 für Wasεerεtoff steht oder für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl , (Etoc), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z) , Allyloxycarbonyl (Alloc), Iεopropoxycarbonyl , Iεopentoxycarbonyl

(= 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl ) , N-Fluorenyloxyi- carbonyl (F-Moc), Phenoxyacetyl, Acetyl , Formyl, Pivalolyl, Iεovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpro¬ pionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl , Toluyl- εulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butyl-Sulfonyl εteht

für geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Acyl mit jeweilε biε zu 6 Kohlenεtoffatomen εteht, daε gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl εubεtitu- iert iεt

für einen Rest der Formel

R 3 -(CH 2 ) a -C0, R 3 '-(CH=CH) a .-C0, R (0) b -(CH 2 ) c -(CH=CH) d -(CR 5 H) e -(CH 2 ) f -CO,

- (CR 7 R 8 ) 9 -C0-, N-CH 2 -C0-

,

,

L L 1

II II

R 15 - (CH 2 ) £-NH-C, CH 3 0- C (CH 2 ) 2 0] 4 - (CH 2 ) 2 -C-

oder εteht

worin

a« a' « b « d « e « h und i gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 « 1 « 2 « 3 « 4 « 5 « 6 oder 7 bedeuten« g eine Zahl 1« 2 « 3« 4 oder 5 bedeutet « c und f gleich oder verεchieden sind und eine Zahl 0« 1 oder 2 bedeuten «

3 und R * * *3* _ ' glei<ch oder verεchi•eden εi•nd und

Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenen- fallε durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Al¬ kyl oder Alkoxy mit jeweils biε zu 6 Kohlen¬ stoffatomen substituiert sind

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils biε zu 8 Koh* lenstof atomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl subεtituiert sind

Morpholino, Morpholino-N-Oxid, Pyridyl, Pyri- dyl-N-Oxid, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl be¬ deuten

R 4 und R! gleich oder verschieden εind und Wasser¬ stoff, geradkettiges oder verzweigteε Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder

Naphthyl bedeuten, wobei letztere gegebenen- falls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder durch geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε bis zu 6 Kohlenstoff¬ atomen substituiert sind

5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet

R* Fluor « Chlor oder geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε bis zu 6 Kohlenεtoffatomen bedeutet

m die >NH-Gruppe « ein Sauerstoffatom, ein

Schwefelatom oder die S0 2 ~Gruppe bedeutet

R 7 und R 8 gleich oder verεchieden εind und Wasεei— stoff oder geradkettiges oder verzweigteε Alkyl mit bis zu 6 Kohlenεtoffatomen bedeuten

R 9 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, daε gegebenen- f llε durch Fluor, Chlor, Brom oder durch ge¬ radkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε bis zu 6 Kohlenstoffatomen subεti¬ tuiert iεt

- Morpholino, Morpholino-N-Oxid, Piperidinyl,

Pyrrolidinyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-Oxid bedeutet

Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Koh¬ lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls biε zu 2fach durch Hydroxy oder durch Acyl mit biε zu 6 Kohlenεtoffatomen oder durch Pyrroli- dinyl-(N-BOC) substituiert ist

10 einen Rest der Formel R 16 -S(0) oder R 1 -CO bedeutet

worin

15

1 eine Zahl 0 « 1 oder 2 bedeutet

R 16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biε zu 6 Kohlenεtoffatomen bedeutet, das

20 gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl subεtituiert ist oder

Morpholino, Morpholino-N-Oxid, Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid, Pyrrolidinyl oder Piperi-

25 dinyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Benzyl subεtituiert εind

R 17 geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, daε

30 gegebenenfallε durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist

Morpholino, Morpholino-N-Oxid, Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid, Pyrrolidinyl oder Fiperi-

35

dinyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 4 Kohlenεtoffatomen oder Benzyl substituiert εind oder

eine Gruppe der Formel NR 1 R 19 bedeutet

10 worin

R 18 und Rl 9 gleich oder verεchieden εind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 6 Kohlen- 15 εtoffatomen bedeuten, das gegebenenf lls durch Hydroxy, Phenyl, Pyridyl, Morpholi¬ no, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Koh¬ lenstoffatomen, (C^-C 4 )-Di lkylamino,

20 - oder einem Rest der Formel

(CH 3 ) 3 N Θ C1 Θ oder CH 3 0-(CH 2 ) 2 ~0-CH 2 -0-(CH 2 ) 2 -N-

CH 3

25 eubstituiert ist

oder

R 18 oder R 19 Cyclopropyl bedeuten

30 oder

R 18 und R 19 gemeinεam mit dem Stickεtoff- atom einen Morpholino oder Piperidinyl- 35 ring bilden

R 11 und R 12 gleich oder verεchieden sind und Wasεerεtoff oder geradket iges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen¬ stoffatomen oder eine der oben aufge¬ führten Aminoschutzgruppen bedeuten

R 13 geradkettigeε oder verzweigteε Alkoxy mit biε zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy bedeutet

Morpholino, Pyridyl, Piperidinyl oder Pyrroli¬ dinyl bedeutet

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenεtoffatomen bedeutet, das gegebe¬ nenfalls durch Phenyl oder Naphthyl εubεtitu- iert iεt, daε εeinerεeitε durch Fluor, Chlor oder Nitro substituiert sein kann oder

eine Gruppe der Formel .-NR 18 R* *9' bedeutet

worin

R 18 und R 1 die oben angegebene Bedeutung von R 18 und R 19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind

R 14 Wasεerεtoff oder die Gruppe -NR 20 R 21 bedeutet

worin

,20 und R 21 gleich oder verεchieden εind und

Waεεerεtoff, eine der oben aufgeführten

Aminoschutzgruppen oder Acyl mit bis zu 6 Koh¬ lenstoffatomen bedeuten

R 15 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, daε gegebenen- fallε durch Fluor, Chlor, Nitro oder durch geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Al¬ koxy mit jeweilε biε zu 4 Kohlenεtoffatomen εubεtituiert iεt oder

geradkettigeε oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenεtoffatomen bedeutet, daε gegebe¬ nenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest

© θ der Formel (CH 3 ) 3 N Cl subεtituiert iεt

L und L' gleich oder verεchieden εind und ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeuten

W einen Reεt der Formel R 16' -S0 2 , R 22 R 23 N-S0 2 oder R 2 R 2 N-C0 bedeutet

worin

E die oben angegebene Bedeutung von 1 hat und mit dieser gleich oder verεchieden iεt und

R 22 , R 23 , R 24 und R 25 die oben angegebene Be¬ deutung von R i8 und R 19 haben und mit dieεer gleich oder verεchieden ist

*-, " für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- εtoffatomen oder Benzyl εteht

oder

im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten

Rl und R gemeinsam mit dem Stickεtoffatom einen der oben aufgeführten literaturbe- kannten Ringe bilden,

n für die Zahl 1 oder 2 εteht

Y für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- εtoffatomen oder Cyclopropyl εteht

für eine der oben aufgeführten λmino- εchutzgruppen steht oder

für einen Rest der Formel -NHR 26 , -NR 27 R 28 oder -0R 30 steht

worin

R 26 , R 27 und R 28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradketti¬ ges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit je¬ weils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die

gegebenenfallε durch Hydroxy, Pyridyl oder Morpholino εubstituiert εind

R 30 Waεεerεtoff oder geradkettiges oder ver¬ zweigteε Alkyl mit biε zu 8 Kohlenstoff¬ atomen bedeutet

und deren physiologisch unbedenklichen Salze.

Beεonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher

A, B, D und E gleich oder verschieden sind und

für eine Bindung stehen oder

- für Prolein (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Valin (Val), Hiεtidin (His), Alanin (Ala), Lyεin (Lyε), Tyroεin (Tyr), p-Fluor- phenylalanin, p-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenyl- alanin, 2-Naphthylalanin (2-Nal), 4-Methoxyphenyl- alanin, (3-Thionaphtenyl )glycin, Homophenylalanin oder O-Benzyl-εerin etehen,

R 1 für Waεεerεtoff εteht oder

für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl , (Etoc), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z) , Iεopropoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl (Alloc),

Phenoxyacetyl, Acetyl , Pivaloyl, Isovaleroyl, Phe¬ nylpropionyl, Toεyl, tert . -Butylεulfonyl oder 3,3- Dimethylpropionyl

für geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Acyl mit jeweilε biε zu 4 Kohlenεtoffatomen εteht, daε gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl subεtitu¬ iert iεt

für einen Reεt der Formel

R 3 -(CH 2 ) a -C0, R 3 '-(CH=CH) a .-C0, R 4 (0) b -(CH 2 ) c -(CH=CH) d -(CR 5 H) e -(CH 2 ) f -C0,

ζ - H,N- (CR 7 R 8 ) 9 -C0- N-CH,-C0-

R 12 R 1:l N-(CH 2 ) 2 -0-C0-, ,

L L'

R 15 -(CH 2 ) j -NH-C, CH3O- i (CH 2 ) 2 0] 4 - (CH 2 ) 2 ~C-

oder εteht

worin

a, a", b, d, e, h und i gleich oder verschieden εind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 be¬ deuten, g eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, c und f gleich oder verεchieden εind und eine Zahl o , i oder 2 bedeuten,

R 3 und R 3 gleich oder verεchieden εind und

Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenen- durch Fluor, Chlor, Methyl, Nitro oder Methoxy substituiert sind

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Koh- lenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfallε durch Phenyl oder Naphthyl εubstituiert sind

Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeuten

R 4 und gleich oder verεchieden εind und Wasser¬ stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biε zu 4 Kohlenεtoffatomen, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, wobei letztere gegebenen¬ falls durch Fluor, Chlor, Nitro, Methyl oder Methoxy subεtituiert εind

R 5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet

R 6 Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweig¬ tes Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε biε zu 4 Kohlenεtoffatomen bedeutet

m die >NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom be¬ deutet

R 7 und R 8 gleich oder verεchieden εind und Wasεer¬ εtoff oder geradkettigeε oder verzweigteε Al¬ kyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten

R 9 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenen¬ falls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert ist

Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeutet

Hydroxy oder geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweils biε zu 6 Kohlen¬ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel

- einen Rest der Formel R 16 -S0 2 - oder R 7 -C0 bedeutet

worin

1 * geradkettigeε oder verzweigteε Alkyl mit biε zu 4 Kohlenεtoffatomen bedeutet, daε gegebenenfallε durch Phenyl oder Naphthyl subεtituiert iεt

10

Morpholino, Piperidinyl oder Pyridyl be¬ deutet « daε gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist

I C * »γ , ,

* ■ t geradkettigeε oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff tomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert iεt

0 Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl be¬ deutet, daε gegebenenfalls durch Methyl oder Benzyl substituiert iεt

eine Gruppe der Formel -NR 18 R ** bedeutet 5 worin

! *3 und Rl 9 gleich oder verεchieden εind und Waεεerεtoff oder geradkettigeε oder 0 verzweigteε Alkyl mit biε zu 4 Kohlen- εtoffato en bedeuten, daε gegebenenfallε durch Phenyl, Hydroxy, Pyridyl, Morpholi¬ no, Piperidinyl, Methoxy, Ethoxy, Dime- thylamino oder einen Reεt der Formel 5

(CH 3 ) 3 N Θ C1 Θ oder CH 3 0-(CH 2 ) 2 -0-CH 2 -0-(CH 2 ) 2 -N-

CH 3

substituiert ist

oder

R 18 und R 19 gemeinsam mit dem Stickstoff¬ atom einen Morpholino oder Piperidinyl- 10 ring bilden

R 13 geradkettigeε oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy bedeutet 15

Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl be¬ deutet

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 20 bis zu 4 Kohlenstoff tomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl subεtituiert iεt, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Nitro subεtituiert sein kann

25 eine Gruppe der Formel -NR * * 8 R 19 bedeu¬ tet

worin

30

R i8 und R* *9 die oben angegebene Bedeu- tung von R 1* * R° und R1 x haben und mi•t dieser gleich oder verschieden sind

35

R 14 Waεserstoff oder die Gruppe -NR 20 R 21 be- 5 deutet

worin

R 2 0 und R 21 gleich oder verschieden εind 10 und Waεεerεtoff, eine der oben aufgeführ¬ ten Aminoεchutzgruppen oder Acyl mit biε zu 4 Kohlenεtoffatomen bedeuten

R1 5 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, daε gege- 15 benenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Me¬ thyl oder Methoxy εubεtituiert iεt

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenεtoffatomen bedeutet, daε 20 gegebenenfallε durch Hydroxy oder durch einen Reεt der Formel (CH 3 ) 3 N Cl εub¬ εtituiert iεt

L und L"gleich oder verεchieden εind und ein 25 Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten

W einen Reεt der Formel R 16' -S0 2 -, R 22 R 23 N-S0 2 - oder R 24 R 25 N-C0 bedeutet,

30 worin

R ° die oben angegebene Bedeutung von R * hat und mit dieser gleich oder verεchieden iεt und 35

R 22 , R 23 und R 25 die oben angegebene Bedeutung von R *1 und R *1 ' haben und mit dieser gleich oder verschieden ist

R 2 für Waεεerεtoff, für geradkettigeε oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen¬

10 stoffatomen oder Benzyl steht

n für die Zahl 1 oder 2 εteht

Y für Wasserstoff, für geradkettiges oder

15 verzweigteε Alkyl mit biε zu 4 Kohlen¬ εtoffatomen

für eine der oben aufgeführten Amino- schutzgruppen εteht oder

20

- für einen Reεt der Formel -NHR 26 , -NR 27 R 28 oder -0R 30 εteht

worin

25

R 26 , R 27 und R 28 gleich oder verεchieden εind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigteε Alkyl oder Alkoxy mit jeweilε bis zu 6 Kohlenεtoff-

30 atomen bedeuten, die gegebenen lls durch Hydroxy, Pyridyl oder Morpholino substi¬ tuiert sind

35

0 Wasserstoff oder geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff¬ atomen bedeutet

und deren phyεiologisch unbedenklichen Salze.

Die Gruppe der Formel

besitzt drei asymmetrische Kohlenstoffatome, die unab- hängig voneinander in der R- oder S-Konfiguration vor¬ liegen können. Bevorzugt liegt diese Gruppierung in der 5R, 3S, 4S-Konfiguration, 5R, 3R, 4S-Konfiguration, 5S, 3S, 4S-Konfiguration oder 5S, 3R, 4S-Konfiguration vor, besonderε bevorzugt in der 5R, 3S, 4S- oder 5S, 3S, 4S- Konfiguration vor. Ebenso wird die Gruppierung als Iso¬ merengemiεch eingeεetzt.

Stereoiεomerengemiεche, insbesondere Diaεtereomerenge- mieche, können in an eich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisa ion oder Chromatographie in die einzelnen Ieomere getrennt werden.

Racemate können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Überführung der optischen Antipoden in Diastereomere, gespalten werden.

Die erf ndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen

Formel (I)

in welcher

R 1 , A, B, R 2 , n « D « E und Y die oben angegebene Bedeu¬ tung haben

erhält man« indem man

CA] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher

D, E« R* ** und Y die oben angegebene Bedeutung haben

und

Z - für eine Aminoschutzgruppe εteht

zunächεt durch Abεpaltung die Gruppe Z nach üblichen Methoden in λmine überführt und dieεe anεchließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher

und R die oben angegebene Bedeutung haben ;

und

Z" die oben angegebene Bedeutung von Z hat und mit dieεer gleich oder verεchieden iεt«

unter Aktivierung der Carbonεäure nach üblichen Methoden in inerten Lδεemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

in welcher

Z' « R , n, D, E und X die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt, die Schutzgruppe Z' nach üblicher Methode ab¬ spaltet und in einem weiteren Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

A - B OH (IV)

in welcher

R , A und B die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfall unter der oben erwähnten Carbonsäure¬ aktivierung kondensiert,

und gegebenenfallε die entsprechenden Ester nach üblicher Methode verseift, oder zunächst die Verbindun¬ gen der allgemeinen Formel (III) und (IV) nach der oben angegebenen Methode umsetzt und anschließend mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eine weitere Peptidknüpfung anschließt

oder indem man

CB] Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)

in welcher

A « B « R « R 2 « n « D und E die oben angegebene Bedeutung haben und

Y r für Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Ben- zyloxy εteht,

nach üblicher Methode zunächst zu den entsprechenden Säuren verseift und in einem weiteren Schritt in An¬ wesenheit von Hilfεstoffen mit Aminen der allgemeinen Formel (V) oder (VI)

H 2 NR' (V) oder HNR'R" (VI)

in welcher

R, R' und R" gleich oder verεchieden sind und dem unter Y aufgeführten Bedeutungsumfang der jeweiligen Aminogruppierungen entsprechen

kondensiert, oder indem man

[C] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)

in we l cher

A, B, R , R** * und n die oben angegebene Bedeutung haben,

und

R 33 für Alkyl mit biε zu 6 Kohlenεtoffatomen oder Benzyl εteht,

oder Verbindungen der allgemeinen Formel (Id)

in welcher

Z', n « R 2 und R 33 die oben angegebene Bedeutung haben «

zunächst zu den entsprechenden Säuren nach üblicher Methode verseift und anschließend mit dem Bruchstück der allgemeinen Formel (VII)

D-E-Y (VII),

in welcher

D, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen, umsetzt,

und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) in einem nächeten Schritt nach der unter Verfahren CA] beschriebenen Methode unter schrittweiεer λbepaltung der jeweiligen Schutzgruppe Z' mit Verbindungen der all- gemeinen Formel (IV) oder (IVa)

R* * -A-0H (IVa) oder R!-A-B-OH (IV)

in welcher

Rl « A und B die oben angegebene Bedeutung haben«

umsetzt,

und den Substituenten Y gegebenenfalls nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Substitution, deriva- tisiert.

Daε Syntheεeεchema kann durch folgendes Reaktionεschema beispielhaft belegt werden:

1. + HC1 - Boc

+ HC1

3. - Boc

CA]

H 2 0/0H

OH

NH 2 -CH 2 -CH 2 -N O

OH

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen iεt auch nach weiteren üblichen Varianten des beschriebenen Verfahrens durchgeführt worden (vgl. z.B. Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" XV/1 und 2; M. Bodans- zky, A. Bodanszky in "The Practia Cl of Peptide Synthe- εiε", Springer Verlag, Berlin, 1984; George R. Pettit 0 in "Synthetic Peptidee" « Volume 4, Elsevier Scientific Publishing Company, Amεterdam-Oxford-New York, 1976; E. Groεε und J. Meienhofer (Editors) in "The Peptideε", Vol. 1-3« Academic Press, New York-London-Toronto- Sydney-San Francisco« 1981; M. Bodanszky in "Frinciples 5 of Peptide Syntheεeiε", Springer Verlag, Berlin-Heidel- berg-New York-Tokyo, 1984; R. Uh ann und K, Radscheit, Offenlegungsschrift, DE 3 411 244 AI) oder auch nach der "Sol d-Phase-Methode" , wie sie beispieleweiεe von M. Bodanszky « A. Bodanszky in "The Practice of Peptide 0 Syntheeiε" « Springer-Verlag« Berlin « 1984, oder G. Barany, R.B. Merrifield in "Solid-Phase Peptide Synthesis" auε "The Peptideε"« Vol. 2« S. 3-254 « edited by E. Groεε « J. Meienhofer « Academic Press, New York- London-Toronto-Sydney-San Francisco (1980) beschrieben 5 wird.

Als Lösemittel eignen sich bei den Verfahrensvarianten CA], [B] und CC] die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den jeweils gewählten Reaktionεbedingungen 0 nicht verändern. Hierzu gehören Wasser oder organische Lösemittel wie Diethylether, Glykolmono- oder -dimethyl- ether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasser¬ stoffe wie Benzol, Toluol« Xylol« Cyclohexan oder Erdöl¬ fraktionen oder Halogenkohlenwaεεerεtoffe wie Methylen- *-' Chlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenwaεεerεtoffe oder

Aceton, Dimethylsulfoxid « Dimethylformamid, Hexamethyl- phosphorεäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin.

Ebenεo iεt es möglich, Gemieche der genannten Löεemittel zu verwenden«

Bevorzugt εind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dime¬ thylformamid und Eεεigeεter.

Üblicherweise werden die Verfahrenεvarianten CA], CB] und [C] in Gegenwart geeigneter Löse- bzw. Verdünnungε- ittel, gegebenenfallε in Anwesenheit eines Hilfsεtoffeε oder Katalysators in einem Temperaturbereich von -80°C biε 300°C, bevorzugt von -30° C biε +30° C bei normalem Druck durchgeführt. Ebenso ist es möglich« bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Alε aktivierte Carboxylgruppe eignen sich bei den Ver- fahrenεvarianten [A], CB] und [C] beispielsweise Car- bonsäureazide (erhältlich z.B. durch Umsetzung von ge¬ schützten oder ungeschützten Carbonsäurehydraziden mit salpetriger Säure « deren Salzen oder Alkylnitriten (z.B. Iεoamylnitrit), oder ungeεättigte Ester, insbesondere Vinyleεter, (ei— hältlich z.B. durch Umεetzung eineε entsprechenden Esterε mit Vinylacetat) , Carbamoylvinylester (erhältlich z.B. durch Umsetzung einer entsprechenden Säure mit einem Iεoxazoliu reagenz) , Alkoxyvinyleεter (erhältlich z.B. durch Umeetzung der entsprechenden Säuren mit Alk- oxyacetylenen, bevorzugt Ethoxyacetylen) , oder Amidinoeεter z.B. N,N'- bzw. N » N-disubεtituierte

Amidinoeεter (erhältlich z.B. durch Umεetzung der ent-

sprechenden Säure mit einem N,N' -diεubεituierten Carbo- diimid (bevorzugt Dicyclohexylcarbodiimid, Diieopropyl- carbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl )- ' -ethyl- carbodiimidhydrochlorid) oder mit einem N,N-diεubεtitu- ierten Cyanamid, oder Aryleεter, insbesondere durch elektronenziehende

10 Substituenten substituierte Phenylester, z.B. 4-Nitro- phenyl-, 4-Methylεulfonylphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-, 4-Phenyldiazophenyleεter (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem entsprechend substituierten Phenol,

15 gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie z.B. N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, Diiεopropylcarbo- diimid, N-(3-Dimethylaminopropyl )-N' -ethylcarbodiimid- Hydrochlorid, Iεobutylchloro or at« Propanphoεphon- säureanhydrid) « Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)-

* &u phoεphoniumhexafluorphoεphat« oder Cyanmethyleεter (erhältlich z.B. durch Umεetzung der entsprechenden Säure mit Chloracetonitri1 in Ge¬ genwart einer Baεe), oder Thioester, insbesondere Nitrophenylthioeεter (er¬

25 hältlich z.B. durch Umεetzung der entεprechenden Säure mit Nitrothiophenolen « gegebenenfallε in Gegenwart von Kondenεationsmitteln wie N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl )-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat,

30 Propanphoεphonsäureanhydrid, Benzotriazolyloxytris (dimethylamino)phoεphoniumhexafluorphoεpha ) , oder Amino- bzw. Amidoeεter (erhältlich z.B. durch Umεetzung der entεprechenden Säure mit einer N-Hydroxy- amino- bzw. N-Hydroxyamido-Verbindung, inεbeεondere N-

35

Hydroxy-succinimid« N-Hydroxypiperidin« N-Hydroxy-phtha- limid« N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, gegebenenfallε in Anwesenheit von Kondensationsmitteln wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid« Diiεopropylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid« Iεobutylchloroformat oder n-Propanphoεphonsäureanhydrid) « oder Anhydride von Säuren« bevorzugt symmetrische oder unsymmetrische Anhydride der entsprechenden Säuren « inε- beεondere Anhydride mit anorganiεchen Säuren (erhältlich z.B. durch Umεetzung der entεprechenden Säure mit Thio- nylchlorid, Phoεphorpentoxid oder Oxalylchlorid) « oder Anhydride mit Kohlensäurehalbderivaten z.B. Kohlen- säureniederalkylhalbester (erhältlich z.B. durch Umset¬ zung der entεprechenden Säure mit Halogenameisenεäure- niedrigalkyleεtern, z.B.Chlorameiεenεäuremethyleεter,

-ethylester, -propylester, -iεopropyleεter, -butyleεter oder -iεobutyleεter oder mit l-Niedrigalkoxycarbonyl-2- niedrigalkoxy-1,2-dihydro-chinolin, z.B. 1-Methoxycarbo- nyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin) , oder Anhydride mit Dihalogenphoεphorεäuren (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entεprechenden Säure mit Phoεphoroxychlorid) , oder Anhydride mit Phoεphorsäurederivaten oder Phoεphor- igsäurederivaten, (z.B. Propanphoεphonεäureanhydrid, H. Wisεmann und H.J, Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 19. 133 (1980)) oder Anhydride mit organischen Carbonεäuren (erhältlich z.B. durch Umeetzung der entεprechenden Säuren mit einem gegebenenf llε εubεtituierten Niederalkan- oder Phenylalkancarbonsäurehalogenid, insbesondere Phenyl-

essigεäure, Pivalinεäure- oder Trifluoreεεigεäure- Chlorid), oder Anhydride mit organiεchen Sulfonεäuren (erhältlich z.B. durch Umεetzung eineε Alkaliεalzes einer ent¬ sprechenden Säure mit einem Sulfonsäurehalogenid, insbesondere Methan-, Ethan-, Benzol- oder Toluol- sulfonsäurechlorid) , oder symmetrische Anhydride (erhältlich z.B. durch Kondensation entsprechender Säuren« gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensa ionsmitteln wie N,N' -Dicyclo¬ hexylcarbodiimid, Diiεopropylcarbodiimid, N-(3-Di- methyl minopropyl )-N' -ethylcarbodiimid-Hydrochlorid

Iεobutylchloroformat, Propanphσεphonεäureanhydrid oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phoεphonium- hexafluorphoεphat.

Reaktionsfähige cyclische Amide εind insbeεondere Amide mit fünfgliedrigen Heterocyclen mit 2 S ickstof atomen und gegebenenfalls aromatischem Charakter « bevorzugt Amide mit Imidazolen oder Pyrazolen (erhältlich z.B. durch Umεetzung der entsprechenden Säuren mit N « N'- Carbonyldiimidazol oder - gegebenenfallε in Gegenwart von Kondensationsm tteln wie z.B. N,N'-Dicyclohexyl¬ carbodiimid, N,N' -Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethyl- aminopropyl )-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Iεobutyl¬ chloroformat, Propanphoεphonεäureanhydrid, Benzotria- zolyloxy-triε(dimethylamino)phoεphonium-hexafluorphoε¬ phat- mit z.B. 3,5-Dimethyl-pyrazol , 1 ,2,4-Triazol oder Tetrazol .

λlε Hilfsstoffe werden bevorzugt Kondensationεmittel eingeεetzt, die auch Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert vorliegt.

Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z.B. N,N"-Diethyl-, N,N- 'Dipropyl-, N,N * -Diiεopropyl-, N « N" -Dicyclohexylcarbodiimid « N-(3- Dimethylaminoiεopropyl )-N'-ethylcarbodiimid-Hydro- chlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimi- dazol, oder 1 ,2-0xazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1«2-oxazolium-3-εulfat oder 2-tert-Butyl-5- methyl-isoxazoliu -perchlorat, oder Acylaminoverbin- dungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydro- chinolin « oder Propanphosphonsäureanhydrid« oder Iεo- butylchloroformat « oder Benzotriazolyloxy-triε(dimethyl- amino)phoεphonium-hexafluorophoεphat, und alε Basen Alkalicarbonate z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat « oder organische Basen wie Trialkyl- amine z.B. Triethylamin« N-Ethylmorpholin« N-Methyl- piperidin oder Diiεopropylethylamin eingesetzt.

Die Abεpaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise unter sauren oder baεischen Bedingungen, oder reduktiv durch katalytiεche Hydrierung beiεpiels- weiεe mit Pd/C in organiεchen Lösemitteln wie Ethern « z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen z.B. Methanol, Ethanol oder Iεopropanol.

Die Verεeifung der Carbonεäureeεter erfolgt nach üb¬ lichen Methoden in einem der oben aufgeführten Löse¬ mittel, indem man die Ester mit üblichen Basen behan¬ delt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Be¬ handeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können.

Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali¬ hydroxide oder Erdalkal hydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaiiumethanolat, Kaliummethanolat oder Kalium-tert«butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.

Die Verεeifung wird im allgemeinen in einem Temperatur¬ bereich von 0° C biε +100° C, bevorzugt von +20° C iε +80° C durchgeführt.

Im allgemeinen wird die Verεeifung bei Normaldruck durchge ührt. Es iεt aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar) .

Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esterε einge¬ setzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.

Die Abspaltung der Ester kann ebenfalls nach üblicher Methode mit Säuren, wie beiεpielεweiεe Chlorwaeserstoff- säure oder Trifluoresεigεäure im Fall der tert.-Butyl- ester oder durch Hydrogenolyse im Fall von Benzylestern erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (IV), (IVa) und (VII) εind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden der Peptidchemie aufgebaut werden, indem man durch Umεetzung eines entεprechenden Bruch¬ stücks bestehend auε einer oder mehreren Aminoεäure- gruppierungen, mit einer freien, gegebenenfallε in aktivierter Form vorliegenden Carboxylgruppe mit einem komplementierenden Bruchstück, beεtehend auε einer oder mehreren Aminoεäuregruppierungen, mit einer Aminogruppe, gegebenenfallε in aktivierter Form, herstellt, und dieεen Vorgang gegebenenf lls so oft mit entsprechenden Bruchstücken wiederholt, biε man die gewunεchten Peptide der allgemeinen Formeln (II), (IV), (IVa) und (VII) her¬ gestellt hat, anεchließend gegebenenfallε Schutzgruppen abspaltet oder gegen andere Schutzgruppen auεtauεcht.

Hierbei können zuεätzliche reaktive Gruppen, wie z.B. Amino- oder Hydroxygruppen, in den Seitenketten der Bruchεtücke gegebenenfallε durch übliche Schutzgruppen geεchützt werden [vgl, Houben-Weyl, Eugen Müller, Methoden der organiεchen Chemie, Band XV/1 und Band XV/2, Georg Thieme Verlag« Stuttgart, 1974],

Die Umεetzung mit Aminen der Formeln (V) und (VI) er¬ folgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen, bevorzugt in Triethylamin und Methylenchlorid bei einer Temperatur von -40° C bis 0° C bei, bevorzugt bei -20° C und Normaldruck,

Im allgemeinen setzt man 1 biε 5, bevorzugt 1,5 biε 1 mol Amin, bezogen auf 1 mol des Reaktionspartners, ein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

(CH 2>n—|

in welcher

n und Z' die oben angegebene Bedeutung haben «

sind größtenteils neu und können dann hergestellt werden, indem man

Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher

n die oben angegebene Bedeutung hat,

mit einem einführenden Reagenz, wie beiεpielεweiεe (Z'-0-CO) 2 0, Z'-O-CO-Cl oder (Z * -0-CO)-0-N-εuccinimid, die Aminoεchutzgruppe Z' nach der oben beschriebenen Methode CA] in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base, bevorzugt im Gemisch Dioxan/Waεser mit Natrium¬ hydroxid oder in Dioxan mit Triethylamin in einem Tem¬ peraturbereich von 0° C biε +50° C, bevorzugt bei Raum¬ temperatur und Normaldruck, umsetzt und im Fall, daß R 2 = H, nach üblicher Methode alkyliert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) sind neu und werden nach der unter Verfahren [A] und [B] beschriebenen Methode dargestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) eind eben¬ falls neu und können hergeεtellt werden,

indem man

Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher

Z' « R 2 und n die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

in welcher

Z, R 2 und R 33 die oben angegebene Bedeutung haben«

unter Abεpaltung der Schutzgruppe Z, umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind be¬ kannt Cvgl, Boger et al., J. Med. Chem. 2J5, 1779 -1790 (1985)].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) εind be¬ kannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden CM.P. Mertes, A.A. Ramsey, J. Med. Chem. J_2, 342 (1969)].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) sind eben¬ falls neu und werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (III), (IV) und (IX) nach der unter Verfahren CA] beεchriebenen üblichen Peptidkupplungεmethode her- gestellt.

Die Amine der allgemeinen Formel (V) und (VI) εind be¬ kannt Cvgl, G.C. Barrett, Chemiεtry and Hell Chemiεtry of the Amino Acidε, Chapman and Hell, New York, London, 1988 und EP-A2 0278 158].

Die erfindungεgemäßen Verbindungen besitzen eine kreiε- laufbeeinfluεεende Wirkung und können deshalb in Arz¬ neimittel zur Behandlung des Blutdrucks und der Herz¬ insuffizienz eingesetzt werden.

In vitro Teεt

Die inhibitorische Stärke der erfindungsgemäßen Peptide gegen endogenes Renin vom Humanplasma wird in vitro be-

stimmt. Gepooltes Humanplasma wird unter Zusatz von Ethylendia intetraeεεigεäure (EDTA) als Antikoagulanz erhalten und bei -20° C gelagert. Die Plasmareninaktivi- tät (PRA) werden alε Bildungsrate von Angiotenεin I auε endogenem Angiotenεinogen und Renin nach Inkubation bei 37° C bestimmt. Die Reaktionεlöεung enthält 150 μl Plas- ma, 3 μl 6,6%ige 8-Hydroxychinolinεulfatlöεung, 3 μl lu ige Dimercaprollösung und 144 μl Natriumphoεphatpuf- fer (0,2 M; 0,1% EDTA; pH 5,6) mit oder ohne den erfin¬ dungsgemäßen Stoffen in verschiedenen Konzentrationen. Das pro Zeiteinheit gebildete Angiotensin I wird mit einem Radioimmunoaεεay (Sorin Biomedica, Italien) be¬ stimmt. Die prozentuale Inhibition der Plasmareninakti- vität wird berechnet durch Vergleich der hier bean¬ spruchten Substanzen. Der Konzentrationsbereich, in dem die hier beanspruchten Substanzen eine 50 * . Inhibition der Plaεmareninaktivität zeigen, liegen zwiεchen 10~ 6 biε 10~H M. Beispielhaft seien folgende Wirkdaten angegeben:

Bεp. Nr. IC 50 CM]

76 5«6 x 10 -11

89 5.4 x 10 '

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten « Dragees« Pillen, Granulate« Aerosole « Sirupe « Emulsionen Suεpenεionen und Lösungen, unter Verwendung inerter « nicht « toxiεcher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Löεungεmittel. Hierbei εoll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweilε in einer Konzentration von etwa 0,5 biε 90-Gew,-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen die ausreichend sind« um den angegebenen « Dosierungεεpiel zu erreichen.

Die Formulierungen werden beiεpielεweiεe hergestellt durch Verstrecken der Wirkεtoffe mit Lδεungεmitteln und/oder Trägerstof en « gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln « wobei z.B. im Fall der Benutzung von Waεer alε Verdünnungε- ittel gegebenenfallε organiεche Lδεungεmittel alε Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Alε Hilfεεtoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nicht-toxische organische Löεungεmittel « wie Paraffine (z.B. Erdδlfraktionen) , pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß/Seεa δl ) , Alkohole (z.B: Ethylalkohol , Glycerin), Trägeretoffe, wie z.B. natürliche Geεteinεmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), eynthetische Ge¬ steinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure « Silikate) « Zucker (z.B. Rohr- « Milch- und Traubenzucker), Emulgier¬ mittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Eεter) , Polyoxy- ethylen-Fettalkohol-Ether (z.B. Lignin « Sulfitablaugen « Methylcellulose « Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsul at).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder in¬ travenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphoεphat zusammen mit verschiedenen Zuschlag¬ stoffen « wie Stärke« vorzugsweise Karto felstärke« Ge¬ latine und dergleichen enthalten. Weiterhin können

Gleitmittel, wie Magneεiumεtearat« Natriumlaurylεulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im

Falle wäßriger Suεpensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfεεtoffen mit verschiedenen Ge- εchmackεaufbeεεerern oder Farbεtoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkεtoffe unter Verwendung geeigneter flüεεiger Trägermaterialien eingeεetzt werden.

Im allgemeinen hat es eich alε vorteilhaft erwieeen« bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis

1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körperge¬ wicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabrei¬ chen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 biε 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht,

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängig¬ keit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art der Applikation, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. deren Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann eε in einigen Fällen auεreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert εein, dieεe in

mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin iεt der gleiche Do- εierungεεpielraum vorgeεehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen,

Erklärungen zum experimentellen Teil:

DC-Svsteme:

Stationäre Phaεe

Merk DC-Fertigplatten Kieεelgel 60 F-254, 5 x 10 cm, Schichtdicke 0,25 mm, Art.-Nr. 5719.

Mobile Phaεen (im Teεt alε "DC-S εtem")

HPLC-Syεtem I : Säule Merck Lichroεorb' 8 ' RP-8, 250-4,

10 μm, Kat.-No. 50318

HPLC-Syεtem II Säule Merck Lichroeorb® RP-18, 250-4, 10 μm, Kat.-Np. 50334

Verzeichnis der benutzten Abkürzungen

1. allgemeine analytische Methoden

DC Dünnschichtchromatographie

GC Gaschromatographie HPLC Hochdruckflüεεigkeitεchromtographie

SC Säulenchromatographie

NMR Kernεpinreεonanzεpektroεkopie

(Protonen) MS Masεenεpektrometrie (Elektronenstoß- ionisation)

(+ )FAB-MS Fast-atomic-bombardement-Maεεenεpektro- metrie, positive Ionen, Matrixsubεtanz : m-Nitrobenzylalkohol MS-DCI Massenspektrometrie, chemische Ionisation

2. Aminosäuren

Im allgemeinen erfolgt die Bezeichnung der Konfiguration durch das Vorausstellen eines L bzw. D vor der Amino¬ säureabkürzung, im Fall des Racematε durch ein D,L- wobei zur Vereinfachung bei L-Aminoεäuren die Konfigura¬ ionsbezeichnung unterbleiben kann und dann nur im Fall der D-Form bzw. des D,L-Gemischeε explizierte Bezeich- nung erfolgt.

a) natürliche Aminoεäuren

Ala L-Alanin

Arg L-Arginin

Aεn L-Aεparagin

Aεp L-Aεparaginsäure Cyε L-Cyεtein

Gin L-Gluthamin

Glu L-Gluthaminεäure

Gly L-Glycin

His L-Hiεtidin He L-Iεoleucin

Leu L-Leucin

Lyε L-Lyεin

Met L-Methionin

Orn L-Ornithin Phe L-Phenylalanin

Ser L-Serin

Sar L-Sarcoεin (N-Methylglycin)

Thr L-Threonin

Trp L-Tryptophan Tyr L-Tyroεin

Val L-Valin

b) unnatürliche Aminoεäuren

D- oder L-Nal(l) D- oder L-( 1-Naphthyl)alanin

D- oder L-Nal(2) D- oder L-(2-Naphthyl )alanin

D- oder L-Phe(2N0 2 ) D- oder L-(2-Nitrophenyl)alanin

D- oder L-Phe(3N0 2 ) D- oder L-(3-Nitrophenyl)alanin

D- oder L-Phe(4N0 2 ) D- oder L-(4-Nitrophenyl )alanin

D- oder L-Phe(2NH 2 ) D- oder L-(2-Aminophenyl )alanin D- oder L-Phe(3NH 2 ) D- oder L- (3-Aminophenyl )alanin D- oder L-Phe(4NH 2 ) D- oder L- (4-Aminophenyl )alanin D- oder L-Phe(3,4-Cl ) D- oder L-(3,4-Dichlorphenyl )ala* nin D- oder L-Phe(4i) 4i0D0 D- oder L-Phg D- oder L-Phenylglycin

D- oder L-Pyr(2) D- oder L-(2-Pyridyl )alanin D- oder L-Pyr(3) D- oder L-(3-Pyridyl )alanin D- oder L-Pyr(4) D- oder L-(4-Pyridyl )alanin D- oder L-Trz(l) D- oder L-( 1-Triazolyl )alanin D- oder L-Phe(0CH 3 ) D- oder L- (4-Methoxyphenyl )ala- nin Phe(OMe)

3. Ak vierunqεαruDPen HOBT 1-Hydroxybenzotriazol

HOSU N-Hydroxyεuccinimid

4. Kupplunqsreaqenzien

DCC Dicyclohexylcarbodiimid DPPA Diphenylphoεphorylazid

PPA n-Propanphoεphonsäureanhydrid

BOP Benzotriazolyloxy-triε(dimethylamino)phos- phoniumhexafluorphosphat

5. Reaoentien

NEM N-Ethylmorpholin

NMM N-Methylmorpholin

TEA Triethylamin

TFA Trifluoreεεigεäure

6. Lösun smittel

DCU N,N" -Dicyclohexylharnεtof f

AusgangsVerbindungen

Beispiel I

N-tert,-Butoxycarbonyl-L-isoleucin-(2-picolyl )amid

Zu einer Lösung von 100 g (0,432 mol) N-tert . -Butoxy- carbonyl-L-Isoleucin und 46,72 g (0,432 mol) 2-Picolyl- amin in 1 1 Methylenchlorid gibt man bei 0° C 419,13 ml (3,024 mol) Triethylamin. Man läßt 10 Minuten rühren, kühlt auf -20° C (Trockeneiε/Aceton) und tropft bei dieεer Temperatur 365 ml (0,561 mol) einer 50*.igen Löεung von Propanphoεphonsäureanhydrid in Methylen¬ chlorid (Hoechst AG) hinzu. Der Ansatz wird 1 Stunde bei -20° C weitergerührt und über Nacht auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktionsmischung wird nacheinander 3 mal mit je 300 ml 5*.ige Natriumhydrogencarbonatlosung, 3 mal mit je 300 ml Pufferlösung pH 4 (Merck, Art. -Nr. 9435) und schließlich 2 mal mit je 300 ml gesättigter Koch¬ salzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Verrühren mit Diethylether kristallisiert, abgesaugt und dann aus Diisopropylether/ n-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 85,9 g (61,8% der Theorie) DC-Syβtem II: R f = 0,35 DC-Syεtem III : R f = 0,49 DC-Syεtem IV: R f = 0,57

Beispiel II

L-Isoleucin-(2-picolyl )amid-Dihydrochlorid

40 g (0,124 mol) der Verbindung auε Beispiel I werden mit 250 ml 4 N Salzsäure (Gaε) in Dioxan versetzt und unter Eiskühlung gerührt. Die Suspenεion wird durch Zugabe von 10 ml Methanol in Lösung gebracht. Nach Abreaktion (DC-Kontrolle) engt man am Rotationεver- dampfer ein. Nach mehrmaliger Koevaporation mit Di- ethylether wird daε Rohprodukt mit Diethylether ver¬ rührt, abgeεaugt und im Exεikkator über Kal umhydroxid getrocknet.

Ausbeute: 37,2 g (100% der Theorie) DC-Syste III: R f = 0,30

Beiεpiel III

N-tert.-Butoxycarbonyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl' pentanoyl-L-iεoleucin-(2-picolyl )amid

13,2 g (41,8 mmol ) N-tert.-Butoxycarbonyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexyl-pentasäure CJ. Boger et al,, J. Med. Chem, 28, 1779 (1985)] und 13,5 g (46 m ol) der Verbindung auε Beiεpiel II werden mit 420 ml Methylen¬ chlorid verεetzt. Die Suspension wird durch Zugabe von 31 ml (230 mmol) Triethylamin in Lösung gebracht und auf -20° C gekühlt (Aceton/Trockeneiε) . Unter Rühren tropft man bei dieser Temperatur 39 ml einer 50%igen Lösung von Propanphosphonsaureanhydrid in Methylenchlorid hinzu und läßt den Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das Methylenchlorid wird am Rotationsverdampfer abgezo¬ gen und der Rückstand in 400 ml Eεsigeεter aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander 1 mal mit 200 ml gesättigter Natriumhdyrogencarbonatlδεung, 2 mal mit je 200 ml Pufferlösung pH 7 (Merck, Art.-Nr. 9439) und 4 mal mit je 200 ml vollentsalztem Wasser gewaschen. Die Pufferlösungen werden mit je 100 ml Essigeεter zurück¬ extrahiert. Die vereinigten organiεchen Phaεen werden 2 mal mit je 500 ml gesättigter Kochsalzlösung gewa¬ schen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotations¬ verdampfer auf ein Volumen von etwa 125 ml eingeengt. Die Lösung wird mit 125 ml n Hexan versetzt und über Nacht in den Kühlschrank (5°C) gestellt. Das auskri- εtalliεierte Produkt wird abgeεaugt, mit wenig kaltem Essigester/n-Hexan 1:1 nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 17,2 g (79% der Theorie) MS-DCI; m/z 519 (M+H) DC-System III: R f = 0,48 DC-System IV: R f = 0,63 DC-System V : R f = 0,48 HPLC-Syεtem II: R t = 6,02 Min

Beispiel IV

4S-Amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl-pentanoyl-L-isoleucin- (2-picolyl)amid Dihydrochlorid

16 g (30,8 mmol) der Verbindung auε Beiεpiel III werden unter Eiεkühlung mit 160 ml 4N Salzsäure (Gaε) in Dioxan versetzt. Die Suεpenεion wird durch Zugabe von 5 ml Me¬ thanol in Löεung gebracht. Nach Abreaktion (DC-Kontrol- le) engt man am Rotationεverdampfer ein. Nach mehrma¬ liger Koevaporation mit Diethylether wird das Rohprodukt mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Exsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet. Auεbeute : 16,56 g (95% der Theorie) MS-DCI: m/z 419 (M+H) DC-Syεtem III: R f = 0,35

Beispiel V

N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R,S-amino-2- 2-(l,3-dithio- lano) ]eεεigεäure

19,9 g (0,11 mol) 2-Amino-2-R,S-2- 2-(1 ,3-dithiolano) ]- essigs ure CM.P. Mertes, A.A. Ramεey, J. Med Chem. 12. 342 (1969)] werden in 100 ml Dioxan gelδεt und mit 6,6 g (0,16 mol) Natriumhydroxid und 29 g (0,13 mol) Di-tert.- Butylcarbonat versetzt, Man läßt über Nacht bei Raumtem¬ peratur rühren und zieht das Dioxan am Rotationsver- dampfer ab. Die Miεchung wird mit 200 ml Wasser aufge¬ füllt und mit Ether mehrmals extrahiert. Die basiεche wäßrige Phaεe wird mit Salzsäure auf pH 3 gestellt und mehrmale mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organiεchen Phaεen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 18,1 g (60,6% der Theorie) MS-DCI: m/z 280 (M+H); m/z 297 (M+NH ) DC-Syεtem IV: R f = 0,55

Herstellunαsbeispiele Allgemeine Formel (I)

Beiεpiel 1

N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R,S-amino-2-C2-(1,3-dithio- lano) ]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl-pen- tanoyl-L-iεoleucin-(2-picolyl )amid

4,4 g (15,7 mmol) der Verbindung auε Beispiel V und 7,3 g (15 mmol) der Verbindung aue Beispiel IV werden mit 20 ml Methylenchlorid und 18,3 ml (105 mmol) Diiso- propylethylamin vesetzt. Die Lösung wird gerührt und auf -20° C gekühlt (Trockeneiβ/Aceton) . Man tropft bei dieser Temperatur 11,7 ml einer 50%igen Lösung von Propanphos- phors ureanhydrid in Methylenchlorid (Hoechst AG) hinzu und läßt den Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das Methylenchlorid wird am Rotationβverdaunpfer abgezogen und der Rückstand in Esεigester aufgenommen. Die organische Phase wird je 3 mal mit gesättigter NβtriumhydrogencarbonatlÖBung, * Pufferlösung pH 4 (Merck, Artikel-Nr. 9435) und gesättigter Kochsalzlösung ausge¬ schüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 9 g (79 « 8% der Theorie) (+) FAB-MS: m/z 680 (M+H); m/z 686 (M+Li) DC-System XII: R f •*■ 0,59 DC-System IV : R f ■ 0,67 HPLC-Systβm II: R t = 6,16 min

Beispiel 2

2-R,S-Amino-2-[2-(l,3-dithiolano) ]-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexyl-pentanoyl-L- soleucin-(2-picolyl)- amid Dihydrochlorid

9 g (13,24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden unter Eiskühlung mit 150 ml 4N Salzsäure in Dioxan ver¬ setzt und 4 Stunden gerührt. Das Dioxan/Salzβäure-Ge- miβch wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das nach mehrmaliger Koevaporation mit Diethylether erhal¬ tene Produkt wird abgesaug , mit Diethylether nachge¬ waschen und im Exsikkator über Kaliumhydroxid getrock¬ net.

Ausbeute: 8,6 g (100% der Theorie) (+) FAB-MS: m/z 580 (M+H); m/z 602 (M+Na). DC-System III: R f * 0,38 (Isomer A)

Rf • ** 0,33 (Isomer B) DC-System IV : R f ■ 0,21

Beispiel 3

N-ter .-Butoxycarbonyl-2-R,S-amino-2-C2-(1,3-dithio- lano) ]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentan- säuremethylester

Die Titelverbindung wird analog Beiεpiel 1 durch Propan- phosphonεäureanhydridkopplung aus 2,2 g (7,8 mmol) der Verbindung aus Beiεpiel V und 2,4 g (6,5 mmol) 4-S- Amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentansäuremethyleεter Hydrochlorid [erhältlich durch Veresterung der 4S-λmino- 3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanεäure (J. Boger et al . « J. Med. Chem. 2 J, 1779 (1985) bzw. R.F. Schuda et al., J. Org. Chem 1988« .53.« 873-875) mit Diazomethan und Fällung als Hydrochlorid] und nachfolgender Kieεelgel- chromatographie erhalten.

Ausbeute: 3,6 g (88 % der Theorie) DC-Syεtem IV : R f = 0,88 ) Isomere nicht HPLC-System II : f = 7,06 min ) unterεcheidbar (+) FAB-MS : m/z 497 (M+Li); m/z 441 m/z 397

Be i sp ie l 4

2-R « S-Amino-2-C2-( 1 « 3-dithiolano) ]-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexylpentansäurβmethyleεter Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 durch Abspal¬ tung der Boc-Schutzgruppe aus 3,5 g (7,1 mmol) der Vei— bindung aus Beispiel 3 erhalten

Ausbeute: 3 « 0 g (100% der Theorie) DC-System III: R f -** 0,40 (Isomer A)

R f = 0,34 (Isomer B) DC-System IV : R f = 0,21 (+) FAB-MS: m/z 391 (M+H); m/z 397 (M+Li).

Beispiel 5

2-R-Amino-2-C2-(1 ,3-dithiol no) ]-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyc1ohexylpen ansäure-methylester

Die Titelverbindung wird durch chromatographiεche Tren- nung der Iεomerenmiεchung auε dem Beiεpiel 4 an Kiesel¬ gel 60 (Merck, Art.-Nr. 9385) 0,040 - 0,063 mm (230 - 400 mesh) mit einem Stufengradienten aus Methylen¬ chlorid/Methanol 25 %iger wäßriger Ammoniaklösung (100/0/0,2; 99/1/0,2; 98/2/0,2; 97/3/0,2; 95/5/0,2; 9/1/0,2) getrennt.

Die Detektion erfolgt bei 214 nm« die Fraktionskontrolle dünnschicht- und hochdruck lüεεigkeitεchromato- graphiεch.

Zuerst eluiert daε R-Iεomere (Beispiel 5), dann das S- Iεomere.

Analytische Daten:

DC-Systen III: R f = 0,40

(+) FAB-MS: m/z = 391 (M+H); m/z 397 (M+Li) .

Beispiel 6

Methyl N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R-Amino-2-C2-(1,3- dithiolano) ]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5- cyclohexylpentanoate

Die Titelverbindung wird analog Beispiel V durch Um- setzung der Verbindung aus dem Beispiel 5 mit Di-tert.- butylcarbonat mit Triethylamin als Hilfsbaεe und Dioxan alε Lösungsmittel erhalten. Die Reaktionεmiεchung wird mit Wasser und 1 N Salzsäure verdünnt und mit Methyl¬ chlorid extrahiert. Die organische Phase wird abge- trennt « über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie (Kiesel¬ gel/Dichlormethan) gereinigt.

Analytische Daten:

DC-System IV : R f *= 0,88 HPLC-System II: R f = 7,06 min (+) FAB-MSJ m/z 497 (M+Li).

Beispiel 7

N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R-Amino-2- 2-(1 ,3-dithiolano) ]• acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl-pentansäure

Die Titelvβrbidnungen wird durch basische Verseifung analog Beispiel 16 aus 2,1 g (4,28 mmol) der Verbindung aus dem Beispiel 6 und Standardaufarbeitung erhalten.

Ausbeute: 195 g (95,6 % der Theorie)

DC-System IV: R f = 0,57

(+) FAB-MS: m/z 477 (M+H), m/z 421, m/z 377.

Beispiel 8

2-R-Amino-2-C2-(l,3-dithiolano) ]-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexyl-pentanoyl-L-isoleucin-(2- picolyl)amide

Die Titelverbindung wird analog Beiεpiel 5 auegehend vom R,S-Gemisch der Verbindung auε dem Beispiel 2 durch Chromatographie erhalten. Zuerst eluiert das R-(Bei¬ εpiel 8) dann das S-Iεomere.

Analvtiεche Daten:

DC-Syεtem III : R f = 0,38

(+) FAB-MS: m/z 580 (M+h) , m/z 602 (M+Na)

Beispiel 9

N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)-phenylalanyl-{2- R,S-amino-2-C2-(l,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexyl-pentanoyl-L-isoleucin-(2- picolyl )amid

0

0,6 g (0,95 mmol) der Verbindung auε Beiεpiel 2 und 364 mg (1,2 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)- phenylalanin (Bieεendorf Biochemicalε) werden mit 20 ml 5 Methylenchlorid und 1,2 ml (6,6 mmol) Diiεopropylethyl- amin veεetzt. Die Lδεung wird gerührt und auf -20° C gekühlt (Trockeneis/Aceton) , Man tropft bei dieser Temperatur 860 ml (1,3 mmol) einer 50%igen Lösung von Phosphonsäureanhydrid in Methylenchlorid (Hoechst AG) Q hinzu und läßt den Anεatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Man gitb 20 ml Methylenchlroid hinzu und εchüttelt 3 mal mit geεättigter Natriumhydrogencarbonat¬ losung, 3 mal mit Pufferlδεung pH 7 (Merck, Artikel-Nr. 9439) und einmal mit halbgeeättigter Kochsalzlösung aus. 5 Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet.

Rohausbeute: 60 mg

DC-Syεtem I R f = 0,59 (Isomer A) 0

Rf = 0,56 (Isomer B)

HPLC-Syεtem II: R t = 11,77 min (Isomer A)

R t = 10,49 min (Isomer B)

(+) FAB-MS: m/z 857 (M+H); m/z = 879 (M+Na). 5

Beispiel 10 und Beispiel 11

N-tert«-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2- S-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-L-ieoleucin-(2-picolyl) a id (Beispiel 10)

N-ter .-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2- R-amino-2- 2-(1,3-di hiolano)]-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-L-isoleucin-(2-picolyl)* amid (Beispiel 11)

*S = Beispiel 10 (Isomer λ) *R = Beispiel 11 (isomer B)

Die Titelverbindung wird durch chromatographiβche Tren¬ nung des Gemisches aus dem Beispiel 9 (600 mg) an Kieselgel 60 (Merck, Art.-Nr. 9385) 0,040 - 0,063 mm (230 -400 mesh) mit einem Stufengradienten auε Methylen¬ chlorid/Methanol (100/0; 99/1; 98/2; 97/3; 95/5; 9/1) getrennt. Die Detektion erfolgt bei 214 nm, die Frak¬ tionskontrolle dunnschicht- und hochdruckflüssigkeitε- chromatographiεch. Zuerst eluiert das Beispiel 10 (Isomer A, S-Iβomer), dann das Beispiel 11 (Isomer B, R-Isomer).

Nach Vereinigung und Abrotieren der Lδεemittel erhält man:

150 mg der Verbindung aus Beispiel 10 (Isomer = S)

10 mg der Verbindung aus Beispiel 10 und Beiεpiel 11 (Miεchfraktion auε A und B)

160 mg der Verbindung aus Beispiel 11 (Isomer B = R)

Analytische Daten zu Beiεpiel 10 Isomer A

DC-Syεtem I : R = 0,59

HPLC-Syεtem II: R f = 11,77 min

(+) FAB-MS: m/z 857 (M+H); m/z + 879 (M+Na)

Analvtiεche Daten zu Beispiel 11 Isomer B

DC-System I : R f = 0,56

HPLC-Syste II: R f = 10,49 min

(+) FAB-MS: m/z 857 (M+H); m/z 879 (M+Na)

Beispiel 12

L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2-R,S-amino-2-C2-( 1,3- dithiolano) ] }acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl• pentanoyl-L-isoleuc n-(2-picolyl )amide

HC

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 durch Ab- εpaltung der Boc-Schutzgruppe aus einer Mischung der Verbindungen der Beiεpiele 10 und 11 erhalten.

Analytische Daten:

DC-Syεtem III: R f = 0,42;

R = 0,38

Beispiel 13

L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2-R-amino-2-C2-(l ,3- dithiolano) ] acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl- pentanoyl-L-iεoleucin-(2-picolyl )amide

Die Titelverbindung wird analog Beiεpiel 2 durch Ab¬ εpaltung der Boc-Schutzgruppe auε der Verbindung deε Beispieles 11 erhalten.

Analytische Daten:

(+) FAB-MS: m/z 757 (M+H)

Beispiel 14 und Beispiel 15

N-tert , -Butoxycarbonyl-L- (4-Methoxy)phenylalanyl- {2- S-amino-2-C2-(l ,3-dithiolano) ]}-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexylpentanεäuremethyleεter (Beispiel 14)

N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2- R-amino-2- 2-(l ,3-di hiolano) ]-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexylpent nεäuremethylester (Beispiel 15)

*S = Beispiel 14 (Isomer A) *R = Beispiel 15 (isomer B)

Die Titelverbindungen werden analog Beiεpiel 10 und Bei spiel 11 auεgehend von 1,9 g (6,3 mmol) N-tert.-Butoxy¬ carbonyl-L-(4-methoxy)phenylalanin (Bissendorf, Bio- chemicalε) und 2,4 g (5,7 mmol) der Verbindung auε Bei¬ εpiel 4 erhalten.

Analvtiεche Daten Isomer A (Beispiel 14)

DC-Syεtem II : R f = 0,58 HPLC-Syεtem II: R f = 12,33 min (+) FAB-MS: m/z 668 (M+H)

Analvtiεche Daten Isomer B (Beispiel 15)

DC-Syεtem II : f = 0,56 HPLC-Syεtem II: Rf ** • 11,25 min (+) FAB-MS: m/z 668 (M+H)

Beispiel 16

N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2- R,S-amino-2- 2-(1,3-dithiolano) ] }-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexylpentanεäure (Beiεpiel 16)

790 mg (1,18 mmol) eineε Gemiεcheε der Verbindungen auε Beiεpiel 14 und Beispiel 15 werden in 5 ml Dioxan/Wasεer 1/1 suspendiert, mit 283 μl (1,5 eq) 6N NaOH versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Anεatz wird

mit IN HCl auf pH 3 geεtellt und vom Dioxan abrotiert Der Niederεchlag wird abgeεaugt, mit Wasser nachge¬ waschen und über KOH in Exεiccator getrocknet.

Ausbeute: 560 mg (84 % der Theorie)

DC-Syεtem I R f = 0,18 DC-Syεtem II R f = 0,05 DC-Syεtem III R f = 0,82

(+) FAB-MS: m/z = 660 (M+Li)

Beiεpiel 17 und Beiεpiel 18

N-tert .-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl- { 2- S-amino-2-[2-( 1 ,3-dithiolano) ] }-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-N-(2-morphol noethyl )amid (Beiεpiel 17)

N-tert.-Butoxycarbonyl-L- (4-Methoxy)phenylalanyl-{2- R-amino-2-C2-(l ,3-dithiolano) ]}-acety1-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-N-(2-morpholinoethyl )amid (Beiεpiel 18)

Boc

*S = Beiεpiel 17 (Isomer λ) *R = Beispiel 18 (isomer B)

Die Titelverbindungen werden analog Beispiel I durch PPA-Kopplung der Verbindung aus dem Beispiel 16 und λminoethylmorpholin alε Aminkomponente hergestellt. Daε Rohprodukt wird säulenchromatographiεch getrennt, wobei eine Miεchfraktion auε den Beispielen 17 und 18 auftritt (analog Beiεpiel 10 und Beispiel 11), zuerst eluiert Isomer A (Beispiel 17), dann Isomer B (Beispiel 18).

Analytische Daten Isomer A (Beispiel 17)

DC-System I : R = 0,47 HPLC-System II: R f = 10,36 min

(+) FAB-MS: m/z 766 (M+H)

Analytische Daten Isomer B (Beispiel 18)

DC-System I : R f *** 0,44 HPLC-System II: * ** 9,96 min (+) FAB-MS: m/z 766 (M+H)

Beispiel 19

N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R-amino-2-C2-(1,3-di hiolano) ]• acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-2S- methyl)butylamid

Zu einer Löεung von 650 mg (1 » 36 mmol) der Verbindung aus dem Beiεpiel 7 in 30 ml Dichlormethan gibt man unter Rühren 483 μl (3 eq; 4,1 mmol) 2-S-Methyl-butylamin, 1,2 ml (5 eq; 6,8 mmol) Di-iεopropylethyl-amin und - nach Abkühlen auf -10°C - 1,2 ml (1,3 eq) einer 50 %igen Lösung von Propanphosphonsäure-anhydrid in Methylenchlorid (Hoechεt AG, Aldrich). Der Anεatz wird über Nacht auf Raumtemperatur kommen lassen, mit 20 ml Dichlormethan aufgefüllt und je 3 x mit ges. Natriumbi- carbonatlöεung, 5 % Kaiiumhydrogenεulfat und geε. Koch¬ salzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch

Säulenchromatographie an Kieselgel (analog Beispiel 10 und Beiεpiel 11) gereinigt.

Ausbeute: 460 mg (62 % der Theorie)

DC-Syεtem I : R f = 0,52 HPLC-Syεtem II: R f = 13,38 min

(+) FAB-MS: m/z 546 (M+H)

Beispiel 20

2-R-Amino-2-C2-( 1 ,3-dithiolano) ]-acetyl-4S-amino-3S* hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-(2S-methyl )-butylamid Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 durch Ab- Spaltung der Boc-Schutzgruppe aus 4,20 mg (0,77 mmol) der Verbindung auε Beiεpiel 19 erhalten.

Ausbeute: 350 mg (94 % der Theorie)

DC-Syεtem III : R f = 0,41

(♦) FAB-MS: m/z 446 (M+H).

Beispiel 21

N-(3-Phenyl )propionyl-{2-R-Amino-2- 2- (1,3-dithiolano)] acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-(2S- methy1 )-buty1amid

100 mg (207 μmol) der Verbindung aus dem Beiεpiel 20 werden in 10 ml Dichlormethan gelδεt und nacheinander unter Rühren mit 303 μl (1,74 mmol) Diiεopropylethyl- amin und εchließlich 27,4 μl (249 μmol) 3-Phenylpropion- εäurechlorid versetzt. Der Anεatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether aufgefüllt und abge¬ εaugt. Der Rücketand wird analog Beiεpiel 10 und 11 chromatographiert.

Ausbeute: 63 mg (53 % der Theorie)

DC-System III : R f *- 0,69 HPLC-System II: R f = 11,19 min

(+) FAB-MS: m/z 578 (M+H).

Tabelle 1

Beispiele 22 - 43

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden durch Propanphosphonsäureanhydridkopplung der entsprechenden Säuren mit der Verbindung aus dem Beispiel 8 erhalten (analog Beispiel 1). Alle Verbindungen werden nach Standardaufarbeitung chromatographisch gereinigt (analog Beispiel 10 und 11). Die angesetzten Säuren bzw. -deri- vate sind entweder kommerziell erhältlich oder werden nach bekannten Methoden dargestellt.

Tabelle 1

Tabelle 1

Tabelle 1 Fortsetzung

Tabelle 1 - Fortsetzung

Tabe l l e 2

Beispiele 44 - 46

Die in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele werden nach be¬ kannten Methoden durch Umsetzung der Verbindung aus dem Beiεpiel 8 mit den käuflichen Iso- bzw. Isothiocyanaten (Aldrich) in Dichlormethan mit Diisopropylethylamin als Hilfsbaεe, Standardaufarbeitung und Chromatographie er¬ halten (Analog Beiεpiel 10 und 11).

Tabelle 3

Beispiele 47 - 69

Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen werden durch Propanphosphonsäureanhyridkopplung der entsprechenden Säuren X-OH mit der Verbindung aus dem Beiεpiel 8 erhal¬ ten (analog Beiεpiel 9). Alle Verbindungen werden nach Standardaufarbeitung chromatographiεch gereinigt (analog Beiεpiel 10 und 11). Die angesetzten Säuren X-OH sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden auε den ent¬ εprechenden Estern X-OR (R = Me, Et, Bzl) durch basische Verεeifung hergestellt (siehe Herεtellungsbeispiele) ♦

Im speziellen werden die Säuren X-OH der Beispiele 47 und 48 analog EP 0 399 556 A dargestellt. Die Ester für die Säuren X-OH der Beiεpiele 49 biε 59 werden durch Umsetzen deε Iεocyanateε mit den entεprechenden Aminen und/oder Alkoholen nach bekannten Methoden dargestellt. Die Säure deε Beiεpieleε 60 wird analog Harada et al., J. Org. Chem. 1990, 55 « 1679-82 hergeεtellt. Die Säuren X-OH der Beiεpiele 61 biε 63 sind auε den entsprechenden tx-Bromestern bzw. analog M. Kanamato et al . , Chemiεtry Expreεε, Vo. 2, No. 1« pp 17-20 (1987) erhältlich. Die Säuren der Beispiele 64 bis 67 sind auε den entεprechen¬ den Acetamidomalonesteraddukten durch partielle Ver¬ seifung« Umsetzung des Produktes mit den jeweiligen Aminen und erneute Verseifung der Amide nach bekannten Methoden erhältlich. Die Säure des Beispiels 69 wird analog EP 412 350 A hergestellt.

Tabelle 3

Tabelle 3

Tabelle 3

Tabelle 3

Beispiele 70 - 73

Die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen werden durch Propanphosphonεäureanhydridkopplung der entεprechenden Säuren mit der Verbindung aus dem Beispiel 12 erhalten (analog Beispiel 9). Alle Verbindungen werden nach Stan¬ dardaufarbeitung chromatographisch gereinigt (analog Beispiel 10 und 11). Die angeeetzten Säuren bzw. -deri- vate εind entweder kommerziell erhältlich oder werden nach bekannten Methoden dargestellt.

Beispiele 74 - 76

Die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen werden durch Propanphosphonsäureanhydridkopplung der entεprechenden Säuren mit der Verbindung auε dem Beiεpiel 13 erhalten (analog Beiεpiel 9). Alle Verbindungen werden nach Stan¬ dardaufarbeitung chromatographiεch gereinigt.

Die angeεetzten Säuren bzw. -derivate eind entweder kom¬ merziell erhältlich oder werden nach bekannten Methoden dargestellt.

Die Verbindung aus dem Beispiel 75 wird aus der Verbin¬ dung des Beispieles 74 durch basiεche Verεeifung er¬ halten (analog Beiεpiel 16).

Tabelle 5

m/z 857 (M+H)

76 II IV: 0,56 3,27 min m/z 799 (M+H)

5 Beispiele 77 - 88

Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen werden durch Propanphoεphonεäureanhydridkopplung der entεprechenden Säuren mit der Verbindung auε dem Beispiel 8 erhalten 10 (analog Beispiel 9). Alle Verbindungen werden nach Stan¬ dardaufarbeitung chromatographisch gereinigt.

Die angesetzten Säuren bzw. -derivate sind entweder kom¬ merziell erhältlich oder werden nach bekannten Methoden lg dargestellt.

Die Verbindung aus dem Beiεpiel 80 wird auε dem Bei¬ εpiel 78 durch Abεpaltung der Boc-Schutzgruppe erhalten (analog Beiepiel 2).

20

Die Verbindung auε dem Beiεpiel 81 wird auε dem Bei¬ εpiel 80 durch Umsetzen mit Phenylesεigsäure/Propanphos- phonsäureanhydrid erhalten (analog Beispiel 9)

__. Die Verbindung aus dem Beispiel 86 wird aus dem Bei¬ spiel 82 analog Beispiel 80 erhalten.

Die Verbindung aus dem Beispiel 88 wird durch Umsetzung dee Beiεpielε 8 mit p-Tolyl-εulfonylchlorid/Triethylamin in Dichlormethan und Standardaufarbeitung erhalten. 30 s

35

Tabelle 6

Tabelle 6

Beiεpiele 89 bis 93

Die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen werden aus der Verbindung des Beiεpielε 16 durch Propanphoεphon- εäureanhydridkopplung mit den entεprechenden Aminen, nach Standardaufarbeitung und nachfolgender Chromato¬ graphie erhalten (analog Beiεpiel 17 und 18).

Tabelle 7

Beispiel 94

Das in Tabelle 8 aufgeführte Beiεpiel wird analog Bei¬ εpiel 9 durch Propanphosphonεäureanhydridkopplung der Verbindung auε dem Beiεpiel 5 mit Phenylpropionεäure- Chlorid (analog Beiεpiel 21) Standardaufarbeitung und Chromatographie erhalten.

Tabelle 8