Neue Reninhemmer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Ver¬ wendun

Die Erfindung betrifft Reninhemmer, Verfahren zu deren Herstel¬ lung und deren Verwendung gemäss den Patentansprüchen 1 bis 10.

Die Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 werden nachfolgend als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet.

Falls in der Formel I Ri für ein geradekettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, so steht es insbe¬ sondere für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, 2,2-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl usw., insbesondere Methyl, tert. Butyl und 2,2-Dimethyl-ethyl. Sofern es durch Aryloxy substitu¬ iert ist, steht es insbesondere für Phenoxymethyl oder 1- oder 2-Naphthyloxymethyl, vorzugsweise 1-Naphthyloxymethyl. Heteroaryl bedeutet insbesondere. Pyridyl, Thienyl oder Furyl. Im Heteroaryl- alkylrest besitzen der Heteroarylteil und der Alkylteil vorzugs¬ weise die vorgenannten Bedeutungen, ein geradekettiger oder ver¬ zweigter Alkoxyrest bedeutet insbesondere Ethoxy oder tert. Bu- toxy und ein (C ₆ _.χ ₀ )Aryl-(C ₁ _. ₅ )-alkoxy-Rest besitzt insbesondere die oben für Aryl und Alkyl angebenen Bedeutungen und steht vor¬ zugsweise für Benzyloxy.

Falls R für ein geradekettiges oder verzweigtes Alkyl steht, bedeutet es insbesondere Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen vor¬ zugsweise Aethyl, Propyl oder Isobutyl der glykosidisch gebundene Zuckerrest steht, beispielsweise für Glucopyranosyl, das gegebe¬ nenfalls 0-acyliert sein kann z.B. Tetra-O-Acetylglucopyranosyl, eine gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte (C ₂ _ ₃ o)Alkylcarbonylgruppe steht insbesondere für eine ent¬ sprechende (C ₄ _ ₂ o)Alkylcarbonylgruppe beispielsweise für einen Palmitoyl-, einen Oleyl-, Linoyl-, Stearoyl- oder Pivaloyl-Rest

wobei die Alkylcarbonylgruppe durch einen Cyclopentapheπanthren- Rest substituiert und für einen Cholyl-Rest stehen kann, ein (C ₃ _ ₆ )Polyhydroxyalkylcarbonyl-Rest steht, beispielsweise für einen Glycerinoyl- oder einen Gluconoyl-Rest die gegebenenfalls substituiert sein können und beispielsweise einen Penta-0-acetyl- -gluconoyl- oder einen Dibutyroylglycerinoyl-Rest bedeuten, ein Aroylrest steht beispielsweise für den Benzoyl-, ein Heteroaroyl- -Rest steht, beispielsweise für den 2-, 3-, oder 4-Pyridinoyl- -Rest, ein Arylalkyl-Rest steht beispielsweise für den Benzyl-, Phenethyl-, Naphthylmethyl-, p-Chlorphenoxy-propyl-2-Rest, ein Arylalkylcarbonyl-Rest steht, beispielsweise für einen Phenyl- acetyl-, Bis(l-Naphthylmethyl)acetyl- oder einen p-Chlorophenoxy- -1,1-dimethylacetyl-Rest, ein Heteroarylalkylcarbonylgruppe steht beispielsweise für einen Bis-(3-Pyridylmethyl)acetyl- oder einen Bis(4-Chinolinylmethyl)acetyl-Rest.

In R ₅ steht eine Seitenkette einer D-oder L-Aminosäure insbeson¬ dere für Methyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Hydroxy(C ₁ _ ₅ )alkyl, 4-Aminobutyl oder 2-Carboxyethyl.

Eine hydrophile oder hydrophobe Aminosäureseitenkette in der Bedeutung von R ₂ kann vorzugsweise Cyclohexylmethyl, Phenylmet- hyl, Trimethylsilylmethyl, p-Methoxyphenylmethyl, 1-Adamantyl- methyl oder Isobutyl sein.

Die hydrophile oder lipophile Aminosäure-Seitenkette in der Be¬ deutung von R ₈ kann vorzugsweise ein n-Butyl-, Isobutyl-, (E-2- -Butenyl), Benzyl-, 4-Imidazolylιπethyl-, 2-Methylthioethyl- oder -methyl-, Trimethylsilylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, ein Azido- oder einen Pyridylmethyl-Rest sein.

Bevorzugte Verbindungen der Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen die Formel I ^v

worin W ^γ für -CH ₂ -CH ₂ - oder eine Gruppe der Formel

X ^Y steht, wobei

X ^γ die Bedeutung von X besitzt, jedoch besonders bevorzugt Schwe¬ fel bedeutet,

V ^γ für Sauerstoff, R ₃ ^ worin R ₃ ^y Wasserstoff oder einen ge- radekettigen oder verzweigten (Cx_ ₅ )Alkylrest insbesondere jedoch Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder für eine Bindung steht, Ri^ für tert.-Butyl, Benzyloxy, ω-Aminopentyl oder Isopropyl steht oder Ri eine Gruppe der Formel

R ₄ ^y -0-(CH ₂ CH ₂ 0) _n ^γ -(CH ₂ )„*-

bedeutet, worin

R ₄ ^y für Wasserstoff, Methyl, Pyridinoyl oder 3,4,5-Trimethoxy-

-benzoyl steht.

m ^γ eine ganze Zahl von 2-7 und

n ^y eine ganze Zahl von 0-2 bedeutet,

R ₂ ^y Cyclohexylmethyl, Phenylmethyl, Trimethylsilylmethyl, p-Met-

hoxyphenylmethyl, α-Adamantylmethyl oder Isobutyl bedeutet Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besi zt A* Gruppen der Formeln

bedeutet worin

R ₃ ^Z für Wasserstoff oder Methyl steht und

R _β ^x für n-Butyl, Isobutyl, E-2-Butenyl, Benzyl, 4-Imidazolyl- methyl, Pyridylmethyl, Trimethylsilylmethyl oder einen Azido-Rest steht. ^r eine Gruppe der Formel

bedeutet worin Rg* für Isobutyl, Benzyl oder Cyclohexylmethyl steht und entweder

R ₁₀ ^ϊ einen Hydroxyl-Rest und

Rπ" Wasserstoff bedeuten, falls R ₁₂ ^γ und R _i3 jeweils für Was¬ serstoff stehen, oder

R ₁₀ ^γ und R _u ^γ zusammen die Oxogruppe bilden, insbesondere falls

R ₁₂ ^γ und Ri ₃ ^V jeweils für Fluor stehen.

R ₁₄ ^γ und Rχ ₅ ^γ sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils Wasserstoff, Methyl, i-Propyl, i-Butyl, 2-Butyl oder eine Gruppe der Formel

worin

R ₁₆ ^γ für i-Butyl oder 2-Butyl und

Rι ₇ ^γ für Aminomethylpyridyl stehen.

Y ^γ für eine Bindung oder eine Gruppe der Formel

_ 6 _

18 ¹ Ϊ9

steht, wobei

R ₁₈ * und R a ^γ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Azido-Gruppe, n-Butyl, Isobutyl, E-2-Butenyl, Methylthiomet- hyl, Methyl, Benzyl, Isopropyl bedeuten.

Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe a) des Patentanspruches 3 wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man ein Amin der Formel II mit einer Säure der Formel III, unter Verwendung von, in der Peptidchemie bekannten Verfahren, z.B. in Gegenwart von N,N'- -Dicyclohexyl-carbodiimid (unter Zusatz von 1-Hydroxybenzo- triazol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Methylen¬ chlorid bei Temperaturen zwischen 0° und Raumtemperatur umsetzt. Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel Ia sind ein Spe- zialfall von Verbindungen der Formel I, worin W für

X -V-^^ steht, und -V ein Bindung und X = 0 bedeuten.

Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe b) des Patentanspruches 3 wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man ein Amin der Formel II direkt mit einem aktivierten Säurederivat der Formel IV worin Q beispielsweise für einen p-Nitro-Phenyl- oder einen Alkoxyrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylaminopyridin bei 20°-80° in einen geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylforma- mid umsetzt.

Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel Ib sind ein Spe- zialfall von Verbindungen der Formel I, worin W für

X -V _* -^^ steht, worin V und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe c) ist eine reduktive Alky- lierung der primären Aminogruppe der Verbindungen der Formel II, die zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol bei einem pH-Wert der Lösung von 6 bis 7 und einer Temperatur von 20° bis 30°C erfolgt, wobei als Reduktionsmittel NaBH ₃ CN bevorzugt wird.

Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel Ic sind ein Spe- zialfall von Verbindungen der Formel I, worin W für -CH ₂ -CH ₂ - steht.

Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe d) des Patentanspruches 3 wird so durchgeführt, dass man Verbindungen der Formel Ie mit einem Chromtrioxyd-dipyridin-komplex (Collin's Reagens) in ein Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Dirnethylformamid zum entsprechenden Keton umsetzt. Alternativ können, insbesondere wenn X = S, auch andere geeignete Verfahren, wie z.B. Oxidation mit/in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und einer katalytischen Menge von Dichloressigsäure verwendet werden.

Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel If sind eine Spe- zialfall von Verbindungen der Formel I, worin B für eine Gruppe der Formel

steht, worin R ₉ , R _i2 bis R ₁₅ , Y und X die im Anspruch 1 angegebe¬ ne Bedeutung besitzen und Rio und Rn zusammen für eine Oxo-Grup- pe stehen.

Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Verfahren, beispielsweise wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben,

hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden. Racemische und/oder diastereomere Gemische können auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden.

Falls die Verbindungen der Formel I saure oder basische Gruppen enthalten, so können diese gegebenenfalls auch Salze bilden, beispielsweise Metallsalze wie Natriumsalze oder Säureadditions¬ salze wie Hydrochloride.

In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Cel¬ siusgraden angegeben und sind nicht korrigiert.

Iπ den nachfolgenden Beispielen werden folgende Abkürzungen ver¬ wendet: H-3eg-0H 2,5,8,11-Tetraoxaundecansäure

H-egr-OH 3,6,9-Trioxadecanol

3EGS 3,6,9,12-Tetraoxatridecanthionosäure

H-3egS-0H 2,5,8,11-Tetraoxaundecanthionosäure

H-7egS-0H 2,5,8,11,14,17,20,23-Oktaoxatricosan- thionosäure

H-PegS-OH Polyoxathionosäure (MG 900)

MPA 3-Morpholinopropylamino

Niacin 3-Pyridincarbonsäure

Tmpac 3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl

H-F ₂ Chatin-0H (3R,4S)-4-Amino-5-cyclohex l-2,2-di- fluoro-3-hydroxyvaleriansäure

H-F ₂ Chaton-0H (4S)-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3- oxo-valeriansäure

H-Cha-(0H)Bly-0H (2R,4S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6- cyclohexyl-4-hydroxy-capronsäure

H-Cha(0)Bly-0H (2R,p5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6- cyclohexyl-4-oxo-capronsäure

H-Cha(0H)CH(0H)CH ₂ N ₃ (2S,3R,4S)-4-Amino-l-azido-5-cyclohexyl-

2,3-dihydroxy-pentan. Tmsal (2R)-2-Amino-3-trimethylsilyl-propionsäure

7EGS-0H 2,6,9,12,15,18,21,24-0ktaoxa-pentacosan- thionosäure.

H-Aca-OH 6-Aminocapronsäure

H-Cha(OH)CF ₂ CF ₂ CF ₃ (4S,5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-l,l,l,2,2,3,3- heptafluoro-4-hydroxy-hexan.

H-Cha-CF ₂ CF ₂ CF ₃ (5S)-5-Araino-6-cyclohexyl-l,1,1,2,2,3,3- heptafluoro-4-oxo-hexan.

H-Athca-OH 6-Amino-thioncapronsäure

H-Phe-0-Bly-OH (2S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-phenyl-3- oxa-4-oxo-hexansäure

H-Phe-O-Nle-OH (2S,5S)-5-Amino-2-butyl-6-phenyl-3-oxa-4- oxo-hexansäure.

H-Phe(0)Bly-OH (2R,4S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-phen- yl-4-hydroxy-capronsäure

H-Cha(0H)Thiobly-0H (2R,4S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-cyclo- hexyl-4-hydroxy-thionocapronsäure.

TBDMS tert. Butyldimethylsilyl-

Beispiele

Beispiel 1; Me-3eg-Cha(0)Bly-Cha-(0H)-Bly-NHBu

373 mg Me-2eg-p-Nitrophenylester und 620 mg H-Cha(0)Bly-Cha- (OH)Bly-NHBu werden in 3 ml Dimethylforraamid gelöst und 2 Stunden bei 35" umgesetzt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Essige¬ ster, extrahiert mehrmals mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung, trocknet die org. Phase mit Magnesiumsulfat und dampft ein. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid- Ether/Hexan kristallisiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -5.0° (c=0.1 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 2: Me-3egr-Phe-Nle-Cha(0H)Bly-NHBu

50 mg Me-3egr-I, 100 mg H-Phe-Nle-Cha(0H)Bly-NHBu und 355 ul Ethyldiisopropylamin werden in wenig Dimethylformamid gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei die Umsetzung stattfindet. Das Produkt wird wie in Bsp. 1 isoliert und mit Methanol in Methylenchlorid (3-6 X) an Kieselgel chroma- tographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -46.5° (c = 0.15 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 3; 3EGS-Phe-Nle-Cha(0H)Bly-NHBu

38 mg 3EGS-0Et und 82 mg H-Phe-Nle-Cha(0H)Bly-NHBu werden analog Bsp. 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylen¬ chlorid (5 %) chromatographiert. Die erhaltene Titel erbindung

besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -11.0° (c = 0.2 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 4: 3EGS-Cha(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu

150 mg 3EGS-0Et und 315 mg H-Cha(0)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Bsp. 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (2-4 ) chromatographiert. Die erhaltene Titelver¬ bindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -32.5° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 5; Me-3eg-Cha(0)Nle-Cha(0H)Nle-NHBu

220 mg des Produktes aus Bsp. 1 werden 2 Stunden in Anwesenheit von 20 mg eines Palladium-Kohle Katalysators in Ethanol bei Raum¬ temperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfilt¬ riert und das Filtrat eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -13.5° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 6: Me-3egS-Tmsal-His-Cha(0H)Bly-NHBu

175 mg Me-3egS-SMe werden analog Bsp. 1 mit 400 mg H-Tmsal- -His-Cha(0H)Bly-NHBu unter Zusatz von 100 mg Imidazol 15 Stunden miteinander reagieren gelassen. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (2-10%) chromatographiert. Die erhal¬ tene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -49.8° (c = 0.2 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 7; Me-7egS-Cha(0)Bly-Cha(0H)Ala-NHBu

300 mg Me-7egS-SMe werden analog Bsp. 1 mit 330 mg H-Cha(O)- Bly-Cha(OH)Ala-NHBu unter Zusatz von 15 mg Dimethylaminopyridin während 15 Stunden umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (2-5%) chromatographiert. Die erhaltene Titelver¬ bindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -23.3° (c = 0.15 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 8; 4-Pyridyl-CH ₁ 0(CS)-Tmsal-Nle-F ₂ -Chatin-NHiBu

160 mg 4-Pyridyl-CH ₂ 0(CS)SMe werden analog Bsp. 1 mit 410 mg H-Tmsal-Nle-F ₂ -Chatiιv-NHiBu umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (1-5%) chromatographiert. Die erhal¬ tene Titelverbindung besitzt ein

[<x] ²⁰ _D = -53.0° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 9; MAP-(CS)-Tmsal-Nle-Chatin-leu-α-Picolin

115 mg MPA-(CS)SMe werden analog Bsp. 1 mit 400 mg H-Tmsal- -Nle-Chatin-leu-α-Picolin umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Essigester/Ether gefällt. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[αJ ²⁰ _D = -68.6° (c = 0.2 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 10: Me-7egS-Cha-Nle-Cha(0H)Nle-NHBu

325 mg Me-7egS-SCH ₃ werden analog Bsp. 1 mit 400 mg H-Cha- Nle-Cha(0H)Nle-NHBu unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin während 15 Stunden reagieren gelassen. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (2-5%) chromatographiert. Die erhal¬ tene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -39.4° (c = 0.2 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 11: Me-PegS-Cha-Nle-Cha(OH)Nle-NHBu

Analog Bsp. 1 werden 1 g Me-PegS-SMe mit 400 mg H-Cha-Nle- -Cha(0H)Nle-NHBu unter Zusatz von 20 mg Diemthylaminopyridin während 24 Stunden reagieren lassen. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (2-5%) chromatographiert. Man erhält die- Titelverbindung als Gemisch verschiedener Oligomere.

Beispiel 12: 4-Pyridyl-CH ₂ 0(CS)-Tmsal-Nle-F ₂ fhaton-NHiBu

300 mg der Titelverbindung aus Bsp. 8 werden in einem Gemisch von Benzol und Dimethylsulfoxid 1:1 gelöst. Bei 0-5° gibt man 433 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 17 ul Dichloressigsäure zu und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Bei 0° wird eine Lösung von 200 mg Oxalsäure in wenig Methanol zugetropft, 1 Stunde gerührt, von ausgefallenem Dicylclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat zwischen Essigester und ges. wässriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die org. Phase wird getrocknet (MgS0 ₄ ) und eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -19.1° (c = 1 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 13: Niaciπ^egS-Tmsal-Nle-F^chatin-NHiBu

302 mg Niacin-2egS-SMe werden analog Bsp. 1 mit 514 mg H-Tmsal- -Nle-F ₂ Chatin-NHiBu unter Zusatz von 40 mg Dimethylaminopyridin während 36 Stunden reagieren gelassen. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (10-5%) chromatographiert. Die erhal¬ tene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -71.3° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 14: Niacin-2egS-Tmsal-Nle-F^Chaton-NHiBu

28 mg der Titelverbindung aus Bsp. 13 werden analog Bsp. 12" mit Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von 35 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 2 mg Dichloressigsäure oxidiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] _20D = -13.5° (c = 0.05 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 15: Tmpac-2egS-Tmsal-Nle-F ₂ Chatin-NHiBu

500 mg Tmpac-2egS-SMe werden analog Bsp. 1 mit 610 mg H- Tmsal-Nle-F ₂ Chatin-NHiBu unter Zusatz von 100 mg Dimethylamino¬ pyridin während 15 Stunden ^' reagieren gelassen. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (0-5%) chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ ₀ = -49.1° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 16: Tmpac-2egS-Tmsal-Nle-F ₂ Chaton-NHiBu

30 mg der Titelverbindung des Beispiels 15 werden analog Beispiel 12 mit Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von 33 mg Dicyclohexylcar-

bodiimid und 2 mg Dichloressigsäure oxidiert. Die erhaltene Ti¬ telverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = +1.8° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 17: 3EGS-Phe(N-Me)Leu-Cha(0H)Bly-NHBu

130 mg 3EGS-0Et werden analog Beispiel 1 mit 233 mg H-Phe- (N-Me)Leu-Cha(OH)Bly-NHBu in Gegenwart von 15 mg Dimethyl¬ aminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Met¬ hylenchlorid (5%) chromatographiert. Die erhaltene Titelverbin¬ dung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -58.8° (c = 0.25 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 18: 3EGS-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu

200 mg 3EGS-0Et werden analog Bsp. 1 mit 350 mg H-Cha(0H)Bly- Cha(0H)Bly-NHBu unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin während 4 Stunden reagieren gelassen. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (2-4%) chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -74.5° (c = 0.2 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 19: Niacin-2egS-Tmsal-Nle-Cha(0H)-CF _i -CF _i -CF ₁

15 mg Niacin-2egS-SMe werden analog Beispiel 1 mit 25 mg H- Tmsal-Nle-Cha(OH)-CF ₂ -CF ₂ -CF ₃ während 72 Stunden reagieren gelas¬ sen. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (5-10%) chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -38.5° (c = 0.7 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 20: Me-3egr-Cha(0H)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu

70 mg Me-3eg-H und 200 rag H-Cha(0H)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu werden in wenig Methanol gelöst und mi ca. 20 mg NaBH ₃ CN versetzt. Nach 1 Stunde wird zwischen Essigester und ges. wässriger Natriumbicar¬ bonat-Lösung verteilt, die org. Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol in Methylenchlorid (1-3%) an Kieselgel chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung be¬ sitzt ein

[α] ²⁰ _D = -40° (c = 0.1 in CH ₂ Cl ₂ ).

Beispiel 21: 3EGS-Phe-0-Nle-Cha(0H)Nle-NHBu

130 mg 3EGS-0Et werden analog Bsp. 1 mit 256 mg H-Phe-0-Nle- Cha(0H)Nle-NHB in Gegenwart von 20 mg Dimethylaminopyridin um¬ gesetzt. Mit Methanol in Methylenchlorid (3%) wird chromato¬ graphiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -21.7° (c = 0.25 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 22: (Eto) ₁ P0-3eg-Cha(0H)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu

150 mg (Eto) ₂ P0-3eg-p-nitrophenylester werden analog Bsp. 1 mit 200 mg H-Cha(0H)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu umgesetzt. Nach Reinigung mit Methanol/Methylenchlorid 1-5% besitzt die erhaltene, im Titel genannte Verbindung ein

[α] ²⁰ _D = -31.5° (c = 0.25 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 23: H-Aca-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu^HCl

165 mg N-BOC-Aminocapronsäure-p-Nitrophenylester werden mit 300 mg H-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu analog Bsp. 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 1-5% chromatograph¬ iert. 50 mg dieses Zwischenproduktes werden in 0.5 ml Eisessig gelöst und mit 0.05 ml Salzsäure conc. versetzt. Nach 1 Stunde wird mit Methanol/Toluol verdünnt, eingedampft und das Produkt als Hydrochlorid aus Methanol/Methylenchlorid/Ether gefällt. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _{D =} _35.2° (c = 0.2 in Me0H/CH ₂ Cl ₂ 1:1)

Beispiel 24: 3EGS-Cha(0)Bly-Chatin-Leu-(S)α-Picolin

150 mg 3EGS-0Et und 260 mg H-Cha(0)Bly-Chatin-Leu-(S)-α-Picolin werden analog Bsp. 1 "umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Metha¬ nol/Methylenchlorid 0.5.-3% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -27.8° (c = 0.3 in CH ₂ C1 ₂ ).

Beispiel 25: 3EG-Cha(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu

257 mg H-Cha(O)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu werden nach 1 Stunde zu einer Mischung von 115 mg 3EG-0H und 84 mg Carbonyldiimidazol in Tetra- hydrofuran gegeben. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird wie in Bsp. 1 aufgearbeitet und mit 1-5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ° _D = -12.1° (c = 0.3 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 26: Niacin-2egs-Cha(0H)Bly-Cha(0H)-CF CF CF

125 mg Niacin-2egs-SMe und 225 mg H-Cha(0H)Bly-Cha(0H)-CF ₂ CF ₂ CF ₃ werden unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin in 1 ml Dime¬ thylformamid während 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Gemisch wird zwischen Essigester und 10% KH ₂ P0 ₄ verteilt, die org. Phase getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Ether/Hexan 25 bis 100% chromatographiert. Die erhaltene Titel¬ verbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -42.3° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 27: H-3egs-Cha(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu

420 mg TBDMS-3egs-Cha(0)Bly-Cha(0H)BlyNHBu werden in 20 ml Metha¬ nol gelöst und die Lösung mit 1 Tropfen Salzsäure conc. versetzt. Nach 3 Stunden wird eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -25.4° (c = 0.2 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 28: 7EGS-Cha(0)Bly-Chatin-Leu-(S)-α-Picolin

200 mg 7EGS-0Et werden analog Bsp. 1 mit 227 mg H-Cha(0)Bly-Cha- tin-Leu-(S)-α-Picolin unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin während 24 Stunden umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 0.5-5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -17,4 (c = 0,2 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 29: Niacin-2egs-Cha(0)Bly-F -Chaton-NHiBu

58 mg Niacin-2egs-SMe und 100 mg H-Cha(0)Bly-F ₂ -Chaton-NH-i-Bu werden analog Bsp.l während 16 Stunden in Methylenchlorid unter Zusatz von Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Alkohol/Methylenchlorid 1.5% chromatographiert.

Beispiel 30: Niacin-2eg-Cha(0H)Bly-Cha(0H)CF CF CF

77 mg Niacin-2eg-p-Nitrophenylester und 127 mg H-Cha(0H)Bly-Cha- (OH)CF ₂ CF ₂ CF ₃ werden analog Bsp. 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 0.1-10% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -34.3° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 31: Niacin-Σeg-Cha^Bly-Cha-CF _j CF _j CF^

110 mg der Titelverbindung aus Bsp. 30 werden in 9 ml Methylen¬ chlorid gelöst und mit 240 mg Collin's Reagenz versetzt. Nach 20 Min. wird über Kieselgel filtriert, mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ⁰ _D = +2.65° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 32: 7EGS-Cha(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu

200 mg 7EGS-0Et werden mit 215 mg H-Cha(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu während 2 Tagen bei Raumtemperatur in Methylenchlorid unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 0.5-3% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] _D = -28.4 (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 33: Me^-Athca-Phe-Nle-Chatin-Leu-α-Picolin

Eine Lösung von 400 mg H-Phe-Nle-Chatin-Leu-α-Picolin in 3.5 ml Tetrahydrofuran, 0.4ml Essigsäureäthylester und 0.08 ml Triäthyl- amin wird mit 240 mg 6-Dimethylaminodithiocapronsäuremethylester versetzt und während 19 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene verdampft und der Rückstand mit Methylenchlorid, enthaltend 10% Aethanol und 1% konz. Am¬ moniaklösung an Kieselgel chromatographiert. Die Titelverbindung besitzt ein [α] ²⁰ _D = -33.5° (c = 0.51 in Aethanol) Die Ausgangsverbindung 6-Dimethylaminodithiocapronsäuremethyl- ester wird durch langsame Zugabe von 4.9 g 2,4-Bis-(methylthio)- l,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid zu einer Suspension von 5.0 g 6-Dime h laminoeapronsäure in 40 ml Chlorbenzol, anschlies- sendes Erwärmen auf Rückflusstemperatur während 10 Minuten, Ab¬ dekantieren von Chlorbenzol, Filtration einer Lösung des Rück¬ standes in Methylenchlorid, enthaltend 10% Aethanol, über Alu¬ miniumoxid neutral und anschliessende Chromatographie mit Methyl¬ enchlorid, enthaltend 10% Aethanol und 1% konz. Ammoniaklösung an Kieselgel hergestellt.

Beispiel 34: Niacin-2egs-Cha(0)Bly-F -Chatin-NHiBu

390 mg Niacin-2eg-SMe und 678 mg H-Cha(0)Bly-F ₂ -Chatin-NHiBu werden unter Zusatz von 100 mg Dimethylaminopyridin während 60 Stunden in Methylenchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid/Ester 3:1 chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -17.0° (c = 0.2 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 35 : Niacin-2egs-Cha(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu

269 mg Niacin-2egs-SMe und 474 mg H-Cha(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu werden unter Zusatz von 60 mg Dimethylaminopyridin analog Bsp. 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Ether/Methylenchlorid 2:8 chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -22.3° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 36: H-2egs-Cha(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu

150 mg der Titelverbindung aus Bsp. 35 werden in Methanol gelöst und die Lösung mit 20 mg NaOH versetzt. Nach 2 Stunden wird zwischen Wasser und Essigsäure verteilt. Die erhaltene Titel¬ verbindung besitzt ein

[α] ⁰ _D = -15.7° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 37: 4-Morpholino-3egs-Cha(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu

100 mg der Titelverbindung aus Bsp. 27 werden in Methylenchlorid gelöst und bei 0-5° mit 0.05 ml Ethyldiisopropylaminochlorid und 0.01 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt. Nach 1 Stunde wird 0.5 ml Morpholin zugegeben, eingeengt und 15 Stunden bei Raumtemper¬ atur stehen gelassen. Das Gemisch wird zwischen Essigester und ges. wässriger Ammoniumchlorid-Lösung verteilt und das Rohprodukt mit Methanol/Methylenchlorid 1-6% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

(α] ²⁰ _t > = -13.2° (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 38: 3EGS-Tmsal-Bly-Cha(OH)Bly-NH-Bu

153 mg 3EGS-0Et und 210 mg H-Tmsal-Bly-Cha(OH)Bly-NHBu werden unter Zusatz von 21 mg Dimethylaminopyridin in Methylenchlorid während 48 Stunden bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt und das erhaltene Rohprodukt mit Methanol/Methylenchlorid 0-5% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -73.2° (c = 1 in CH ₂ cl ₂ )

Beispiel 39: 3EGS-Phe-0-Bly-Cha(OH)-Bly-NHBu

150 mg 3EGS-0Et und 222 mg H-Phe-0-Bly-Cha(0H)Bly-NHBu werden unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin während 48 Stunden in Methylenchlorid miteinander umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch chromatographieren unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid 0.5-2% gereinigt. Die"erhaltene Titelverbindung besitzen ein

[αl ²⁰ _D = -14.5 (c = 0.3 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 40: 3EGS-Cha(0)Bly-Cha(0H)Thiobly-NHBu

150 mg 3EGS-0Et und 215 mg H-Cha(0)Bly-Cha(0H)Thiobly-NHBu werden unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin während 48 Stunden in Methylenchlorid miteinander umgesetzt und das erhaltene Rohpro¬ dukt dann mit Methanol/Methylenchlorid 0.2-2% chromatographieren. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -14.0° (c = 0.2 in Ch ₂ Cl ₂ )

Beispiel 41: Me Gly-3egs-Cha(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu

200 mg der Ti elverbindung aus Bsp. 27 werden zusammen mit 40 mg

Dimethylglycin und 50mg Dimethylglycin Hydrochlorid in 5 ml Dirnethylfornamid suspendieren. Zu der Suspension werden 60 mg Dimethylaminopyridin und 60 mg Diclohexylcarbodiimid zugefügt. Nach 2 Stunden wird abfiltriert, in Essigester gelöst, mit ges. wässriger NaHC0 ₃ -Lösung gewaschen und mit Methanol/Methylen¬ chlorid 0.5-4% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -21.7 (c = 0.1 in CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 42: 3EGS-Phe(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu

250 mg 3EGS-0Et und 275 mg H-Phe(0)Bly-Cha(0H)Bly-NHBu werden unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin in Methylenchlorid während 48 Stunden bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt und das dabei erhaltene Rohprodukt mit Methanol/Methylenchlorid 0.2-2% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -12.1 (c = 0.15 CH ₂ C1 ₂ )

Beispiel 43: 3EGS-Cha(0)Bly-Cha(0H)CH(0H)CH ₂ N _i

200 mg H-Cha(0)Bly-Cha(0H)CH(0H)CH ₂ N ₃ werden mit 130 mg 3EGS-0Et analog Bsp. 42 umgesetzt und mit Methahol/Methylenchlorid 0.4-2% gereinigt. Die TitelVerbindung besitzt ein

[α] ²⁰ _D = -38.4° (c = 0.2 in CH ₂ C1 ₂ )

H Beispiel 44: H-Aca-Cha(QH)Bly-Cha(0H)BlyN-(CH ) ₄ _N(CH ₂ _CH ₁ 0H)

500 mg B0C-Aca-Cha(0H)Bly-Cha(0H)Bly-NH-(CH ₂ ) ₄ -NH ₂ werden in Methylenchlorid/Ethanol gelöst und der Lösung 300 mg Silberoxid und 250 mg Bromessigester zugegeben. Nach 4 Stunden wird mit Methylenchlorid verdünnt, über Hyflo filtriert und mit Methanol/- Methylenchlorid 1-10% chromatographiert. Das Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst und mit 100 mg Lithium-Borhydrid versetzt. Nach 2 Stunden wird zwischen wässriger Soda-Lösung und Methylen¬ chlorid verteilt, die org. Phase getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Behandlung mit einem Gemisch von Trifluor- essigsäure und Methylenchlorid 1:1 entschützt, die freie Base in Alkohol gelöst, mit Chlorwasserstoff angesäuert und durch Ein¬ tropfen in Ether gefällt. Die Ti elverbindung besitzt ein

[α] ^{20 ~} -25.0° (c = 0.1 in CH ₂ Cl ₂ /Me0H 1:1)

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen pharmakologische Akti¬ vität auf. Sie können als Arzneimittel verwendet werden. Wie Resultaten von Standard-Tests entnommen werden kann, weisen sie insbesondere für Enzymhemmer typische Wirkungen auf..Die hemmende Wirkung in Bezug auf ein spezifisches Enzym hängt selbstverständ¬ lich von der Peptidstruktur gesamthaft ab. Die obigen, besonders als Hemmer der Reninaktivität geeigneten Verbindungen bewirken am humanen synthetischen Tetradekapeptidsubstrat bei einer Konzen¬ tration von 10" ⁵ M bis 10 ^_11 M eine 50%-ige Hemmung der Enzym¬ aktivität von reinem Humanrenin nach der Methode von F. Cumin et al. (Bioch.. Biophys. Acta 913, 10-19 (1987)) oder mittels Renin Binding Assay (Fundamental and Clin. Pharmacol in Press).

In der "antibody-trapping"-Methode von K. Poulsen und J. Jorgen- sen (J. Clin. Endocrin. Metab. 39 [1974] 816-825) hemmen sie die Humanplasmareninaktivität bei einer Konzentration von 10~ ⁵ M bis lO-^M.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher zur Verwendung für die Prophylaxe und Behandlung von Zuständen geeignet, die durch eine enzymatische Dysfunktion charakterisiert sind und für die eine Hemmung der enzymatischenn Aktivität angezeigt ist.

Als Reninhemmer sind sie z.B. zur Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz ("congestive heart failure") geeignet.

Bevorzugt für die Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffiziens sind die Titelverbindungen der Beispiele 4,35 und 36 insbesondere der Beispiele 35 und 36 und ganz besonders des Beispiels 36.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen ferner eine anti- retrovirale Wirkung und können deshalb zur Behandlung von durch Retroviren, inbegriffen HTLV-I und -III-Viren, hervorgerufenen Krankheiten verwendet werden. Diese Wirkung zeigt sich im FeLV- -Katzenmodell [Cerny und Essex, CPC Press IN 1979, Seiten 233- 256; Cockerell et al. J. Natl. Cancer Inst. 57, Seiten 1095-1099 (1976); Cotter et al. J. AM.VET.MED.ASSOC. 166, Seiten 449-453 (1975); ESSEX et al. SCIENCE 190, 790-792 (1975)]. - einem Modell zur Untersuchung der AIDS-Krankheit. Es wurde berichtet (bei¬ spielsweise am 25 ICAAC in Minneapolis vom 30. September bis 2. Oktober), dass bei Verabreichung von 30 mg 3'-Azido-3'-deoxy- -thymidin während 14 Tagen eine Reduktion des FeLV-Titers um einen Faktor von 10 gezeigt werden konnte, jedoch keine Heilung stattfand. Nach Verabreichung der Verbindungen gemäss der Er¬ findung konnte eine Vernichtung der Viren beobachtet werden.

Die günstige antiretrovirale Aktivität der Verbindungen gemäss der Erfindung zeigt sich ebenfalls im Test beschrieben von R. Pauwels et al. "Rapid and Automated Tetrazoliumbased colorimetric Assay for the Detection of Anti-HIV Compounds" in "Journal of Virological Methods, 20 (1988) 309-321".

Die zur Erreichung der antiviralen Wirkung benötigten Dosen ent¬ sprechen denjenigen die üblicherweise verwendet werden und liegen beispielsweise in der Grössenordnuπg von 5 bis 20 mg/kg/Tag.

Für obige Anwendungen hängt die zu verabreichende Dosis von der jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden zufriedenstel¬ lende Resultate erhalten, falls die Verbindungen in einer tägli¬ chen Dosis von 0,02 mg/kg bis ca. 20 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden. Für grössere Säugetiere beträgt die empfohle¬ ne tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, zweckmässiger-

weise verabreicht z.B. oral in Dosen von 0,25 mg bis ca. 500 mg l-4mal täglich oder in Retard-Form.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder, sofern saure oder basische Gruppen anwesend sind, in pharmakolo- gisch verträglicher Salzform verabreicht werden. Solche Salzfor¬ men weisen eine Wirkung in derselben Grössenordnung wie die freien Formen auf und können auf bekannte Weise hergestellt wer¬ den. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine erfindungsgemässe Verbindung in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform, gege¬ benenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/- oder Trägerstoffen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können zur Verwendung bei enteraler, vorzugsweise oraler Verabreichung formuliert werden, z.B. als Tabletten, oder zur Verwendung bei parenteraler Verabreichung, z.B. als injizierbare Lösungen oder Suspension.