Technisches Gebiet

Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittelzubereitungen enthaltend anti- neoplastisch wirkende Rutheniumverbindungen.

Stand der Technik

Von den Verbindungen der Platinmetalle hat sich die Kompleκverbindung cis- Oiammindichloroplatin(II) als potentes Antitumormittel bewϊhrt. In tierex- perimentellen Studien wird auch von Verbindungen der anderen Platinmetalle eine Hemmung des Tumorwachstums beobachtet (z.B. T.Giraldi et al_>, Cancer Res. HL197732662-6). Von L.J.Anghileri (Z. rebsforsch. 12M9751213-7) wird Ober eine tumorhemmende Wirkung von Ruthenium-Rot berichtet. 8ei M.J.Clarke, ACS Symp.Ser. 140[1980]157-1Θ0 wird die potentielle Eignung von Rutheniumkompleκen für die Krebstherapie diskutiert.

Darstellung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daβ die Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I

B ₃ RuX ₃ I,

worin

B einen ein- oder mehrkernigen, einen oder mehrere Stickstoffatome ent¬ haltenden basischen Heterocyclus und X Chlor oder Brom, bedeuten, eine vorteilhafte tumorhemmende Wirksamkeit bei günstiger Toxizität auf¬ weisen. Sie eignen sich daher als Chemotherapeutikum zur Behandlung von Krebskrankheiten.Sie sind als nebenwirkungsarme chemotherapeutische Mittel für die Behandlung von Tumoren, z.B. von ovariellen Tumoren, Mammatumoren,

Magentumoren, Prostatatumoren, Lungentumoren, Blasentumoren und insbeson¬ dere colorectalen Tumoren und von anderen malignen Neoplasien geeignet. Dementsprechend sind die Verbindungen nützlich für die Erleichterung der mit der Krebstherapie verbundenen Schmerzen und Leiden, für die Hemmung und Rückbildung von Tumoren, für die Linderung der Symptome und die Erhö¬ hung der Lebenserwartung.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittelzubereitungen enthaltend diese Rutheniumkomplexverbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungenn, insbesondere von solchen gegen Krebskrank¬ heiten.

Bevorzugt sind Arzneimittelzubereitungen enthaltend Kompleκverbindungen der allgemeinen Formel I ^*

B'a uXa* I',

worin B' Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, die durch Hydroxy, Amino, Ha¬ logen, C ₁ -C ₄ -Alkyl, C ₂ -C ₄ -Alkenyl, C,-C ₄ -Alkylmercapto, Formyl, Ci-C-i-Alkoxycarbonyl, Cι-C ₄ -Alkoxycarbonyl-Cι-C ₄ -alkylen, Di-Cι-C ₄ - alkylamino, 0i-C|-C ₄ -alkylamin-Cι-C ₄ -alkylen, Oi-Cι-C ₄ -alkylamino- carbonyl, Di-C|-C ₄ -alkylaminocarbonyl-Cι-C ₄ -alkylen, Hydroxyiminome- thin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-yl-Cι-C ₄ -alkylen substituiert sein können, oder einen Ring

wobei

R1 ^* Wasserstoff, Cι-C ₄ -Alk l oder Phenyl,

R2' Wasserstoff, Cι-C ₄ -Alkyl, Amino, Phenyl oder R1 ^* und R2' zusam¬ men eine Gruppe -ICH.) -, wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis

£ 3 8 steht,

W Stickstoff oder CR3', wobei R3' Wasserstoff, C,-C ₄ -Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4', wobei R4' Wasserstoff, C ₁ -C -Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet,

Z Stickstoff oder CR5', wobei R5' Wasserstoff, C ₁ -C ₄ -Alkyl, Amino, Phenyl oder zusammen mit R4* die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugs¬ weise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3', R4' oder R5' Wasserstoff bedeutet, und X* Chlor oder Brom bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Arzneimittelzubereitungen enthaltend Komplexver- bindungen der allgemeinen Formel I",

B uXa" I",

worin B" Pyridin, das durch C-*-C ₄ -Alkyl, Hydroxy, Amino, Chlor, Formyl,

Ethoxycarbonyl, Di-Cι-C ₄ -alkylamino, Oiethylaminocarbonyl, Ethoxy- carbonylmethyl, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrroli- dino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-ylmethyl substituiert sein kann, oder einen Ring

wobei

R1" Wasserstoff, C,-C -Alkyl oder Phenyl, R2" Wasserstoff, C ₁ -C ₄ -Alkyl, Amino, Phenyl oder R1" und R2" zu¬ sammen eine Gruppe -(CH ₂ ϊ _s -, wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis 8 steht, W Stickstoff oder CR3", wobei R3" Wasserstoff, Cι-C ₄ -Alkyl,

Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeu-

tet, Y Stickstoff oder CR ' * , wobei R4" Wasserstoff, Cι-C -Alkyl,

Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeu- tet,

Z Stickstoff oder CR5", wobei R5" Wasserstoff, C _t -C -Alkyl,

Amino, Phenyl oder zusammen mit R4'* die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3'', R4*' oder R5*' Wasser- stoff bedeutet, und X" Chlor bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Arzneimittelzubereitungen enthaltend Komplexver- bindungen der allgemeinen Formel I''*,

B ^*,, ₃ RuX ^,,, ₃ l " ' ,

worin B''' Pyridin, das durch C-|-C ₄ -Alkyl, Hydroxy, Amino, Chlor, Diethylamino, Dimethylamino, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Pyrrol-1-ylmethyl vorzugsweise in 4-Stellung substituiert sein kann, einen Ring

wobei

R1' ^* ' und R2"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl oder zusammen Pentamethylen,

W Stickstoff oder CR3'", wobei R3* ^* ' Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4'", wobei R4".' Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Z Stickstoff oder CR5"*, wobei R5'" Wasserstoff oder Methyl, bedeutet,

-5-

jedoch nur einer der Reste R3''', R4'' ^* und R5''' eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, und

X' ' ' Chlor bedeuten. :

Bevorzugt sind Arzneimittelzubereitungen enthaltend

Trichlorotris(4-N,N-dimethylaminopyridin.ruthenium_III ) ,

Trichlorotris(4-hydroxypyridin)ruthenium(III) ,

Trichlorotris( 1 ,5-dimethyltetrazol)rutheniumlIII) , 0 Trichlorotris! 1 ,5-pentamethylentetrazol)ruthenium(III ) und/oder

Trichlorotris(4-methylthiopyridin)ruthenium(III)

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

5

A ₃ RuX ₃ Ia,

worin 0 A einen ein- oder mehrkernigen, einen oder mehrere Stickstoffatome ent¬ haltenden basischen Heterocyclus mit Ausnahme von Pyridin und methyl¬ substituiertem Pyridin und X Chlor oder Brom, bedeuten, sind neu und daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung. 5

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia'

A'aRuXs' Ia',

0 worin

A' Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, die durch Hydroxy, Amino, Ha¬ logen, Cι-C ₄ -Alkyl, C ₂ -C ₄ -Alkenyl, Cι-C ₄ -Alkylmercapto, Formyl, Cι-C ₄ -Alkoxycarbonyl, Cι-C ₄ -Alkoxycarbonyl-Cι-C ₄ -alkylen, Di-Cι-C ₄ - alkylamino, Di-Cι-C ₄ -alkylamin-Cι-C ₄ -alkyleπ, Di-Cι-C ₄ -alkylamino- 5 carbonyl, Di-Cι-C ₄ -alkylaminocarbonyl-C -C ₄ -alkylen, Hydroxyiminome¬ thin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-yl-Cι-C ₄ -alkylen substituiert sein können, mit Ausnahme von Pyridin und methylsubstituiertem Pyridin, oder einen Ring

10 wobei

R1* Wasserstoff, C---C ₄ -Alkyl oder Phenyl,

R2' Wasserstoff, Cι-C ₄ -Alkyl, Amino, Phenyl oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe -(CH.) -, wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis 8

_* S steht, 15 W Stickstoff oder CR3', wobei R3' Wasserstoff, C ₁ -C -Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4\ wobei R4' Wasserstoff, C ₁ -C ₄ -Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Z Stickstoff oder CR5\ wobei R5' Wasserstoff, C ₁ -C -Alkyl, Amino, 20 Phenyl oder zusammen mit R4* die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugs¬ weise Wasserstoff pder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3', R4' oder R5' Wasserstoff bedeutet, und 25 X' Chlor oder Brom bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia",

A" ₃ RuX ₃ " Ia",

30

. worin

A" Pyridin, das durch C _t -C ₄ -Alkyl, Hydroxy, Amino, Chlor, Formyl,

Ethoxycarbonyl, Di-Cι-C ₄ -alkylamino, Diethylaminocarbonyl, Ethoxy- carbonylmethyl, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrroli- 35 dino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-ylmethyl substituiert sein kann, mit Ausnahme von Pyridin und methylsubstituiertem Pyridin, oder einen Ring

wobei

R1" Wasserstoff, Cι-C ₄ -Alkyl oder Phenyl,

R2" Wasserstoff, Ct-C ₄ -Alkyl, Amino, Phenyl oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe " ^(CH ₂ ' _S -» wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis 8 steht, W Stickstoff oder CR3", wobei R3" Wasserstoff, C ₁ -C -Alkyl,

Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeu¬ tet, Y Stickstoff oder CR4", wobei R4" Wasserstoff, C ₁ -C ₄ -Alkyl,

Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeu- tet,

Z Stickstoff oder CR5", wobei R5" Wasserstoff, C ₁ -C -Alkyl,

Amino, Phenyl oder zusammen mit R4" die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3", R4" oder R5" Wasser- stoff bedeutet, und X" Chlor bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia"',

A"' ₃ RuX'" ₃ Ia"',

worin

A'" Pyridin, das durch C ₂ -C ₄ -Alkyl, Hydroxy, Amino, Chlor, Diethylamino, Dimethylamino, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Pyrrol-1-ylmethyl vorzugsweise in 4-Stellung substituiert ist, einen Ring

-8-

wobei

R1"' und R2"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl oder zusammen Penta ethylen, W Stickstoff oder CR3" ' , -wobei R3'" Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4'", wobei R4'" Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Z Stickstoff oder CR5'", wobei R5"' Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch nur einer der Reste R3'", R4'" und R5'" eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, und

X'" Chlor bedeuten.

Das erfindungsgemäBe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ia", Ia" und Ia'", worin A, A', A" bzw. A"' und X, X', X" bzw. X'" die oben angegebenen Bedeutungen haben, ist dadurch gekennzeichnet, daβ man eine Verbindung E ₃ RuX ₃ , E ₃ RuX' ₃ , E ₃ RuX" bzw. E RuX"' ₃ , worin E einen Thioether, vorzugsweise Ethylphenylthioether, und X, X', X" bzw. X'" die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem He¬ terocyclus A, A', A" bzw. A'" umsetzt.

Die Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten Thioetherruthenium- komplexe ist beschrieben bei J.Chatt et al., J.Chem.Soc. (A) 1971, 1380.

Zur Herstellung der erfindungsgemäβen Verbindungen wird der als Ausgangs- produkt dienende Thioetherrutheniumkomplex in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, vorgelegt und der Heterocyclus als solcher oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise im gleichen Lösungs¬ mittel, in dem das Ausgangsprodukt gelöst ist, zugegeben. Es hat sich als günstig erwiesen, einen 5- bis 20-fachen, vorzugsweise etwa 10-fachen mo- laren Oberschuβ des Heterocyclus einzusetzen. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, wobei zweckmäβigerweise am Rück-

fluß gearbeitet wird. Wenn die er indungsgemäße Verbindung während der Re¬ aktion bereits ausfällt, wird heiθ abfiltriert und der Filterkuchen mehr¬ mals mit heißem Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, ausgewaschen. An¬ schließend kann mit heiβem n-Hexan nachgewaschen werden. Wenn die erfin- dungsgemäβe Verbindung nicht aus dem Reaktionsgemisch ausfällt, so wird die Polarität des Lösungsmittels durch Zugabe eines unpolaren Lösungsmit¬ tels, wie beispielsweise n-Heptan, n-Hexan oder n-Pentan, soweit herabge¬ setzt, bis die Ausfällung eintritt. Das erhaltene Produkt kann zur Reini¬ gung in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid gelöst und durch vorsichtige Zugabe eines unpolaren Lösungsmittels, wie beispielsweise Petrolether oder n-Hexan, wieder gefällt werden. Es ist günstig, die Ausfällung bei erniedrigter Temperatur, beispielsweise 0 bis 10°C, vorzugsweise etwa 4°C, auszuführen. Die anschließende Trocknung er¬ folgt bei erniedrigtem Druck, vorzugsweise etwa 10 bis 150 Pa, insbeson- dere 70 Pa. Die Temperatur wird so gewählt, daβ keine Zersetzungsreaktio¬ nen zu beobachten sind. Die Reaktionen werden zweckmäßigerweise in sorg¬ fältig getrockneten Lösungsmitteln unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluβ durchgeführt.

Die Heterocyclen sind bekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden dargestellt. Beispielsweise wird 4-[2-(Dimethyl- und Diethylamino)ethyl]- pyridin nach der bei A.P.Phillips, J.Am.Chem.Soc. 2&[1956.4441 angegebenen Methode und 4-Methylmercaptopyridin nach der bei A.King et al., J.Chem.Soc. 1939. 873 angegebenen Methode hergestellt.

Ci-C -Alkyl ist geradkettig oder verzweigt, vorzugsweise geradkettig. C,-C4-Alkylen ist geradkettig oder verzweigt, beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen und Tetramethylen, wobei geradkettig bevor¬ zugt ist.

Die Arzneimittelzubereitungen werden nach an sich bekannten Verfahren her¬ gestellt, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen als solche oder gegebe¬ nenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen ein¬ gesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.

- -

Die Wirkstoffe bzw. die Arzneimittelzubereitungen werden in jeder geeigne¬ ten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigne-

5 ten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die ge¬ wünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Bei¬ spiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung,

10 einer Emulsion oder einer Suspension sein.

Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physi¬ kalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Be¬ standteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält,

15 verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugs¬ weise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer vier¬ tel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabrei-

20 chung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdo¬ sis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in 25 Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 10 bis 200 mg und insbeson¬ dere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.

Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe bei ora- 30 1er Gabe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg

Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Ein- zelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Ein¬ zelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugs¬ weise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähn- 35 liehe Dosierungen zur Anwendung kommen.

Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen,

z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erfor¬ derlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Ab¬ hängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandeln¬ den Individuums, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zuberei- tung und der Applikation der Arzneimittelzubereitung sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirk- stoffmenge überschritten werden muß. Es kann sich auch als zweckmäβig er- weisen, die Arzneimittelzubereitung nur einmalig oder im Abstand von meh¬ reren Tagen zu verabreichen.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applika¬ tionsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwis- sens erfolgen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfin¬ dungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern,. die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwen¬ dung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimit¬ telaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süβungs- mittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmit¬ tel dienen.

Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäβrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calcium- phosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmit¬ tel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium-oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie -können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinal-

trakt bewirkt, so daß z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arznei¬ stoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinδl, Verdünnungsmittel 5. enthalten.

Wäβrige Suspensionen, die gegebenenfalls kurzfristig zubereitet werden, können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellu- lose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tra-

10 ganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Poly- oxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmono- oleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmit¬ tel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; SüBungs- mittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzucker-

15 sirup, enthalten.

ölige Suspensionen können z.B. Erdnuβ-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Pa¬ raffinδl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süβungsmittel, Geschmacksmittel und Anti- 20 oxidantien.

In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischungen mit Dispergier-, Beπetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit SüBungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstof- 25 fen enthalten.

Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuβ- oder Paraffinöl neben Emulgier¬ mitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmono- oleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süβungs- und Geschmacksmitteln 30 enthalten.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, gegebenenfalls kurzfristig herzustellende, wäβrige Suspensionen, isoto¬ nische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benet- 35 zungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, und/oder Lδsungsvermittler, z.B. Tweene®, CremophoreΦ oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten.

Für wenig wasserlösliche Komplexverbindungen ist es vorteilhaft, Lösungen der Komplexverbindungen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel mit Lösungen von hydrophilen Polymeren, wie beispielsweise Polyvinylpyrro¬ lidon (PVP) oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern (Tween©) oder ins- besondere Glycerin-Polyethylenglycolricinoleat (CremophorΦEL) zu vermi¬ schen und die nach Abziehen des bzw. der Lösungsmittel zurückbleibenden Rückstände als wäßrige Lösungen zu verabreichen. Als organische Lösungs¬ mittel kommen beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid in Frage, die vor der Verwendung auf übliche Weise wasserfrei gemacht werden. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, die hydrophilen Polymeren in einem 5- bis 50-, vorzugsweise 10- bis 35-fachen gewichtsmäβigen Oberschuβ gegenüber der Komplexverbindung anzuwenden. Es ist auch möglich, die Polymeren als solche in Lösungen der Komplexverbindungen einzutragen. Den nach Abziehen des bzw. der Lösungsmittel verbleibenden Rückstand befreit man zweckmäβi- gerweise im Hochvakuum möglichst weitgehend von Lδsungsmittelresten. Man erhält je nach Art und Menge des verwendeten hydrophilen Polymeren feste kristallartige oder glasartige oder auch flüssige oder klebrige Rückstän¬ de. Letztere lassen sich in der Regel durch Abkühlung in feste, meist wachsartige Produkte überführen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sol- len diese Rückstände als Kopräzipitate bezeichnet werden. Günstig auf das Lδseverhalten der Kopräzipitate wirkt es sich aus, wenn man bei deren Her¬ stellung zu dem Gemisch der Lösungen der Komplexverbindung und des hydro¬ philen Polymeren noch Dispergier- oder Benetzungsmittel, wie Propylen- oder Butylenglycol, vorzugsweise Propylenglycol, zugibt.

Die Herstellung der wäßrigen Lösungen der Kopräzipitate erfolgt durch Be¬ handeln der Kopräzipitate mit Wasser. PVP-Kopräzipitate gehen in der Regel bereits bei Raumtemperatur in Lösung. Kopräzipitate mit Polyoxyethylensor- bitanfettsäureestern oder Glycerin-Polyoκyethylenglycolricinoleat sind vorteilhaft in Lösung zu bringen, wenn man das Kopräzipitat und das Wasser vor de* Zusammengeben auf 25° bis 60°C, vorzugsweise 30° bis 40°C erwärmt. Bei Zugabe von Propylen- oder Butylenglycol kann die Auflösung auch bei Raumtemperatur erfolgen.

Kopräzipitate erhalten aus den Komplexverbindungen und hydrophilen Poly¬ meren, Verfahren zur Herstellung dieser Kopräzipitate, sowie wäßrige Lö¬ sungen enthaltend diese Kopräzipitate, sind weitere Gegenstände der vor¬ liegenden Erfindung.

Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angege¬ benen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher ohne sie einzu¬ schränken.

B e i s o i e l e

1. Bei den nachstehenden Herstellungsbeispielen wird nach folgender all- gemeiner Herstellvorschrift vorgegangen:

Zu einer Lösung von 0,8 m ol Trichlorotris(phenylethylthioether)ruthe- niu (III) in 50 ml Toluol werden 8 mmol des Heterocyclus bei Raumtempera¬ tur hinzugegeben. Falls der Heterocyclus bei Raumtemperatur fest ist, wird er gelöst in Toluol zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird anschlieβend etwa eine bis mehrere Stunden am Rückfluβ erhitzt. Der Fortschritt der Reaktion ist an der fortschreitenden Aufhellung der von dem gelösten Thioetherkomplex herrührenden tiefroten Farbe zu verfolgen. Wenn die erfindungsgemäße Komplexverbindung während der Reaktion ausfällt, wird heiβ abfiltriert und der Filterkuchen mehrmals mit heiβem Toluol und anschlieβend mit heiβem n-Hexan gewaschen. Fällt der Komplex nicht oder unvollständig aus, wird die Polarität der Reaktionsmi¬ schung durch Zugabe von n-Heptan, n-Ηeκan oder n-Pentan soweit herabge- setzt, bis die Ausfällung eintritt.

Ein Umkristallisieren kann aus einem geeigneten Lösungsmittel durch vor¬ sichtige Polaritätserniedrigung der Solventien erfolgen. Das Auskristalli¬ sieren erfolgt bei einer Umgebungstemperatur von 4°C (Kühlschrank). Die anschlieβende Trocknung erfolgt, wenn nicht anders angegeben bei einem Druck von 70 Pa (0,5 Torr).

Festpunkte (Fp.) sind nur angegeben, soweit nicht eine über einen grδβeren Temperaturbereich erfolgende Zersetzung zu beobachten ist.

Alle Reaktionen werden unter Sauerstoff- und Feuchtigkeitsausschluβ durch¬ geführt. Ausgangsstoffe einschie ^β lich Lösungsmittel werden sorgfältig ge _¬ trocknet.

• 16-

1.1. Trichlorotr s( -tert.-butylDyridin.ruthenium(III) Ru(C ₉ Hι ₃ N) ₃ Cl ₃

Reaktionsdauer 3 Stunden. Zum heißen Reaktionsgemisch werden ca. 30 ml n-Pentan gegeben. Der gelbe Komplex wird mehrmals mit n-Pentan nachgewa¬ schen. Trocknung bei Raumtemperatur. Ausbeute: 0,4 g (82 X d.Th.) Analyse: Ber.: C 52,90 X H 6,41 X N 6,85 X Gef.: C 53,13 X H 6,43 X N 6,85 X

1.2. Trichlorotris(4-vlnvlDvridin)ruthenlum(III) Ru(C ₇ H ₇ N) ₃ Cl ₃

Reaktionsdauer 5 Stunden. Fällung des ockergelben Komplexes durch Zugabe von n-Pentan. Trocknung bei 25°C. Ausbeute: 0,36 g (86 X d.Th.)

Analyse: Ber.: C 48,24 X H 4,05 X N 8,04 X Gef.: C 48,11 X H 3,89 X N 8,29 X

1.3. Trichlorotris(4-DhenvlDvridin)rutheniumtIIP RulCHgNljCla

8 mmol 4-Phenylpyridin werden gelöst in ca. 10 ml Toluol zugegeben. Reak¬ tionsdauer 12 Stunden. Durch Zugabe von n-Hexan bis zur bleibenden Trübung kristallisiert der Komplex bei 4°C als orange Nadeln aus. Trocknung bei 80°C. Ausbeute: 0,4 g (74 X d.Th.)

Analyse: Ber.: C 58,89 X H 4,04 X N 6,24 X Gef.: C 59,16 X H 4,22 X N 6,03 X

- -

1.4. Trichlorotris(oyridin-4-aldehvd)ruthenium( III ) Ru(C ₆ H ₅ N0) ₃ Cl ₃

Reaktionsdauer 24 Stunden. Umfallen aus heißem Methylenchlorid. Nach Ab¬ ziehen des Methylenchlorids fällt ^ er Komplex als rostroter Feststoff an. Trocknung bei 70°C und 80 Pa (Q,6 Torr). Ausbeute: 0,1 g (24 X d.Th.). Fp: ab 270°C Zersetzung. Analyse: Ber.: C 40,89 X H 2,86 X N 7,95 X Gef.: C 40,64 X H 2,90 X N 7,70 X

1.5. Trichlorotris(4-benzovlDvridin)ruthenium(IIP Ru.C- ₂ H ₉ N. ₃ Cl ₃

Der Ligand wird gelöst in 40 ml Toluol zugegeben. Reaktionsdauer 22 Stun¬ den. Ausfällung durch Zugabe von n-Heptan. Umf llen aus Methylenchlorid durch Zugabe von n-Heptan bis zur bleibenden Trübung. Bei 4°C scheiden sich nach mehreren Tagen bronzeglänzende Plättchen ab. Trocknung bei 70°C. Ausbeute: 0,12 g (20 X d.Th.). Fp: 235-237°C.

Analyse: Ber.: C 57,12 X H 3,59 X N 5,55 X Gef.: C 57,02 X H 3,55 X N 5,29 X

1.6. Trichlorotris( -ethoxycarbonylDyridln)rutheniumtIIP Ru(C _β H ₉ N0 ₂ ) ₃ Cl ₃

Reaktionsdauer 24 Stunden. Auf Zugabe von n-Hexan scheidet sich ein öl ab, aus dem im Vakuum £70 Pa (0,5 Torr)] und unter leichter Erwärmung ein gel- ber Feststoff isoliert wird. Umkristallisation aus einem Ether/Ethanol-Ge- isch ⁽ 1:1 ⁾ führt zu einem rotbraunen Feststoff.

Ausbeute: 0,18 g (34 X d.Th.). Fp: 92-95°C.

Analyse: Ber.: C 43,62 X H 4,12 X N 6,36 X Gef.: C 43,84 X H 4,36 X N 6,60 X

1.7. Trichlorotris[3-(diethylaminocarbonyl)oyridinlruthenium.II

^RU(C 10 ^H 14 ^N 2 ^0, 3 ^C1 3

Reaktionsdauer 12 Stunden. Ausfällung durch Zugabe von n-Pentan. Umfäl- lung aus Methanol durch Zugabe von Wasser bis zur leichten Trübung. Der orangefarbige Komplex scheidet sich im Laufe von mehreren Tagen ab.

Ausbeute: 0,16 g (27 X d.Th.). Fp: 149-151°C. Analyse: Ber.: C 48,55 X H 5,70 X N 11,32 X

Gef.: C 48,01 X H 5,76 X N 11,22 X

1.8. Trichlorotris(3-ethoxycarbonylmethylDyridin)ruthenium(IIP Ru(C ₉ HnN0 ₂ ) ₃ Cl ₃

Reaktionsdauer 12 Stunden. Ausfällung des gelben Komplexes durch Zugabe von n-Hexan. Trocknung bei 110°C. Ausbeute: 0,34 g (61 X d.Th.). Fp: 132°C. Analyse: Ber.: C 46,13 X H 4,73 X N 5,98 X Gef.: C 45,73 X H 4,58 X N 5,70 X

1.9. Trichlorotris(4-N.N-dimethylaminooyridin)rutheniumtIIP R"tC_H _<n N,),Cl, 7 10 2 3 3

Reaktionsdauer 1 Stunde. Umkristallisation des gelben Komplexes erfolgt in einem Methylenchlorid/n-Heκan-Gemisch. Oabei legt man den Komplex in Me¬ thylenchlorid vor und bringt ihn durch portionsweise Zugabe von n-Hexan zur Kristallisation. Trocknung bei Raumtemperatur. Ausbeute: 0,22 g (48 X d.Th.)

Analyse: Ber.: C 43,95 X H 5,27 X N 14,64 X Gef.: C 44,08 X H 5,33 X N 14,65 X

1.10 Trichlorotris[4-( 1-oyrrolidinyl)pyridin]ruthenium( IIP Ru(C ₉ H ₁₂ N ₂ ) ₃ Cl ₃

Reaktionsdauer 12 Stunden. Reinigung säulenchromatographisch: Kieselgel

(0,02-0,5 mm); Laufmittel Aceton; Nebenprodukte bleiben auf der Säule.

Durch Abziehen des Acetons erhält man den rotvioletten Komplex. Trocknung bei 80°C.

Ausbeute: 0,1 g (19 X d.Th.) Analyse: Ber.: C 49,73 X H 5,56 X N 12,88 X Gef.: C 49,86 X H 5,31 X N 13,02 X

1.11. Trichlorotrisr4-( 1-pjperidvl)ovridinlruthenium(IIP

Pyridinligand wird gelöst in 30 ml Toluol zugegeben. Reaktionsdauer 12

Stunden. Ausfällung des purpurroten Komplexes aus dem heißen filtrierten

Reaktionsgemisch durch Zugabe von ca. 200 ml n-Heptan. Umfällung aus Me- thylenchlorid, durch Zugabe von n-Pentan bis zur bleibenden Trübung. Nach mehreren Tagen Stehen bei 4°C fallen purpurrote, filzartige Kristalle aus.

Trocknung bei 80°C.

Ausbeute: 0,28 g (50 X d.Th.). Fp: 220°C (Zersetzung ohne Schmelzen).

Analyse: Ber.: C 51,91 X H 6,10 X N 12,11 X Gef.: C 51,62 X H 6,47 X N 12,13 X

1.12. Trichlorotris[3-(1H-Dvrrol-1-vlmethvl)Dyridin]ruthenium(IIP

Zugabe des Liganden gelöst in 20 ml Toluol. Reaktionsdauer 12 Stunden. Beim Abkühlen kristallisiert der rote Komplex aus. Umfällung aus Methylen- chlorid/n-Pentan-Gemisch. Trocknung bei 70°C. Ausbeute: 0,31 g (57 X d.Th.). Fp: 214°C. Analyse: Ber.: C 52,83 X H 4,43 X N 12,32 X Gef.: C 53,37 X H 4,49 X N 11,64 X

1.13. Trichlorotris(3-chlorpyridin)ruthenium( IIP Ru(C _s H ₄ ClN) ₃ Cl ₃

Reaktionsdauer 12 Stunden. Trocknung bei Raumtemperatur. Ausbeute: 0,15 g (34 X d.Th.)

Analyse: Ber.: C 32,87 X H 2,21 X N 7,67 X Gef.: C 32,41 X H 2,11 X N 7,44 X

1.14. Trichlorotris(4-hvdroχypyridin)ruthenium(IIP Ru(C ₅ H _s N0) ₃ Cl ₃

Vorlage des Thioetherkomplexes in Methylenchlorid. Zugabe des Hydroxypyri- dins gelöst in einem Gemisch aus wenig Methanol und Methylenchlorid. Reak¬ tionsdauer 2 Stunden. Auf Zugabe von n-Hexan zum abfiltrierten Reaktions¬ gemisch fällt ein öl an, das im Vakuum zu einem schwarz glänzenden Fest¬ stoff erhärtet. Dieser wird mit heiβem Chloroform digeriert. Trocknung bei 60°C. Ausbeute: 0,21 g (53 X d.Th.)

Analyse: Ber.: C 36,56 X H 3,07 X N 8,53 X Gef.: C 37,85 X H 3,24 X N 8,77 X

1.15. Trichlorotris(pyridin-4-aldoxim)ruthenium(IIP Ru(C ₆ H ₆ N ₂ 0) ₃ Cl ₃

Zugabe des Liganden gelöst in 25 ml Ethanol. Reaktionsdauer 3 Stunden. Ausfällung eines zähen roten Öls durch Zugabe von n-Pentan. Der im Vakuum £70 Pa ⁽ 0,5 Torr ⁾ ] isolierte rote Komplex wird mit heiβem Methyleπchlorid digeriert. Trocknung bei Raumtemperatur. Ausbeute: 0,1 g (22 X d.Th.)

Analyse: Ber.: C 37,68 X H 3,16 X N 14,65 X Gef.: C 37,63 X H 2,90 X N 14,83 X

1.16. Trichlorotris( 1.5-dimethyltetrazol)ruthenium(III ) Ru(C ₃ H ₆ N ) ₃ Cl ₃

Der Ligand wird gelöst in 25 ml Toluol zugegeben. Reaktionsdauer 5 Stun¬ den. Der gelbe Komplex fällt beim Abkühlen des filtrierten Reaktionsgemi¬ sches aus. Trocknung bei 80°C im Vakuum. Ausbeute: 0,28 g (70 X d.Th.) Analyse: Ber.: C 21,54 X H 3,62 X N 33,50 X Gef.: C 20,89 X H 3,57 X N 31,08 X

1.17. Trichlorotris(1.5-pentamethvlentetrazol)ruthenium(IIP

Der Ligand wird gelöst in 25 ml Toluol zugegeben. Reaktionsdauer 5 Stun¬ den. Der gelbe Komplex fällt beim Abkühlen des filtrierten Reaktionsgemi¬ sches aus. Trocknung bei 80°C im Vakuum. Ausbeute: 0,44 g (88 X d.Th.) Analyse: Ber.: C 34,76 X H 4,86 X N 27,02 X Gef.: C 36,13 X H 4,75 X N 27,00 X

1.18. Trichloro(1.2.4-triazin)chlororutheniumtIIP Ru(C ₃ H ₃ N ₃ ) ₃ Cl ₃

0,7 g Triazin werden gelöst in 20 ml Toluol zu einer Lösung von 0,5 g

RuCl ₃ (CβH ₅ SC ₂ H _s ) ₃ in 30 ml Toluol. Nach 3 Stunden wird der rotbraune Nie¬ derschlag abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 0,19 g (52,4 X d.Th.). Fp. >300°C. Analyse: Ber.: C 23,96 X H 1,99 X N 27,96 X Gef.: C 24,65 X H 2,57 X N 26,73 X

1 . 19. Trichlorotris ( 4-methvlmercaotoovridin ) ruthenium( I IP Ru ( C ₆ H ₇ NS ) ₃ Cl ₃

Zugabe des Liganden gelöst in 10 ml Toluol. Reaktionsdauer 30 Minuten. Trocknung der roten Kristalle bei 80°C.

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Au s beute : 0 , 23 g ( 50 X d . Th . )

Analyse: Ber.:. C 37,08 X H 3,63 X N 7,21 X S 16,50 X Gef.: C 37,03 X H 3,75 X N 7,09 X S 16,28 X

2. Kopräzipitat Trichlorotris( -N.N-dimethylaminopyridin)- rutheniu dlP / PVP 17 Pf 1:10

In trockener Stickstoffatmosphäre werden Lösungen von 1 g Trichlorotris- (4-N,N-dimethylaminopyridin)ruthenium(III) und 10 g getrocknetem PVP 17 Pf (Polyvinylpyrrolidon vom Molekulargewicht 17000 pyrogenfrei) in trockenem reinem Methylenchlorid bereitet. Nach Vereinigen der beiden Lösungen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Das zurückbleibende gelbbraune Kopräzipitat wird anschlieβend für 24 Stunden unter Hochvakuum gehalten. Das Kopräzipitat wird in Wasser oder physiologischer Kochsalzlö¬ sung aufgelöst.

P h a r m a k o l o q i e

A. P 388 Leukämie-Modell

Ca. 4 Wochen alten 18 bis 20 g schweren weiblichen BDF _f -Mäusen werden ca. 2x10 ⁵ oder 10 ⁶ P 388-Leukämiezellen in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlö¬ sung intraperitoneal (i.p.) übertragen. Die Leukämie wird auf DBA/2-Mäusen in Passage gehalten. Die Leukämiezellen werden frisch getöteten Tieren un- mittelbar vor der Transplantation entnommen. Beim Oberimpfen werden die Tiere randomisiert. Pro Dosierung werden 3 bis 6 Mäuse verwendet. Die An¬ zahl der Kontrollgruppen (unbehandelte Tiere) wird bei umfangreicheren Versuchen so gewählt, daβ sie in etwa der Quadratzahl aus der Gesamtzahl der Gruppen entspricht. Die Substanzen werden als wäθrige Lösungen, falls notwendig unter Zuhilfenahme von Lδsungsvermittlern, beispielsweise Tween® (Polyoxyethylenderivate von Sorbitanestern), erstmals 24 Stunden nach der Transplantation intraperitoneal gespritzt. Die Versuchsbedingungen ent¬ sprechen dem P 388-Leukämie-Modell des US-amerikanischen National Cancer Instituts (NCP. (Methods of Development of New Anticancer Drugs, NCI Mo- nography 45, US Department of Health, Education and Wellfare, Public Health Service, März 1977, Seite 147).

Versuchserqebnisse

In der nachfolgenden Tabelle sind Ergebnisse aus dem unter Punkt A be¬ schriebenen Tumormodell zusammengestellt. Oie angegebene Dosis wurde ein¬ malig zu Beginn des Versuchs (Tag 1) oder an den Tagen 1, 5 und 9 wie an¬ gegeben appliziert. Der in Prozent angegebene Faktor T/C bedeutet die pro- zentuale Verlängerung der medianen Oberlebenszeit der behandelten Tiere im Vergleich zur medianen Oberlebenszeit der unbehandelten Kontrolltiere.

Der Versuch wird abgebrochen, sobald die mediane Oberlebenszeit T/C der behandelten Tiere 300 X der medianen Oberlebenszeit der unbehandelten Tie- re erreicht hat. Zur βerechnung der medianen Oberlebenszeit werden die bei Versuchsende noch lebenden Tiere als bei Versuchsende gestorben berück¬ sichtigt.

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Die untersuchten Verbindungen sind durch eine laufende Nummer (Lfd.Nr.) bezeichnet:

1 = Trichlorotris(1 ,5-dimethyltetrazol)ruthenium(III)

2 = Trichlorotris(4-hydroxypyridin)ruthenium(IIP

3 = Trichlorotris(1 ,5-pentamethylentetrazol)ruthenium(III)

4 = Trichlorotris(4-N,N-dimethylaminopyridin)rutheniumfIIP ,

5 = Trichlorotris -methylthiopyridin)ruthenium( III )

^■ 25-

Tabelle