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Title:
S-5-SUBSTITUENT-N-2'-(THIOPHENE-2-YL)ETHYL-TETRALIN-2-AMINE OR CHIRAL ACID SALTS THEREOF AND USE FOR PREPARING ROTIGOTINE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2011/026318
Kind Code:
A1
Abstract:
The chiral compound S-5-substituent-N-2'-(thiophene-2-yl)ethyl-tetralin-2-amine or chiral acid salts and preparation method thereof are disclosed, and the method of preparing rotigotine by using the chiral compound is also disclosed. Racemic 5-substituent-N-2'-(thiophene-2-yl)ethyl-tetralin-2-amine(compound 1) is resolved by using a conventional chiral acid to obtain an optical pure chiral acid salt of S-5-substituent-N-2'-(thiophene-2-yl)ethyl-tetralin-2-amine, and then the optical pure chiral acid salt is dissociated to obtain S-5-substituent-N-2'-(thiophene-2-yl)ethyl-tetralin-2-amine(compound 2). The compound 2 or chiral acid salt thereof is alkylated and deprotected to produce rotigotine(compound 5).

Inventors:
HE, Xungui (No. 12, Lane 67 Libing Road Zhangjiang Hi-tech Park, Shanghai 3, 201203, CN)
何训贵 (中国上海市张江高科技园区李冰路67弄12号, Shanghai 3, 201203, CN)
GUO, Jianping (No. 12, Lane 67 Libing Road Zhangjiang Hi-tech Park, Shanghai 3, 201203, CN)
郭建平 (中国上海市张江高科技园区李冰路67弄12号, Shanghai 3, 201203, CN)
WANG, Yanling (No. 12, Lane 67 Libing Road Zhangjiang Hi-tech Park, Shanghai 3, 201203, CN)
王延龄 (中国上海市张江高科技园区李冰路67弄12号, Shanghai 3, 201203, CN)
TANG, Wensheng (No. 12, Lane 67 Libing Road Zhangjiang Hi-tech Park, Shanghai 3, 201203, CN)
Application Number:
CN2010/001360
Publication Date:
March 10, 2011
Filing Date:
September 07, 2010
Export Citation:
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Assignee:
2Y-CHEM, LTD. (No. 12, Lane 67 Libing Road Zhangjiang Hi-tech Park, Shanghai 3, 201203, CN)
药源药物化学(上海)有限公司 (中国上海市张江高科技园区李冰路67弄12号, Shanghai 3, 201203, CN)
HE, Xungui (No. 12, Lane 67 Libing Road Zhangjiang Hi-tech Park, Shanghai 3, 201203, CN)
何训贵 (中国上海市张江高科技园区李冰路67弄12号, Shanghai 3, 201203, CN)
GUO, Jianping (No. 12, Lane 67 Libing Road Zhangjiang Hi-tech Park, Shanghai 3, 201203, CN)
郭建平 (中国上海市张江高科技园区李冰路67弄12号, Shanghai 3, 201203, CN)
WANG, Yanling (No. 12, Lane 67 Libing Road Zhangjiang Hi-tech Park, Shanghai 3, 201203, CN)
王延龄 (中国上海市张江高科技园区李冰路67弄12号, Shanghai 3, 201203, CN)
International Classes:
C07D333/20; C07B57/00
Domestic Patent References:
WO2010073124A2
WO2009056791A1
Foreign References:
EP0168505A1
US4931270A
US4968837A
US5382596A
US4410519A
US6372920B1
US4931270A
Other References:
NI, GENRONG ET AL.: 'Advances in the chiral drug resolutions' CHINESE JOURNAL OF NEW DRUGS vol. 14, no. 8, 2005, pages 969 - 974, XP008152629
See also references of EP 2476676A1
DRUGS FUT vol. 18, no. 11, 1993, page 1005
J CHEM SOC 1965, pages 2636 - 41
Attorney, Agent or Firm:
KINGSOUND & PARTNERS (11/F, Block B KingSound International Center, 116 Zizhuyuan Road, Haidian District, Beijing 7, 100097, CN)
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Claims:
权利要求

1、 一种如下通式 2表示的手性化合物 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性 盐:

其中, R为 C1~C6低级烷基或者 C1~C6低级脂肪酰基。

2、根据权利要求 1所述的 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢 萘 -2-胺或其手性酸盐, 其特征是, R为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或丁基。

3、根据权利要求 1或 2所述的 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4- 四氢萘 -2-胺或其手性酸盐,其特征是,所述的手性酸盐是 S-5-取代 -N-2'- (噻 吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺与 L- (+) -扁桃酸或 L- (+) -酒石酸的盐。

4、根据权利要求 3所述的 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢 萘 -2-胺或其手性酸盐, 其特征是, 所述手性酸盐为如下结构式表示的 S-5- 取代 -N-2,- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐:

5、一种制备权利要求 1-4中任一项所述的通式 2表示的手性化合物 S-5- 取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐的方法, 该方 法包括:

消旋的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺即化合物 1, 采用常规的手性酸 L-(+)-扁桃酸或 L-(+)-酒石酸拆分, 得到旋光纯的 S构型 的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐, 即化合物 2的手性酸盐;在碱性条件下, S构型的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4- 四氢萘 -2-胺的手性酸盐游离, 即得旋光纯的 S构型化合物 2;

6、 根据权利要求 5所述的方法, 其特征是, 所述拆分歩骤包括: 将消 旋的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 - )乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺溶于溶剂中, 其中所 述溶剂为丙酮、 甲醇、 乙醇、 水或其混合溶液, 且最好为丙酮和水两者的 混合溶液, 体积混合比例为 1 :1~10:1, 最好为 4:1~7.5:1;

将手性酸溶于溶剂中, 得到手性酸的溶液, 其中所述溶剂为丙酮、 水 或其混合溶液, 手性酸为 L-(+)-扁桃酸或 L-(+)-酒石酸;

将手性酸的溶液在 20~30°C下滴加入化合物 1的溶液中, 其中手性酸 与化合物 1的摩尔比例为 0.2:1~1 :1, 最好为 0.5:1~0.7:1, 搅拌 3小时以上 析出固体, 过滤洗涤后即得旋光纯的 S构型 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 -)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐。

7、 根据权利要求 5所述的方法, 其特征是, 所述的 S构型的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐游离歩骤如下: S 构 型 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐用碱在有机 溶剂中进行游离, 其中所述碱为氢氧化钠、 碳酸钠或碳酸钾, 所述有机溶 剂为二氯甲烷与水或者乙酸乙酯与水的混合相。

8、 一种采用权利要求 1-4中任一项所述的 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 -) 乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐制备罗替戈汀的方法, 该方法包括: S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐与化 合物 3在溶剂中使用碱催化剂进行烷基化反应, 得到化合物 4, gp(S)-5-取 代 -N-丙基 -N-(2,- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺, 化合物 4可以进一 歩与酸形成盐;

化合物 4或其盐脱去保护基 R, 得到化合物 5罗替戈汀;

反应式如下:

其中, 化合物 3为带有离去基的丙烷, L表示离去基, 为氯、 溴、 碘、 甲磺酰基、 三氟甲磺酰基、 乙基磺酰基、 苯磺酰基、 对甲基苯磺酰基、 对 氯苯磺酰基、 硝基苯磺酰基或甲氧基苯磺酰基。

9、 根据权利要求 8所述的方法, 其特征是, 所述烷基化反应所用溶剂 为二氯甲烷、 甲苯、 四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 丙酮、 丁酮、 Ν,Ν-二甲基 甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 Ν-甲基吡咯烷酮、 二甲基亚砜或水;

所述碱催化剂为三乙胺、 二异丙基乙基胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲氨基吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 Ν-甲基吗啉、 1 ,8-二氮杂双环 [5.4.0] ^— -7-碳烯、 1 ,5-二 氮杂二环 [4.3.0]壬 -5-烯、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化 钾或磷酸钾。

10、 根据权利要求 8或 9所述的方法, 其特征是, 在所述烷基化反应 中非必需地加入相转移催化剂, 该相转移催化剂为四丁基氯化铵、 四丁基 溴化铵、 四丁基碘化铵、 四丁基硫酸氢铵、 苄基三甲基氯化铵、 苄基三乙 基氯化铵、 三辛基甲基氯化铵、 18-冠醚 -6或二苯基 -18-冠醚 -6。

11、 根据权利要求 8所述的方法, 其特征是, 化合物 4或其盐脱去保 护基 R, 得到化合物 5罗替戈汀, 该歩反应在化合物 4的有机溶液中加入 脱保护试剂三溴化硼或 A1C13, 在 -30°C至室温下反应。

12、 根据权利要求 8所述的方法, 其特征是, 该方法进一歩包括罗替 戈汀的进一歩纯化, 将罗替戈汀与酸成盐, 纯化后游离, 即得到罗替戈汀 纯品; 其中所述酸为盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 甲酸、 乙酸、 草酸、 丁二酸、 富马酸或马来酸。

Description:
S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基)乙基 -1, 2, 3, 4-四氢萘 -2-胺或其

手性酸盐和用干制备罗替戈汀的用途 技术领域

本发明属于药物化学领域, 涉及新的手性化合物 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 -)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐及其制备方法, 以及采用该手 性化合物制备治疗帕金森氏病药物罗替戈汀 (Rotigotine)的方法。 背景技术

据统计, 目前全球约有 400 万帕金森氏病 (PD)患者, 其中美国患者占 150万人左右。 行走困难、 震颤、 运动障碍、 强直、 运动徐缓及不能保持平 衡均是 PD 的主要临床表现。 PD 可起病于任何年龄, 平均发病年龄为 60 岁。 年轻起病 (40岁以下发病)的患者约占 PD患者的 5~10%。 约有 5~10% 的患者具有阳性家族史,这意味着基因可能在 PD的致病机制中起着一定的 作用。

PD患者通常存在脑中分泌多巴胺的细胞大量受 或死亡的现象, 从而 导致了相关运动障碍。 多巴胺激动剂是一种重要的帕金森氏病治疗药 物, 其通过模拟多巴胺的作用产生对运动功能有重 要作用的神经递质, 从而起 到改善症状的作用。罗替戈汀由德国施瓦茨公 司 (Schwarz Biosciences)研制, 其用于早期继发性帕金森氏病和晚期帕金森氏 病的辅助治疗, 商品名为 Neupro, 2007年 5月美国 FDA批准其上市。 Neupro是首个用于治疗帕金 森氏病的透皮贴片。 临床研究表明, 每日一次用药可通过皮肤渗透而稳定 维持 24小时的药物浓度。

罗替戈汀的合成通常经过 5-甲氧基 -2-萘满酮经正丙胺还原氨化、 成盐 拆分、酰化、还原、脱甲基、成盐纯化等歩骤 (Drugs Fut, 1993, 18, (11):1005; J Chem Soc, 1965, 2636-41; US 4,968,837)。 这种合成路线所需歩骤多, 收 率低, 尤其是酰化再还原的歩骤, 反应比较复杂, 而且会引起部分中间体 消旋, 导致整个合成路线收率偏低。 再加上还原剂价格较高, 使得罗替戈 汀十分昂贵。

一直以来, 对于罗替戈汀的合成工艺优化在不断地进行着 。 US5,382,596、 US4,410,519、 US6,372,920、 WO2009/056791 均采用 5-甲氧 基 -2-萘满酮经正丙胺还原氨化后的产物直接进行 2-噻吩乙基的烷基化反 应, 来代替原来的酰化还原反应。 其中烷基化试剂为带有离去基的 2-噻吩 乙烷。 这些烷基化反应主要区别是 2-噻吩乙烷离去基的不同及对操作的优 化不同。

遗憾的是, 以上各种优化收率均不理想, 最高的只有 55%, 还需要柱 层析纯化。 虽然能够回收原料, 但总体效率很低。 另外, 以上的优化均建 立在在 2-噻吩乙烷上引入离去基再进行烷基化, 增加了反应歩骤。 发明内容

本发明人致力于罗替戈汀合成工艺的优化, 在研究中, 成功地拆分得 到新的手性化合物 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 - )乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其 手性酸盐, 而后经过烷基化、 脱保护, 简便地制得治疗帕金森氏病的药物 罗替戈汀, 该方法成本低廉, 易于工业化。

因此, 本发明的一个目的在于提供一种如下通式 2表示的手性化合物 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐;

本发明的另一目的在于提供上述手性化合物或 其手性酸盐的制备方 法;

本发明的还一目的在于提供一种采用上述手性 化合物或其手性酸盐制 备罗替戈汀的方法。 根据本发明的一方面,本发明提供如下通式 2表示的 S-5-取代 -N-2'- (噻 吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或 酸盐;

其中, R为 C1~C6低级烷基或者 C1~C6低级脂肪酰基, 所述烷基例如 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或丁基等, 并优选甲基。

所述手性酸盐, 例如 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2- 胺的 L-(+)-酒石酸盐, 结构式如下:

根据本发明的又一方面, 本发明提供上述手性化合物或其手性酸盐的 制备方法, 该方法包括:

消旋的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺(即化合物 1 ), 采用常规的手性酸, 例如 L-(+)-扁桃酸或 L-(+)-酒石酸拆分, 得到旋光纯的 S构型的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐 (即 化合物 2的手性酸盐); 在碱性条件下, S构型的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-) 乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐游离, 即得旋光纯的 S构型化合物 2 ; 反应式如下:

其中采用手性酸拆分具体为:

将消旋的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (即化合物 1 ) 溶于溶剂中, 得到化合物 1的溶液, 其中所述溶剂可以为丙酮、 甲醇、 乙醇、 水或其混合溶液, 且最好为丙酮和水两者的混合溶液, 体积混合比 例一般为 1 :1~10: 1, 最好为 4:1~7.5:1。

将手性酸溶于溶剂中, 得到手性酸的溶液, 其中所述溶剂最好为丙酮、 水或其混合溶液, 手性酸通常为 L-(+)-扁桃酸或 L-(+)-酒石酸。

将手性酸的溶液在 20~30°C下滴加入化合物 1的溶液中, 其中手性酸 与化合物 1的摩尔比例为 0.2:1~1 :1, 最好为 0.5:1~0.7:1, 搅拌 3小时以上 析出固体, 过滤洗涤后即得旋光纯的 S构型 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 -)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐 (即化合物 2的手性酸盐)。

上述制得的 S构型 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的 手性酸盐可通过重结晶进一歩纯化, 例如采用任意比丙酮 /水混合溶剂进行 重结晶。

S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的游离可由 S构 型 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐用碱, 如氢 氧化钠、 碳酸钠或碳酸钾等, 在有机溶剂, 如二氯甲烷与水或者乙酸乙酯 与水的混合相中进行游离。

其中, 化合物 1的制备可参考专利文献 US4931270, 由 5-R-2-萘满酮 与 2-噻吩乙胺还原氨化得到。

根据本发明的还一方面, 本发明提供采用 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 -) 乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐制备罗替戈汀的方法, 该方法包括: 化合物 2或者其手性酸盐与化合物 3在溶剂中使用碱催化剂进行烷基化反 应得到化合物 4 (即 (S)-5-取代 -N-丙基 -N-(2,- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢 萘 -2-胺),化合物 4可以进一歩与酸形成盐;化合物 4或其盐脱去保护基 R, 得到化合物 5罗替戈汀。 主要反应式如下:

其中, 化合物 3为带有离去基的丙烷, L表示离去基, 可以为: 卤素, 如氯、 溴或碘; 或者为烷基磺酰基或者芳基磺酰基, 如甲磺酰基、 三氟甲 磺酰基、 乙基磺酰基、 苯磺酰基、 对甲基苯磺酰基、 对氯苯磺酰基、 硝基 苯磺酰基或甲氧基苯磺酰基等。

所述烷基化反应所用溶剂可以为极性小的溶剂 , 如二氯甲烷、 甲苯; 也可以为极性大的溶剂, 如四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 丙酮、 丁酮、 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 Ν-甲基吡咯烷酮、 二甲基亚砜、 水或 者其任意组合等。

化合物 4的合成既可以用化合物 2的手性酸盐与化合物 3直接在碱性 条件下反应,也可以将化合物 2的手性酸盐在碱性条件下游离后与化合物 3 进行反应。

化合物 4 的合成所用碱催化剂, 可以为有机碱, 如三乙胺、 二异丙基 乙基胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲氨基吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 Ν-甲基吗啉、 1 ,8-二 氮杂双环 [5.4.0] ^— -7-碳烯 (DBU)、 1 ,5-二氮杂二环 [4.3.0]壬 -5-烯 (DBN)等; 也可以为无机碱, 如碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 磷酸钾等。 化合物 4 的合成反应可以加入相转移催化剂加速反应进 程, 促使反应 完全。 所用相转移催化剂可以为四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基碘 化铵、 四丁基硫酸氢铵、 苄基三甲基氯化铵、 苄基三乙基氯化铵、 三辛基 甲基氯化铵、 18-冠醚 -6或二苯基 -18-冠醚 -6等。

化合物 4或其盐脱去保护基 R, 得到化合物 5罗替戈汀, 该歩反应可 在化合物 4的有机溶液中加入脱保护试剂, 如三溴化硼或 A1C1 3 等, -30°C 至室温下搅拌直至反应完全。

罗替戈汀可进一歩进行纯化, 可将罗替戈汀与酸成盐, 纯化后游离, 即可得到罗替戈汀纯品。

罗替戈汀与酸成盐纯化, 酸可以为无机酸, 如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸等; 也可以为有机酸, 如甲磺酸、 对甲苯磺酸、 甲酸、 乙酸、 草酸、 丁二酸、 富马酸、 马来酸等。

有益效果

本发明所有原料均为市售易得, 无需对原料进行进一歩修饰, 缩短了 反应路线。 现有合成路线拆分结晶效率较低, 需要 3~4次结晶才能得到较 纯中间体手性胺, 收率低。 而本发明只需一次重结晶即得到 96%以上纯度 的手性胺, 即化合物 2, 收率较高。 该光学纯度的化合物 2经过后续反应, 最终能得到光学纯度不低于 99.5%的罗替戈汀,从而缩短生产周期, 降低了 生产成本。 具体实施方式

下面的实施例可使本领域技术人员更全面地理 解本发明, 但其不以任 何方式限制本发明。

制备实施例 1

5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (化合物 1)的制备 室温下, 向 20 L 反应釜中加入预先制好的 NaBH(AcO) 3 (1600.62g, 7.77mol)和二氯甲烷 (DCM)(7.45 kg), 氮气 (N 2 )保护, 内温冷至 20°C以下。 另一 10L三颈瓶中, 室温下将 2-噻吩乙胺 (538.8g, 4.24mol)加入到 5-甲氧基 -2-萘满酮 (622g, 3.53mol) 的 DCM (3.2kg) 溶液中。 20。C以下, 将 10L三 颈瓶中的混合液滴加到 20L反应釜中。 加毕, 滴加冰醋酸 (450g, 7.5mol), 室温搅拌过夜。 冰水浴冷却下, 加水淬灭。 滴加 50wt%的氢氧化钠 (NaOH) 水溶液调 pH值至碱性。 静置分层, 水层用 DCM萃取, 合并有机相, 有机 相浓缩, 得到 5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺。 化学纯 度 96%, 收率 98%。 (其中, NaBH(AcO) 3 为自制, 即将硼氢化钠悬于 DCM 中, 滴加 3当量醋酸并搅拌 24小时以上。)

1 H-NMR(400MHz, CDC1 3 ): δ 7.16(m, 1H, aromatic), 7.10(m, 1H, aromatic), 6.95(m, 1H, aromatic), 6.85(m, 1H, aromatic), 6.70(m, 2H, aromatic), 3.81 (s, 3H, -OMe), 2.9(m, 6H, -CH 2 -, -CH-), 2.60(m, 2H, -CH 2 -), 2.05(m, 1H, -CH 2 -), 1.54(m, 2H, -CH 2 -). 制备实施例 2

5-甲氧基 -N-2,- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (化合物 1)的制备 5-甲氧基 -2-萘满酮 (lg, 5.68 mmol)和 2-噻吩乙胺 (3g, 23.6mmol) 溶解 于 150 mL 四氢呋喃 (THF)中。 加入 10% 钯碳 (0.1g), 通入氢气, 压力为 3MPa、 55°C下反应 16小时。 反应完毕, 放出氢气。 反应液过滤蒸干, 即 得 5-甲氧基 -N-2,- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺。

核磁共振数据同上述制备实施例 1。 实施例 1

S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐

(化合物 2的手性酸盐:)的制备 将上述制备的 5-甲氧基 -N-2,- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (2g, 7mmol ) 溶于 20mL丙酮和 20mL甲醇中, 往该反应液中滴加 L-(+)4酉石酸 (0.47g, 3.5mmol)水溶液 4.5mL, 反应液继续在 20~30°C下搅拌 1小时。 减 压浓缩, 剩余油状物用 15mL丙酮溶清, 在 20~30°C下搅拌过夜。 过滤, 滤饼用丙酮洗涤, 常温下干燥后, 得 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐。 光学纯度 70%, 收率 48%。

测定了旋光值,数值为: S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢 萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐: [o^。](c=l, 6N HCl/乙腈 =15/85) =-50.1 ° 。

1 H-NMR(400MHz, CDC1 3 ): δ 7.34(m, IH, aromatic), 7.07(m, IH, aromatic), 7.0(m, 2H, aromatic), 6.73(m, IH, aromatic), 6.68(m, IH, aromatic), 3.91(s, IH, tartaric acid, -CO-CH-O), 3.74(s, 3H, -OMe), 3.0(m, 6H, -CH 2 -, -CH-), 2.77(m, IH, -CH 2 -), 2.67(m, IH, -CH 2 -), 2.50(m, IH, -CH 2 -), 2.10(m, IH -CH 2 -), 1.60(m, IH, -CH 2 -). 实施例 2

S-5-甲氧基 -N-2,- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 (化合物 2的手性酸盐:)的制备

将上述制备的 5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (lg, 3.5mmol)溶于 5mL乙醇中。 L-(+)酒石酸 (0.105g,0.7mmol)溶于 lmL水中, 缓慢滴入上述乙醇溶液。 室温搅拌下析出固体, 过滤, 滤饼用乙醇洗涤, 常温下干燥后, 得 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐。 光学纯度 70%, 收率 10%。

核磁共振数据和旋光值同实施例 1。 实施例 3

S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 (化合物 2的手性酸盐:)的制备

将上述制备的 5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (50g, 0.17mol ) 溶于 150mL丙酮和 20mL水中。 L-(+)酒石酸 (11.75g, 75mmol)溶 于 5mL水和 75mL丙酮的混合溶液中, 缓慢滴入上述丙酮溶液。 室温搅拌 下析出固体, 过滤, 滤饼用丙酮 (0.5mLx2)洗涤, 常温下干燥后, 得 S-5-甲 氧基 - N - 2 ,- (噻吩 -2-基-)乙基- ,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐。 光学纯度 70%, 收率 40%。

核磁共振数据和旋光值同实施例 1。 实施例 4

S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 (化合物 2的手性酸盐:)的重结晶

室温下, 将上述制备的 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢 萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐粗品(10.67g, 14.73mmol)溶于丙酮 (160mL)/水 (64mL) 中, 加热回流 0.5小时。 自然降温冷却, 冷至室温, 过滤, 干燥得到光学纯 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐。 如 必要, 重复上述重结晶歩骤, 直至光学纯度达到 96%以上。 收率 50%。 实施例 5

S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的游离

室温下, 将上述实施例 4 制备的 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 (330g, 0.46mol)悬于 1L DCM和 1 L水 中。 室温下 (25°C)搅拌 10〜15分钟。 内温冷至 10°C〜15°C, 在 10°〜15°C 下滴加 10%的 NaOH水溶液,调至 pH=12-13。静置分层,水层用 DCM(4.2Lx2) 萃取两次, 合并有机相, 有机相用水洗一次、 5%NaCl水溶液洗一次, 无水 硫酸镁干燥。 过滤, 滤液浓缩至干, 得到 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺。 光学纯度 96%, 收率 100%。

测定了旋光值, 数值为: 游离碱 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基 - )乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺: [α ] (c=0.43, DCM)=-44.4° 。

1 H-NMR(400MHz, CDC1 3 ):5 7.17(m, IH, aromatic), 7.13(m, IH, aromatic 7.0(m, IH, aromatic), 6.89(m, IH, aromatic), 6.74(m, IH, aromatic), 6.69(m, IH. aromatic), 3.83(s, 3H, -OMe), 3.0(m, 7H, -CH 2 -, -CH-), 2.62(m, 2H, -CH 2 -), 2.10(m, IH, -CH 2 -), 1.60(m, IH, -CH 2 -)。 实施例 6

(S)-5-甲氧基 -N-丙基 -N-(2,- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (化合 物 4)的制备

250(mL)三口反应瓶上安装机械搅拌、 温度计、 冷凝管, 冷凝管上方用 氮气保护。 室温下加入上述实施例 5 制备的 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-) 乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺(10g, 34.8mmol)、 碘丙烷(11.83g, 69.6mmol)、 NaHC0 3 (5.8g, 69.6mmol) 和 DMF 50mL, 加热至 85°C反应过夜。 冷至室 温, 加入 lOOmL乙酸乙酯和 lOOmL水, 静置分层。 有机相用饱和 NaCl水 溶液洗涤两次, 有机相浓缩得油状粗品 (S)-5-甲氧基 -N-丙基 -Ν-(2'- (噻吩 -2- 基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺, 纯度 96%, 收率 95%, 其可不纯化直接用于 下一歩。 实施例 7

(S)-5-甲氧基 -Ν-丙基 -Ν-(2,- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺盐酸 盐 (化合物 4的盐酸盐:)的制备

500mL三口反应瓶上安装磁力搅拌、 温度计、 冷凝管, 冷凝管上方用 氮气保护, 室温下加入上述实施例 4制备的 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-) 乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 (lg, 1.4mmol)、 碘丙烷 (0.72g, 4.2mmol)、 Na 2 C0 3 (0.47g, 5.6mmol) 和 DMF 50mL, 加热至 95-98°C反应过 夜。冷至室温, 加入 lOOmL乙酸乙酯和 lOOmL水, 静置分层。 有机相用饱 和 NaCl水溶液洗涤, 加入浓盐酸成盐, 然后浓缩至干, 得 (S)-5-甲氧基 -N- 丙基 -N-(2,- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺盐酸盐。 纯度 96%, 收率 95%。 实施例 8

(S)-5-甲氧基 -N-丙基 -N-(2,- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺盐酸 盐 (化合物 4的盐酸盐:)的制备

500mL三口反应瓶上安装磁力搅拌、 温度计、 冷凝管, 冷凝管上方氮 气保护,室温下加入上述实施例 4制备的 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 (lg, 1.4mmol)、碘丙烷 (0.72g, 4.2mmol)、 Na 2 C0 3 (0.47g, 5.6匪 ol)、 苄基三甲基氯化铵(0.04g, 0.2匪 ol) 和甲苯 50mL, 加热至 95-98°C反应三天。冷至室温, 过滤, 滤液用饱和 NaCl水溶 液洗涤两次, 加入浓盐酸成盐, 然后浓缩至干, 得 (S)-5-甲氧基 -N-丙基 -N-(2,- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺盐酸盐。 纯度 96%, 收率 90%。 实施例 9

罗替戈汀 (化合物 5)的制备

室温下, 三口瓶中加入上述实施例 6 制备的 (S)-5-甲氧基 -N-丙基 -N-(2,- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (20 g, 61mmol)和 DCM 300 mL, 降温至 0°C左右, 将 BBr 3 (73.2mmol)二氯甲烷溶液 (lg/3.8mL浓度)滴 加到反应液中, 加完后升至室温反应。 反应完后, 加饱和 NaHC0 3 水溶液 中和,静置分层,有机相浓缩得罗替戈汀游离 碱粗品。收率 100%,纯度 91%。 实施例 10 罗替戈汀盐酸盐的制备

将上述实施例 9制备的罗替戈汀粗品 17.2g溶于 lOOmL二氯甲烷, 加 入 HC1水溶液 (或者氯化氢有机溶液或通入 HC1气体:)至酸性。 过滤, 干燥 得 18.2g罗替戈汀盐酸盐。 收率 80%, 纯度 98%。 实施例 11

罗替戈汀盐酸盐的制备

室温下, 10L三口瓶中加入上述实施例 7 制备的 (S)-5-甲氧基 -N-丙基 -N-(2,- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺盐酸盐 (295g, 0.9mol)和 DCM 5.5kg, 降温至 0°C〜5°C, 将 1M BBr 3 (1.08mol)二氯甲烷溶液 (lg/3.8mL浓 度:)滴加到反应液中, 加完后升至室温反应。 反应完后, 加饱和 NaHC0 3 水 溶液中和, 静置分层, 有机相中加入盐酸 (或者氯化氢有机溶液或通入 HC1 气体:)调 pH至酸性。 过滤, 滤饼用 DCM洗涤, 干燥过夜, 得罗替戈汀盐酸 盐粗品。 收率 79.5%, 纯度 98.2%。 实施例 12

罗替戈汀盐酸盐的精制

5L四口反应瓶上安装温度计、冷凝管、机械搅 , 加入乙醇(750mL), 加热至 65°C, 加入上述制备的罗替戈汀盐酸盐 (500g,1.422mol)粗品, 加热 至 65°C搅拌 40分钟, 降至 45°C后滴加 DCM(1500mL), 大量固体沉淀。 过滤,干燥得到 386g 罗替戈汀盐酸盐精品。纯度 99.8%,光学纯度 99.95%, 收率 77%。 实施例 13

罗替戈汀盐酸盐的游离

10L四口反应瓶上安装机械搅拌、恒压滴液漏斗 。室温下, 向反应瓶内 加入上述制备的罗替戈汀盐酸盐 363g精制品和二氯甲烷 (5475mL),滴加 5% 碳酸钠水溶液中和。 静置分层, 有机相用水洗涤一次, 有机相浓缩至干得 320g油状物质, 往残留物中加入己烷 (600ηι¾, 有固体析出, 过滤, 干燥得 到罗替戈汀固体。 化学纯 99.82%, 光学纯度 100%, 收率 98%。

1 H-NMR(400MHz, CDC1 3 ):5 7.12(m, IH, aromatic), 7.0(m, IH, aromatic), 6.9(m, IH, aromatic), 6.8(m, IH, aromatic), 6.7(m, IH, aromatic), 6.6(m, IH, aromatic), 4.9(broad double, IH, -OH), 2.8(m, 8H, -CH 2 -, -CH-), 2.6 (m, 3H, -CH 2 -), 2.10(m, IH, -CH 2 -), 1.5(m, 3H, -CH 2 -), 0.9 (t, 3H, -CH 3 )。

测定最终产品的旋光值, 数值为: [a ](C=l, 甲醇: ) =-42.7° 。