Die vorliegende Erfindung betrifft neue a,-anellierte Butyrolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die Aminosäure L-Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im Gehirn. Glutamatrezeptoren lassen sich in zwei große Klassen einteilen : 1. ionotrope Rezeptoren, die Ionenkanäle direkt steuern und 2. metabotrope Rezeptoren (mGluRs).

Metabotrope Glutamatrezeptoren sind eine heterogene Klasse von G-Protein- gekoppelten Rezeptoren. Sie modulieren prä-bzw. postsynaptisch die Ausschüttung von Glutamat bzw. die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber Glutamat. Die Effekte werden über unterschiedliche Second-Messenger-Kaskaden hervorgerufen. Diese Antwort beeinflußt wiederum die ionotropen Glutamatrezeptoren.

Derzeit kennt man 8 verschiedene Subtypen der metabotropen Glutamatrezeptoren, die sich durch Second-Messenger Kaskade, Pharmakologie und Lokalisation im Hirn unterscheiden (zur Übersicht : Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997,37,205).

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher A für Reste der Fonneln-CH2-,-CO-,-CR4 (0H)-oder-(CH2) a-CHR5-steht,

worin a eine Zahl 3 oder 4 bedeutet, R4 Wasserstoff oder (Cl-C6)-Alkyl bedeutet und bedeutet,R5Phenyl oder für (C2-C8)-Alkandiyl, (C2-C6)-Alkendiyl oder (C2-C6)-Alkindiyl steht, R'für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, 0, N und/oder einen Rest der Formel-NR6 enthalten kann, worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder für einen 5-bis 6-gliedrigen, benzokondensierten Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, 0, N und/oder einen Rest der Formel -NR7 enthalten kann, und der sowohl über den Phenylring als auch über den Heterocyclus gebunden sein kann, worin

R7 die oben angegebene angegebene Bedeutung von R6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder für Reste der Formeln worin b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten, oder fur (C6-C, 4)-Aryl steht, wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Phenoxy, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Benzothio-

phenyl und einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, substituiert sind, und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme durch (Cl-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkenyloxy substituiert sind, die ihrerseits durch Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,3-Benzodioxolyl, einen Rest der Formel- NR39-CO-R40 oder -NR41R42, (C6-C10)-Aryl oder einen 5-bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 substituiert sein können, wobei Aryl und der aromatische Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch Phenoxy, Phenyl oder einen Rest der Formel-CO-NHPh substituiert sind, und wobei R39 und R40 gleich und verschieden sind und Wasserstoff oder (Cl-C6)-Alkyl bedeuten, Na'Raz die unten angegebene Bedeutung von NR10R11 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme durch (Ci-C6)-Alkyl und (C2-C6)-Alkylen substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, (C6-C, o)-Aryl oder durch Reste der Formel -SR8, -OR9 oder -NR10R11 oder substituiert sein können, worin R8 (C,-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder gegebenenfalls durch Piperidin-1-yl substituiertes Phenyl bedeutet,

und Rl° und Rll gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes (C6-Clo)-Aryl, einen 5-bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, Benzoyl, gegebenenfalls durch eine 2-Cyclohexyl-prop-2-yl-Gruppe substi- tuiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Tetrahydropyran-2-yl, 2-Methyl-bi- cyclo [2.2.1] heptan-2-yl-methyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl be- deuten, oder (C,-C6)-Alkyl bedeuten, das durch gegebenenfalls mit Phenoxy sub- stituiertem (C6-Clo)-Aryl oder einen 5-bis 6-gliedrigen, gegebe- nenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 substituiert sein kann, oder Rio und Rl l gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel bilden, worin G ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, einen 1,3-Dioxolan-2,2- einenRestderFormel-(CH2)t-(NR12)g-(CH2)hdiyl-Restoder bedeutet,

worin f und h gleich oder verschieden sind und 0,1 oder 2 bedeuten, g 0 oder 1 ist, und R12 Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C,- C6)-Alkyl, das gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden seinerseits durch (C-C6)- Alkoxy, Amino, Mono-oder Di-(C1-C6)-Alkyl-amino (C6-Clo)-Aryl oder Benzhydryloxy substituiert ist, (C- C6)-Alkyl-carbonyl, oder einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 bedeutet, wobei der von R° und R"gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildete Ring ein-oder mehrfach durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Hydroxym(C1-C6)-Alkoxy-carbnyl-amino, 1,3-Dioxolan-2-yl-methyl und- (CH2) i-CO-0-R43 substituiert sein kann, worin i 0, 1 oder 2 ist, und R43 (C,-C6)-Alkyl ist, oder R10 und R''gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel

bilden, und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme durch Gruppen der Formeln -C02-R',-NR'R'-NR'-CO-R'-NR'-C02-R'-CO-NR',-0-S02- oder-NR47-CS-R48substituiertsind,R44,-NR45-SO2-R46 worin bedeutet,oderR13Wasserstoff (Cl-C9)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits durch Reste der Formeln

durch (C6-Clo)-Aryl oder einen 5-bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 substituiert sein können, worin d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder (C6-Clo)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, Rl4 und Rl5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxyl substituiertes (C3-Cg)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, oder (C1-C6)-Alkyl oder (C,-C6)-Alkenyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-CI4)-Aryl, Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl, 9- Ethyl-9H-carbazolyl, einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder

O, Hydroxy, Phenoxy, Benzyloxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sind, R16, R18, R45 und R47 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C-C6)-Alkyl bedeuten, R, R44, R46 and R48 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenyl substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5-bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, oder (Cl-Cl2)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeuten, die durch Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkylthio, Adamantyl, gegebe- nenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden Phenyl-, (C,-C6)- Alkyl-und/oder Oxo-substituiertes, mono-oder bicyclisches (C3-C9)- Cycloalkyl, 2-(2,2-Dichlorethen-1-yl)-3,3-dimethyl-cycloprop-1-yl, einen 5-bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, (C6-C10)-Aryl, Phenoxy, Phthalimido-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro- naphthyl, Indanyl, Dihydro-1, 4-benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl, 9H-Fluoren-9-yl oder einen 5-bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Hetero- atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, wobei Aryl und der Heterocyclus ihrerseits ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenoxy, Phenyl, durch gegebenenfalls ein-

oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, (C3-Cg)- Cycloalkyl oder einem Rest der Formel NR49R50 substituiertes (C1-C6)-Alkoxy oder durch einen Rest der Formel-NR60-CO-R61 oder -NR62-CO-O-R63 substituiert sein können, worin NR49R50 die oben angegebene Bedeutung von NRl°Rll hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, R60 und R62 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeuten, R61 Wasserstoff, Phenyl oder gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Phenyl substituiertes (Cl-C6)-Alkyl ist, und R63 Phenyl, gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Phenyl substituiertes (Cl-C6)-Alkyl oder 9H-Fluoren-9-yl-methyl be- deutet, und/oder Alkyl oder Alkenyl durch Reste der Formeln -NR51R52, -NR57-CO-NR58-SO2-R59oder-NR53-CO-R54,-NR55-CO-O-R56, substituiert sein können, worin obenangegebeneBedeutungvnNR10R11hatundmitNR51R52die dieser gleich oder verschieden ist,

R, R55, R57 und R58 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder bedeuten, e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R22, R54 und R59 gleich oder verschieden sind und (C,-C6)-Alkyl oder (C6-Clo)-Aryl bedeuten, R56 (C6-C10)-Aryl, gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch (C6-C10)-Aryl substituiertes (Cl-C6)-Alkyl oder 9H-Fluoren-9-yl-methyl bedeutet, oder (C6-C10)-Aryl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder einen 5-bis 6-glie drigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenyl oder einen Rest der Formel-NR64-CO-NR65R66 substituiert sein können, worin R64, R und R66 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C l-C6)-Alkyl bedeuten, oder einen Rest der Formel oder-NR23R24 bedeutet,

worin R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R10 und Rll haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder(C1-C6)-Alkylbedeutet,R18Wasserstoff R (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet, oder (C2-C8)-Alkenylbedeutet,dieihrerseitsgegebe-(C1-C8)-Alkylode r nenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Sub- stituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy substituiertes (C-C6)-Alkoxy und (C3- C8)-Cycloalkyl, oder durch eine Gruppe der Formel -SiR25R26R27 sub- stituiert sind, worin R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und (C-C6)-Alkyl bedeuten, R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, Phenoxy-substituiertes(C6-C10)-(C3-C8)-Cycloalkyl,gegebenenf alls Aryl oder einen 5-bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, oder (C2-C8)-Alkenyl, (C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkinyl bedeuten,

die gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C,-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkylthio, Benzylthio, (Cl-C6)-Alkoxy-carbonyl, (C1-C6)-Alkenyloxy- carbonyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl, einen 5-bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder durch Reste der Formeln -CO-NR70R71, oder-NR28R29substituiertsind, worin R70 und R71 Wasserstoff oder gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Amino, Mono-oder Di-(C-C6)- Alkyl-amino substiuiertes (C,-C6)-Alkyl bedeuten, und NR28 R29 die oben angegebene Bedeutung von NR'°R"hat hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder einen Rest der Formel bedeutet,

der ein-bis mehrfach durch (C-C6)-Alkyl substituiert sein kann, und worin R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder R20 und R2'gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel bilden, worin G'die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, wobei alle unter R'aufgeführten Aromaten und Heteroaromaten gegebe- nenfalls ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, 1,1,2,3,3, 3-Pentafluorprop-1-oxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy,(C2-C6)-(C2-C6)-Alkenyl, Alkenoxy, Carboxyl, (Cl-C6)-Alkoxy-carbonyl, (C2-C6)-Alkenoxy-carbonyl, (C1-C6)-Alkylthio,(C1-C6)-Alkyl-carbonyl-oxy,(C1-C6)-Alkyl-c arbonyl, (C3-Cs)-Cycloalkyl, Amino, Mono-, Di- (CI-C6)-Alkyl-amino oder einen Rest der Formel CO-NR66R67 oder NR68-CO-R69 substituiert sein können,

worin R66, R67, R68 und R69 gleich und verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkylbedeuten, R3gleichoderverschiedensindundfürWasserstoffoder(C1-C6)-Alk ylR2und stehen, und D und E gemeinsam Reste der Formeln bilden, worin R'R, R, R,R,R,R,RundRgleichoderverschiedensindund Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,

mit der Ausnahme von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A für Reste der -CO-,-CR4(OH)-oder-(CH2)a-CHR5-steht,-CH2-, worin a eine Zahl 0, 1, 2,3 oder 4 bedeutet, R4 Wasserstoff oder (Cl-C6)-Alkyl bedeutet und Rs Phenyl bedeutet, oder (C2-C6)-Alkendiyloder(C2-C6)-Alkindiylsteht,für(C2-C8)-Alka ndiyl, Ru four Wasserstoff, (C3-C6)-Cycloalkyl oder für einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel-NR6 enthalten kann, worin R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder

für einen 5-bis 6-gliedrigen, benzokondensierten Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel-NR7 enthalten kann, und der sowohl über den Phenylring als auch über den Heterocyclus gebunden sein kann, worin R7 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder für Reste der Formeln worin b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten, oder steht,für(C6-C10)-Aryl

wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C6)-Alkoxy, (C,-C6)- Alkyl-carbonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero- atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Cyano oder Halogen substituiert sein können, und/oder durch (C,-C6)-Alkyl und (C2-C6)-Alkylen substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, (C6-Clo)-Aryl oder durch Reste der Formel-SR, -NR10R11oder-OR9oder substituiert sein können, worin R8 (C,-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, R9 Wasserstoff oder (C-C6)-Alkyl bedeutet, und Rl° und Rll gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, oder R'° und R''gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel bilden,

worin G ein Sauerstoffatom, eine-CH2-Gruppe oder einen Rest der Formel-NRl2-bedeutet, worin Rl2 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C,-C6)-Alkyl, (Cs-C6)- Alkoxy-carbonyl oder einen 5-bis 6-gliedrigen aroma- tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, und/oder durch Gruppen der Formeln -CO2-R13, -NR14R15, -NR16CO-R17, -CO-NR20R21substituiertsind,-NR18CO2-R19und worin R13 Wasserstoff bedeutet, oder (C1-C9)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits durch Reste der Formeln

(C6-C, o)-Aryl oder durch einen 5-bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, worin d eine Zahl I oder 2 bedeutet, oder (C6-Clo)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Cyano oder Halogen substituiert sein kann, Ri4 und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C6)- Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder (Ci-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,

Rl6 Wasserstoff oder (C-C6)-Alkyl bedeutet, R17 Wasserstoff, Adamantyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C1-C12)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Adamantyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6- Clo)-Aryl, Phenoxy oder einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei Aryl und der Heterocyclus ihrerseits ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (Cs-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Halogen substituiert sein können, und/oder Alkyl gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch einen Rest der Formel substituiert ist, worin e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet und R22 (C-C6)-Alkyl oder (C6-Clo)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C,-C6)-Alkoxy substituiert ist, oder (C6-Clo)-Aryl oder einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C,-C6)-Alkoxy, (Cl-C6)-Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Halogen substituiert sein können, oder einen Rest der Formel

oder-NR23R24 bedeutet, worin L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von Rl° und Rll haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, R'8 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, R (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, oder (C,-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl und durch eine Gruppe der Formel sind,-SiR25R26R27substitutiert worin R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und (C-C6)-Alkyl bedeuten,

R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy-substituiertes Phenyl oder einen 5-bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, oder (C2-C8)-Alkenyl, (C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkinyl bedeuten, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebe- nenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbnyl, Halogen, Phenoxy, Hydroxy oder (Ci-C6)- Alkyl substiutiert sind, und/oder das unter R20/R2'aufgeführte Alkyl gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Reste der Formeln substituiertist,oder-NR28R29 worin R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeuten, oder einen Rest der Formel bedeutet,

worin R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder R21 und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel bilden, worin G'die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und oder(C1-C6)-Alkylstehen,fürWasserstoff und D und E gemeinsam Reste der Formeln

bilden, worin R, R, R, R, R, R, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C,-C6)-Alkyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- Phosphorsäure,Methansulfonsäure,Ethansulfon-wasserstoffsä ure,Schwefelsäure, säure, Naphthalindisulfonsäure,Essigsäure,Benzolsulfonsure, Weinsäure,Zitronensäure,Fumarsäure,MaleinsäureoderPropio nsäure,Milchsäure, Benzoesäure.

Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.

(C3-C8)-Cycloalkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Bevorzugt seien genannt : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

LC6-CIJ4-Aryl und (C6-C10)-Aryl stehen im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 bzw. 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Phenanthryl. steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit I bis 12,1 bis 9,1 bis 8 bzw. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

(C2-C8)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt Ethylen, Propylen, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan- 2,4-diyl, 2-Methyl-pentan-2,4-diyl.

(C2-C6)-Alkendiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkendiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 2 bis 4

Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt Ethenh-1,2-diyl, Propen-1,2-diyl,Propen-1,1-diyl, Propen-1,3-diyl, Propen-3,3-diyl, Propen-2,3-diyl, But-2-en-1,4-diyl, Pent-2-en-1,4- diyl, Hex-2-en-1,4-diyl.

(C2-C6)-Alkindiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkindiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bei- spielsweise seien genannt Ethin-1,2-diyl, Propin-1,3-diyl, But-2-in-1,4-diyl, Pent-2- in-1,4-diyl, Hex-2-in-1,4-diyl.

(CKC6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.

A tt steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Beispielsweise seien genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.

C-C)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.

(C2-C6)-AIkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger

oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Ethinyl, n-Prop-2-in-1-yl und n-But-2-in-1-yl.

Ein 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen 5-bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls auch aromatischen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, O und/oder N oder einen Rest der Formel-NH oder -NCH3 enthalten kann. Beispielsweise seien genannt : Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl,. Piperidinyl oder Morpholinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.

Ein 5-bis 6-gliedriger, benzokondensierter Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen 5-bis 6-gliedrigen, vorzugsweise 5-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, O, N und/oder einem Rest der Formel-NH, dessen Ringkohlenstoffatome die Anknüpfungsstellen finir den Benzolring darstellen. Beispielsweise seien genannt : Indolyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl oder Chinazolyl. Bevorzugt sind Benzimidazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolyl, Benzothiophenyl und Benzo- furanyl.

Ein 5-bis 6-gliedriger, gegebenenfalls benzokondensierter, aromatischer Hetero- cyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Heteroaromaten, bei dem an zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann und der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten oder des Aromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom verknüpft sein kann. Beispielsweise seien genannt : Furan- 2-yl, Furan-3-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indol-1-yl, Indol-2- yl, Indol-3-yl, Indol-4-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indol-7-yl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl oder Chinazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Thiazolyl,

Benzimidazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolyl, Benzothiophenyl und Benzofuranyl.

Ein 5-bis 8-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Heterocyclus der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft sein kann. Beispielsweise seien genannt : Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin- 1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-3-yl, 1,2- Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-1-yl, Azepin- 1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.

Ein 5-bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen monocyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Hetero- aromaten oder des Aromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom verknüpft sein kann. Beispielsweise seien genannt : Furan-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.

Mono-oder bicyclisches (C3-C9)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Kohlenstoffring, an den gegebenenfalls ein zweiter Kohlen- stoffring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome annelliert, über ein einzelnes Koh- lenstoffatom spiro-annelliert, oder über zwei nicht direkt benachbarte Kohlenstoff- atome verbrückt sein kann. Beispielsweise seien genannt : Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Bicyclo [2.2.1] hept-1- yl, Bicyclo [2.2.1] hept-2-yl, Bicyclo [2.2.1] hept-7-yl, Bicyclo [2.2.2] oct-2-yl, Bicyclo [3.2.1] oct-2-yl, Bicyclo [3.2.2] non-2-yl,. Bevorzugt seien genannt : Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Bicyclo [2.2.1] hept-2-yl.

(C2-C6)-Alkenoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-oxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Beispielsweise seien genannt : Allyl-oxy, But-2-en-1-oxy, Pent-3-en-1-oxy und Hex-2- en-1-oxy.

(C1-C6)-Alkyl-carbonyl-oxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyloxy-Rest. Beispielsweise seien genannt : Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n-Hexanoyloxy, n-Heptanoyloxy.

(C2-C6)-Alkenoxy-carbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-oxy-Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Allyl-oxy- carbonyl, But-2-en-1-oxy-carbonyl, Pent-3-en-1-oxy-carbonyl und Hex-2-en-1-oxy- carbonyl. steht steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position einen doppelt gebundenen Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist.

Beispielsweise seien genannt : Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl, n- Hexanoyl, n-Heptanoyl.

(C1-C6)-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio-Rest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei- spielsweise seien genannt : Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, t- Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.

Mono- (Ci-C6)-Alkyl-amino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem zusätzlichen, geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten.

Beispielsweise seien genannt : Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.

Di- steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei zusätzlichen, gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten. Beispielsweise seien genannt : N, N-Dimethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-n-Propyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl- N-methyl-amino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für-CH2-steht, R'für Phenyl oder einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel-NR6 enthalten kann, worin oderMethylbedeutet,R6Wasserstoff wobei die oben aufgeführten Ringsysteme durch eine Gruppe der Formel oder-NR45-SO2-R46substituiertsind,-NR15-CO-R17,-O-SO2-R44 worin R, R, R und R46 die oben angegebene Bedeutung haben, und

R17 (C-C6)-Alkyl bedeutet, das durch Reste der Formeln-NR'R, oder-NR57-CO-NR58-SO2-R59NR53-CO-R54,-NR55-CO-O-R56 substituiert ist, worin R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 R59 und die oben angegebene Bedeutung haben, oder wobei die oben aufgeführten Ringsysteme durch (Cz-C6)-Alkoxy und (Cl- C6)-Alkenyloxy substituiert sind, die ihrerseits durch Cyano, Hydroxy, (C1- C6)-Alkoxy-carhbnyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 2,3- Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl, einen Rest der Formel _NR31_CO_R41 oder-NR4'R42, (C6-Clo)-Aryl oder einen 5-bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei Aryl und der aromatische Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch Phenoxy, Phenyl oder einen Rest der Formel-CO-NHPh substituiert sind, und wobei R39, R40 und NR41R42 die oben angegebene Bedeutung haben, und wobei alle unter Rl aufgeführten Aromaten und Heteroaromaten gegebenenfalls ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenoxy,Carboxyl,(C1-C6)-(C2-C6)-Alkenyl,(C1-C6)-Al koxy, Alkoxy-carbonyl, (C2-C6)-Alkenoxy-carbonyl, (C,-C6)-Alkyl-carbonyl-oxy,

(C3-C8)-Cycloalkyl,Amino,(C1-C6)-Alkyl-carbonyl,(C1-C6)-alky lthio, Mono-, Di-(C1-C6)-Alkyl-amino oder einen Rest der Formel CO-NR66R67 oder NR68-CO-R69 substituiert sein können, worin R66, undR69gleichundverschiedensindundWasserstoffoder(C1-R68 C6)-Alkyl bedeuten, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl stehen, und D und E gemeinsam Reste der Formeln bilden, worin R'R, R'R, R R R undr gleichoderverschiedensindund Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, und deren pharmazeutisch vertragliche Salze.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A steht,-CH2- Phenylsteht,R1für wobei Phenyl durch eine Gruppe der Formel -NR16-CO-R17, -O-SO2-R44 oder sind,-NR45-SO2-R46substituiert worin R16,R44, R45 und R46 die oben angegebene Bedeutung haben, und R17 (C-C4)-Alkyl bedeutet, das durch Reste der Formeln-NR'R -NR55-CO-O-R56substitutiertist,NR53-CO-R54oder worin R, R, R, R, R und R56 die oben angegebene Bedeutung haben, oder wobei das oben aufgeführte Phenyl durch (C1-C4)-Alkoxy und (C-C4)- Alkenyloxy substituiert sind, die ihrerseits durch (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-Clo)-Aryl oder einen 5-bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls benzokonden- sierten, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,

und wobei alle unter R'aufgeführten Aromaten und Heteroaromaten gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-carbonyl-(C1-C4)-Alkoxy-carbonyl, oxy, (C1-C4)-Alkylthio oder einen Rest der Formel CO-NR66R67 oder NR68- CO-R69 substituiert sein können, worin R, R, R und R69 gleich und verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkylbedeuten, * und R3 gleich oder verschieden sind und oder(C1-C4)-Alkylstehen,fürWasserstoff und D und E gemeinsam Reste der Formeln bilden,

R3', R, R33, R, R, R, R und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Strukturen, die racemisch oder enantiomerenrein vorliegen können :

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei diese Verbindungen als Racemat oder reines Enantiomer vorliegen können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher D, E, R'und R'die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), T-A-RI (III) in welcher T für Halogen, vorzugsweise für Brom steht, und A und R'die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt, und gegebenenfalls den Substituenten R'nach üblichen Methoden derivatisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden : Als Lösemittel eignen sich alle inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktions- bedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether.

Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran.

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-oder Kalium- hydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium-oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl) amid, Lithium- diisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (tri- methylsilyl) amid.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf I Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von-78°C bis +20°C.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normal- druck.

Als Derivatisierungen im Rahmen der Erfindung seien vorzugsweise Umsetzungen am Rest Rl zu Verbindungen mit den Substituentengruppen gegebenenfalls substituiertes -NR16-COR17,-NR18CO2R19,-CO--NR14R15, NR20R21, -O-SO2-R44 und -NR45-SO2-R46 genannt. Ausgehend von den Carbonsäuren-substituierten Arylen werden diese mit den entsprechenden Aminen in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsstoffes zu den entsprechenden Amiden-CO-NR20Rzl umgesetzt. Ebenso ist eine Curtius-Umlagerung der Carboxyl- Gruppe von Carbonsäuren-substituierten Arylen beispielsweise in Anwesenheit von (C6H50) 2-PON3 zu den entsprechenden Isocyanaten möglich, die gegebenenfalls ohne Isolierung in Gegenwart von Alkoholen direkt zu den Carbamaten GegenwartvonAminenzuHarnstoffen-NR16-COR17(R17=-NR18CO2R19,i n NR23R24) oder nach Hydrolyse zu den entsprechenden Aminen umgesetzt werden können. Die Hydroxyl-substituierten Aryle (Rl) können direkt durch Hydrolyse der entsprechenden Acyloxy-substituierten Aryle gewonnen werden. Ebenso ist es möglich, ausgehend von Amino-oder Hydroxyl-substituierten Arylen (Rl) durch die entsprechenden Säurechloride in Anwesenheit von Basen oder durch die entsprechenden Carbonsäuren in Anwesenheit eines Hilfstoffes, die Amidfunktion (- NR16-COR17,NR16-COR17,-NR45-SO2-R46) bzw, die Esterfunktion einzuführen.

Ausgehend von den Amino-oder Hydroxyl-substituierten Arylen (R1) können durch Alkylierung mit den entsprechenden, gegebenenfalls zusätzlich substituierten Alkylhalogeniden in Anwesenheit von Basen die entsprechenden Verbindungen mit Amin- (-NR14R15) oder Etherfunktion [gegebenenfalls substituiertes (Cl-C6)-Alkoxy] am Aryl hergestellt werden. Desweiteren lassen sich Aryle (R') mit Aminosubstituenten-NR94Ri5 herstellen, indem man un-oder monosubstituierte Amino-Reste am Aryl unter geeigneten reduktiven Bedingungen mit Aldehyden oder Ketonen alkyliert. Aryle (R'), die einen Hamstoffsubstituenten tragen (-NR-COR ; R'7 = NR23R24), lassen sich ebenfalls durch Umsetzung von Amino-substituierten

Arylen mit entsprechenden Isocyanaten OCN-R oder Carbamoylchloriden Cl-CO- NR23R24, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base herstellen. Durch Reaktion von Amino-substituierten Arylen mit Epoxiden können Hydroxy-alkyl- oder Hydroxy-cycloalkyl-substituierte Amino-aryle synthetisiert werden. Außerdem werden Amino-oder Alkoxy-substituierte Alkyl-Reste an den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt, indem man die entsprechenden Halo-alkyl-substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit primären oder sekundären, cylischen oder acyclischen Aminen bzw. Alkoholen in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt.

Die Derivatisierungen können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden : 1.)(Ph0) zOPN3 O \ O 2_ pH \\ HO, OII I \ -tr k I H

CHg b 3H2C p H3C o HZC O NABH3CN / NaBH3CN MeOH/HOAc H2 H 3 HZC O CH3 HZC. O H C-v Br C CSZr03 CHg HO Dimethoxyethan H3c 0 HO H3C'v'O H2C =X° WSO2CI H2C 90 H2N N Et3 0 CHZCIZ II S, \ \ H, C= ( 0 kSO. C. H, C==< 0 H2C ° NEW aR X //\O net3 CH2CIZ \ I O \ HO'a 0 ho F _a F--\0 HZC I NCO H2C O 'al Toluol F ? C ( 0 0 \ Han H H H N N ° KOCG9e X X H H /\O Kieselgel I 0 CHC13 2 OH

Die Amidierung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base und eines Dehydratisierungsmittels.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlor- ethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.

Als Basen für die Derivatisierungen eignen sich die üblichen basischen Verbindun- gen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali-oder Erdalkalihydroxide wie Lithium- hydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkali-oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kalium- carbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat oder-etha- nolat, Kaliummethanolat oder-ethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.

Die Derivatisierungen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis 150°C, bevorzugt bei 0°C bis 25°C, durchgeführt.

Die Derivatisierungen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Bei der Durchführung der Derivatisierungen werden die Basen im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von I bis 1,5 Mol, bezogen auf 1 mol der jeweiligen Carbonsäure, eingesetzt.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diiso- propylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyl- oxy-tris- (dimethylamino) phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäuredi- phenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di- cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.

Außerdem wurde ein Verfahren gefunden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I') in welcher A, Rl, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und D und E gemeinsam Reste der Formeln bilden,

worin R33, R35, R36 und R38 für Wasserstoff stehen, und R34 und R37 die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I") in welcher A, R1, R2 R3, R31 und R32 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Katalysators und gegebenenfalls eines Lösemittels isomerisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden : 0 10 % Pd/C O O n-Butanol O O w 5' 1 1

Als Lösemittel eignen sich beispielsweise Alkohole.

Bevorzugt ist n-Butanol.

Als Katalysatoren eignen sich Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der allgemeinen Formel (I"), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente.

Ganz besonders bevorzugt ist Palladium adsorbiert auf Aktivkohle.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 80 bis 200°C, bevorzugt von 100 bis 150°C.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher

R und R3 gleich oder verschieden sind und oder(C1-C6)-Alkylstehen,fürWasserstoff und D und E gemeinsam Reste der Formeln bilden, wrin R, R32, R33, R, R, R36, R und R38 gleich oder verschieden sind und Wasser- stoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher R3fürWasserstoffoderMethylstehen,R2und und D und E gemeinsam Reste der Formeln bilden,

worin R, R, R33, R und R35 Wasserstoff bedeuten.

Außerdem wurden Verfahren gefunden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher D, E, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man bei [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher D und E die oben angegebene Bedeutung haben und

R39 oder für (Cl-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, selektiv die Estergruppe reduziert und das Reaktionsprodukt unter sauren Bedingungen, gegebenenfalls nach Voraktivierung der Carboxylgruppe zum Lacton cyclisiert, oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher D und E die oben angegebene Bedeutung haben und R40 für (Cl-C4)-Alkyl oder (C3-C4)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein können, selektiv die Carboxylgruppe reduziert und das Reaktionsprodukt zum Lacton cyclisiert, oder [C] Verbindungen der allgemeinen Fonnel (VI)

in welcher D und E die oben angegebene Bedeutung haben, zuerst unter geeigneten Reduktionsbedingungen zu einem Hydroxylacton reduziert und anschließend in einem inerten Lösemittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), R2'-Q (VII), in welcher R2'ftir (C1-C6)-Alkyl steht, und Q für ein Alkali-oder Erdalkalimetallhalogenid, bevorzugt Mg-X, steht, umsetzt und unter sauren Bedingungen zum entsprechenden Lacton cyclisiert, oder [D] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in einem inerten Lösemittel mit mindestens zwei Mol-Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umsetzt und unter sauren Bedingungen zum entsprechenden Lacton cyclisiert, oder

[E] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in einem inerten Lösemittel zuerst mit einem Mol-Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umsetzt, und dann mit mindestens einem weiteren Mol-Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) R3'-Q' (VIII), in welcher R3'für (C j-C6)-Alkyl steht und Q'die oben angegebene Bedeutung von Q hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, umsetzt und unter sauren Bedingungen zum entsprechenden Lacton cyclisiert.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel- haft erläutert werden :

Als Reduktionsmittel für das Verfahren [A] eignen sich komplexe Metallhydride.

Bevorzugt ist Diisobutylaluminiumhydrid.

Als Lösemittel eignen sich inerte Lösemittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, THF, Dioxan, Diethylether, Toluol, 1,2-Dichlorethan.

Bevorzugt ist Methylenchlorid.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-40°C bis zu Rückflußtemperatur des Lösemittels, bevorzugt von 0°C bis 30°C.

Gegebenenfalls kann die Cyclisierung der intermediären Hydroxycarbonsäure durch Aktivierung der Carboxylgruppe, zum Beispiel mit Chlorameisensäurealkylester, bevorzugt Chlorameisensäuremethylester, in Gegenwart einer Base, wie zum Bei- spiel Triethylamin, unterstützt werden.

Als Reduktionsmethode für Verfahren [B] eignet sich eine schrittweise Reduktion durch Voraktivierung der Carboxylgruppe mit Chlorameisensäurealkylester, bevor- zugt Chlorameisensäuremethylester, in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Triethylamin, gefolgt von einer Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie zum Beispiel einem Borhydride, bevorzugt Natriumborhydrid.

Als Lösemittel für die Aktivierung eignen sich inerte Lösemittel wie Diethylether, THF, Methylenchlorid. Als Lösemittel für die Reduktion mit Borhydriden eignen sich z. B. Alkohole, insbesondere Methanol.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-40°C bis 40°C, bevorzugt von-20°C bis 30°C.

Als Reduktionsmittel für Verfahren [C] eignen sich komplexe Metallhydride mit reduzierter Reaktivität, wie z. B. Lithium-tris-tert.-butoxyaluminiumhydrid.

Als Lösemittel daftir eignen sich inerte Lösemittel, wie zum Beispiel Diethylether oder THF.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-78°C bis 0°C, bevorzugt von-50°C bis-20°C.

Als inertes Lösemittel für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) in Verfahren [C] bis [E] eignen sich Ether, bevorzugt Diethylether oder THF.

Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-78°C bis 35°C, bevorzugt bei-60°C bis 25°C.

Als Säuren für die Cyclisierung zu den Lactonen eignen sich insbesondere Mineral- säuren, wie z. B. verdünnte wäßrige Schwefelsäure oder Salzsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Medikamente in der Behandlung von Menschen und Tieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Modulation von metabotropen Glutamatrezeptoren und beeinflussen daher das glutamaterge Neurotransmittersystem.

Ein Modulator des metabotropen Glutamatrezeptors im Sinne der Erfindung ist ein Agonist oder Antagonist dieses Rezeptors.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders als Modulatoren des meta- botropen Glutamatrezeptors vom Subtyp 1 geeignet, ganz besonders als Antagonisten dieses Rezeptorsubtyps.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von neuronalen Schädigungen oder Erkrankungen, die mit pathophysiologischen Zuständen des glutamatergen Systems im zentralen und peripheren Nervensystem in Verbindung gebracht werden, eingesetzt werden.

Zur Behandlung und/oder Prävention von neuronalen Schädigungen beispielsweise verursacht durch ischämischen, thromb-und/oder thrombemolischen, und hämor- rhagischen Schlaganfall, Zuständen nach direkten und indirekten Verletzungen im Bereich des Gehirnes und des Schädels. Ferner zur Behandlung und/oder Prävention von cerebralen Ischämien nach operativen Eingriffen am Gehirn oder peripheren Organen bzw. Körperteilen und damit einhergehenden oder vorausgehenden Zuständen krankhafter bzw. allergischer Natur, die primär und/oder sekundär zu einer neuronalen Schädigung führen können.

Gleichfalls eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von primären und/oder sekundären krankhaften Zuständen des Gehirnes, beispielsweise während oder nach cerebralen Vasospasmen, Hypoxie und/oder Anoxie nicht vorher genannter Genese, perinataler Asphyxie, Autoimmunerkrankungen, Stoffwechsel-und Organerkrankungen, die mit einer Schädigung des Gehirnes einhergehen können sowie

Schädigungen des Gehirnes infolge primärer Gehirnerkrankungen beispielsweise Krampfleiden und artero-und/oder arteriosklerotischer Veränderungen. Zur Behand- lung chronischer oder psychiatrischer Leiden wie beispielsweise Depression, neuro- degenerativer Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimersche, Parkinsonsche oder Huntingtonsche Erkrankung, Multiple Sklerose, amyotrophische laterale Sklerose, Neurodegeneration durch akute und/oder chronische virale oder bakterielle Infektionen und Multiinfarktdemenz.

Darüberhinaus können sie als Arzneimittel eingesetzt werden zur Behandlung von Demenzen unterschiedlichen Ursprungs, Himleistungsstörungen im Alter, Gedächt- nisstörungen, Rückenmarksverletzungen, Schmerzzuständen, Angstzuständen unter- schiedlichen Ursprungs, medikamentös bedingtem Parkinson-Syndrom, Psychosen (wie zum Beispiel Schizophrenie), Hirnödemen, neuronalen Schädigungen nach Hypoglykämie, Emesis, Übelkeit, Fettsucht, Suchterkrankungen und Entzugser- scheinungen, ZNS-vermittelten Krämpfen, Sedation sowie Bewegungsstörungen.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden zur Förderung der neuronalen Regeneration in der post-akuten Phase cerebraler Verletzungen oder chronischer Erkrankungen des Nervensystems.

Bevorzugt werden sie als Arzneimittel eingesetzt zur Behandlung von cerebralen SchmerzzuständenoderZNS-vermitteltenKräm-Ischämien,Schäd el-/Hirntrauma, pfen (wie zum Beispiel Epilepsie).

Die Modulation von Substanzen am metabotropen Glutamatrezeptor (direkte oder indirekte Beeinflussung der Kopplungseffizienz des Glutamat-Rezeptors an G- Proteinen) kann an primären Kömerzellkulturen aus dem Kleinhirn überprüft werden.

Elektrophysiologische Messungen an diesen Zellkulturen im"cell attached"-Modus zeigen, daß L-Typ-Ca2+-Kanäle in dieser Präparation durch mGluRl-Rezeptoren aktiviert werden (J. Neurosci. 1995,15,135), wohingegen sie durch Gruppe 11 Rezeptoren blockiert werden (J. Neurosci. 1994,14,7067-7076). Durch entspre-

chende experimentelle Anordnung kann die modulatorische Wirkung von pharma- kologischen Prüfsubstanzen an Glutamatrezeptoren kontrolliert werden. Eine detaillierte Überprüfung der Subtypspezifität unter kontrollierten Bedingungen kann an Xenopus-Oocyten durch Injektion der entsprechenden mGluR-Subtyp-DNA er- folgen (WO 92/10583).

Permanente focale cerebrale Ischämie bei der Ratte (MCA-O) Unter Isofluran-Anästhesie wird die Arteria cerebri media einseitig freipräpariert, mittels Elektrokoagulation diese und deren Nebenäste irreversibel verschlossen. Als Folge des Eingriffs entsteht ein cerebraler Infarkt. Während der Operation wird die Körpertemperatur des Tieres auf 37°C gehalten. Nach Wundverschluß und Ab- klingen der Narkose werden die Tiere wieder in ihren Käfig entlassen. Die Substanzapplikation erfolgt nach unterschiedlichen zeitlichen Schemata und über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p.) nach der Okklusion. Die Infarktgröße wird nach 7 Tagen bestimmt. Dazu wird das Gehirn entnommen, histologisch aufge- arbeitet und mit Hilfe eines computergestützten Auswertsystemes das Infarkt- volumen bestimmt.

Subdurales Hämatom bei der Ratte (SDH) Unter Anästhesie wird den Tieren einseitig subdural Eigenblut injiziert. Unter dem Hämatom bildet sich ein Infarkt. Die Substanzapplikation erfolgt nach unterschied- lichen zeitlichen Schemata und über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p.).

Die Bestimmung der Infarktgröße erfolgt wie beim Modell der Permanenten focalen Ischämie bei der Ratte (MCA-O) beschrieben.

Auf antiepileptische Wirkung kann nach der in NeuroReport 1996,7,1469-1474 beschriebenen Methode getestet werden.

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schizo- phrenie kann nach den in Science 1998,218,1349-1352 und Eur. J. Pharmacol.

1996,316,129-136 beschriebenen Methoden bestimmt werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs-und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa I mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Er- gebnisses zu verabreichen.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der

Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

All, emeines Laufmittel zur Chromatographie I Dichlormethan/Methanol II Dichlormethan/Ethanol III Cyclohexan/Ethylacetat IV Cyclohexan/Dichlormethan V Butylacetat : Butanol : Essigsäure : Phosphat-Puffer (pH = 6) = 200 : 26 : 100 : 60 Abkürzungen DME 1,2-Dimethoxyethan HMPA Hexamethylphosphorsäuretriamid LiHMDS Lithiumbistrimethylsilylamid LDA Lithiumdiisopropylamid MTBE Methyl-tert. butylether THF Tetrahydrofuran MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie

Ausgangsverbindungen Beispiel 1A (3aS*, 6aR*)-5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-on Eine Lösung von 2-Methoxyvarbonyl-4-methylidencyclopentancarbonsäure (189,2 g ; 1,027 mol) in THF (1 1) wurde bei-15°C mit Triethylamin (156,6 ml ; 1,130 mol) und Chlorameisensäureethylester (18,2 ml ; 1,027 mol) versetzt und das Reaktionsge- misch I h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, das Filtrat eingeengt, in Methanol (1 1) aufgenommen, bei-15°C portionsweise NaBH4 (97,146 g ; 2,568 mol) zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufar- beitung wurde mit 1 N HCI versetzt, mit NaCl gesättigt und mit Essigester extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2S04), eingeengt und das Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt.

Ausbeute : 82,03 g (58%) Rf (II, 50 : 1) = 0,42 MS (EI) : m/z = 138 [M+] Beispiel 2A (-)- (3aS, 6aR)-5-Methyliden-hgexahydro-cyclopenta [c] furan-l-on

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels IA wurde aus (lR, 2S)-4-Methyliden-2- (3- phenyl-2-propcnyloxycarbonyl)-cyc ! opentancarbonsäure (31,5 g ; 110,2 mmol ; 97 % ee ; Beispiel 1 in EP 805 145A1, S. 9) die Zielverbindung dargestellt.

Ausbeute : 7,97 g (52 % ; 97 % ee) Rf (I, 80 : 1) = 0,56 Beispiel 3A (+)- (3aR, 6aS)-5-Methyliden-hexahydro-cyclopentan [c] furan-1-on Zu einer Lösung von (lS, 2R)-4-Methyliden-2-allyloxycarbonyl-cyclopentan-carbon- säure (2,0 g ; 9,61 mmol ; 75 % ee ; Beispiel 5 in DOS 44 00 749, S. 11+12) in Di- chlormethan (50 ml) wurde bei 10°C eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in CH2Cl2 ; 17,7 ml ; 26,58 mmol) zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte mit 1 N HCI und Wasser und extrahierte mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), das Lösemittel abge- zogen und der Rückstand in THF (200 ml) aufgenommen. Bei 0°C wurden Triethylamin (6,59 ml ; 47,57 mmol) und Chlorameisensäureethylester (2,27 ml ; 23,78 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 14 h bei 8°C stehen gelassen.

Anschließend wurde mit Essigester und Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit 10 % wässriger HCI, gesättigter NaCI-Lösung, 10 % wässriger NaHC03-Lösung und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (MgS04), eingeengt und der Rückstand durch MPLC gereinigt.

Ausbeute : 260 mg (20 %, 89 % ee) Rr (I, 10 : 1) =0,88 Beispiel 4A (3aS*, 6aS *)-6a-Naphth-2-yl-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-on

Zu einer Lösung von LiHMDS (IM in THF, 0,65 ml, 0,65 mmol) verdünnt mit Toluol (7 ml) wurde bei-78°C eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 1A (90 mg, 0,65 mmol) in Toluol (3 ml) gegeben. Man ließ auf Raumtemperatur kommen, rührte weitere 60 min und versetzte anschließend mit dem Alkylierungsreagenz (Naphth-2- yl-methylbromid, 115,1 mg, 0,521 mmol). Nach 14 h bei Raumtemperatur wurde Wasser (1 ml) zugegeben, das Reaktionsgemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde/Kieselgel filtriert, die Lösemittel abgezogen und das Rohprodukt gegebenenfalls durch MPLC gereinigt ; Ausbeute : 65 mg (45 %) Rf (III, 5 : 1) = 0,34 MS (EI) : m/z = 296 [M+NH4+] In Analogie zur Vorschrift des Eduktbeispiels 4A wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 10Adargestellt.bis Bei-Struktur Ausbeute Rf MS spiel 0 5A \\ 30 0,20 (III, 5 : 1) p I O zou O ==\ 0 ira 0 0 O 0 7A Br 43 407 [M+H+] ~ 0 O === (0 0 I/ 0 V Bei-Struktur Ausbeute Rf MS spiel --0 9a 1 41 0,12 (111,5 : 1) 328 [M+CH3CN+H] r 0 0 V-/ 0 I0A A 59 0,66 (1,80 : 1) 309 [M+Na+] p I O

In Analogie zur Vorschrift des Eduktbeispiels 4A, ausgehend von Edukt 2A, wurde das in der folgenden Tabelle aufgefuhrte Beispiel dargestellt. Beispiel Struktur Ausbeute Rf MS H '0 HA 52 0,18 (111,5 : 1) 304 [M+NH4+] a0 I'll0 0

Beispiel 12A (3aS*, 6aS*)-6a- (4-Hydroxybenzyl)-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1- on

Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 5A (192 mg, 0,59 mmol), K2CO3 (486 mg, 3,52 mmol) in Wasser (4,7 ml) und Methanol (7,1 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N wäßriger HCI auf pH = 2 gebracht, mit NaCI gesättigt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi- schen Phasen wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum die Lösemittel abgezogen.

Ausbeute : 157 mg (quant.) Rf (III, 2 : 1) = 0,31 MS (ESI) : m/z = 286 [M+H+] Bei-Struktur Ausbeute Rf MS spiel 0 13A C\ 79 0,21 (CH2Cl2) 0 HO HO 0 14A Br 43 0,35 (II, 20 : 1) HO 0 15A\ 83 0,31 (II, 20 : 1) 262 0 tß2 [M+NH4+] OH

Beispiel 16A (3a"S*,6"a)-4-(5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]furan-1-o n-6a-ylmethyl)- benzoesäure

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 9A (2,26g, 7,89 mmol) in THF (100 ml) und wäßriger NaOH (1 M, 127 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N wäßriger HCI auf pH = 2 gebracht, 1 h gerührt, mit NaCI gesättigt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Nä2S04) und im Vakuum die Lösemittel abgezogen ; Ausbeute : 2,14g (quant.) Rf (II, 10 : 1) = 0,47 Beispiel17A (3a"S*, 6a"S*)-3- (5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-on-6a- ylmethyl)benzoesäure In Analogie zum Beispiel 16A wurde aus Beispiel 10A (2,30 g, 8,03 mmol) die Titelverbindung dargestellt ; Ausbeute : 1,38 g (63,1 %) Rf (II ; 10 : 1) = 0,45 MS (DCI/NH3) : m/z = 290 [M+NH4+]

Beispiel 18A (3a"S, 6a"S)-4- (5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-on-6a-ylme- thyl)benzoesäure

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 11A (2,2 g, 7,68 mmol) in THF (100 ml) und wäßriger NaOH (1 M, 127 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N wäßriger HCl auf pH = 2 gebracht, 1 h gerührt, mit NaCI gesättigt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum die Lösemittel abgezogen ; Ausbeute : 2,1 g (quant.) Beispiel 19A (3aS*,6aS*)-6a- (4-Allyloxycarbonylaminobenzyl)-5-methylen-hexahydro- cyclopenta[c]-furan-1-on

Eine Mischung aus der Verbindung aus Beispiel 16A (2,02 g ; 7,5 mmol), Allylalko- hol (4,3 g, 74,29 mmol), Diphenylphosphorylazid (2,25 g, 8,17 mmol), Diazabicyclo-

octan (DABCO, 0,17 g ; 1,5 mmol) und Triethylamin (0,9 g, 8,92 mmol) in Toluol (70 ml) wurde 48 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 g Kieselgel versetzt, das Lösemittel abgezogen und der Rückstand durch MPLC gereinigt.

Ausbeute : 1,29 g (53 %) Rf (III, 5 : 1) = 0,23 MS (DCI) : m/z = 345 [M+NH4+] Beispiel 20A (3aS*, 6aS*)-6a- (4-Aminobenzyl)-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-on Beispiel 19A (1,275 g ; 3,96 mmol) wurde zu einer Lösung von Tris (dibenzylidenace- ton) dipalladium (0) (181 mg ; 0,198 mmol), Bis (diphenyl-phosphino) ethan (315 mg ; 0,79 mmol) und Dimedon (4,44 g ; 31,65 mmol) in THF (320 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 N HCI gegeben, die wäßrige Phase mit Essigester (2 x) gewaschen, anschließend auf pH = 9-10 gebracht und mit Essigester extrahiert (3 x). Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und das Lösemittel im Vakuum abgezogen.

Ausbeute : 0,770 g (80 %) Rf (III, 1 : 1) = 0,42 Analog wurden hergestellt : Bsp.-Nr. Struktur Ausbeute Rf H 0,42 21A O 83 (II, 1 : 1) 0 O HAN

In Analogie zur Vorschrift des Eduktbeispiels 4A wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele dargestellt : Beispiel Struktur Aus-Rf MS beute 22A < 46 0,16 (III, 10 : 1) 338 [M+NH4+] ber bu Bk T 23A = 37 0,61 (CH2Cl2) 323/321 Br [M+H+] Br I \ a ' 24A < 98 296 [M+NH4+] O HZC 25A < 22 0,50 (II, 1 : 1] 382/384 [M+NH4+] 0 o I/ 0

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 N-[(3a"S*,6a"S*)-1-[(5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]fur an-1-on-6a- ylmethyl)-benzoyl]]-phenylalanin-methylester Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 16A (50 mg, 0,184 mmol), Phenyl- alanin-methylester (36, 0,202mmol),1-Ethyl-3-(3'-dimethylamino)propyl)-mg; carbodiimid Hydrochlorid (38,7 mg, 0,202 mmol) und Triethylamin (18,6 mg, 0,184 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 10 % wäßrige KHS04 (1 ml) hinzugegeben, das Reaktions- gemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde/Kieselgel, filtriert, die Lösemittel abgezogen und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie gereinigt ; Ausbeute : 43,1 mg (54 %) Rf (II, 20 : 1) = 0,24 MS (ESI) : m/z = 434 [M+H+]

Beispiel 2 N [(3a"S*, 6a"S)-4-(5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-on-6a-ylmethyl- phenyl]-N'-acetyl-phenylglycinamid Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 20A (20,0 mg, 0,082 mmol) in Di- chlormethan (5 ml) wurden bei 0°C, N, N-Dimethylaminopyridin (10,1 mg, 0,09 mmol), 1-Ethyl-3- (3'-dimethylamino) propyl)-carbodiimidhydrochlorid (17,3 mg, 0,09 mmol) und N-Acetylphenylglycin (17,37 mg, 0,09 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 1 M wäßrige HCl zugegeben (0,7 ml), das Gemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde/Kieselgel, mit Dichlormethan filtriert, das Filtrat mit 10 % wäßriger NaHCO3 (0,7 ml) versetzt, erneut über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde, filtriert und im Vakuum das Lösemittel abgezogen.

Ausbeute : 20,7 mg (60 %) Rf(II, 20 : 1) = 0,18 MS (ESI) : m/z = 419 [M+H+] Beispiel3 <BR> <BR> (3aS*, 6aS *)-6a- (4-Phenylmethansulfonyl-aminobenzyl)-5-methyliden-hexahydro- cyclopenta [c] furan-1-on

Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 20A (10 mg ; 0,036 mmol) in Dichlor- methan (5 ml) wurden Triethylamin (12 ul, 0,080 mmol) und Phenylmethan- sulfonylchlorid (7,43 mg ; 0,039 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eine gesättigte NaHC03-Lösung (I ml) zugegeben und das Gemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumen- erde/Kieselgel, filtriert und mit Dichlormethan/Ethanol das Produkt eluiert.

Ausbeute : 4,5 mg (30 %) Rf (III, 2 : 1) = 0,4 MS (ESI) : m/z = 457 [M+H3CCN+H+] Beispiel 4 (3 a"S *, 6a" S *)-4- (5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta [a] furan-1-on-6a-ylmethyl)- benzylsulfonsäureester

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 12A (10 mg, 0,041mmol), Benzylsulfon- säurechlorid (9,8 mg, 0,051 mmol) und Triethylamin (5,8 mg, 0,057 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde 20 Stunden bei Ramtemperatur gerührt.

Das Rohprodukt wurde mittels Chromatografie gereinigt.

Ausbeute : 16,6 mg (76 %) Rf (III, 2 : 1) = 0,33 LC-MS (ESI) : m/z = 440 [m+H3CCN+H] Beispiel 5 (3 a"S*, 6a"S*)-6a- (4-Allyloxy-benzyl)-5-methyliden-hexahydro-cyclopenta [c] furan- 1-on Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 12A (13,3 mg, 0,054 mol), Allylbromid (5,4mg, 0,045 mmol), Cs2CO3 (44,4mg, 0,136 mmol) in Dimethoxyethan (5 ml) wurde 48 Stunden bei 75°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan und 1 M wäl3riger NaOH versetzt und das Gemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumen- erde, filtriert, das Lösemittel abgezogen und der Rückstand durch Chromatografie gereinigt.

Ausbeute : 5,9 mg (39 %) Rf (IIl, 5 : 1) = 0,33 LCMS : m/z = 326 [M+H3CCN+H+]

Beispiel 6 N [ (3a"S*, 6a"S)-4- (5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-on-6a-ylmethyl)]- phenyl-N'-(2, 4-difluorphenyl)-harnstoff Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 20A (20 mg, 0,082 mmol) und 2,4- Difluorphenylisocyanat (14,0 mg, 0,09 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden Essigester (3 ml), Dichlormethan (2 ml) und 1 M wäßrige HCl (0,7 ml) hinzugegeben, das Gemisch über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde, filtriert und im Vakuum die Lösemittel abgezogen.

Ausbeute : 36 mg (quant.) Rf (III, 2 : 1) = 0,36 MS (ECI) = 399 [M+H+] Beispiel 7 N- [ (3a"S*, 6a"S*)-4- (5-Methylen-hexahydro-cyclopenta [c] furan-l-on-6ylmethyl)- phenyl]-3-bromessigsäureamid

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 wurde die Titelverbindung dargestellt.

Ausbeute : 873 mg (83 %) Rf (III, 2 : 1) = 0,20 MS (ESI) : m/z = 320 [M+H+] Beispiel 8 Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 7 (33,5 mg, 0,092 mmol), Triethylamin (11,6 mg, 0,115 mmol) und Morpholin (8,81 mg, 0,101 mmol) in n-Propanol (4 ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, zur Aufarbeitung mit ges. NH4CI-Lösung und Dichlormethan versetzt und über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde, filtriert, die Lösemittel abgezogen und das Roh- produkt durch Chromatografie gereinigt.

Ausbeute : 29,7 mg (87 %) Rf (II) = 0,27 MS (ESI) : m/z = 371 [M+H+] Beispiel 9 (3a"S*, 6a"S*)-6a- (N- (9-Anthranyl-methyl)-4-aminobenzyl)-5-methyliden- hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-on

Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 20A (15 mg, 0,062 mmol), Anthracen- aldehyd (12,8 mg ; 0,062 mmol) in Methanol/Essigsäure (3 : 1,1,2 ml) wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Natriumcyanoborhydrid (5,0 mg, 0,08 mmol) in Methanol (0,6 ml) versetzt. nach 20 Stunden wurde mit Ether versetzt, die organische Phase mit ges. NaHCO3 gewaschen und getrocknet (MgS04). Der Rückstand wurde durch Chromatografie gereinigt.

Ausbeute : 9,5 mg (35,5 %) Rf (III, 3 : 1) = 0,51 MS (CI) : m/z = 434 [M+H+] Beispiel 10 49 mg (0,20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A werden in 20 ml Chloroform gelöst und mit 400 mg Flash-Kieselgel und 23,7 mg (0,24 mmol) Cyclohexen-epoxid versetzt. Die Mischung wird im Ultraschallbad fein verteilt und noch I Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 23,7 mg (0,24 mmol) werden zugesetzt, der Ansatz im Vakuum eingedampft und 48 Stunden stehengelassen.

Zur Aufarbeitung wird mit Chloroform versetzt, über eine Fritte filtriert und das Kieselgel mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformphasen werden eingedampft. Die Reinigung erfolgt säulenchromatografisch (Fließmittel Cyclo- hexan : Ethylacetat 3 : 1) Ausbeute : 24 mg (34,9 %) Rf : 0,14 (Cyclohexan : Ethylacetat 3 : 1) MS (Cl) : m/z = 360 [M+H+] Beispiel 11 Eine Lösung von 60 gel 3 M Schwefelsäure und 30 ul (0,23 mmol) Zimtaldehyd in 400 pI THF wird bei 0°C langsam in einen offenen Kolben mit 49 mg (0,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A, gelöst in 1 ml THF und 350 pI Methanol, gegeben. Nach 5 Minuten werden 14 mg Natriumborhydrid bei 0°C zu der gut gerührten Lösung gegeben. Die Mischung wird noch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit 400 pI Wasser verdünnt, mit festem NaOH unter Eiskühlung alkalisiert und sofort mit MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Fließmittel : Cyclohexan : Ethylacetat 3 : 1).

Ausbeute : 35 mg (48,3 %) Rf : 0,39 (Cyclohexan : Ethylacetat 3 : 1) MS (Cl) : m/z = 360 [M+H+] Analog der vorhergehenden Beispiele wurden die in folgender Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. Aus-Vor- bop. Struktur beute Edukt schrifit Rf MS Nr. anatog Bsp. =X0 12 0 20 IA 4A 0, 74 (l, 350 4040 : 1) [M+NH4+] 0 0 l3/ 19 I A 4A°'3 352 (CH2Cl2) [M+NI-I4+ S H O 14 47 2A 4A>37 (CH2Cl2) ou 0 15 0 0 10 16A 19A 376 [M+H+] o/ HO~ ~O H H 0 16 N I/73 16A 1'ZIl, 462 [M+H+] /o w o Cl, ira O /O 0, 33 (I1, 17 N 41 16A 1 462 tM+1-1+1 t3° _ Vor- Aus- Struktur beute Edukt enalot Rf MS Bop. Bop. 0 0 \\ O O Wu 8 C"-'" 1 : 1 [M+NH4+] zozo C = 0 o n ! 19 HO ~ 96 1 6A I [M+H3CCN HO"+H+1 +HO _ire ou O O 20 81 16A 1 450 [M+H+] 0 HO O 0 ° Y f o T ° 21 0 50 20A 2 20 : 1) 579 [M+H+] H 90 y 0 C O /O 0,44 (I I I, 4 t 8 22/48 20n 2, [M+H3CCN +H+ OH Vox- Bsp. Struktur beute Edukt schrift Rf 1115 Nr. ana) og Bsp. CXi° O 23 H 55 20A 2 0,44 (111,477 [M+H+] 1 : 1) zozo \/O/NH O ? Chira) 0 24 0 32 21A 2 058 (1, 491 [M+H+] \ N/ O H H 25 Fi 88 20A 2 0, [M+H3CCN N +HzC H 0 0 9 I I, 26 Nj 75 20A 2 2 : I) 6 N H+l 0 27 49 75 20A 2 0, 529l, [M+H3CN+ 5 : 1) 0 28 <N O<NJ3J 49 20A 2 °-'"'489 [M+H+] H Vor- Aus- Struktur beute Edukt schrift Rf MS Nr. anatog Bsp. H Choral 0 29 59 21A 2'6 <<'369 [M+H+] ON 0 10 : 1) H chiez zon H Chi21 O 30 o i o \ 66 21 Z 0, 48 (I, 436 10 : 1) [M+NH4+ H 405 31/0 O 92 20A Z 0501) IM+H3CCN +H+ ON H +HO AU N 32 0 0 92 20A 2 0, 32 (11, 394 [M+H+] |t tl" /O 0 \ 390 0,34 (II1, 33 0 31 12A 5 5 : 1) [M+H3CCN +,-, + 0 0 342 \"y-. , +ho N O I/ Vor- Anus- Nr. Struktur beute Edukt analog Rf ms lise. O 424 0,39 (II, 35 O 0'' °')"' [M+H3CCN +H+] zinc \N 0 0 36 0 15A5 / O 37 0 0 15A5 k 0 O 38 0 lA 4A 0 H Choral 39 X 1 99 21A2 N1- N H CIH 0 40 Br quant. 14A40,52 (IIf, 460/462 O q O \ 1 : 1) [M+NH4+] //Sw0 I/ Aus-Vor- Aus- Bsp.-Struktur beute Edukt analot Rf MS Ion % Bsp. 41 r 96 14A 4 0,37 (111,400/402 O 1 : 1) [M+NH4+ /SO I/ O 42 Bf 98 14A 4 0,56 (III, 428/430 O°33 1 : 1) [M+NH4+] 0 0 ber 0 0,63 (111, 474/476 ouzo 98 14A 4 ; 1 (M+NH4+ 0 44 ci 0 92 13A 4 (CO, 29 416 0 H2CI2) [M+NH4+] /\ == (0 45 CIp 91 13A 4 (CH2CI2) /S O I/ 0 Anus- Aus- Struktur beute Edukt Rf MS in % Bsp. 0 4G CO 96 13A 4 0, 23 402 \ O \, O (CH2C12) [M+NH4+] Bsp. 0 ce Yj""'" O S, 0 48 quant. 12A 5-372 [M+H+j 0 0 49 0 72 12A 5 331 [M+H+] 0 o I 0 ouzo o fT ° 50 H2N""tH 50 20A 2 0, 2108 () 1, 377 [M+H+] t3 / Aus-Vor- NP ; Struktur beute Edukt enalot Rf MS In % Bsp. 0 O 51 Hz N I 69 20A 2/"'377 [M+H+] H \ 0 r y o o 52 0 95 20A 2 0, 25 (lil, 2ri y H 0 0 /\ o o 53 0 N- 89 20A 2 0, 27 (111, il ., 0 Ber 0, 22 (If, 480/482 54 0 quant. 14A 4 0, 22 (11, 480/482 \ S-O 10 : 1) [M+NH4+ S-0 O 55 '"'auant) 4A 4 0 _ S Vor- Aus- Struktur beute Edukt scalot Rf MS Nr.in % ana Bsp. 0 CI p 0, 25 436/438 oc =Tc S-O s-0 ALE CI cl 0 quant. 13A 4 0, 12 (11,442/444 0 10 : 1) [M+NH4+] rr\ h su S o In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele dargestellt. Bsp.-Molge-wicht Struktur Formel Mz+H Nr. [g/mol] 0 \ O 58 N C24 H26 N2 03 390,4864 391 N \N I O "- 0 'o 59 H C26 H23 N 03 397, 4781 398 N-irez \ I O 0 " 60 s ° HX t C23 H22 CI N 04 411, 8891 412 O/N/ CL 0 0 61 H 0 3 C22H19C12N03 416,3076 416 cri N I cri 0 0 ci a C22 H 19 C12 N 03 416, 3076 416 a O G Bsp.-Molge-wicht Nr. Struktur Formelmo Mz+H n r< 0 63 a H C22 H19 C12 N 03 416,3076 416 cri N 0 C 0 64 H C24 H22 F3 N 03 429, 4431 430 F N _, rye F 0 65 0 C23 H22 N2 05 406,4422 407 ol N X N I I O O C O 66 H C25 H24 F3 N 04 459,4695 460 F F N F 0 0 /O K° 67 0 I C21 H25 N OS 371, 4371 372 H N/ 0 O Bsp.-Mo) ge- WMht 'Struktur Forme),, Mz+H Nr. Ig/moij 0 68 0 C24 H29 N 05 411,5025 412 po 0 C 69 O I C22 H27 N OS 385, 4642 386 po 0 0 0 K° o rrr ° 70 \ N I/C23 H29 N OS 399, 4913 400 0 N 0 0 \ O 71 H I C23 H29 N OS 399, 4913 400 O N/ 0 N 0 O \, O o r ° 72 C23 H29 N 05 399, 4913 400 0 N _Ire 0 Bsp.-Mo) ge-w) cht...,, Struktur Formel Molge-wicht Mz+H Nr. [g/mot] Zozo \ O 0 0 73 \ N I/C22 H27 N 05 S 417,5282 418 0 N 0 vs 0 Q \ O 74 JJ C25 H25 N 05 419, 4817 420 0 N 0 /O 0 0 75 XN C26 H33 N 05 439,5566 440 0 N 0 0 \ O 76 o H S ° O 0 S Struktur Formel Molge-wicht Mz+H Nr. [g/mol] 0 ==\ 0 77 C26H27NO5 433,5088 434 O v S0 0 \ O 78 X XNX C28 H31 N 05 461,563 462 40 N /O 0 0 C 79 a C27 H30 Cl N 03 S 484,0621 485 I o In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. Bsp.-Molgewicht Nr. Struktur FormelgmoI Mz+H Nr. ig/moll 0 M N C23H2S02N03 434,3666 434 a i N i Jazz 0 O 81 N C3 1 l137NO3 471,64544 472 H 0 F F 82 41N 1 XJ C24H22F3NO X 430 F 0 ci 83 \ I/C26H28CIN03 437,97096 436 0 O ri o o 84 C27H29NO3 415, 53708 416 U Bsp.-Molgewicht Nr. Struktur Formelgmol Mz+H Nr. Ig/moll O O 85 a 453, 54284 454 ZON ZUT ^/O 0 0 i 86 O C29H27NO3 437, 54344 438 H N H 87 N N ! C) 9H2) N03S2 375. 5t2) 2 376 / S 0 N 0 N 88 0 0 C26H26N203 414, 50872 415 // N H N F 0 0 89 0 0 C241-12OF2N203 422, 4354 423 N'JO" H F 0 90 0 0 C25H24F3NO3 443, 47013 444 N" F H H Bsp.-Molgewicht Hsp-Síruktur Formel'gmol Mz+H 0 Br p 91 C26H25Br2NO3 559, 30205 558 // N Br Ber O 92 H C 24 H29N 03 379,50363 380 0 H O 93 f) H ! C22H27N04 369. 46479 370 O/ N 0 O M 0 0 C3lH31NO5 497, 59642 498 H H 0 95 0 C29H27NO4 453, 54284 454 O N H 0 96 F C24H22F3NO3S 461, 50704 462 F S'N F''S 0 C 97 ; 29 44304 430 F N F H F Bsp-Struktur Formel Molgewicht Mz+H iVr. Igmol 0 98 F 0 C24H23F2NO4 427, 45201 428 F'I 0 N H 0 99 < 0 C24H23NO5 405, 45461 406 <. A, Aj H H 0 100 C p \ C25H25N05 419, 4817 420 O I/N I/ H 0 101 F 0 C24H22F3NO4 445,44244 446 F 0 N H 0 O o 102 txNßH C23H30N203 382 50715 383 OH Gon 0 o, o 103 C22H3ON203 370, 496 371 Ni H N J Bsp.-.,., Mo) gew<cht 'Struktur Forme),, Mz+H Nr. [g/mol 0 o I o 104 atf H C30H30N203 466,5852 467 \ N 0 0 o N 105 O\/NH H C31 H30N205 510, 59515 S l I 0 0 0 106 C25H28N203 404, 51351 405 // N N f 0 Q O 107 C26H28N204 432,52406 433 NU 'nu N 0 O W o 108 C291434N205 490,60473 491 N 'o 'O/N X o Bsp.-Molgewicht Nr. Struktur Formelmo1 Mz+H =CI 0 109 I/C23H27N04 381, 47594 380 N H \ O \ O r 0 ff ° 110 I/I/C29H28N203 452,55811 453 N H NH 0 11 404,46988 405 N H Hy NU I I 0 0 112 0 N\ C3 I H30N204 494,59575 495 O nu 0 N 0 113 C3lH3lN306S 573, 67322 428 N H H in nu OO Bsp.-Molgewicht Nr. Struktur Formel + Nr. Ig/moll 114 W O/J O C23H23NO4 377,44406 378 OH OU 0 OH O 115 S X C23H23NO4 377, 44406 378 , : %',// z H OH 0 o 116 I o C30H29N04 467, 56993 468 /N/ I) jN H 117 vN JX C24H22F3NO4 445 44244 446 HUI F ICUN H 0 F US F 0 0 0 C26H23F6NO4 527, 46791 528 F'FF I/ F F F H =X0 n, Y 0 119 o C30H35NO4 473, 61775 474 N u O 120 C26H27NO4 417, 50939 418 O/N/ H Bsp.-Molgewicht Nr.) g/mo)) 0 0 121 o C30H29NO4 467, 56993 468 zozo 0 0 v A 122 0\ H C30H27N03 449,55459 450 N- H Chiral 0 0 \ O 123 HO,,/C23H29N04 383, 49188 384 ZON H Chiral 0 O 124 C23 H29N04 383,49188 384 N H 0 125 0 0 C22H28N203 368, 49006 369 N/ N" H Bsp : Molgewicht ,,'Struktur Forme).".. Mz+H Nr. ig/moll \\ 126 9 ; N\ß\N C24H23N303 401, 46921 402 Nez H 0 0 127 0 C29H34N205 490,60473 491 H H 0 128 ts ¢H C30 H29 N 04 467,5699 468 //N/ 0 129 0 O 0 C25 H26 N2 04 418, 4969 420 0 130 0 130 H gH43 C26H28N2i 4 432,5241 433 A0 H H 0 131 h H/¢X C25 H26 N2 05 434s4964 435 y H// lN 132 0 0 C27H28N204 444, 53521 445 // OH H Bsp.-Molgewicht Nr Struktur Formel Molgewicht Mz + H Nr. ig/moll 133 o 0 C28 H32 N2 04 460,5782 461 N H 1i 0 ß4 H H C27 H30 N2 O5 462b5506 463 /H/ H H 135 0 0 C30 H28 N2 04 480,5687 481 'ait H 0 136'jo 0 C31 H30 N2 04 494,5958 495 H H 0 F F 137 F I O I C24H22F3N03 429,44304 430 FEZ 0 O zozo 138 vH<J C28H31NO4 445,56357 446 HO ; t Struktur Forme),,., Mz+H 0 n 0 139 < < H C25 H25 N 05 419, 4817 420 0 I H H 0 0 F F 0 0 140 r J C26H23F6N03 51 1,4686 512 H F FIV F 0 f ° IC25 H24 N2 03 ; 400, 4816 401 | H N o o o 142 \/op I p i C38 H34 N2 OS 598, 7051 599 0 a o 0 C39 H36 N2 05 612,7322 613 H y H 0 0 144 C40 1138 N2 05 626,7593 627 w I3sp.-Molgewicht 'Struktur Forme) °.. Mz+H Nr. jg/moll 0 145 S C25H34N205S 474, 6241 3475u. H Br vs \ O 146\/N/C27H32N205S 496,6305 497 H 0 su 0 o W o H 0 0 147 C30H36N205 504. 63) 8 p 0 0 0 148 H 0 C33 H32 N2 05 536,6334 537 0yin in fui O- O 149 I/ C27 H32 N2 04 448,5671 449 H ZOZO H O 150 C29 H36 N2 04 476, 6213 477 /N \ H I3sp : Molgewicht Nr. Struktur Formelgmo' Mz+ H 0 151 C28 H34 N2 04 462,5942 463 oic. 11, N, H O 152 y 0 C31 H40 N2 04 504, 6754 505 So 'Y H 0 153 i fl ß f ! J ° C32H40N204 516,6866 517 So b 0 154 SNw H C30 H36 N2 05 504,6318 505 So N H 155 C32 H38 N2 04 514,6707 515 NO/N \ H O 156 s C28 H34 N2 04 462,5942 463 NO/N I H 0 157 C31 H38 N2 04 502,6595 503 H 0 \ ouzo 158 N C27 H32 N2 04 448, 5671 449 H H 0 N I Bsp : Molgewicht Nr. Struktur Formel Imo Mz+H Nr. IWMOII 0 159 C29 H36 N2 04 476,6213 477 N PO I) 0 0 160 C28 H34 N2 04 462,5942 463 0 0 0 161 N C31 H40 N2 04 504,6754 505 ? jH Po 0 0 I \ O/I o 62 H C32 H40 N2 04 516,6866 517 o N 0 \ O/ 163 C30H36N205 504, 63182 505 I--,-H Oui (j OJ I3sp : Molgewicht .,. Struktur Forme).".. Mz+H Nr. Ig/moll o io 164 C32H38N204 514,67066 515 zozo I N O 165 C28H34N204 462,59418 463 i W I H Zozo 0 166 C-IIH38N204 502,65951 503 zozo In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. Bsp.-Molge-wicht Struktur Formel (gmo Mz+H Nr {g/moll 0 0 C23 H24 N2 04 392,4587 393 H H OC N F \\ 168 F \ I \ I 4306 431 N''N H H 0 169 I C25 H32 N2 03 408,5454 409 H ru H 0 170 0 0 C23 H22 N2 04 390,4428 431 N, KAN H H \ O 171 ci 0 0 C23H22Cl2N204 461,3488 461 Oc H H H H 172 0 0 C22 H21 Cl N2 03 396,8773 397 ci N N H H Bsp : Molge-wicht Nr Struktur Formelgmo Mz+H Nr jg/moll /O 173 C28 H32 N2 04 460,5782 461 N N H H H ro 0 174 0 C24 H32 N2 03 396, 5342 397 N N \ H H 0 175 0 0 C31 H44 N2 03 492,7079 493 N N H H o-0 O 176 N 0 0 C22 H21 N3 05 407,4298 408 -aN N H H I 0 P ß 5 N5 03 |) 40 N o i o I N I H 0 0 0 178NItN C32 H38 N2 03 H H Bsp.-Molge-wicht Bsp.-Struktur Formel Molge-wicht Mz+H Nr [g/moll 179 0 0 C26 H24 N2 03 412,4928 413 \ I NN \ I H H 90 180 Br s 0 C22H2] BrN202S 457,3929 457 H H H H 0 181 H 0 C23 H30 N2 03 382,5072 383 'N-N \ H H 0 /O 182 p \ I C20 H24 N2 OS 372,4247 373 HZC cl 0 po /I N''N I C24 H23 F3 N2 03 444,4577 445 FTF H H F 0 F O ° X° | C21 H26 N2 04 370,4524 371 O N N \ H H Bsp : Molge-wicht Nr Struktur Formelgmo'Mz + H Nr ig/moll 0 0 ! t C25 05 | | N H 0 CL 186 0 0C23 H23 Cl N2 03 9044 9044 411 H H H H CI,., \ I 0 C22H20CI2N203 431,3223 431 LU cri a CI In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 wurden die in der Tabelle dargestellt.aufgeführtenVerbindungen Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H Nu. g/mol O 188 0 0 C17H20CIN04S 369,8703 334 /\/5 s O H 189 \ C23H23N04S 409, 5081 410 I h 0 H 0 190 0 C22H22CIN04S 431, 9419 432 N 0 H 0 191 0 C19Hl9NO4S2 389,4956 390 11 s O 192 O ¢)/O C21 H29NO4S 391, 5336 392 N / O Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H N r. [gmol O 193 p \ C19H25N04S 363,4794 364 N 0 H 194 O O C 1 8H23NO4S 349,4523 350 / 0 195 o H ° t b 383,8973 384 11 Cul S 0 H 0 0 X C21H21NO48 383,4698 384 I \ OH/ sl N) 7 197 S I/C25H29N04S 439,5782 440 s- N Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz + H N r. " O O 198 0 C2lH20CIN04S 417,9149 418 cri \ ci S" / OR 0 0 ) 99 C2SH27N04S 437,5622 438 S" 11 N 0 H 200 11 C19Hl8CIN04S2 423,9406 424 CS/ON 0 O Ci 0 201 k as 321, 3981 332 /O H/ s N 0 H \ 0 f< ° 202 I C21H20CINO45 417, 9149 418 I \ OwH/ Bsp.-Molge- Nr. Struktur Formel wicht Mz+H N r. Iglmoll 0 203 0 I 349,4523 350 11 s, o b 204 3 C C22121C12NO48 466,387 466 N \ Cl cri 0 205 11 C24H27N305S 469,5639 470 \ III 0 11 N N N 0 H N/H 0 O 206 0 C22H23NO4S 397,4969 398 i \ OwH/ sol_ 0 207 0 C25H23NO4S 433,5304 434 1 11"11 Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H Nr. 0 3"' C21H20BrNO45 462 365 §1 I \ OH/ SI-I 0 209 0 C25H23NO4S 433,5304 434 _ ¢X° H s // In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 wurden die in der Tabelle dargestellt.aufgeführtenVerbindungen Bsp.-Molge- Bsn.- Struktur Formel wicht Mz+H N r. 0 O \ O 210 sl C25H2805S 440,56291 441,2 ==c : 0 0 211 ¢ ° C25H2205S 434,51509 435, 1 tfX0° 0 212 0\\/10 C2lHl9CI05S 418, 89958 419, 1 ) 0 0 213 0 0 C25H2205S 434, 51509 435, 1 \ \ SO/ 0 0° 2) 4 00 j C25H2605S 438.54697 439, 1 's-0 Bsi).-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H N r. Ig/moll 0 0s, 0X°° 215 olls"0 C24H26N206S 470,54862 471, 1 N N I/ N 0 \ O 216 0\"0 C23H23N065 441,50686 442, 1 0 S., 0 AN H 0 O T 0 C16H18055 322,38286 323, 1 O\O /Sw0 I/ 0 0 218 0, 0 C22H2206S 414, 481 414, 1 SO/ o 0 0 219 0\\//o C2lH2005S 384,4546 384, 1 0 C o 220 00 ! C) 9H) 7C) 05S2 424, 9254 4M su S 1 ci- Bsp : Molge- Struktur Formel wicht Mz+H Nu. [gmol O 221 a. 0 0 0 222 0 C19HI805S2 390, 4803 390, 1 S OS O/ 0 0 223 C25H23NO7S 481,5286 481,1 bzw NU 0 224 0 C21 H28 05 S 392, 5183 392,2 C\//0 S, o I/ 0 "' ouzo S, 0 0 226 O C19H2405S 364, 46413 364, 1 OW i0 / Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz+ H [g/moll =<T° O 227 \S"C18 H22 05 S 350,437 350, 1 OO X o 0 228 0 C18H21CI05S 384,8821 384, 1 OO Cl\\S//O choral O I\ O 229 S=° C25 H30 06 S 458,5782 458,2 SO o H 0 230 H 0 0 C21 H22 N2 06 462, 547 il / / 0 In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 wurden die in Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. Molge- Struktur Formel wicht Mz+H lYr. [g/moll 0 0 231 C22 1120 C12 03 403,3089 404 jazz cri O O 232 C22H20BrF03 431,3053 432 I \ p Br 0 0 0 233 C22 H21 Br 03 413, 3148 414 Br 0 0 234 C26 H28 03 388,5113 390 0 C) 235 C24 H26 03 362, 413 363 O Motte- Struktur Formel wicht Mz+H jg/mo)) 0 0 236 C25 H26 05 406,483 407 0 0 237 I C20 H19 CI 03 S 374,8896 376 | CA 0 zizi 0 o 238 JS 24H25NO4 391 4712 392 cl Xo° N \ Fi O O 239 cl J C22 H21 Cl 03 368,8639 370 \ O 0 0 240 C26 H24 03 384,4794 385 / / - , 4Ao° 241 C24 H26 03 362, 473 363 O Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H N r. ig/moll 0 242 0 C19 H25 N 03 315, 416 316 tvo i 0 243 1'I 5244 373 _ O 0 244 0 C22 H29 N 04 371, 4807 372 0 0 245 0 C20 H27 N 03 329,4431 330 0 0 O 246 C23 H31 N 03 369,5085 371 / 90° C 247/C (384, 5231 386 "nu " /NJ Bsp : Molge- Struktur Formcl wicht Mz+H N r. Igmol O 248 O^ I p C21 H27 N 04 357,4536 358 1 NO/ In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5, ausgehend von Edukt 14A, wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. Bsp : Molge- Nr. Struktur Formel wicht Mz nu. "=° 249 B'r 2697 380 Ho0o 0 Br o 250 , 3085 390 ber 0 O Br 251 C26 H29 Br 03 469, 4232 468 Br43 Qo Br 0 Br O 252 C23 H23 Br 04 443,3414 442 0 z O 253 B C17FI16BrNO3 362,226 361 0 asp : Molge- Nr. Struktur Formel wicht Mz [g/mol 0 Br zip 254 Õ C22H20BrN05 458, 3124 457 \ O N 11 0 O O Br'p 255 ci Br C22Hl9BrCI203 482,2049 480 a ce Br 0 Bu 256 C20 C20H21Br05 421, 2914 420 | n nez O 0 0 0 257 Br 0 C24 H25 Br 04 457,3684 456 0, 0 ber 258 XC26 H23 Br 03 X / Mo) ge- Struktur Formel wicht Mz Nr.g/mol 0 Br zip 259 0 C28 H25 Br 03 489, 0 If 0 e 260 0 C29H26BrNO4 532,4389 531 0 ber 0 w I/sr o 261 I C30 H29 Br 03 517,4678 516 £L ° \ v _O 0 262 ¢S ! C22 H20 Br2 03 492, 2109 490 O ber 263 ! C25H22BrN03 464.363 463 0, Mo ! ge- Struktur Formel wicht Mz Ig/moll gmol BER 0 I/Br O 264 C28 H25 Br 03 489, 4137 488 /I O/ \ O Br 265 CNCO C24H20BrNOS 482,3347 481 nô 0 Ber 0 Br'p B 0 266 C21 H20BrN03 414,3025 413 NCr 0 A0 B'r 0 Br 'p 267 C24 H25 Br 03 441,369 440 1, j' Br 0 Br y 268 C28 H25 Br 04 505, 4131 504 C°ef° I i I i Mo) ge- Struktur Formel wicht Mz nu. lgmol O Br 0 269 I C24 H23 Cir 03 439, 3531 438 0 0 Br 0 270 C22H19BrC1203 482,2049 480 CI/ jazz 0 271 Brv C22H19Br2F03 510,20133 508 F : ll bu B r 0 272 n ! C22H20Br203 492,2109 490 Br/ 0 su 273 C26H27BrO3 467,40729 466 /i _O Bsp : Molge- Nr. Struktur Formel wicht Mz Nr Ig/moll 0 Br zip 274 VV t 44l36905 440 0 0 275 I C23H23Br03 427, 34196 426 0 I/ Br. 0 o 276 ; Br X0 C23 X \ O 0 ber 0 277 o\òtz t Z /I vO 0 zozo 0 e 278 t 11 C20Hl8BrCI03S 453, 78566 452 / CRI Bsp : Molge- Struktur Formel wicht Mz IYr. Nr. {g/moll 0 Br zip 279 C24H24BrNO4 470,36718 469 A0 H H 0 B'r 0 280 C C22H20BrC103 447, 7599 446 \ O 0 O N.. O Br O 281 C22H2OBrNO5 458, 3124 457 0 \ _O ber 0 O Br 'p 282 C26H23BrO3 463,37541 462 OC 0 0 283 I \ C24H25B03 441,36905 440 , go k O 294 Br C19H24BrNO3 394, 31203 393 iNo i Molge- Struktur Formel wicht Mz Nu. [g/mo) j O 285 0 C23H32BrNO3 450,42039 449 285 y 1' I 0 sr 286 0 Br 0 C22H28BrNO4 450,37676 449 Pro 0 bu Br- o 287 Br 0 C20H26BrNO3 408,33912 407 / NO O Br 0 288 I C23H30BrN03 448,40445 447 C 0 B'r 0 o 289 C23H3lBrN203 463, 41912 462 nu 1 JNO O 290 B, C21 H26BrNO4 436, 34967 435 1 0 In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H Nu. gmol O zon N H O 292 N 0 C22 H29 N3 03 383,4948 384, 2 13s S° H 0 293 N aN v ° C27 H3 I N3 03 445,5664 446,2 N H =gc 0 294 0 C21 H26 N2 03 354,453 355, 2 CN, j N H 0 O 295 HOo 0 0 C22 F128 N2 04 384,4795 385, 2 Zanzi H 0 O 296 N 0 C22 H28 N2 03 368, 4801 369,2 N N H Bsp : Molge- Struktur Formel wicht Mz+H Nu gmolJ O 297 0 t 24" {394, 5183 395,2 N I/ N 0 O N 298 \0 C29 H33 N3 03 47t, 6047 472,3 N NON H O zozo 299 o C23 H29 N3 04 411, 5053 412, 2 Nez N H O N A, zu N H O 301 1 0 C20 H26 N2 03 342, 4418 343, 2 N N H O s O N2 OJ 370,496 371,2 | wN/ H H Bsp :-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H N r. 0 O 303 0 0 C25 H36 N2 03 412,5773 413,3 N A A J M 0 304 XJTH X t 5 NA 501, 6312 502,3 0 0 0-ON /\NXO C21H26N2035 386,517 387,2 , N, A'a N H 0 306--o 0 0 C25 H32 N2 05 440,5442 441,2 NN/ H 0 307 0 C26 H34 N2 05 454,5713 455,3 0 1,N"KN H 0 O 308 0 C25 H33 N3 05 455,5589 456.2 0 N "AU N 309 C30 H35 N3 03 485, 6318 486,3 J H H Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H N r. 0 0 H O N N " H N H O 311 ; 1/°. 427,5483 428,3 p I 0 I 312 0 0 C25 H36 N4 03 440, 5907 441,3 N/ H 0 313 N 0 0 C23 H31 N3 03 397,5219 398,2 N-,-A N H O H 314 0 0 C24 H30 N2 05 426, 5171 427,2 _ H H I 0 315 0 0 C28 H33 N3 03 459,5935 460,3 N N H 0 O 316 N 0 0 C24 H33 N3 03 411, 5489 412, 3 Lj. Aj H Bsp.-Molge- Nr. Struktur Formel wicht Mz+H Ig/mol/ 0 3 t) ; o C26H38N403 454, 6178 4 5,3 N 318 N 0 X C26 H35 N3 03 437,5872 438,3 N N 319 N o 0 C22 H25 N3 03 379,4629 380,2 N/ 0 O 320 U° 0 C24 H32 N2 03 396,5342 397,2 NON H /\ 0 321 J t 7 H43 N3 U4 593,773 594,3 'l o I w o N H 322 0 0 0 C23 H30 N2 04 398, 5066 399,2 N N H 0 0 ° JX | C23 1129 N3 04 411,5053 412,2 N H Motte- Struktur Formel wicht Mz+H Nu lgmol/ O 324 HN O C23 H31 N3 03 397,5219 398,2 Nr. Ig/mOII H 0 325 N 0 0 C23 H31 N3 03 397, 5219 398,2 f \. N'./ U 1 f 326 ON 0 0 C23 H30 N2 03 382,5072 383,2 "KN H 0 O 327 (D XN/C, 396,5342 397,2 I if On H 0 O 328 ON 0 0 C27 H37 N3 03 451, 6143 452, 3 zain H 0 329 ON 0 0 C28 H39 N3 03 465,6414 466,3 ON,A N H 0 0 330o N o I 0 469, 586 470, 3 I H Mole- Struktur Formel wicht Mz+H lys. Ig/moll O 331 N 0 352,3962 353, 1 N Nj N H 0 O 332 \N O 425,576 425,6 | N N H 0 333 o 0 352,437 353.2 H H 0 O 334 N o 0 353,3839 354, 1 N H H 335 NN O I 353, 3839 354,1 S0 H H 336 N 0 0 351,4087 352, 2 CN/ H H In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5, ausgehend von Edukt 13A, wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. Bsp : Molge- Struktur Formel wicht Mz+H nu. [gmol] OH OH \ 337 f 336, 8187 337, 1 leu 0 338 CA 0 346, 8575 347, 1 po 0 0 339 0 424,9723 425,2 0 Go 340 398,8904 399, 1 0 O 341 ClXOO 318s8033 319, LAJ 0 0 342 317, 775 318, 1 0 Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H Ig/moll cul CI 343 Cl ; O 376,8404 377, /°) <0 tu 0 o 344 p CIO 412, 9174 413, 1 o a 0 G O 345 I 9244 419,1 / 0 a o 346 0 444,9627 445, 1 0 IN 0 o 347 487. 98791488.2 \ N \ I o Bsp : Molge- Nr. Struktur Formel wicht Mz+H Nr 0 a 0 348 v° 419, 912 420, 1 C ClXoO //I O ci 0 O CI O 349 444, 9627 445, 1 0 ci \ O CI 350 396, 9181 397, 1 0 0 351 460,9621 461,1 O/°s ow ci 0 ci o ci CI% % ^ ^O/ w ce 0 i 353 I CI 0 382, 891 383, 1 0 Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H IYr. 0 CRI CL 354 m° 465,7503 465 x Ber 0 CA 0 O 355 I 7599 447 Br 0 0 a 0 356 0 422,9563 423,2 0 a 0 357 396, 9181 397, 1 I \ O 0 358 382, 891 383, 1 0 0 a 359 ! 382, 891 383, \ O Bsp.-Molge- Nr. Struktur Formel wicht Mz+H N r. Ig/moll 0 CI O 360 cl 440,928 441, 1 /I vO \-o zozo 0 cri w ci 0 409, 3347 409 gaz CL O CI o CI I \ 403,3089 403, 1 0 0 o.. o- ci a 363 ¢S0, 413,8614 414,1 -qo c. ci 364 0 405, 9694 406, 2 /NO/ Mo) ge- Struktur Formel wicht Mz+H | Nu. [g/mo)) O 365 0 CAI 0 405, 9258 406, 2 N_r 0 O cl 366 363,8882 364,2 N 0 CL 0 O 367 403,9535 404,2 0 gon " 368 ci 0 391,8987 392,2 0 NO/ In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5, ausgehend von Edukt 15A, wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. _ mole- Struktur Formel wicht Mz+H zur HC HzC 369/C20H2403 312, 412 313 po HC HZC | r"C2 1 H2605 3 58,438 359 0° Zozo HZC 0 0 H2c 371 C26H3003 390,527 391 H3C H3C CH3 HZC 'v 1 372 O C23H2404 364, 445 365 H3c-o HIC 373 C2lH2604 342,439 343 \--0 0 O O Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H Nr. [g/moll HC 0 374 H3C C19H2205 330,384 331 -0 o HC HIC W' 0 375 0 C26H2403 384,479 385 HC f X C22H21D603 413, 315 413 Bu 0 HzC po 377 0/-o r°S C24H21N05 403,439 404 N 0 I Bsp.-Molge- Struktur Formel wicht Mz+H A0 v _ HC hic 'v 1 y v 378 O p C24H2603 362,473 363 H3C HZC HC 0 ) HC HZC H2c 380 p C24H2403 360,457 361 Cor 381 ci C cox 4 wy zozo O O Br F H2C 382 C22H2OBrFO3 431, 305 431 -0 0 O O asp : Molge- Struktur Formel wicht Mz+H Nu.., hic HC 383 0 0 C22H2lBrO3 413, 315 413 Ber-6 HZC HZC 384 C26H2803 388, 511 389 w 0 HIC 385 O p C24H2603 362,473 363 Hic HZC HC zozo 386 C25H2605 406, 483 407 0 0 HC HZC CI 387 C20Hl9CI03S 374, 890 375 1 JO 0 Molge- Struktur Formel wicht Mz + H Nr. lg/mol 0 SCH3 nif" 388 C24H25N04 391, 471 392 -0 o HC HZC po 389 0 X C24H2405 392,456 393 0 O-CH3 HC 390 X A C22H2 I C103 368, 864 369 CIP-000 CI O p HC 391//\ \ C26H2403 384,479 385 Po O O HC A0 392 F0 0 C24H2603 362,473 363 Bsp.-Molge- Nr. Struktur Formel wicht Mz+H Nr. Iglmoil HC CH3 w O 393 CH, C231133N03 371,524 372 N 0 N H- CH, In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 9 wurden die in der folgenden Tabelle aufgefiihrten Verbindungen dargestellt. Bsp.-Edukt Ausbeute Rf (Cyclohexan-MS (CI) Nr. Struktur Bsp.-Nr. [%] Ethylacetat3 : 1) [M+ + I] 0 y 394 F 104 0.36 402 F F 0 O O 395 sJW 104 0. 36 380 s- 0 o 396 NtJ 104 0.32 392 H Die in folgender Tabelle aufgeführten Strukturen wurden analog der angegebenen Vorschriften dargestellt. Vox-mus Bsp-Aus-beute schrift Rf (Cyclo-hexan :, Nr. Strukturoo Edukt analog Ethyl-acetat 3 : 1)E-M ; Bei-spiel CI : M+II) 0 HZC 0 po 397 g 4A 1,23 478 (CI) s S Hic o 0 398 J NXO 74,2 20A 11 0,48 404 (CI) 0 a w o a ftT 399, 43,9 20A 11 0,33 428 (EI) N a cl C- 400 H2 0 25, 8 20A 10 0, 44 (1 : 1) 423 (EI) HzC HO HO I-IC O 0 401 31, 9 20A 11 0, 36 399 (EI) I \ \ N CL, I CI-L Vox-mus Bsp-Aus-beute schrift Rf (Cyclo-hexan :, Nr. Strukturoo Edukt enalog Ethyl-acetat 3 : 1)E M ; Bei-spiel CI : M+H HZC O ho 402 49, 6 20A 11 0, 37 450 (EI) N' HZC hic o 403 N 60, 4 20A 11 0, 36 403 (CI) RAZ ou /HzC p O 404 j 37, 6 20A 11 0,5 487 (EI) con, H, C=j ! o 405 0 47, 6 20A 11 0, 38 323 (EI) N HZC p O 406 11 48 20A 10 0, 40 (1 : 1) 394 (CI) HO HA Ho C O CH, 0 407 I \ HO HO Vor-ms Bsp-Aus-beutc schrift Rf (Cyclo-hexan : Nr. (%) analog Ethyl-acetat 3 : 1) Cl : M+H) Bei-spiel f 0 o 408 (/9, 1 20A I 1 0, 43- I \ N

Beispiel 409 <BR> <BR> (3aS*, 6aS*)-6a- (4- (3-Methoxyphenyl)-ethyl)-benzyl)-5-methyliden-hexahydro- cyclopenta [c] furan-1-on Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 12A (11,1 mg, 0,045 mmol), Methoxy- phenylethanol (20,7 mg, 0,136 mmol), Triphenylphosphin (35,7 mg, 0,176 mmol) in THF (3 ml) wurden bei 0°C Azodicarbonsäurediethylester (23,7 mg, 0,136 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser und Essigester versetzt, die organische Phase ein- geengt und der Rückstand durch Chromatografie gereinigt.

Ausbeute : 10,5 mg (61 %) Rf (III, 2 : 1) = 0, 57 LC-MS (ESI) : m/z = 379 [M+H+] Beispiel 410 und Beispiel 411 (3aS*, 5R*, 6aS*)-5-Hydroxy-5-hydroxymethyl-6a-naphthalen-2-ylmethylhexa hydro- cyclopenta [c] furan-1-on (Beispiel 410) und (3aS*, 5S*, 6aS*)-5-Hydroxy-5-hydroxy- methyl-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro-cyclopenta [c] furan-1-on (Beispiel 411)

Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 4A (1,0 g ; 3,59 mmol), N-Methyl- morpholin-N-oxid (0,84 g ; 7,2 mmol), Osmiumtetroxid (2,5% in t-Butanol ; 1,34 ml) in Aceton/Wasser (9 : 1,27 ml) wurde 2 h bei 0°C gerührt. Man versetzte mit 40 % wässriger NaHC03-Lösung (0,6 ml), rührte weiter 30 Minuten, versetzte mit Essig- ester und 1 N HC1, sättigte die wäßrige Phase mit Natriumchlorid und extrahierte mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04), die Lösemittel abgezogen, der Rückstand mit Dichlormethan versetzt und der Nieder- schlag abgetrennt.

Beispiel 410 : Ausbeute : 463 mg (41 %, Diastereomer A, Rf (I, 20 : 1) = 0,13).

Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand durch MPLC gereinigt.

Beispiel 411 : Ausbeute : 335 mg (29 %, Diastereomer B, Rf (I, 20 : 1) = 0,16) und 85 mg (19 %, Diastereomer A).

Beispiel 412 (3aS*, 6aS*)-6a-Naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1,5-dion

Das Rohprodukt aus Beispiel 410 und 411 wurde in Aceton (500 ml) und Wasser (250 ml) aufgenommen, bei 0°C mit Natriumperiodat (16,83 g, 78,73 mmol) versetzt und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abge- saugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand durch MPLC gereinigt ; Ausbeute : 13,55 g (92 %) Rf (II, 20 : 1) = 0,57 MS (DCI/NH3) : m/z = 298 [M+NH4+] Beispiel 413 und Beispiel 414 (3aS*, 5R*, 6aS*)-5-Hydroxy-6a-naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro-cyclopent a [c] fu- ran-l-on und (3aS*, 5S*, 6aS*)-5-Hydroxy-6a-naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro- cyclopenta [c] furan-1-on Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 412 (1,69 g, 6,04 mmol) in THF (70 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von Boran-Dimethylsulfid (10 M in THF, 0,187 ml, 1,87 mmol) versetzt und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt.

Der Ansatz wird auf Essigester und Wasser gegossen, die org. Phase eingeengt und der Rückstand durch MPLC gereinigt ; Beispiel 413 : Ausbeute : 0,150 g (8 %, Diastereomer A) Rf (II, 50 : 1) = 0,23 MS (ESI) : m/z = 305 [M+Na+] Beispiel 414 : Ausbeute : 0,92 g (54 %, Diastereomer B)

Rf (II, 50 : 1) = 0,18 MS (ESI) : m/z = 305 [M+Na+] Beispiel 415 und Beispiel 416 (3a"S*, 5"R*, 6a"S*)-Methansulfonsäure-(6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro -cyclo- penta [c] furan-l-on-5-yl)-ester (Beispiel 415) und (3a"S*, 5"S*, 6a"S*)-Methansulfon- säure- (6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydrocyclopenta [c] furan-1-on-5-yl)-ester (Beispiel 416)

Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 413 und 414 (Diastereomerengemisch, 87 mg, 0,31 mmol) und Triethylamin (107 ul, 0,77 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0°C Methansulfonsäurechlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Puffer- Lösung (pH = 2), trocknete (Na2SO4) und zog im Vakkum die Lösemittel ab.

Ausbeute : 104 mg (94 %) Rf (III, 1 : 1) = 0,29 und 0,35 Beispiel 417 (3a"S*, 6a"S*)-4- (5-Methyliden-hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-on-6a-ylmethyl)- benzoe-säure-phenylester

Zu einer Lösung des Eduktes 17A (50 mg, 0,184 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (51 µl, 0.367 mmol) und Methansulfon- säurechlorid (14.2 µl, 0,184 mmol) gegeben. Nach 1 h wurden Phenol (12,83 mg, 0,138 mmol) und Dimethylaminopyridin (4,5 mg, 0,037 mmol) zugegeben und weitere 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 10% iger wäßriger NaHC03-Lösung (1 ml) versetzt und über eine Fritte, gefüllt mit Bitumenerde/Kieselgel, filtriert, die Lösemittel abgezogen und das Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt.

Ausbeute : 27,8 mg (58 %) Rf (II, 100 : 1) = 0,50 MS (CI) : m/z = 349 [M + H+] Beispiel 418 (3a"S*, 6a"S*)-6a- (N- (2-Phenyl-ethyl)-4-aminomethyl-benzyl)-5-methyliden- hexahydro-cyclopenta [c] furan-1-on

Zu einer Lösung des Eduktes 22A (100 mg, 0,311 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (86 p1,0.623 mmol) und 2-Phenyl- ethylamin (75,3 mg, 0,623 mmol) gegeben und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf Kieselgel gegeben und chromatographisch gereinigt (Fließmittel Dichlormethan : Methanol 40 : 1).

Ausbeute : 35,3 mg (31,4 %) Rf (I, 40 : 1) = 0,25 MS (CI) : m/z = 362 [M + H+] Beispiel 419 (3a"S*,6a"S*)-6a-((S-Benzyl-4-mercaptomethyl)-benzyl)-5-meth yliden-hexahydro- cyclopenta [c] furan-1-on

Zu einer Lösung von Morpholin-methyl (polymergebunden) (74 mg, 0,261 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Edukt 22A (28 mg, 0,087 mmol) und Thiophenol (16,24 mg, 0,131 mmol) in Dichlormethan (1 ml) gegeben. Anschließend wurde Hünigbase (22 1,0,131 mmol) zugesetzt. Der Ansatz wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde über Kieselgel (3 g) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Eluat wurde eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Fließmittel Cyclohexan : Ethylacetat 10 : 1 bis 5 : 1).

Ausbeute : 7,7 mg (41, 1 %) Rf (III, 2 : 1) = 0,63 MS (CI) : m/z = 365 [M + H+] Beispiel 420 (3a"S*, 6a"S*)-6a- (4-Phenyloxymethyl)-benzyl-5-methyliden-hexahydro-cyclo- penta [c] furan-1-on Eine Lösung von Edukt 22A (74 mg, 0,23 mmol), Phenol (21,68 mg, 0,23 mmol) und Cäsiumcarbonat (225,18 mg, 0,69 mmol) in 20 ml DME wurde 72 h unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde anschließend auf ein Gemisch aus Ether, Ethylacetat und 1 N NaOH gegossen, die organische Phase abgetrennt, zweimal mit NaOH und einmal mit Puffer pH 4 gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 64 mg (83,1 %) Rf (III, 5 : 1) = 0,36 MS (CI) : m/z = 335 [M + H+] Beispiel 421 (3a"S*, 6a"S*)-6a- (4-Hydroxymethyl)-benzyl-5-methyliden-hexahydro-cyclo- penta [c] furan-1-on

Edukt 16A (327 mg, 1.2 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst und auf-15 °C gekühlt.

Triethylamin (183 ml, 1.32 mmol) und anschließend Chlorameisensäureethylester (114,8 ml, 1.2 mmol) wurden zugesetzt und der Ansatz bei Raumtemperatur 1 h ge- rührt. Danach wird der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rück- stand in Methanol (5 ml) aufgenommen. Die Lösung wird auf-15 °C gekühlt, portionsweise mit Natriumborhydrid (113.6 mg, 3 mmol) versetzt und noch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz in ein Gemisch aus 1 M Salzsäure und Ethylacetat gegossen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgelplatten (20x20 cm) (Fließmittel Dichlormethan : Ethanol 50 : 1).

Ausbeute : 12 mg (3,9 %) Rf (II, 50 : 1) = 0,16 MS (CI) : m/z = 259 [M + H+] Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden entsprechend der angegebenen Vorschriften dargestellt. Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt Rf-Wert m + H MUS-CI H, C 0 o 422 1 17A 0,21 (II, 20 : 1) 417 N 0 H2c 0 kj" O 423 H 418 23A 0,29 (1,40 : 1) 362 N H HzC O \ O 424 418 23A 0,30 (1,40 : 1) 440 0 H2c o 425"<"-H",-Y-'0 IS 23A 417 HC=< (. J 0 H2C 426 418 22A 0,12 (1,40 : 1) 376 C,)- HzC Cl3° 427 0 418 22A 0, 10 (1,40 : 1) 390 I Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt 1t M + H MUS-CI HIC 428 418 22A 12 (I, 40 : 1) 385 N.a, tec 429 O i X 418 22A 349 I i b i HIC 430 418 22A 0,16 (1,40 : 1) 440 I 1 0 o i Hzc o 431 ci ho 418 22A 0,13 (II, 50 : 1) 431 i i I ci vc 0 432 0 418 22A 0,20 (H, 50 : 1) 328 c3 I H3C H2C 0 433 a HX 1 16A 0,26 (II, 50 : 1) 445 Ll. o Choral H choral 434 18A 0, 27 (ff, 50 : 1) 376 zozo o Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt Rf-Wert M+H (MS-Cl) Choral H2C 0 435 l ISA 0, 20 (11, 50 : 1) 326 B I H Chira HZC O 436 1 1 18A 0, 26 (11,50 : 1) 390 0 H chips Chir HzC O 437 0 0 1 18A 0,28 (11,50 : 1) 399 0 0 H HZC 438 CH3 H3C) 0 18A 0,11 (II, 10 : 1) 428 1 1 Xr 0 0 HzC O 439/ 4A lA 0,63 (1,10 : 1) 306 H2c o 440 0 4A 1 A 0,63 (1,10 : 1) 306 nez NEZ I Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt Rf-Wert M+H MS-CI H2c 0 441 ji f ° 7 20A 0,25 (II, 50 : 1) 348 0-1-N zizi c o 442 OAiH 7 20A 0, 21 (II, 50 : 1) 354 oXo-- 0 o rr ° 443 7 20A 0,41 (11,20 : 1) 349 N HZC 444 < X X 1 7 20A 0,27 (II, 50 : 1) 388 w Hic 445 H3C) v 7 20A 0, 23 (11, 20 : 1) 343 HA° tu H2c 0 HZC O 446 cH o i I 40 (II, 20 : 1) 329 3 3 Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt Rf-Wert mus-cl Hic o 0 447 o 7 20A 0,23 (11, 50 : 1) 342 1-13C H3C XH H Chiez HIC O 448 0 4A 2A 0, 20 329 H3C O \ H3C'CH3 HZC 449 < 3 20A 0,33 (III, 2 : 1) 460 \ v /, s. H roc FC C H C 4 3 20A 0,22 (111,2 : 1) 609 "N M HzC O Cl3/ CH, 451 o 3 20A 0,35 (HI, 2 : 1) 505 N S, HsC \/HZC O 452 b S o 1 24A 0,18 (1,40 : 1) 396 s 0 M+H Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt Rf-Wert 0 Br 2C 453 0 4A IA 0.90 (111,3 : 1) 364 s 0 ci 2 i ( 4540 4A 1 A 0. 60 (III, 3 : 1) 318 M+ MS-EI) s HZC 0 455 F 4A lA 0. 56 (III, 3 : 1) 303 I y HZc o 1XX 4A IA O 56 (111,3 : 1) 363/365 Br HzC O 0 \L o rT< o 457 CH, | 2 | 20A 1°734 (111,2 : 1) 429 N O CH3 CL, Hic 1LcX 4A IA 0,43 (111,3 : 1) 318 (M+ MS-EI) ce Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt Rf-Wert M+H MS-CI) zozo foc F// F H H, C 0 C 460 GNXO 418 22A 0,51 (III, 2 : 1) 418 N'a GON H, C 0 O 461 °S I I 16A 0,23 (111,1 : 1) 406 o I HZc o 462 HC fY ! ° 4 3 : 1) 335 H, c CHU H2C 0 463 9 20A 0,6 (111,2 : 1) 450 0 H2C 2C 464 CHA 4A 1A 0.35 (111,3 : 1) 426 Cl, 0 0 0 H, C Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt Rf-Wert M+H MUS-CI HZC 465 LN 1 6A 343 'Hs O HZC b nr ° 466 SN X 1 16A 370 Zon H2C 0 HZC O 0 467 H ff] l 16A 371 Hic H ° HZC o C 468 H3c 16A 411 H, cl HN J p H3CJC 3 3C CH3 HZC Hic N1 469 O_N/N 0 4A IA 367 po r0 HZC O 470 0 1 25A 0,77 (1, 10 : 1) 421 HsC / C3 O M+H Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt Rf-Wert (MS-CI) (MS-Cl) czar PO 471 4A 0.28 (III, 3 : 1) 417 oliln H3 H3 C HIC 472 N o 4A 1A 0.42 (III, 3 : 1) 414 ci cri Hic o 473 H3c 0 4A IA 0.14 (III, 3 : 1) 284 H3C--/ O HzC O 474 0, 0 4A 1 A 327 H° 0 H3c-o0 475 O N/p 4A l A : 1) 328 rj H3c-o H 476 ° <'4A 3A 9 329 HzC 0 J Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt RWert (MS-CI H HZC O 477 Ho 0 12A 476 12A 31 476 20 31 (11,245 HZc o HC=) 0 478 |, ó 4A IA 0.30 (111,3 : 1) 280 N Hic o H, C=< 0 479 0 5 12A 0, 10 (111, 2 : 1) 303 HO HzC HzC 480 0 5 12A 0,44 (III, 5 : 1) 301 H3cy 0 CH, 3 H2C 481 0 5 12A 0,44 (III, 5 : 1) 313 zizi 0 H2c o o l<o9° 5 12A 0,42 (111,5 : 1) 391 H3C/ H3C CHEZ Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt Rf-Wert (MS Cl) HS-CI H2c a 483 X 5 12A 0,50 (111,2 : 1) 365 i I o i /"r HZC 484 X Vo 5 12A 0,42 (III, 2 : 1) 284 0 HZC o H, C 0 485 5 12A 0,51 (111,2 : 1) 393 i I _o c foc C 486 HIC y 5 12A 0,20 (II, 50 : 1) 330 C'N I/ Y 0 o 4g I ° 5 12A 0,40 (111,2 : 1) 343 I 0 H2C 0 488 11 0 5 12A 0,36 (111,5 : 1) 385 0 Hic b 0 489 5 12A 0,29 (III, 2 : 1) 454 a, I 0 M+H Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt Rf-Wert H2c 0 490 ¢XS v ° 5 12A 0, 36 (III, 5 : 1) 414 0 HzC i HZc o 491 ° 5 12A 0, 34 (III, 2 : 1) 386 N O/ 0 HIC 492 a ° S 12A 0,27 (III, 2 : 1) 404 /N 0 nô O HzC 493 11 5 12A 0,22 (II, 50 : 1) 336 nez N/ H2C O 494 H3C o 5 12A 0,37 (111,5 : 1) 363 H3C 0 HC Hic 495 a 5 12A 0,30 (III, 5 : 1) 427 CouCo li li Bsp.-Nr. Struktur Vorschrift Edukt Rf Wert M + H (MS-Ci) HZC o 496 f" ! ° : 1) 361 w w a i I hic o 497 11 20A |0.56 (111,3 : 1) 362 H2C=CE\° H2C=C--\ 0 3 3 H2C 498 H ° r 10 20A 0.46 (111,3 : 1) 328 HO Ho FizC Q 499 a 6 11 20A 0.43 (111,3 : 1) 364 HzC Hic b 500 fr-< o 11 20A 0. 28 (111,3 : 1) 428 (M+ ; c'MS-EI) I w w rc o 501 X J 11 20A 0. 22 (III 3 : 1) 404 (M+ ; N MS-EI) ON./ 0 In. 502 H, C--0 10 20A 0. 40 (III, 1 : 1) 359 (M+ ; MS-EI) OH