SOMMEIL

La présente invention concerne un extrait de safran particulier pour une utilisation dans le traitement des troubles du sommeil chez l'homme.

Les troubles du sommeil, en particulier l'insomnie, sont des pathologies courantes qui touchent de plus en plus de personnes. En France par exemple, environ 30% des adultes ont des insomnies fréquentes et 15% se plaignent d'insomnie chronique, avec une prévalence plus forte chez les femmes.

Les troubles du sommeil peuvent avoir de nombreuses origines, comme notamment le stress. Les événements stressants de la vie conduisent en effet souvent à ruminer au moment du coucher, ce qui a été corrélé avec l'impression d'un sommeil de mauvaise qualité, et la dépression et l'anxiété sont considérées comme des causes majeures d'insomnie.

De plus, la réduction du temps accordé au sommeil est une caractéristique forte de nos sociétés modernes. L'exposition aux lumières artificielles telles que les téléphones, ordinateurs portables et télévisions pendant les heures d'obscurité active les cellules du cerveau favorisant l'éveil et supprime la libération de la mélatonine qui est l'hormone du sommeil.

Certains médicaments, ou encore la consommation d'alcool ou de boissons contenant de la caféine ont aussi un impact négatif sur l'endormissement et la qualité du sommeil.

De même, certaines habitudes sociales qui engendrent un décalage dans les horaires de sommeil (sorties, travail de nuit), le décalage horaire, le manque d'activité physique s'avèrent particulièrement défavorables à l'endormissement.

On sait que le sommeil est un facteur bénéfique pour la santé et l'équilibre mental. Une nuit complète de sommeil permet en effet au corps d'accomplir toutes les phases requises pour la réparation musculaire, la consolidation de la mémoire, la production d'hormones régulant la croissance et l'appétit, alors qu'au contraire, le manque de sommeil ou le mauvais sommeil ont des effets négatifs à la fois sur la santé et sur l'humeur.

Les effets les plus évidents sont observés sur les fonctions cognitives telles que la réactivité, l'attention, la vigilance.

La créativité et l'innovation sont également des modes de raisonnement particulièrement dégradés par une dette de sommeil.

Le mauvais sommeil joue aussi sur l'humeur : irritabilité, colère, hostilité. En outre, les personnes en manque de sommeil se sentent moins amicales, empathiques et perdent leur capacité à récolter les bénéfices émotionnels d'une expérience positive.

L'insomnie chronique est également considérée comme un facteur de risque pour les troubles anxieux et dépressifs.

Concernant le système immunitaire, le manque chronique de sommeil induit une inflammation chronique en même temps qu'une immunodéficience avec une sensibilité accrue aux infections et une réduction de la réponse immunitaire à la vaccination.

D'autre part, le sommeil participe à l'homéostasie du glucose de telle sorte qu'une réduction de la qualité ou quantité de sommeil dérègle à la fois l'utilisation et la tolérance au glucose. Le manque de sommeil est associé au syndrome métabolique, au diabète de type 2 et à une tendance accrue à l'obésité. L'élévation de la pression artérielle et des risques cardiovasculaires font aussi partie des conséquences à long terme du manque de sommeil.

Pour finir, le sommeil est un facteur de beauté. La peau se réhydrate pendant le sommeil ce qui rend les rides et les cernes moins visibles. Durant la nuit a lieu la réparation cellulaire et tissulaire, le collagène est synthétisé pour restaurer une peau élastique et résistante.

Face à ces constats, plusieurs produits destinés à lutter contre les troubles du sommeil ont été proposés. On peut citer notamment les substances de la famille des barbituriques, aujourd'hui abandonnés à cause du trop grand nombre de leurs effets secondaires graves, ou des benzodiazépines. Des produits d'origine naturelle tels que les infusions ou extraits de passiflore, aubépine, valériane, camomille, pavot, passiflore, houblon, mélisse ou tilleul sont aussi utilisés pour leurs vertus sédatives et anxiolytiques.

L'ensemble de ces produits médicamenteux et des actifs dérivés des plantes agissent en se fixant sur les récepteurs GABAA. Par effet allostérique positif, ils augmentent l'affinité des récepteurs au GABA (GABA : acide gamma-aminobutyrique) qui est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Ainsi, ils augmentent l'activité inhibitrice du GABA rendant le système nerveux moins excitable et des effets anxiolytiques, sédatifs et myorelaxants sont observés.

Cependant, ce mode d'action provoque des effets secondaires telles que des somnolences (à des moments non désirés), des états confusionnels, des chutes... mais surtout une utilisation prolongée entraine un effet d'accoutumance (la substance devient moins efficace), une dépendance et un effet rebond (le sevrage s'accompagne d'un retour des troubles du sommeil).

Pour pallier à ces inconvénients Aritake et al. [1 ] propose d'utiliser un produit d'origine naturelle, à savoir : un extrait de safran présentant une efficacité à la fois sur la qualité du sommeil et sur le temps d'endormissement. Selon [1 ], l'extrait de safran comprenant des crocines et des crocétines est adapté à une utilisation dans le traitement des troubles du sommeil. Cet extrait permet de lutter contre tous les troubles du sommeil, notamment les dyssomnies passagères ou chroniques, les parasomnies passagères ou chroniques. Il est particulièrement efficace dans le traitement des troubles du sommeil liés au stress, à l'anxiété, aux préoccupations, au décalage horaire ou d'origine psychiatrique ou neurologique. Selon [1], une administration de crocine ou de crocétine s'opère par la voie orale à l'aide d'une dose unitaire. Cette dernière doit être calculée en fonction de poids d'un utilisateur ce qui est incommodant et peut être une source d'erreurs indésirables. La présente invention, qui s'appuie sur cette observation originale, a principalement pour but de proposer un extrait de safran comprenant des crocines et des crocétines, pour une utilisation dans le traitement des troubles du sommeil chez l'être humain, visant au moins à réduire une limitation précédemment évoquée. A cette fin, ledit extrait de safran comprend au moins 2% de crocines en poids par rapport au poids total de matières sèches de l'extrait.

Grâce à cette caractéristique avantageuse, il est possible d'obtenir aisément une gélule de complément alimentaire comportant une dose journalière avec une quantité d'extrait adéquate.

De préférence, ledit extrait de safran selon l'invention peut être utilisé dans le traitement de dyssomnies passagères ou chroniques.

Avantageusement, ledit extrait de safran selon l'invention peut être utilisé dans le traitement de parasomnies passagères ou chroniques.

Avantageusement, ledit extrait de safran selon l'invention peut être utilisé dans le traitement des troubles du sommeil liés au stress, à l'anxiété, aux préoccupations, au décalage horaire ou d'origine psychiatrique, neurologique ou liés à d'autres maladies.

De préférence, l'extrait de safran selon l'invention comprend au moins un composé choisi parmi la picrocrocine, les flavonoïdes, les fibres, les protéines.

De préférence, l'extrait de safran selon l'invention présente un rapport crocétine/crocine inférieur à 1/10.

De préférence, l'extrait de safran selon l'invention se présent comme un extrait de stigmates de safran de catégorie 1.

De préférence, l'extrait de safran selon l'invention est obtenu par extraction hydroalcoolique.

De préférence, l'extrait de safran selon l'invention est obtenu par un procédé comprenant la mise en œuvre des étapes suivantes : • extraction hydroalcoolique multiple,

• filtration et évaporation jusqu'à complète élimination de l'alcool,

• éventuellement, séchage sur un support approprié.

Dans une variante de l'invention, ledit extrait de safran peut être utilisé dans une composition.

Dans cette variante, ledit extrait de safran selon l'invention peut être utilisé sous forme aqueuse ou sous forme sèche, la composition comprenant un support alimentaire adapté.

De préférence, ce support alimentaire est choisi parmi : la gomme arabique, la silice, la maltodextrine, le dioxide de titane, l'amidon, le lactose, la cellulose microcristalline du glucose, le sel ou un mélange.

De préférence, ledit extrait de safran selon l'invention représente au moins 0,1 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Avantageusement, ledit extrait de safran selon l'invention peut également représenter au moins 1% en poids par rapport au poids total de la composition.

De préférence, ladite composition se présente sous forme liquide, pâteuse ou solide.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront clairement de la description qui en est faite ci-après, à titre indicatif et nullement limitatif, en référence aux dessins annexés, dans lesquels :

• la figure 1 représente des représentations graphiques des résultats d'une étude clinique en double aveugle contre placebo réalisée avec l'extrait selon l'invention, pour la qualité du sommeil, le temps d'endormissement et le sommeil réparateur,

• la figure 2 représente des représentations graphiques des résultats d'un questionnaire d'autoévaluation d'une étude clinique en double aveugle contre placebo réalisée avec l'extrait selon l'invention, pour la qualité du sommeil, la relaxation et la mémoire.

L'invention vise donc un extrait de Safran comprenant des crocines et des crocétines, pour une utilisation dans le traitement des troubles du sommeil 5 chez l'être humain.

La crocétine est un caroténoïde diacide carboxylique qui existe sous forme libre (crocétine) ou sous forme d'ester de glycoside (crocines). Cette famille de molécules est responsable de la couleur grenat du safran et surtout de nombreuses propriétés biologiques telles que des actions bénéfiques sur î o le métabolisme des lipides, l'athérosclérose, la résistance à l'insuline, la diminution du stress oxydatif, la réduction de l'effet de manque (addiction).

Par extrait de Safran, on entend toute partie de la plante ou toute molécule ou mélange de molécules extraites de tout ou partie de la plante. Préférentiellement l'extrait est issu de stigmates de Safran entiers ou réduits 15 en poudre, encore plus préférentiellement de stigmates de Safran de catégorie 1 dont la teneur en crocines et crocétines est la plus élevée. Les stigmates sont préférentiellement des stigmates séchés afin de les préserver des moisissures et autres contaminations bactériologiques qui affecteraient la comestibilité du produit ainsi que sa teneur en crocines/crocétines.

0 Selon l'invention, l'extrait de Safran comprend au moins 2% de crocines en poids par rapport au poids total de matières sèches, en particulier entre 2 et 50%, encore plus préférentiellement entre 10 et 15%. En effet, cette concentration permet d'obtenir la dose journalière avec une quantité d'extrait adéquate pour être formulée dans une gélule de complément alimentaire. 5 De façon préférée, l'extrait présente un rapport crocétines/crocines inférieur à 1/5 et encore plus préférentiellement inférieure à 1/10. Un tel rapport permet d'assurer que les crocines sont stables dans l'extrait et qu'elles n'ont pas subi d'hydrolyse au cours de l'extraction.

L'extrait de Safran peut comprendre également d'autres constituants.0 Préférentiellement, l'extrait de Safran comprend également au moins un composé choisi parmi la picrocrocine, des flavonoïdes, des fibres, des protéines. Il peut contenir également d'autres molécules organiques. Ces constituants ensemble améliorent l'effet de l'extrait car il existe une synergie entre ces différents constituants. L'utilisation du totum est donc préférée.

Selon un mode de réalisation adapté, l'extrait de Safran, mesuré par analyse spectrophotométrique UV, a un coefficient d'extinction minimum : E ^1% = 5 pour la longueur d'onde de 440 nm et préférentiellement E ^{1 %} 3oonm > 13. Un tel extrait est particulièrement efficace dans le cadre de l'invention.

L'extrait de Safran selon l'invention peut être obtenu par tout procédé adapté. Préférentiellement, il est obtenu par extraction hydroalcoolique, en particulier par un procédé comprenant la mise en œuvre des étapes suivantes :

• extraction hydroalcoolique multiple, avec un solvant contenant préférentiellement de 20 à 80% d'alcool (en volume) ; l'extraction dure préférentiellement 30min à 4h et peut-être répétée 1 à 5 fois ;

• filtration et évaporation sous vide jusqu'à complète élimination de l'alcool.

Divers types de filtrations peuvent être utilisées : par gravité, par surpression, ou sous vide. Le filtre est préférentiellement constitué d'un matériau compatible pour un contact alimentaire. L'évaporation sous vide est préférentiellement réalisée à une température modérée (30 à 50°C) sous pression réduite (100 à 300 mbar).

• éventuellement, le séchage sur un support alimentaire approprié peut être réalisé par atomisation, lyophilisation, étuvage ou lit fluidisé.

L'extrait de Safran selon l'invention peut se présenter sous forme aqueuse (liquide) ou sèche (solide). Il peut être utilisé seul ou dans une composition. Par composition au sens de l'invention on entend un mélange de d'extrait de Safran selon l'invention avec au moins un autre constituant. La composition peut notamment être une composition comprenant un support alimentaire adapté. Par support alimentaire au sens de l'invention on entend les substances utilisées pour dissoudre, diluer, disperser l'extrait de safran sans en affecter la qualité afin de faciliter son maniement, son application, son dosage ou son utilisation. Le support alimentaire est préférentiellement choisi parmi : la gomme arabique, la silice, la maltodextrine, le dioxide de titane, l'amidon, le lactose, la cellulose microcristalline, le glucose, le sel ou un mélange d'au moins deux de ces éléments.

La composition peut contenir d'autres éléments tels que :

· des colorants, des huiles essentielles, des arômes ou tout autre additif connu de l'homme du métier en alimentaire,

• d'autres extraits de plantes, des vitamines et des minéraux, ou d'autres substances actives agissant sur le sommeil, la relaxation.

La composition comprenant l'extrait de Safran selon l'invention peut se présenter sous forme liquide (par exemple sirop, émulsion, solution buvable), pâteuse (par exemple crème ou gel) ou solide (par exemple poudre, cachet, comprimé, dragée ou gélule).

Préférentiellement, l'extrait de safran selon l'invention représente au moins 0,1% en poids par rapport au poids total de la composition, encore plus préférentiellement au moins 1% en poids par rapport au poids total de la composition.

L'extrait de Safran selon l'invention, peut être utilisé seul ou avec d'autres ingrédients actifs comme par exemple des principes actifs pharmaceutiques, des extraits de rhodiola, de la vitamine B6 ou du magnésium. Ces ingrédients actifs peuvent être introduits dans une composition contenant l'extrait de Safran ou administrés séparément.

L'extrait de Safran selon l'invention, seul ou dans une composition, est utile dans le traitement des troubles du sommeil chez l'être humain, en particulier : • dans le traitement des dyssomnies passagères ou chroniques

• dans le traitement des parasomnies passagères ou chroniques.

En effet, l'utilisation de l'extrait de Safran selon l'invention permet de réduire le temps nécessaire à l'endormissement, réduit les réveils nocturnes 5 et ainsi conduit à un réveil en forme

L'extrait de Safran selon l'invention est particulièrement utile dans le traitement des troubles du sommeil liés au stress, à l'anxiété, aux préoccupations, au décalage horaire ou d'origine psychiatrique, neurologique ou liés à d'autres maladies.

î o Pour lutter efficacement contre les troubles du sommeil, l'extrait selon l'invention est préférentiellement utilisé dans une composition permettant une administration journalière de 0,5 mg à 100 mg d'extrait de Safran.

L'invention est à présent illustrée par des exemples non limitatifs de principe actif et de composition selon l'invention ainsi que par les résultats 15 d'une étude clinique randomisée en double aveugle contre placebo.

Exemple 1 : extrait de Safran sur base liquide

Un exemple d'extrait de Safran sur base liquide particulièrement adapté selon l'invention est un extrait obtenu par un procédé mettant en oeuvre les étapes suivantes :

0 · des stigmates de Safran, 10 kg, de catégorie 1 selon la norme ISO 3632 (E ^{1 %} 257 nm = 79 ; E ^{1 %} 33o nm = 37 ; E ^{1 %} 44o nm = 204) sont infusés dans un mélange éthanol/eau (30/70 ; v/v) pendant 24 h à 45°C,

• la phase liquide est récupérée par filtration puis le volume du filtrat est réduit par évaporation sous vide (50°C ; 200 mbar).

5 L'extrait résultant est composé de 5,8 kg de matière sèche dont 606 g de crocines tel que déterminé par analyse spectrophotométrique selon la norme ISO 3632. Exemple 2 : extrait de Safran sur base liquide

Un deuxième exemple d'extrait de Safran sur base liquide particulièrement adapté selon l'invention est un extrait obtenu par un procédé mettant en œuvre les étapes suivantes : · des stigmates de Safran, 16 kg, de catégorie 1 selon la norme ISO 3632 (E ^{1 %} 25 ₀ nm = 77 ; E ^{1 %} 33o nm = 34 ; E ^{1 %} 440 nm = 204) sont infusés dans un mélange éthanol/eau (80/20 ; v/v) pendant 15 h à 45°C,

• la phase liquide est récupérée par filtration puis le volume du filtrat est réduit par évaporation sous vide (50°C ; 200 mbar).

L'extrait résultant est composé de 9 kg de matière sèche dont 968 g de crocines tel que déterminé par analyse HPLC.

Exemple 3 : extrait de Safran sur base solide

Un exemple d'extrait de Safran sur base solide particulièrement adapté selon l'invention est un extrait obtenu par un procédé mettant en œuvre les étapes suivantes :

• des stigmates de Safran, 16 kg, de catégorie 1 selon la norme ISO 3632 (E ^{1 %} 25o nm = 77 ; E ^{1 %} 33 ₀ nm = 34 ; E ^{1 %} 44o nm = 204) sont infusés dans un mélange éthanol/eau (80/20 ; v/v) pendant 15h à 45°C,

• la phase liquide est récupérée par filtration puis le volume du filtrat est réduit par évaporation sous vide (50°C ; 200 mbar).

L'extrait est ensuite séché par atomisation en présence de maltodextrines jouant le rôle de support pour une manipulation et un dosage facilité de l'extrait végétal. L'extrait produit contient 2,5 % crocines, avec une humidité relative de 2,7%.

Exemple 4 : extrait de Safran sur base solide

Un deuxième exemple d'extrait de Safran sur base solide particulièrement adapté selon l'invention est un extrait obtenu par un procédé mettant en œuvre les étapes suivantes : • des stigmates de Safran, 16 kg, de catégorie 1 selon la norme ISO 3632 (E ^{1 %} 25o nm = 77 ; E ^{1 %} 33o nm = 34 ; E ^{1 %} ₄₄₀ nm = 204) sont infusés dans un mélange éthanol/eau (20/80 ; v/v) pendant 14 h à 45°C,

• , la phase liquide est récupérée par filtration puis le volume du filtrat est réduit par évaporation sous vide (50°C ; 200mbar).

L'extrait est ensuite séché par lyophilisation en présence de maltodextrines. L'extrait produit contient 10,65 % crocines tel que déterminé par analyse HPLC.

Exemple 5 : composition comprenant un extrait de Safran sous forme liquide

Un exemple de composition pour une boisson type « shot » comprenant un extrait de Safran particulièrement adapté selon l'invention est une composition se présentant sous forme liquide comprenant les constituants suivants :

· 30 μΙ de safran liquide obtenu comme dans l'exemple 2,

• 150 ml de jus de mangue.

Exemple 6 : composition comprenant un extrait de Safran sous forme de gélule

Un exemple de composition comprenant un extrait de Safran particulièrement adapté selon l'invention est une composition sous forme solide se présentant sous forme de gélules comprenant les constituants suivants :

Constituants Quantité

Magnésium 317 mg

Extrait de stigmate de 30 mg

safran de l'exemple 3

600 pg

Dont crocine

Vitamine B6 1 ,4 mg

Zinc 10 mg

Mélatonine 1 mg

Vitamine B9 200 pg

Vitamine B12 2,5 pg

Exemple 7 : composition comprenant un extrait de Safran sous forme de comprimé

Un exemple de composition sous forme de comprimé comprenant un extrait de Safran particulièrement adapté selon l'invention est une composition se présentant sous forme de gélules comprenant les constituants suivants :

• 30 mg de l'extrait obtenu comme dans l'exemple 3,

• 220 mg de carboxymethylcellulose comme agent de charge,

• dans une tunique en hydroxypropylcellulose.

Etude clinique démontrant l'efficacité de l'extrait selon l'invention

Une étude clinique randomisée en double aveugle contre placebo a été conduite. Les sujets ont pris l'extrait de l'exemple 3, dans la composition (comprimé de l'exemple 7) ou le placebo une fois par jour pendant 6 semaines.

Les volontaires (15 pour le placebo, 15 pour l'extrait selon l'invention) inclus dans l'étude sont des sujets subissant un stress modéré depuis plus d'un mois.

L'efficacité a été évaluée à l'aide de deux types de questionnaires : • Un questionnaire d'évaluation qui comprend 25 questions portant sur les aspects de cognition, de dépression, d'anxiété, de somatisation, de comportements alimentaires et de sommeil. Ces questions sont notées et les évolutions moyennes du score ont été comparées par t-test, s · un questionnaire d'auto-évaluation qui comprend 9 questions dont la réponse consiste à placer un curseur sur une ligne de dix centimètres. La position du curseur est mesurée et les positions moyennes sont comparées à l'aide d'un t-test.

Les résultats de l'étude montrent une très bonne efficacité sur le î o traitement des troubles du sommeil, à savoir :

• une amélioration de la qualité du sommeil et une réduction du temps perçu comme nécessaire à l'endormissement ont été rapidement observés,

• les sujets se sont aussi progressivement sentis moins fatigués au réveil (Figure 1 ). Le score global, pour ces trois aspects du questionnaire

15 d'évaluation, a augmenté pour tous les participants du groupe traité selon l'invention.

Les effets bénéfiques de l'extrait selon l'invention sur le sommeil sont confirmés par le questionnaire d'auto-évaluation (Figure 2). Ces bénéfices sont vus dès la première semaine de traitement et sont significatifs à partir du 20 jour 21 .

Finalement, la mémoire des sujets du groupe traité selon l'invention est meilleure que celle du groupe placebo (Figure 2). Une légère amélioration des aspects cognitifs a aussi été observée par le questionnaire d'évaluation (évolution moyenne du score cognition après 6 semaines : -0,40 pour le 25 placebo, 0.73 pour l'extrait selon l'invention, p=0.1 17).

Les extraits de safran selon l'invention montrent donc un effet remarquable sur le sommeil.

Alors que les anxiolytiques pharmaceutiques et les somnifères ont des effets secondaires tels que des vertiges, des troubles locomoteurs et cognitifs, l'extrait selon l'invention est bien toléré et ne montre pas d'effet indésirable. Au contraire, comparé au placebo, l'extrait selon l'invention a tendance à améliorer les fonctions cognitives.

Les sujets du groupe traité avec l'extrait selon l'invention étaient 5 satisfaits du produit pour 73% d'entre eux contre 6% pour le placébo.

Bibliographie

1. K. Aritake, N. Ito, Y. Shoyama, Y. Urade « Crocin, a carotenoid pigment of saffron, promûtes non-rapid eye movement sleep », Sleep î o Medicine, vol. 16, 2015, XP029353129, ISSN : 1389-945, DOI :

10.1016/J.SLEEP.2015.02.1406