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Title:
SALT OF ALDOSE REDUCTASE INHIBITOR, AND PREPARATION METHOD AND APPLICATION THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2020/173495
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention sets forth a salt of an aldose reductase inhibitor shown in formula A-N. The salt being able to be prepared as a crystal form, having notably improved solubility relative to the compound of formula A, having lower hygroscopicity allowing for stable existence, and thus being more easily made into a medicine than are the formula A compound or other salts.

Inventors:
YANG ZHANKUN (CN)
YANG HANYU (CN)
LI PENGFEI (CN)
LIU XIAOPENG (CN)
ZHOU CAIHONG (CN)
WANG JUNLING (CN)
LI CHUNNA (CN)
LIU XIBAO (CN)
Application Number:
PCT/CN2020/077233
Publication Date:
September 03, 2020
Filing Date:
February 28, 2020
Export Citation:
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Assignee:
CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECH SHIJIAZHUANG CO LTD (CN)
International Classes:
C07D487/00; A61K9/06
Domestic Patent References:
WO2019023648A12019-01-31
Foreign References:
CN105121414A2015-12-02
CN103052637A2013-04-17
US5304557A1994-04-19
CN201180034944A2011-07-14
Attorney, Agent or Firm:
CCPIT PATENT AND TRADEMARK LAW OFFICE (CN)
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Claims:
权 利 要 求

1.式 A-N所示的化合物,

A-N 。

2.根据权利要求 1所述式 A-N所示的化合物, 其特征在于, 所述化合物的红外光谱, 以波长的倒数表示(cm-1) , 在 1675.5、 1611.0、 1379.6、 1333.4、 1152.6、 1119.1处具有吸 收峰。

3.根据权利要求 1所述式 A-N所示的化合物, 其特征在于, 所述化合物为结晶形式。

4.根据权利要求 3所述式 A-N所示的化合物,其特征在于,所述式 A-N所示的化合物的 结晶形式, 其使用 Cu-Ka辐射, 以 20角度表示的 X射线粉末衍射在 17.2±0.2°、 21.4±0.2°、 21.9±0.2°、 25.9±0.2°处具有特征峰;

优选地, 所述式 A-N所示的化合物的结晶形式, 其使用 Cu-Ka辐射, 以 20角度表示的 X射线粉末衍射在 7.1土 0.2。、 12.5土 0.2。、 17.2土 0.2。、 21.4土 0.2。、 21.9土 0.2。、 24.1土 0.2。、 25.9土 0.2。 处具有特征峰;

还优选地, 所述式 A-N所示的化合物的结晶形式, 其使用 Cu-Ka辐射, 以 20角度表 示的 X射线粉末衍射在 7.1±0.2。、 10.U0.2。、 10.9±0.2。、 12.5±0.2。、 13.7±0.2。、 14.4±0.2。、 17.2土 0.2。、 19.4土 0.2。、 21.4土 0.2。、 21.9土 0.2。、 24.1土 0.2。、 25.9土 0.2。处具有特征峰;

进一步优选地, 所述式 A-N所示的化合物的结晶形式, 其使用 Cu-Ka辐射, 具有基 本上如图 1所示的 X射线粉末衍射谱图。

5.根据权利要求 3所述式 A-N所示的化合物, 其特征在于, 所述式 A-N所示的化合 物的结晶形式在 260〜 270 °C开始明显分解。

6. 根据权利要求 3所述式 A-N所示的化合物, 其特征在于, 所述式 A-N所示的化合物 的结晶形式具有基本如图 2所示的 DSC-TGA图。

7.根据权利要求 1-6任一项所述式 A-N所示的化合物的制备方法, 其特征在于, 包括 如下步骤: 将式 A化合物混悬于水中, 加入碱性钠化合物的水溶液进行成盐反应, 分离固 体, 干燥即得式 A-N所示的化合物。

8.根据权利要求 7所述的制备方法, 其特征在于,所述碱性钠化合物选自: 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 乙酸钠、 甲酸钠, 优选为氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸 氢钠; 更优选为碳酸钠、 碳酸氢钠;

优选地, 所述碱性钠化合物水溶液的质量体积浓度为 1〜 50%, 优选为 5〜 20% ;

还优选地, 所述碱性钠化合物与式 A化合物的摩尔比为 1〜 3:1, 优选为 1〜1.5:1, 更优选 为 1〜1.1:1。

9. 根据权利要求 7所述的制备方法, 其特征在于, 所述碱性钠化合物水溶液的加入温 度为 0〜 50°C, 优选为 10~40°C, 更优选为 10〜 25°C ; 所述成盐反应的反应温度为 20〜 80°C, 优选为 40〜 70°C, 更优选为 60〜 65°C。

10. 根据权利要求 7所述的制备方法, 其特征在于, 所述式 A化合物与水的质量体积比 为 1:5〜 50, 优选为 1:5〜 20, 更优选为 1:10〜 20。

11. 一种药物组合物, 其包含权利要求 1-6任一项所述式 A-N所示的化合物。

12. 权利要求 1-6任一项所述式 A-N所示的化合物或权利要求 11所述的药物组合物, 用于抑制受试者的醛糖还原酶活性; 优选用于促进皮肤的健康老化、 治疗皮肤病症、 治疗 血管生成病症例如癌症、 治疗组织损伤、 治疗心血管病症、 治疗肾病症、 治疗正在逐渐形 成的心肌梗塞、 治疗各种其他病症, 所述病症选自动脉粥样硬化、 冠状动脉病、 糖尿病肾 病、 糖尿病神经病变、 糖尿病视网膜病变、 皮肤感染、 周围性血管疾病、 中风。

13. 权利要求 1-6任一项所述式 A-N所示的化合物或权利要求 11所述的药物组合物 在制备药物中的用途, 所述药物用于抑制受试者的醛糖还原酶活性, 优选用于促进皮肤的 健康老化、治疗皮肤病症、治疗血管生成病症例如癌症、治疗组织损伤、治疗心血管病症、 治疗肾病症、 治疗正在逐渐形成的心肌梗塞、 治疗各种其他病症, 所述病症选自动脉粥样 硬化、 冠状动脉病、 糖尿病肾病、 糖尿病神经病变、 糖尿病视网膜病变、 皮肤感染、 周围 性血管疾病、 中风。

14. 一种治疗患者病症的方法, 通过向患者施用权利要求 1-6任一项所述式 A-N所示 的化合物或权利要求 11所述的药物组合物, 所述治疗患者病症为抑制受试者的醛糖还原 酶活性, 优选促进皮肤的健康老化、 治疗皮肤病症、 治疗血管生成病症例如癌症、 治疗组 织损伤、 治疗心血管病症、 治疗肾病症、 治疗正在逐渐形成的心肌梗塞、 治疗各种其他病 症, 所述病症选自动脉粥样硬化、 冠状动脉病、 糖尿病肾病、 糖尿病神经病变、 糖尿病视 网膜病变、 皮肤感染、 周围性血管疾病、 中风。

Description:
醛糖还原酶抑制剂的盐及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物化学领域, 具体涉及到醛糖还原酶抑制剂的盐及其制备方 法和应用。 背景技术

糖尿病是最普通的慢性病症之一。高的血糖水 平起因于缺乏胰岛素产生和 /或胰岛素敏 感性。具有高血糖的个体经由葡萄糖至山梨糖 醇至果糖途径在胰岛素不敏感细胞例如晶状 体、 末梢神经和肾小球中代谢更多的葡萄糖。 这导致细胞中的山梨糖醇过剩, 其不易于扩 散通过细胞膜。 增加浓度的山梨糖醇触发水流入细胞中, 造成肿胀和潜在的损伤。

醛糖还原酶, 是存在于身体的许多部分中的酶, 催化葡萄糖至山梨糖醇的还原, 该还 原是负责由葡萄糖形成果糖的山梨糖醇途径中 的步骤之一。当葡萄糖浓度在组织不再是胰 岛素敏感的糖尿病条件中上升时, 醛糖还原酶活性增加。 这些组织包括, 例如, 晶状体、 末梢神经和肾小球。 山梨糖醇不能够容易地扩散通过细胞膜且因此 累积, 造成渗透损伤, 这又导致视网膜病变、 神经病变和肾病变。 因此, 抑制醛糖还原酶可以防止山梨糖醇在糖 尿病患者中的胰岛素不敏感细胞中累积,且提 出了预防糖尿病患者中的巨血管和微血管并 发症的新方法。 此外, 醛糖还原酶抑制剂例如哇泊司他可以帮助治疗 或改善这样的效应, 且己在糖尿病动物模型的角膜上皮的伤口愈合 上显示出功效。

中国发明专利 CN201180034944.5公开了如下式 I所示的醛糖还原酶抑制剂:

其中实施例 1和 2公开了如下结构的化合物: 发明内容

本发明人发现, 式 A化合物不溶于水, 这严重影响了其成药性。 因此, 有必要对式 A 化合物结构进行改进, 使其满足制药需求。

为解决上述问题, 本发明提供了式 A-N所示的化合物,

A-N 0

在一些实施方案中,式 A-N所示的化合物,其红外光谱, 以波长的倒数表示(cm- 1 ), 在 1675.5、 1611.0、 1379.6、 1333.4、 1152.6、 1119.1处具有吸收峰。

在一些实施方案中, 式 A-N所示的化合物为结晶形式。

在一些实施方案中, 式 A-N所示的化合物的结晶形式, 其使用 Cii-Ka辐射, 以 20角 度表示的 X射线粉末衍射在 17.2±0.2°、 21.4±0.2°、 21.9±0.2°、 25.9±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方案中, 式 A-N所示的化合物的结晶形式, 其使用 Cu-Ka辐射, 以 20角 度表示的 X射线粉末衍射在 7.1±0.2。、 12.5±0.2。、 17.2±0.2。、21.4±0.2。、21.9±0.2。、24.1±0.2。、 25.9±0.2。处具有特征峰。

在一些实施方案中, 式 A-N所示的化合物的结晶形式, 其使用 Cu-Ka辐射, 以 20角 度表示的 X射线粉末衍射在 7.1±0.2。、 10.U0.2。、 10.9±0.2。、 12.5±0.2。、 13.7±0.2。、 14.4±0.2。、 17.2土 0.2。、 19.4土 0.2。、 21.4土 0.2。、 21.9土 0.2。、 24.1土 0.2。、 25.9土 0.2。处具有特征峰。

在一些实施方案中, 式 A-N所示的化合物的结晶形式, 其使用 Cu-Ka辐射, 以 20角 度表示的 X射线粉末衍射在 7.1±0.2。、 10.U0.2。、 10.9±0.2。、 12.5±0.2。、 13.7±0.2。、 14.4±0.2。、

17.2土 0.2 0 、 19.4土 0.2 0 、 21.4土 0.2 0 、 21.9土 0.2 0 、 24.1土 0.2 0 、 25.9土 0.2 0 、 27.6土 0.2 0 、 30.6土 0.2 0 处具有特征峰。 在一些实施方案中,所述式 A-N所示的化合物的结晶形式具有基本上如图 1所示的 X 射线粉末衍射谱图 (XRPD) 。

在一些实施方案中,所述式 A-N所示的化合物的结晶形式在 260-270 " C开始明显分解。 在一些实施方案中, 所述式 A-N所示的化合物的结晶形式具有基本如图 2所示的 DSC-TGA图。

本发明还提供了上述式 A-N所示的化合物的制备方法, 包括如下步骤:

将式 A所示化合物混悬于水中,加入碱性钠化合物 水溶液进行成盐反应,分离固体, 干燥即得式 A-N所示的化合物。

本发明中式 A化合物的制备可参考专利文献 CN201180034944.5中实施例 1和 2所记载的 方法制备。

根据本发明的制备方法, 所述碱性钠化合物选自: 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 甲 醇钠、 乙醇钠、 乙酸钠、 甲酸钠, 优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠, 更优选为碳酸钠、 碳酸氢钠。

根据本发明的制备方法, 所述碱性钠化合物水溶液可为任何适宜浓度, 优选为质量体 积浓度 1〜 50%, 更优选为 5〜 20%, 例如为 5%, 10% , 20%。

根据本发明的制备方法, 所述碱性钠化合物与式 A化合物的摩尔比为 1〜 3:1, 优选为 1~1.5:1 , 更优选为 1〜1.1:1 , 所述碱性钠的摩尔数以单价计。

根据本发明的制备方法, 所述碱性钠化合物水溶液的加入温度为 0〜 50 ° C, 优选为 10~40 ° C , 更优选为 10〜 25 ° C。

根据本发明的制备方法, 所述成盐反应的反应温度为 20〜 80 °C, 优选为 40〜 70°C, 更优 选为 60-65 °C。

根据本发明的制备方法, 所述式 A化合物与水的质量体积比为 1:5〜 50, 优选为 1:5〜 20, 更优选为 1:10〜 20。

根据本发明的制备方法, 所述反应进行完毕, 降温至 -5-UTC, 静置析晶 8〜 24h, 分离 固体, 干燥, 获得上述式 A-N所示的化合物的结晶形式。

根据本发明的制备方法,所述分离步骤包括采 用过滤、离心等适宜的方法将所得式 A-N 所示的化合物的结晶从结晶液中分离出来。

根据本发明的制备方法, 所述干燥方法可采用任何适宜的已知方法, 优选为减压(真 空)干燥。 具体的干燥条件是, 例如, 温度优选 40〜 70 ° C, 更优选为 45〜 65 ° C ; 压力优选为 真空度>0.090Mpa; 干燥时间优选为 10〜 50h, 更优选为 20〜 40h。 无论采用何种干燥手段, 都以所得产品中溶剂残留量符合质量标准为宜 。 在另一个方面, 本发明还涉及包含上述式 A-N所示化合物的药物组合物。

在又一个方面, 本发明还涉及上述式 A-N所示化合物或上述包含式 A-N所示化合物 的药物组合物在制备药物中的用途, 所述药物用于抑制受试者的醛糖还原酶活性, 例如促 进皮肤的健康老化、 治疗皮肤病症、 治疗血管生成病症例如癌症、 治疗组织损伤、 治疗心 血管病症、 治疗肾病症、 治疗正在逐渐形成的心肌梗塞、 治疗各种其他病症例如由于糖尿 病而产生的并发症。 这样的病症可以包括但不限于, 动脉粥样硬化、 冠状动脉病、 糖尿病 肾病、 糖尿病神经病变、 糖尿病视网膜病变、 皮肤感染、 周围性血管疾病、 中风等。

在再一个方面, 本发明还涉及上述式 A-N所示化合物或上述包含式 A-N所示化合物的 药物组合物, 其用于抑制受试者的醛糖还原酶活性, 例如促进皮肤的健康老化、 治疗皮肤 病症、 治疗血管生成病症例如癌症、 治疗组织损伤、 治疗心血管病症、 治疗肾病症、 治疗 正在逐渐形成的心肌梗塞、 治疗各种其他病症例如由于糖尿病而产生的并 发症。这样的病 症可以包括但不限于, 动脉粥样硬化、 冠状动脉病、 糖尿病肾病、 糖尿病神经病变、 糖尿 病视网膜病变、 皮肤感染、 周围性血管疾病、 中风等。

在再一个方面, 本发明还涉及一种治疗患者病症的方法, 通过向患者施用上述式 A-N 所示化合物或上述包含式 A-N所示化合物的药物组合物, 所述治疗患者病症为抑制受试者 的醛糖还原酶活性, 例如促进皮肤的健康老化、 治疗皮肤病症、 治疗血管生成病症例如癌 症、 治疗组织损伤、 治疗心血管病症、 治疗肾病症、 治疗正在逐渐形成的心肌梗塞、 治疗 各种其他病症例如由于糖尿病而产生的并发症 。这样的病症可以包括但不限于, 动脉粥样 硬化、 冠状动脉病、 糖尿病肾病、 糖尿病神经病变、 糖尿病视网膜病变、 皮肤感染、 周围 性血管疾病、 中风等。

上述的“受试者”和“患者”包括动物界的所 有成员, 包括但不限于, 哺乳动物(例 如, 小鼠、 大鼠、 猫、 猴子、 狗、 马、 猪等)和人。 有益效果

本发明提供了式 A化合物的钠盐。 发明人意外地发现, 该盐可以制备成晶型, 相对于 式 A化合物的溶解度有显著改善,且吸湿性小能 稳定存在, 因此相对于式 A化合物或式 A 化合物的其他盐更易于成药。 附图说明

图 1为式 A化合物钠盐的 XRPD谱图。

图 2为式 A化合物钠盐的差热-热重联用分析(DSC-TGA) 图。 图 3为式 A化合物钠盐的红外吸收光谱。 具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做 更进一步的详细说明。下列实施例仅为 示例性地说明和解释本发明, 而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡 基于本发明上 述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护 的范围内。

除非另有说明, 以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品 , 或者可以通过己知方 法制备。

以下实施例中, XRPD谱图、 DSC-TGA图和红外吸收光谱的检测条件如下:

XRPD检测条件:

仪器: 德国 BRUKER D2 PHASER粉末 X射线衍射仪

条件: Cu-Kal辐射,管压 40kV,管流 150mA, 20扫描范围 1.5-40°,扫描速度 0.15°/ 秒, 步长 0.02°。

DSC-TGA检测条件:

仪器: Mettler Toledo热分析仪

条件: 初始温度 30 ° C, 以 10 ° C/分钟的速率升温至 300 ° C, 保持 27.5分钟, 以 10 ° C/ 分钟的速率升温至 400 ° C。

红外吸收光谱:

仪器: PerkinElmer SpectrumlOO红外分光光度计。 制备例 1、 式 A化合物的制备

参考专利文献 CN201180034944.5中实施例 1所记载的方法, 制备得到式 A所示化合物

23.0g o 实施例 1: 式 A化合物钠盐(式 A-N所示的化合物) 的制备

A-N

将式 A化合物 ( 5.2g,12.35mmol ) 和水 (52mL)加入反应瓶中, 搅拌 20分钟, 10-25 ° C 下加入 10%碳酸钠溶液 ( 7.2mL,6.79mmol) , 将反应液加热至 60〜 65 ° C, 搅拌反应 2h。 过滤, 将滤液降温至 0〜 5°C, 保温静置 12h, 过滤, 滤饼在 45〜 60°C真空干燥 20h, 得式 A 化合物的钠盐 ( 4.5g, 收率 82.2% ) 。

NMR(600MHz,d6-DMSO) S: 3.664(s,2H), 5.828(s, 2H), 7.767〜 7.781(d,lH), 8.332〜 8.346(d,lH), 8.372(s,lH), 9.135〜 9.138(d,lH), 9.215 - 9.218(d,lH) ; [M+H] + : 444.0353, [M+Na] + : 466.0177; 钠含量为 5.03% (理论值 5.19% ) 。 红外吸收光谱如图 3所示, 在 1675.5、 1611.0、 1379.6、 1333.4、 1152.6、 1119.1处具有强吸收峰 (cm-1 ) 。

所得钠盐呈现良好的结晶性, 其 XRPD表征谱图如图 1所示。 DSC-TGA检测结果如 图 2所示, 测试结果显示样品不含结晶水或结晶溶剂, 在 260〜 270 °C开始明显分解。 实施例 2: 式 A化合物钠盐 (式 A-N所示的化合物) 的制备

将式 A化合物 ( 5.2g, 12.35mmol)和水 (52mL)加入反应瓶中, 搅拌 20分钟, 10-25 ° C 下加入 5%氢氧化钠溶液 ( 10mL,12.5mmol ) , 将反应液加热至 60-65 °C, 搅拌反应 2h。 过滤, 将滤液降温至 0〜 5°C, 保温静置 12h, 过滤, 滤饼在 45〜 60°C真空干燥 20h, 得式 A 化合物的钠盐 ( 4.2g, 收率 76.7% ) 。 所得钠盐呈现良好的结晶性, 其 XRPD表征谱图基 本如图 1所示。 实施例 3: 式 A化合物钠盐 (式 A-N所示的化合物) 的制备

将式 A化合物 ( 5.2g,12.35mmol ) 和水 (52mL)加入反应瓶中, 搅拌 20分钟, 10-25 ° C 下加入 20%碳酸氢钠溶液 ( 5.7mL,13.57mmol) , 将反应液加热至 60〜 65 ° C, 搅拌反应 2h。 过滤, 将滤液降温至 0〜 5°C, 保温静置 12h, 过滤, 滤饼在 45〜 60°C真空干燥 20h, 得式 A 化合物的钠盐 ( 4.4g, 收率 80.4% ) 。 所得钠盐呈现良好的结晶性, 其 XRPD表征谱图基 本如图 1所示。 对比例 1-5: 式 A化合物其他盐的制备 ( 1 ) 钙盐的制备

将式 A化合物 ( 5.2g)和水 (52mL)加入反应瓶中, 搅拌 20分钟, 10-25°C下加入 10%碳 酸钠溶液 (7.2mL) , 将反应液加热至 60〜 65 ° C , 加入 10%氯化钙水溶液 (9.5mL) , 搅拌 反应 2h。 降温至 0〜 5 ° C, 过滤, 滤饼在 45〜 60 ° C真空干燥 20h, 得式 A化合物的钙盐。

(2) 镁盐的制备

将式 A化合物 ( 5.2g)和水 (52mL)加入反应瓶中, 搅拌 20分钟, 10-25°C下加入 10%碳 酸钠溶液 (7.2mL) , 将反应液加热至 60〜 65 ° C, 加入 10%氯化镁水溶液 (8.1mL) , 搅拌 反应 2h。 降温至 0〜 5 ° C, 过滤, 滤饼在 45〜 60 ° C真空干燥 20h, 得式 A化合物的钙盐。

(3) 碱性氨基酸盐的制备

参照实施例 1制备方法, 进行式 A化合物的碱性氨基酸盐: 赖氨酸盐、 精氨酸盐、 脯氨 酸盐的制备, 反应溶剂为甲醇。

( 4) 钾盐的制备

参照实施例 1制备方法, 只是将碱替换为碳酸钾, 得式 A化合物的钾盐。 上述对比例实验结果如下:

对比例 7-14: 式 A化合物钠盐的制备方法的考察

参照实施例 1制备方法, 只是将反应溶剂水替换为其它溶剂, 适当调整碱的种类和反 应温度, 实验结果如下:

测试例 1: 溶解度测试

将实施例 1、对比例 1、 2和 6所得盐与式 A化合物在水中进行溶解度测试, 测试方法为: 试验方法:取一定量的供试样品,分别逐量加 入纯化水中,不断震摇,直至达到饱和状态, 记录供试品称样量及溶剂用量, 记算溶解样品时的浓度, 测试结果如下表所示:

测试例 2: 稳定性测试

将实施例 1所得式 A化合物钠盐 (包装条件: 低密度聚乙烯袋 +聚酯 /招 /聚乙烯药品包 装用复合袋)在 40°C±2°C/75%RH±5%RH条件下, 进行加速试验, 结果如下: 综上, 本发明式 A化合物钠盐溶解性好、 引湿性小、 质量稳定, 相对于式 A化合物或 其他盐更易于成药。