一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定 型物 技术领域

本发明涉及药物化学结晶技术领域。 具体地， 涉及一种二氮杂环庚烷化合物

MK-4305的盐及其晶型与无定型物， 还涉及所述盐及其晶型与无定型物的制备方 法、 其药物组合物和作为食欲素受体拮抗剂的用途 。 背景技术

MK-4305 (英文名称为 Suvorexant) 是默沙东制药公司研发的一种新型的食 欲素 （hypocretins) 受体拮抗剂， 用于治疗或预防与食欲素受体有关的神经性和 精神性障碍和疾病， 特別是作为治疗失眠类睡眠障碍的药物。 MK-4305旨在通过 阻断大脑中有助于保持清醒的神经递质， 来促进睡眠。 III期临床试验数据显示， 同安慰剂相比， 该药物用于治疗失眠， 对改善失眠者的睡眠維持和睡眠发生疗效 显著。 MK-4305临床试验的剂型为片剂， 剂量 10毫克〜 80毫克。

MK-4305是一种二氮杂环庚烷化合物，化学名称� � 5-氯 -2-{(5R)-5-甲基 -4-[5- 甲基 -2-(2Η-1,2,3-三唑 -2-基)苯甲酰基] -1,4-二氮杂环庚烷 -1-基 1,3-苯并噁唑， 分 子式为 C ₂₃ H ₂₃ C1N ₆ 0 ₂ ; 分子量为 450.9 ; 化学结构式如下所示：

专利文献 WO2008/069997A1公开了 MK-4305及其制备方法和用途。

专利文献 WO2012/148553A1公开了 MK-4305的无水晶型 I、 无水晶型 II及 其制备方法， 并公开了其 X射线衍射图 （XRD)、 差热扫描分析图 （DSC)和 ¹³ C- 固态核磁共振波谱 （ ¹³ C-NMR) 的表征数据。 这两种无水晶型是互变关系， 互变 温度为 35~40°C， 35°C时无水晶型 I是热力学最稳定的晶型， 40°C时无水晶 型 II是热力学最稳定的晶型。

本发明人研究发现：上述 MK-4305的无水晶型 I和无水晶型 II均为疏水性， 在水中溶解度极差， 不适合用于有较高固有溶解度要求的药物剂型 中。 此外， 这 两种无水晶型的互变特性也是影响制剂开发的 不利因素。 因此， 本领域仍需要开 发新的 MK-4305或其盐的晶型或无定型物。 发明内容

针对现有技术的不足， 本发明的目的是提供新型的 MK-4305 的盐及其晶型 与无定型物， 以及它们的制备方法、 药物组合物和用途。

与已知的 MK-4305及其晶型相比， 本发明提供的 MK-4305盐及其晶型与无定 型物应具有一种或多种更优越的性能， 例如： 稳定性好包括晶型稳定性、 热学稳定 性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等 ； 溶解性好； 溶出速度快； 结晶度高； 不易吸湿； 易于纯化和处理； 化学纯度高； 低残留溶剂； 低毒性； 颗粒形貌佳； 适 宜的制剂可加工性例如流动性好、 有利的粉体粘度、 紧密度和可压实性； 改进制剂 表观； 改善生物利用度和药效； 延长保存期； 适合制剂新剂型应用等方面， 特別是 在溶解度、 溶解速度、 晶型稳定性、 贮存稳定性等方面具有优势性能。

根据本发明的目的， 本发明提供 MK-4305 盐酸盐及其晶型与无定型物、 MK-4305疏酸盐和 MK-4305磷酸盐，以及它们的制备方法、药物组� �物和用途。

根据本发明的 本发明提供 MK-4305盐酸盐， 其结构式如下所示：

HPLC表征显示， MK-4305盐酸盐中 MK-4305游离碱的实际含量为 92.1%， 理论含量为 92.5%。 检测结果表明： 所述 MK-4305盐酸盐是 MK-4305和氯化氫 以约 1 :1摩尔比形成的化合物。

根据本发明的目的， 本发明提供 MK-4305 盐酸盐的制备方法， 所述方法包 括以下步骤： 在选自水、醇或其混合物的溶剂中， 将摩尔比为 1 :1~1 :2的 MK-4305 和盐酸混合并反应， 反应完成后除去溶剂， 得到所述 MK-4305盐酸盐。

优选地， 所述溶剂选自水、 乙醇或其混合物。

优选地， 所述反应的温度为 10~50°C， 所述反应的时间为 1~24小时。

所述"除去溶剂"可以采用本领域的常规技术完� ��，例如过滤、离心或旋干； 优选地，采用旋干法除去溶剂；所述旋干法一 般是以小于大气压的压力进行旋蒸， 优选压力小于 0.09MPa; 更优选地， 所述旋干法的温度为 10~50°C。

优选地， 将盐酸或盐酸在所述溶剂中形成的溶液加入到 MK-4305 在所述溶 剂中形成的溶液或悬浮液中。

所述 "盐酸" 是氯化氫的水溶液， 浓度 37% (重量百分比）， 来自市售。 起始原料 MK-4305可参照专利文献 WO2008069997A1反应方案 G描述的方 法制备得到， 该文献通过引用其全文的方式并入到本申请中 。 本发明的 MK-4305盐酸盐具有以下有益性质及应用效果：

①在十二烷基疏酸钠 （SDS) 存在下， 本发明的 MK-4305盐酸盐在 25 °C下 水中溶解度较已知 MK-4305的溶解度高， 说明本发明的 MK-4305盐酸盐具有更 好的增溶效果。

②与含已知 MK-4305的固体制剂相比， 含本发明 MK-4305盐酸盐的固体制 剂具有更高的溶出度和溶出速度， 因而具有更好的生物利用度。

根据本发明的目的， 本发明提供 MK-4305 盐酸盐的晶型 1(在本发明中简称 为 "晶型 Γ ), 使用 Cu-Κα辐射， 所述晶型 I以衍射角 2Θ表示的 X-射线粉末衍 射图谱在以下位置具有特征峰： 6.6士 0.2。、 9.4士 0.2。、 11.0±0.2。、 12.8士 0.2。、 14.1士 0.2。 和 16.0士 0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中， 使用 Cu-Ka辐射， 所述晶型 I以衍射角 2Θ 表示的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6 .6士 0.2。、 9.4±0.2。、 11.0士 0.2。、 12.8士 0.2。、 14.1士 0.2。、 16.0士 0.2。、 17.9士 0.2 ^ο 、 18.8±0.2 ^ο 、 20.0士 0.2 ^ο 、 22.2士 0.2 ^ο 、 25.0士 0.2°和 26.0士 0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中， 使用 Cu-Ka辐射， 所述晶型 I以衍 射角 2Θ表示的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及� ��相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度％

6.6士 0.2° 31.5

9.4士 0.2° 29.9

11.0±0.2° 100.0

12.8士 0.2° 40.5

13.3士 0.2° 11.7

14.1士 0.2° 31.3

16.0士 0.2° 42.8

17.9士 0.2° 30.9

18.3±0.2° 18.0

18.8±0.2° 39.5

20.0士 0.2° 48.6

20.9士 0.2° 37.0

22.2士 0.2° 59.3

24.4士 0.2° 20.7

25.0±0.2° 61.0

26.0士 0.2° 59.9 。

非限制性地，所述晶型 I的一个典型实例具有如图 1所示的 X-射线粉末衍射 所述晶型 I的傅里叶红外光谱在波数为 1700、 1632、 1508、 1454、 1414、 1349、 1304、 1268、 1179、 1082、 1055、 951、 884、 814和 704 cm 处具有特征峰。 根据本发明的目的， 本发明提供 MK-4305盐酸盐晶型 I的制备方法， 其包括 以下步骤： 将 MK-4305 盐酸盐在 C ₄ ~C ₆ 醚中形成悬浮液， 搅袢析晶， 将析出的 晶体分离、 干燥， 得到所述 MK-4305盐酸盐晶型 I。

所述 C ₄ ~C ₆ 醚可以是乙醚、 乙基丙基醚、 甲基叔丁基醚、 甲基叔戊基醚、 丙 醚、 异丙醚； 优选地， 所述 C ₄ ~C ₆ 醚选自乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚或其混合 物； 更优选地， 所述 C ₄ ~C ₆ 醚为乙醚。

优选地， 所述制备方法的操作温度为室温。

优选地，所述悬浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为操作温度下其在所述 C ₄ ~C ₆ 醚中溶解度的 2~10倍， 更优选为 2~5倍。

优选地， 所述析晶的时间为 12~36小时， 更优选为 12~24小时。

优选地， 所述干燥的温度为 10~60°C， 更优选为 10~40°C。

优选地， 所述干燥的时间为 10~48小时， 更优选为 10~24小时。

上述晶型 I的制备方法采用了晶浆的结晶方式， 是将样品的过饱和溶液 （有 不溶解固体存在） 搅袢析晶， 得到所需晶体。

本发明的 MK-4305盐酸盐晶型 I具有以下有益性质及应用效果：

①在十二烷基疏酸钠 （SDS) 存在下， 本发明的 MK-4305 盐酸盐晶型 I在 25°C下水中溶解度较已知的 MK-4305的溶解度高， 说明本发明的 MK-4305盐酸 盐晶型 I具有更好的增溶效果。

②与含已知 MK-4305的固体制剂相比， 含本发明 MK-4305盐酸盐晶型 I的 固体制剂具有更高的溶出度和溶出速度， 因而具有更好的生物利用度。

③本发明的 MK-4305盐酸盐晶型 I在室温、 相对湿度 10%~90%的干燥器中 放置 4个月， 其晶型和熔点都不变。说明本发明的 MK-4305盐酸盐晶型 I具有好 的贮存稳定性， 有利于适应制造、 贮存、 运输的各种环境条件， 能够更好地对抗 在制造、贮存、运输等过程中由时间、湿度等 因素所引起的活性物质含量不均匀、 纯度下降、制剂可加工性降低等问题，减少由 此带来的疗效下降风险和安全风险。

根据本发明的目的， 本发明提供 MK-4305盐酸盐的晶型 11(在本发明中简称 为 "晶型 II" ), 使用 Cu-Κα辐射， 所述晶型 II以衍射角 2Θ表示的 X-射线粉末 衍射图在 16.5±0.2°处具有特征峰。

非限制性地， 所述晶型 II的一个典型实例具有如图 3所示的 X-射线粉末衍 射图。

所述晶型 II的傅里叶红外光谱在波数为 1695、 1631、 1468、 1414、 1371、 1260、 1215、 1158、 1057、 952、 924、 878、 810、 770和 695 cm 处具有特征峰。

根据本发明的目的， 本发明提供 MK-4305盐酸盐晶型 II的制备方法， 其包 括以下步骤： 将 MK-4305 盐酸盐在有机溶剂中形成悬浮液， 其中所述有机溶剂 选自 c ₄ ~c ₅ 酯、 c ₃ ~c ₄ 酮、 正庚烷或其混合物， 搅袢析晶， 将析出的晶体分离、 干燥， 得到所述晶型 II。

所述 c ₄ ~c ₅ 酯可以是乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丙酯、 丙酸乙酯或异丙酸 乙酯； 所述 c ₃ ~c ₄ 酮可以是丙酮或丁酮。

优选地， 所述有机溶剂选自丙酮、 丁酮、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯或正庚烷。 优选地， 所述制备方法的操作温度为室温。

优选地， 所述悬浮液中 MK-4305 盐酸盐的用量为操作温度下其在所述有机 溶剂中溶解度的 2~10倍， 更优选为 2~5倍。

优选地， 所述析晶的时间为 12~36小时， 更优选为 12~24小时。

优选地， 所述干燥的温度为 10~60°C， 更优选为 10~40°C。

优选地， 所述干燥的时间为 10~48小时， 更优选为 10~24小时。

上述晶型 II的制备方法采用了晶浆的结晶方式， 是将样品的过饱和溶液（有 不溶解固体存在） 搅袢析晶， 得到所需晶体。

本发明的 MK- 4305盐酸盐晶型 II具有以下有益性质及应用效果：

①在十二烷基疏酸钠 （SDS) 存在下， 本发明的 MK-4305盐酸盐晶型 II在 25°C下水中溶解度较已知的 MK-4305的溶解度高， 说明本发明的 MK-4305盐酸 盐晶型 II具有更好的增溶效果。

②与含已知 MK-4305的固体制剂相比， 含本发明 MK-4305盐酸盐晶型 II的 固体制剂具有更高的溶出度和溶出速度， 因而具有更好的生物利用度。

③本发明的 MK-4305盐酸盐晶型 II在室温、 相对湿度 10%~90%RH的干燥 器中放置 4个月， 其晶型和熔点都不变。 说明本发明的 MK-4305盐酸盐晶型 II 具有好的贮存稳定性， 有利于适应制造、 贮存、 运输的各种环境条件， 能够更好 地对抗在制造、 贮存、 运输等过程中由时间、 湿度等因素所引起的活性物质含量 不均勾、 纯度下降、 制剂可加工性降低等问题， 减少由此带来的疗效下降风险和 安全风险。

根据本发明的目的， 本发明提供 MK-4305盐酸盐的无定型物 (在本发明中简 称为 "无定型物"：)。

非限制性地，所述无定型物的一个典型实例具 有如图 5所示的 X-射线粉末衍 射图。

所述无定型物的傅里叶红外光谱在波数为 1698、 1627、 1505、 1450、 1413、 1350、 1279、 1172、 1109、 1055、 961、 824、 778和 702cm- ¹ 处具有特征峰。

根据本发明的目的， 本发明提供 MK-4305 盐酸盐无定型物的制备方法， 其 包括以下步骤： 将 MK-4305 盐酸盐在溶剂中形成悬浮液并搅袢， 其中所述溶剂 选自水、 d~C ₄ 醇或其混合物， 将析出的固体分离、 干燥， 得到所述 MK-4305盐 酸盐无定型物。 所述 c广 c ₄ 醇可以是甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或仲丁醇。 优选地， 所述溶剂选自甲醇、 乙醇或水。

优选地， 所述制备方法的操作温度为 10~30°C。

优选地， 所述悬浮液中 MK-4305 盐酸盐的用量为操作温度下其在所述溶剂 中溶解度的 2~10倍， 更优选为 2~5倍。

优选地， 所述搅袢的时间为 12~36小时， 更优选为 12~24小时。

优选地， 所述干燥的温度为 10~60°C， 更优选为 10~40°C。

优选地， 所述干燥的时间为 10~48小时， 更优选为 10~24小时。

上述无定型物的制备方法采用了打浆的结晶方 式， 是将样品的过饱和溶液

(有不溶解固体存在） 在溶剂中搅袢， 得到所需无定型物。

本发明的 MK-4305盐酸盐无定型物具有以下有益性质及应� �效果：

①在十二烷基疏酸钠 （SDS) 存在下， 本发明的 MK-4305盐酸盐无定型物在 25°C下水中溶解度较已知的 MK-4305的溶解度高， 说明本发明的 MK-4305盐酸 盐无定型物具有更好的增溶效果。

②与含已知 MK-4305的固体制剂相比， 含本发明 MK-4305盐酸盐无定型物 的固体制剂具有更高的溶出度和溶出速度， 因而具有更好的生物利用度。

③本发明的 MK-4305盐酸盐无定型物在室温、相对湿度 10%~90%RH的干燥 器中放置 4个月， 其 XRD图谱不变。 说明本发明的 MK-4305盐酸盐无定型物具 有好的贮存稳定性， 有利于适应制造、 贮存、 运输的各种环境条件， 能够更好地 对抗在制造、 贮存、 运输等过程中由时间、 湿度等因素所引起的活性物质含量不 均匀、 纯度下降、 制剂可加工性降低等问题， 减少由此带来的疗效下降风险和安 全风险。

本发明 MK-4305盐酸盐的晶型 I、 晶型 II、 无定型物的任何制备方法中： 除非特殊注明， "室温 "指 10~30°C的温度。

所述 "搅袢"， 可以采用本领域的常规方法完成， 搅袢方式例如磁力搅袢、 机械搅袢等， 搅袢速度为 50〜： 1800转 /分， 优选为 300~900转 /分。 所述"分离"， 可以采用本领域的常规技术完成， 例如过滤、 离心等。 所述过滤一般是在室温下 以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于 0.09MPa。所述离心的具体操作为： 将欲分离的样品置于 2毫升离心管中， 以 6000转 /分的速率进行离心， 直至固体 全部沉至离心管底部。

可选地， 对 "分离"后得到的晶型或无定型物进行洗涤， 洗涤所用的溶剂优 选与晶型或无定型物的制备方法中所用的溶剂 相同， 洗涤溶剂的用量一般为晶型 或无定型物的制备方法中所用的溶剂体积的 0.3~1倍。

所述 "干燥"， 可以采用本领域的常规技术完成， 例如常温干燥、 鼓风干燥 或减压干燥， 干燥设备为通风橱、 鼓风烘箱或真空烘箱； 可以在减压或不减压下 进行， 优选为压力小于 0.09Mpa。

根据本发明的目的， 本发明提供 -4305疏酸盐， 其结构式如下所示

HPLC表征显示， MK-4305疏酸盐中 MK-4305游离碱的实际含量为 90.2%， 理论含量为 90.0%。 检测结果表明： 所述 MK-4305疏酸盐是 MK-4305和疏酸以 约 2:1摩尔比形成的化合物。

所述 MK-4305疏酸盐的傅里叶红外光谱在波数为 1696、 1635、 1621、 1573、 1505、 1451、 1412、 1342、 1263、 1179、 1042、 881、 822和 786 cm— ¹ 处具有特征峰。

根据本发明的目的， 本发明提供 MK-4305 疏酸盐的制备方法， 所述方法包 括以下步骤： 在选自水、醇或其混合物的溶剂中， 将摩尔比为 2:1~1 :1的 MK-4305 和疏酸混合并反应， 反应完成后除去溶剂， 得到所述 MK-4305疏酸盐。

优选地， 所述溶剂选自水、 甲醇、 乙醇或其混合物。

优选地， 所述反应的温度为 10~50°C， 所述反应的时间为 1~24小时。

优选地， 采用旋干法除去溶剂； 所述旋干法一般是以小于大气压的压力进行 旋蒸， 优选压力小于 0.09MPa; 更优选地， 所述旋干法的温度为 10~50°C。

优选地， 将疏酸或疏酸在所述溶剂中形成的溶液加入到 MK-4305 在所述溶 剂中形成的溶液或悬浮液中。

所述 "疏酸"， 是疏酸的水溶液， 浓度 98% (重量百分比）， 来自市售。

起始原料 MK-4305可参照专利文献 WO2008069997A1反应方案 G描述的方 法制备得到， 该文献通过引用其全文的方式并入到本申请中 。

本发明的 MK-4305疏酸盐具有以下有益性质及应用效果：

①在十二烷基疏酸钠 （SDS) 存在下， 本发明的 MK-4305疏酸盐在 25 °C下 水中溶解度较已知的 MK-4305的溶解度高， 说明本发明的 MK-4305疏酸盐具有 更好的增溶效果。

②与含已知 MK-4305的固体制剂相比， 含本发明 MK-4305疏酸盐的固体制 剂具有更高的溶出度和溶出速度， 因而具有更好的生物利用度。

根据本发明的目的， 本发明提供 MK-4305磷酸盐， 其结构式如下所示：

HPLC表征显示， MK-4305磷酸盐中 MK-4305游离碱的实际含量为 93.2%， 理论含量为 93.5%。 检测结果表明： 所述 MK-4305磷酸盐是 MK-4305和磷酸以 约 3:1摩尔比形成的化合物。

所述 MK-4305磷酸盐的傅里叶红外光谱在波数为 1634、 1572、 1506、 1452、 1409、 1375、 1260、 1179、 990、 952、 922、 881、 823和 726cm— ¹ 处具有特征峰。

根据本发明的目的， 本发明提供 MK-4305 磷酸盐的制备方法， 所述方法包 括以下步骤： 在选自水、醇或其混合物的溶剂中， 将摩尔比为 3:1~1 :1的 MK-4305 和磷酸混合并反应， 反应完成后除去溶剂， 得到所述 MK-4305磷酸盐；

优选地， 所述溶剂选自水、 甲醇、 乙醇或其混合物。

优选地， 所述反应的温度为 10~50°C， 所述反应的时间为 1~24小时。

优选地， 采用旋干法除去溶剂； 所述旋干法一般是以小于大气压的压力进行 旋蒸， 优选压力小于 0.09MPa; 更优选地， 所述旋干法的温度为 10~50°C。

优选地， 将磷酸或磷酸在所述溶剂中形成的溶液加入到 MK-4305 在所述溶 剂中形成的溶液或悬浮液中。

所述 "磷酸" 是磷酸的水溶液， 浓度 85% (重量百分比）， 来自市售。

起始原料 MK-4305可参照专利文献 WO2008069997A1反应方案 G描述的方 法制备得到， 该文献通过引用其全文的方式并入到本申请中 。

本发明的 MK-4305磷酸盐具有以下有益性质及应用效果：

①在十二烷基疏酸钠 （SDS) 存在下， 本发明的 MK-4305磷酸盐在 25°C下 水中溶解度较已知的 MK-4305的溶解度高， 说明本发明的 MK-4305磷酸盐具有 更好的增溶效果。

②与含已知 MK-4305的固体制剂相比， 含本发明 MK-4305磷酸盐的固体制 剂具有更高的溶出度和溶出速度， 因而具有更好的生物利用度。

根据本发明的目的， 本发明提供一种药物组合物， 所述药物组合物包含治疗 和 /或预防有效量的选自本发明的 MK-4305盐酸盐、 MK-4305盐酸盐的晶型 I、 MK-4305 盐酸盐的晶型 II、 MK-4305 盐酸盐的无定型物、 MK-4305 疏酸盐、 MK-4305磷酸盐或其组合， 以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。 此外， 所 述药物组合物还可以包含其它可药用的 MK-4305 或其盐的化合物、 晶型或无定 型物。 任选地， 所述药物组合物还可以包含一种或多种的其它 可药用的药物活性 成分， 例如镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药 、其他食欲素受体拮抗剂等。

所述药物组合物可为固态、 半固态或液态， 根据需要制备成合适的剂型， 通 过口腔、 肠胃外 （例如肌肉、 腹膜内、 静脉内、 ICV、 颅内注射或输液、 皮下注 射）、 鼻、 阴道、 直肠、 舌下、 透皮、 局部等途径给药。 剂型可以是固体剂型， 例如片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 散剂和丸剂； 液体剂型， 例如溶液剂、 糖浆剂、 混 悬剂、 分散剂和乳剂； 可注射制剂， 例如溶液剂、 分散剂、 适于注射前在液体中 溶解或悬浮的冻干剂； 可直肠给药的栓剂； 可局部使用的乳膏、 油膏、 凝胶剂、 溶液或悬浮液； 可吸入给药的喷雾剂。 配方可适于活性成分的快速释放、 持续释 放或调节释放。 可以是常规的、 可分散的、 可咀嚼的、 口腔溶解的或快速熔化的 制剂。 所述药物组合物优选为口服固体剂型例如片剂 、 胶囊剂、 颗粒剂、 散剂、 丸剂等， 更优选为片剂和胶囊剂。

所述药物组合物中药学上可接受的载体或助剂 ， 在固体剂型的情况下， 包括 但不限于： 载体， 包括淀粉或改性淀粉， 糖例如乳糖， 纤維素及其衍生物例如粉 状纤維素、 微晶纤維素， 固体无机物例如磷酸钙、 磷酸氫钙、 磷酸氫二钙、 磷酸 三钙、羟基磷灰石、疏酸钙、碳酸钙， 半固体如脂质或石蜡， 甘露醇、 山梨醇等； 粘合剂， 例如阿拉伯胶、 瓜尔胶、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纤維素、 乙基纤 維素、 羟甲基纤維素、 羟乙基纤維素、 羟丙基纤維素、 羟丙基甲基纤維素、 聚乙 二醇、 共聚維酮等； 崩解剂， 例如淀粉、 羧甲基淀粉钠、 羟基乙酸淀粉钠、 预胶 化淀粉、 交联聚維酮、 羧甲基纤維素钠、 交联羧甲基纤維素钠、 胶体二氧化硅、 藻酸等； 润滑剂， 例如硬脂酸、 硬脂酸镁、硬脂酸锌、 苯甲酸钠、 乙酸钠、 滑石、 硬脂酰富马酸钠、 聚乙二醇等； 助流剂， 例如胶体二氧化硅、 轻质无水硅酸、 结 晶纤維素、滑石粉或硬脂酸镁等；复合物形成 剂，例如各种级別的环糊精和树脂； 释放速度控制剂， 例如羟丙基纤維素、 羟甲基纤維素、 羟丙基甲基纤維素、 乙基 纤維素、 甲基纤維素、 甲基丙烯酸甲酯、 蜡等。 可用的其他药学上可接受的载体 或助剂包括但不限于成膜剂、 增塑剂、 着色剂、 调味剂、 粘度调节剂、 防腐剂、 抗氧化剂等。 口服片剂中， 通常使用的载体包括糖比如乳糖、 蔗糖、 甘露醇或山 梨醇， 纤維素制品比如玉米淀粉、 小麦淀粉、 明胶、 微晶纤維素、 羟丙基甲基纤 維素、 羟甲基纤維素钠和聚乙烯吡咯烷酮， 还可以加入润滑剂比如硬脂酸镁、 崩 解剂比如交联聚乙烯比咯烷酮、 交联羧甲基纤維素钠， 进一步地可对片剂核心进 行包衣， 例如形成糖衣层； 口服胶囊剂中， 有用的载体或助剂包括乳糖、 高和低 分子量聚乙二醇、 淀粉、 纤維素衍生物、 硬脂酸镁、 硬脂酸与类似物； 口服软胶 囊的情况下， 药物活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体中 ， 比如脂肪油、 液体 石蜡或液体聚乙二醇； 口服混悬液的情况下， 药物活性成分与乳化剂和悬浮剂混 合， 如果需要可以加入甜味剂和 /或调味剂和 /或着色剂， 在口服混悬液中本发明 的 MK-4305 盐酸盐、 MK-4305 盐酸盐的晶型 I、 MK-4305 盐酸盐的晶型 II、 MK-4305盐酸盐的无定型物、 MK-4305疏酸盐或 MK-4305磷酸盐作为药物活性 成分仍保持为固态形式。 所述药物组合物中每一种载体或助剂必须是可 接受的， 能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害 。 制备药物组合物时， 本发明的 MK-4305 盐酸盐、 MK-4305 盐酸盐的晶型 I、 MK-4305 盐酸盐的晶型 II、 MK-4305 盐酸盐的无定型物、 MK-4305 疏酸盐、 MK-4305磷酸盐或其组合与一种或多种药学上可� �受的载体或助剂相混合，任选 地， 与一种或多种的其他药物活性成分相混合。 固体制剂可以通过直接混合、 制 粒等工艺来制备。 液体制剂可以通过溶解、 分散、 乳化等工艺来制备。

根据本发明的目的， 本发明提供本发明的 MK-4305盐酸盐、 MK-4305盐酸 盐的晶型 I、 MK-4305盐酸盐的晶型 II、 MK-4305盐酸盐的无定型物、 MK-4305 疏酸盐、 MK-4305礫酸盐或者前述的包含本发明 MK-4305盐酸盐或 MK-4305盐 酸盐的晶型 I 或 MK-4305 盐酸盐的晶型 II 或 MK-4305 盐酸盐的无定型物或 MK-4305疏酸盐或 MK-4305磷酸盐或其组合的药物组合物在制备用� �治疗和 /或 预防与食欲素受体有关的神经性和精神性障碍 和疾病的药物中的用途。

根据本发明的目的，本发明提供治疗和 /或预防与食欲素受体有关的神经性和 精神性障碍和疾病的方法。 在具体实施方式中， 给予需要的患者下述方法： 提高 睡眠质量； 增加睡眠維持性； 增加 REM睡眠； 增加 2期睡眠； 减少睡眠断裂； 治疗失眠；提高认知；增加记忆保留； 治疗或控制肥胖； 治疗或控制抑郁； 治疗、 控制、 改善或减少癩痫症的风险， 包括不发生癩痫； 治疗或控制疼痛， 包括神经 性疼痛； 治疗或控制帕金森病； 治疗或控制精神病； 或者治疗、 控制、 改善或减 少精神分裂症的风险，所述方法包括给予需要 的患者治疗和 /或预防有效量的选自 本发明的 MK-4305盐酸盐、 MK-4305盐酸盐的晶型 I、 MK-4305盐酸盐的晶型 Π、 MK-4305盐酸盐的无定型物、 MK-4305疏酸盐、 MK-4305礫酸盐或者前述的 包含本发明 MK-4305盐酸盐或 MK-4305盐酸盐的晶型 I或 MK-4305盐酸盐的晶 型 II或 MK-4305盐酸盐的无定型物或 MK-4305疏酸盐或 MK-4305礫酸盐或其 组合的药物组合物。 其中所述患者为包括人在内的哺乳动物。 在任何情况下， 所 给予的药物活性成分应该含有足够数量的 MK-4305, 以提供期望的治疗效果。 所 选择的剂量取决于期望的治疗效果， 取决于给药途径和治疗維持时间。 剂量将会 随患者而异， 这取决于疾病的属性和严重程度、 病人的体重、 病人的具体饮食、 同时使用的药物以及本领域人员将会认识到的 其它因素。 剂量范围通常为每个患 者每天约 0.5毫克至 1.0克 （以 MK-4305游离碱计）， 任选地， 0.5毫克至 500毫 克， 任选地， 0.5毫克至 200毫克， 任选地， 5毫克至 50毫克。 可以单剂量或多 剂量的形式给药，可以每天 1到 4次给药，任选地，每天进行 1次或 2次的给药。

前述的与食欲素受体有关的神经性和精神性障 碍和疾病选自于下述的组中： 抑郁； 焦虑； 成瘾； 强迫症； 情感性神经病； 抑郁性神经病； 心境恶劣障碍； 行 为失常； 情绪紊乱； 性机能障碍； 性心理机能障碍、 性紊乱； 精神分裂症； 狂躁 性抑郁； 精神错乱； 痴呆； 重度智力迟钝以及运动障碍例如亨延顿氏病和 图雷特 综合征； 饮食紊乱例如厌食、 食欲过剩、 恶病质和肥胖； 成瘾性摄食行为； 狂饮 \通便进食行为； 心血管疾病； 糖尿病； 食欲 \味觉紊乱； 呕吐、 恶心； 哮喘； 癌 症； 帕金森氏病； 库欣氏综合征 \病； 嗜碱细胞^瘤； 泌乳素瘤； 高泌乳素血症； 脑下垂体瘤 \腺瘤； 下丘脑病； 炎症性肠病； 胃运动障碍； 胃溃疡; Froehlich's综 合征； 腺性垂体病； 脑垂体病； 腺性垂体功能衰退； 腺性垂体功能亢进； 下丘脑 性腺功能减退； Kallman's综合征（嗅觉丧失、嗅觉减退）；特发 性高泌乳素血症； 生长激素不足的下丘脑障碍； 特发性生长不足； 侏儒症； 巨人症； 肢端肥大症； 生物学和昼夜节奏紊乱； 与疾病例如神经性障碍、 神经性疼痛和下肢不宁综合征 相关的睡眠紊乱； 心肺病、急性和充血性心力衰竭；血压过低； 高血压；尿滞留； 骨质疏松； 心绞痛； 心肌梗死； 缺血性或充血性中风； 蛛网膜下出血； 溃疡； 过 敏症； 良性前列腺肥大； 慢性肾衰竭； 肾病； 糖耐受量降低； 偏头痛； 痛觉过敏； 疼痛； 提高的或夸张的疼痛敏感例如痛觉过敏、 灼性神经痛和异常性疼痛； 急性 疼痛； 烧伤疼痛； 非典型性面部疼痛； 神经性疼痛； 背痛； 复合性区域疼痛综合 征 I和 II； 关节炎性疼痛； 运动损伤性疼痛； 与感染相关的疼痛例如 HIV ; 化疗 后疼痛； 中风后疼痛； 手术后疼痛； 神经痛； 呕吐， 恶心； 与内脏疼痛相关的症 状例如肠易激综合征， 和绞痛； 偏头痛； 膀胱失禁例如紧迫性失禁； 对麻醉剂的 耐受或者对麻醉剂的戒除； 睡眠障碍； 发作性嗜睡症； 失眠； 深眠状态； 时差综 合征； 以及神经变性类障碍包括疾病分类学上的疾病 例如抑制解除-痴呆-帕金森 病-肌萎缩复合症； 苍球 -脑桥 -黑质退化； 癩痫症； 癩痫病以及其它与一般的食欲 素系统相关的疾病。 附图说明

图 1是本发明 MK-4305盐酸盐的晶型 I的 XRPD图。

图 2是本发明 MK-4305盐酸盐的晶型 I的 IR图。

图 3是本发明 MK-4305盐酸盐的晶型 II的 XRPD图。

图 4是本发明 MK-4305盐酸盐的晶型 II的 IR图。

图 5是本发明 MK-4305盐酸盐的无定型物的 XRPD图。

图 6是本发明 MK-4305盐酸盐的无定型物的 IR图。

图 7是本发明 MK-4305疏酸盐的 IR图。

图 8是本发明 MK-4305磷酸盐的 IR图。 具体实施方式

本发明进一步参考以下实施例， 所述实施例详细描述本发明的晶型、 无定型 物及其制备方法和应用。 对本领域技术人员显而易见的是， 对于材料和方法两者 的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实 施。

采集数据所用的仪器及方法：

X-射线粉末衍射 （XPRD) ： 所使用的仪器为 Bmker D8 Advance diffractometer, 采用铜靶波长为 1.54nm的 Ka X-射线， 在 40kV和 40mA的操作 条件下、 Θ-2Θ测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye探测器。 仪器在使用前用金刚砂校 准。 样品在室温条件下测试， 把需要检测的样品放在无反射板上。 详细检测条件 如下， 角度范围： 3- 40°2Θ， 步长： 0.02°2Θ， 速度： 0.2秒 /步。

红外光谱分析 （IR) 数据采自于 BmkerTensor 27， 仪器控制软件和数据分析 软件都是 OPUS, 通常采用 ATR设备， 在 όΟΟ ^ΟΟ^η- ¹ 范围内采集红外吸收光 谱， 样品和空白背景的扫描时间均为 16秒， 仪器分辨率为 ^！!!— ¹ 。

核磁共振氫谱分析 （^HNMR) 数据采自于 Bmker Ascend Tm 500。 使用全频 激发， 谱宽 30PPM, 单脉冲， 30。角激发， 扫描 16 次， 数字化正交检测， 控温 298K。

高效液相分析 （HPLC) 数据采自于 Waters2487/2695。 采用 C18 色谱柱， 150mmx4.6mm, 柱温 25°C， 波长 254nm， 流速 1.0毫升 /分钟， 进样量 80微升， 运行时间 15分钟。 溶剂为 0.05%三氟乙酸水溶液： 乙腈 =1 :1， 流动相 A为 0.05% 三氟乙酸水溶液， 流动相 B为乙腈， 梯度见表 1。

HPLC梯度

有机元素分析（C、 H、 N、 0、 S)数据采集于 CE-400, 采用水平进样燃烧， 热导检测器， 样品体积： 1~5毫克， 分析时间： 分析 C、 H、 N， 少于 5分钟， 范 围： lOOppm到 100%。

实施例中所用的各种试剂如无特別说明均为市 售购买。

实施例中的温度如无特別说明均为室温。

实施例中所述 "超声"， 可以促进样品溶解， 具体操作为： 将装有样品悬浊 液的容器置于超声波清洗器中， 以 20Khz~40Khz的功率超声 1~60分钟。 如无特 別说明， 一般以 40Khz功率超声 5分钟。

制备例 1

MK-4305游离碱的制备可根据 WO2008/069997A1反应方案 G所描述的方法 其中所用到的化合物可根据 WO2008/069997A1所描述的方法制备得到。具体为： 向 22.3 克 (5R)-5-甲基 -1,4-二氮杂环庚烷 -1-甲酸苄酯的盐酸盐、 15.9 克 2-(2Η-1,2,3-三唑 -2-基) -5-甲基苯甲酸、 12.8 克 1-羟基 -7-氮杂环苯并三唑和 43.1 毫升 N-甲基吗啉在 300毫升 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中的溶液内加入 22.5克 Ν-(3-二甲 基氨基丙基)， 并将反应于室温搅袢过夜， 反应在乙酸乙酯和饱和碳酸氫钠水溶 液之间分配， 用水、 盐水洗涤， 用疏酸镁干燥， 并经由旋转蒸发浓缩， 残余物经 由硅胶柱色谱纯化 （乙酸乙酯 /己烷）， 获得无色胶状物 (5R)-5-甲基 -4-[5-甲基 -2-(2Η-1,2,3-三唑 -2-基)苯甲酰基] -1,4-二氮杂环庚烷 -1-甲酸苄酯。

将含有 29.6克 (5R)-5-甲基 -4-[5-甲基 -2-(2Η-1,2,3-三唑 -2-基)苯甲酰基] -1,4-二 氮杂环庚烷 -1-甲酸苄酯在 300毫升乙酸乙酯和 200毫升甲醇中的溶液置于烧瓶中 减压抽真空， 并用氮气吹扫三次。 向烧瓶内加入 2.4克 20%在碳上的氫氧化钯。 将烧瓶再次减压抽真空， 并用氮气吹扫三次， 然后用氫气吹扫三次。 将反应物在 氫气气氛下搅袢三天， 然后通过硅藻土垫过滤， 滤液用乙酸乙酯洗涤， 然后用甲 醇洗涤。 将滤液浓缩， 获得白色泡沫状物 (7R)-7-甲基 -1-[5-甲基 -2-(2Η-1,2,3-三唑 -2-基)苯甲酰基] -1,4-二氮杂环庚烷。

向 21.0克 (7R)-7-甲基 -1-[5-甲基 -2-(2Η-1,2,3-三唑 -2-基)苯甲酰基] -1,4-二氮杂 环庚烷在 250毫升 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中的溶液内加入 29.3毫升三乙胺和 13.2克 2,5-二氯 -1,3-苯并噁唑，并将混合物在油浴中于 75°C加热 2小时，冷却至室温后， 该反应用乙酸乙酯稀释， 用饱和碳酸氫钠水溶液、水、盐水洗涤， 用疏酸镁干燥， 经由旋转蒸发浓缩之后， 残余物通过快速柱色谱法纯化 （己烷 /乙酸乙酯）， 获得 树胶状物。该树胶状物在 150毫升乙酸乙酯和 300毫升己烷的混合物中搅袢过夜， 过滤获得白色固体 5-氯 -2-{(5R)-5-甲基 -4-[5-甲基 -2-(2Η-1,2,3-三唑 -2-基)苯甲酰 基] -1,4-二氮杂环庚烷 -1-基}-1,3-苯并噁唑。

1.19(s,l .7Hz),l .26(s,l .3Hz),2.15-2.28(m,lH),2.39-2.42 (m,3H),3.06-3.10(m, 1.3Hz),3.14-3.22(m,2H),3.40-3.53(m,2H),3.56-3.92(m,2H),3.95- 4.25(m,2H),4.55(d,J=14.4Hz,0.7Hz),6.97-7.16(m,3H),7.27-7.36( m,2H),7.69(s,lH),7.7 9(t,J=7.6Hz,lH),7.92(d,J=8.0Hz,lH), 显示为 MK-4305。

实施例 1

称取 1.01克制备例 1制备的 MK-4305, 加入 50毫升乙醇形成悬浮液； 搅袢 条件下， 将盐酸溶液 （220 毫克浓度 37%的盐酸溶解在 10 毫升水中） 滴加至 MK-4305的乙醇悬浮液中， 50°C搅袢 1小时， 50°C旋干除去溶剂， 40°C真空干燥 10小时， 得到 1.06克 MK-4305盐酸盐， 产率 97.1%。

HPLC表征显示， MK-4305和盐酸以摩尔比约为 1 :1成 MK-4305盐酸盐。 元素分析： 56.69%C， 16.74%N, 4.93%H (MK-4305和盐酸以摩尔比为 1 :1 成盐的理论值： 56.63%C， 17.23%N, 4.89%H)。

实施例 2

称取 1.02克制备例 1制备的 MK-4305, 加入 1200毫升乙醇超声溶解； 搅袢 条件下， 将盐酸溶液 （335毫克浓度 37%的盐酸溶解在 15毫升乙醇中） 滴加至 MK-4305的乙醇溶液中， 30°C搅袢 12小时， 30°C旋干除去溶剂， 25°C真空干燥 15小时， 得到 1.05克 MK-4305盐酸盐， 产率 95.2%。 HPLC表征显示， MK-4305和盐酸以摩尔比约为 1 :1成 MK-4305盐酸盐。 元素分析： 56.50%C， 17.14%N, 4.99%H (MK-4305和盐酸以摩尔比为 1 :1 成盐的理论值： 56.63%C， 17.23%N, 4.89%H)。

实施例 3

称取 800毫克制备例 1制备的 MK-4305 , 加入 40毫升乙醇形成悬浮液； 搅 袢条件下， 将盐酸溶液 （350 毫克浓度 37%的盐酸溶解在 16 毫升水中） 滴加至 MK-4305的乙醇悬浮液中， 10°C搅袢 24小时， 10°C旋干除去溶剂， 10°C真空干 燥 24小时， 得到 816毫克 MK-4305盐酸盐， 产率 94.4%。

HPLC表征显示， MK-4305和盐酸以摩尔比约为 1 :1成 MK-4305盐酸盐。 元素分析： 56.27%C， 16.74%N, 4.97%H (MK-4305和盐酸以摩尔比为 1 :1 成盐的理论值： 56.63%C， 17.23%N, 4.89%H)。

实施例 2、 3的样品与实施例 1样品具有相同或相似的 HPLC和元素分析结 果， 说明实施例 2、 3样品与实施例 1样品是相同的物质。

实施例 4

称取 500毫克本发明的 MK-4305盐酸盐， 加入 50毫升乙醚形成悬浮液 （此 悬浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 30°C下其在乙醚中溶解度的 2倍），将此悬浮 液在 30°C搅袢 12小时， 过滤， 滤饼用 6毫升乙醚洗涤， 40°C干燥 10小时， 得到 475毫克本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 I。

X射线粉末衍射图如图 1所示。 显示： MK-4305盐酸盐的晶型 I。

IR图谱如图 2所示。

实施例 5

称取 750毫克本发明的 MK-4305盐酸盐，加入 50毫升异丙醚形成悬浮液（此 悬浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 25°C下其在异丙醚中溶解度的 3倍），将此悬 浮液在 25°C搅袢 16小时，过滤，滤饼用 10毫升异丙醚洗涤， 30°C干燥 18小时， 得到 698毫克本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 I。

实施例 6

称取 1.25克本发明的 MK-4305盐酸盐，加入 50毫升甲基叔丁基醚形成悬浮 液 （此悬浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 20°C下其在甲基叔丁基醚中溶解度的 5倍）， 将此悬浮液在 20°C搅袢 24小时， 过滤， 滤饼用 20毫升甲基叔丁基醚洗 涤， 10°C干燥 24小时， 得到 1.12克本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 I。

实施例 7

称取 2.5克本发明的 MK-4305盐酸盐， 加入 50毫升乙醚形成悬浮液 （此悬 浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 10°C下其在乙醚中溶解度的 10倍）， 将此悬浮 液在 10°C搅袢 36小时， 过滤， 滤饼用 50毫升乙醚洗涤， 60°C干燥 48小时， 得 到 2.17克本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 I。 实施例 5~7制备得到的样品与实施例 4的样品具有相同或相似的 XRPD图谱 和 IR图谱 （未示出）， 说明实施例 5~7的样品与实施例 4的样品是相同的晶型。 实施例 8

称取 600毫克本发明的 MK-4305盐酸盐， 加入 10毫升丙酮形成悬浮液 （此 悬浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 30°C下其在丙酮中溶解度的 2倍），将此悬浮 液在 30°C搅袢 12小时， 过滤， 滤饼用 3毫升丙酮洗涤， 40°C干燥 10小时， 得到 570毫克本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 II。

X射线粉末衍射图如图 3所示。 显示： MK-4305盐酸盐的晶型 II。

IR图谱如图 4所示。

实施例 9

称取 900毫克本发明的 MK-4305盐酸盐， 加入 10毫升丁酮形成悬浮液 （此 悬浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 24°C下其在丁酮中溶解度的 3倍），将此悬浮 液在 24°C搅袢 16小时， 过滤， 滤饼用 4毫升丁酮洗涤， 30°C干燥 16小时， 得到 846毫克本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 II。

实施例 10

称取 20毫克本发明的 MK-4305盐酸盐， 加入 10毫升乙酸乙酯形成悬浮液 (此悬浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 18°C下其在乙酸乙酯中溶解度的 5倍）， 将此悬浮液在 18°C搅袢 20小时， 过滤， 滤饼用 6毫升乙酸乙酯洗涤， 20°C干燥 20小时， 得到 18毫克本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 II。

实施例 11

称取 50毫克本发明的 MK-4305盐酸盐， 加入 10毫升乙酸异丙酯形成悬浮 液 （此悬浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 15°C下其在乙酸异丙酯中溶解度的 6 倍），将此悬浮液在 15°C搅袢 24小时，过滤，滤饼用 8毫升乙酸异丙酯洗涤， 10°C 干燥 48小时， 得到 44毫克本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 II。

实施例 12

称取 100毫克本发明的 MK-4305盐酸盐，加入 10毫升正庚烷形成悬浮液（此 悬浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 10°C下其在正庚烷中溶解度的 10倍）， 将此 悬浮液在 10°C搅袢 36 小时， 过滤， 滤饼用 10 毫升正庚烷洗涤， 60°C干燥 24 小时， 得到 82毫克本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 II。

实施例 9~12制备得到的样品与实施例 8的样品具有相同或相似的 XRPD图谱 和 IR图谱 （未示出）， 说明实施例 9~12的样品与实施例 8的样品是相同的晶型。 实施例 13

称取 800毫克本发明的 MK-4305盐酸盐， 加入 10毫升乙醇形成悬浮液 （此 悬浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 30°C下其在乙醇中溶解度的 2倍），将此悬浮 液在 30°C搅袢 12小时， 过滤， 滤饼用 3毫升乙醇洗涤， 40°C干燥 10小时， 得到 752毫克本发明的 MK-4305盐酸盐的无定型物。

X射线粉末衍射图如图 5所示。 显示： MK-4305盐酸盐的无定型物。

IR图谱如图 6所示。

实施例 14

称取 1.2克本发明的 MK-4305盐酸盐， 加入 10毫升甲醇形成悬浮液 （此悬 浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 26°C下其在甲醇中溶解度的 3倍），将此悬浮液 在 26°C搅袢 14小时， 过滤， 滤饼用 5毫升甲醇洗涤， 35°C干燥 14小时， 得到 1.1克本发明的 MK-4305盐酸盐的无定型物。

实施例 15

称取 2克本发明的 MK-4305盐酸盐， 加入 10毫升水形成悬浮液 （此悬浮液 中 MK-4305盐酸盐的用量为 20°C下其在水中溶解度的 5倍），将此悬浮液在 20°C 搅袢 24小时， 过滤， 滤饼用 7毫升水洗涤， 10°C干燥 48小时， 得到 1.8克本发 明的 MK-4305盐酸盐的无定型物。

实施例 16

称取 4克本发明的 MK-4305盐酸盐， 加入 10毫升仲丁醇形成悬浮液 （此悬 浮液中 MK-4305盐酸盐的用量为 10°C下其在仲丁醇中溶解度的 10倍）， 将此悬 浮液在 10°C搅袢 36小时，过滤，滤饼用 10毫升仲丁醇洗涤， 60°C干燥 24小时， 得到 3.4克本发明的 MK-4305盐酸盐的无定型物。

实施例 14~16制备得到的样品与实施例 13样品具有相同或相似的 XRPD图谱 和 IR图谱 （未示出）， 说明实施例 14~16的样品与实施例 13样品是相同的物质。 实施例 17

称取 900毫克制备例 1制备的 MK-4305, 加入 30毫升甲醇形成悬浮液； 搅 袢条件下， 将疏酸溶液 （100 毫克浓度 98%的疏酸溶解在 4 毫升水中） 滴加至 MK-4305的甲醇悬浮液中， 30°C搅袢 13小时， 50°C旋干除去溶剂， 40°C真空干 燥 10小时， 得到 956毫克 MK-4305疏酸盐。

HPLC表征显示， MK-4305和疏酸以摩尔比约为 2:1成 MK-4305疏酸盐。

IR图谱如图 7所示。

实施例 18

称取 1.2克制备例 1制备的 MK-4305, 加入 100毫升乙醇形成悬浮液； 搅袢 条件下， 将疏酸溶液 （230 毫克浓度 98%的疏酸溶解在 13 毫升乙醇中） 滴加至 MK-4305的乙醇悬浮液中， 10°C搅袢 24小时， 30°C旋干除去溶剂， 25°C真空干 燥 15小时， 得到 1.27克 MK-4305疏酸盐。

HPLC表征显示， MK-4305和疏酸以摩尔比约为 2:1成 MK-4305疏酸盐。 实施例 19

称取 1.5克制备例 1制备的 MK-4305, 加入 40毫升正丁醇形成悬浮液； 搅 袢条件下， 将疏酸溶液 （326毫克浓度 98%的疏酸溶解在 20毫升水中） 滴加至

MK-4305的正丁醇悬浮液中， 50°C搅袢 1小时， 10°C旋干除去溶剂， 10°C真空干 燥 24小时， 得到 1.58克 MK-4305疏酸盐。

HPLC表征显示， MK-4305和疏酸以摩尔比约为 2:1成 MK-4305疏酸盐。 实施例 18、 19的样品与实施例 17样品具有相同或相似的 HPLC分析数据和

IR图谱 （未示出）， 说明实施例 18、 19样品与实施例 17样品是相同的物质。 实施例 20

称取 620毫克制备例 1制备的 MK-4305, 加入 50毫升乙醇形成悬浮液； 搅 袢条件下， 将磷酸溶液 （55 毫克浓度 85%的磷酸溶解在 10 毫升水中） 滴加至 MK-4305的乙醇悬浮液中， 50°C搅袢 1小时， 50°C旋干除去溶剂， 40°C真空干燥 10小时， 得到 635毫克 MK-4305磷酸盐。

HPLC表征显示， MK-4305和磷酸以摩尔比约为 3:1成 MK-4305磷酸盐。

IR图谱如图 8所示。

实施例 21

称取 1.3克制备例 1制备的 MK-4305, 加入 1200毫升异丙醇超声溶解； 搅 袢条件下， 将磷酸溶液 （160毫克浓度 85%的磷酸溶解在 15毫升异丙醇中） 滴 加至 MK-4305的异丙醇溶液中， 30°C搅袢 12小时， 30°C旋干除去溶剂， 25°C真 空干燥 15小时， 得到 1.34克 MK-4305磷酸盐。

HPLC表征显示， MK-4305和磷酸以摩尔比约为 3:1成 MK-4305磷酸盐。 实施例 22

称取 1.0克制备例 1制备的 MK-4305, 加入 40毫升甲醇形成悬浮液； 搅袢 条件下， 将磷酸溶液 （256 毫克浓度 85%的磷酸溶解在 16 毫升水中） 滴加至 MK-4305的甲醇悬浮液中， 10°C搅袢 24小时， 10°C旋干除去溶剂， 10°C真空干 燥 24小时， 得到 1.03克 MK-4305磷酸盐。

HPLC表征显示， MK-4305和磷酸以摩尔比约为 3:1成 MK-4305磷酸盐。 实施例 21、 22的样品与实施例 20样品具有相同或相似的 HPLC分析数据和 IR图谱 （未示出）， 说明实施例 21、 22样品与实施例 20样品是相同的物质。 实施例 23

片剂 （每片含 10毫克的 MK-4305) 配方如下：

本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 I： 10.8毫克

乳糖一水合物： 230.7毫克

微晶纤維素： 120.1 毫克

交联羧甲基纤維素钠： 32.0 毫克

胶体二氧化硅： 3.2 毫克

硬脂酸镁: 3.2 毫克 总计： 400.0 毫克

片剂的制备步骤如下：

将 MK-4305盐酸盐的晶型 I与乳糖一水合物采用等量递增方法混合均勾� �再 与微晶纤維素、 交联羧甲基纤維素钠、 胶体二氧化硅、 硬脂酸镁混合均勾后， 置 于压片机中压片， 调节片重， 即得相应片剂， 共制备 1000片。

实施例 24

片剂 （每片含 15毫克的 MK-4305) 配方如下：

本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 I： 16.2毫克

乳糖一水合物： 225.3毫克

微晶纤維素： 120.1 毫克

交联羧甲基纤維素钠： 32.0 毫克

胶体二氧化硅： 3.2 毫克

硬脂酸镁: 3.2 毫克

总计： 400.0 毫克

该片剂的制备步骤与实施例 23片剂的制备步骤相同。

实施例 25

片剂 （每片含 20毫克的 MK-4305) 配方如下：

本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 I： 21.6毫克

乳糖一水合物： 219.9毫克

微晶纤維素： 120.1 毫克

交联羧甲基纤維素钠： 32.0 毫克

胶体二氧化硅： 3.2 毫克

硬脂酸镁: 3.2 毫克

总计： 400.0 毫克

该片剂的制备步骤与实施例 23片剂的制备步骤相同。

实施例 26-30

制备以本发明的 MK-4305盐酸盐、 MK-4305盐酸盐的晶型 II、 MK-4305盐 酸盐的无定型物、 MK-4305疏酸盐或 MK-4305磷酸盐作为药物活性成分的片剂， 规格为每片重 400毫克， 分別含 10毫克、 15毫克、 20毫克的 MK-4305。

各片剂的配方如下：参照实施例 23~25的配方，将实施例 23~25中的 MK-4305 盐酸盐的晶型 I分別替换为本发明的 MK-4305盐酸盐、 MK-4305盐酸盐的晶型 Π、 MK-4305盐酸盐的无定型物、 MK-4305疏酸盐或 MK-4305磷酸盐， 各配方 中的其他组分和实施例 23~25中的相同。

各片剂的制备步骤与实施例 23片剂的制备步骤相同。 实施例 31

胶囊剂 （每粒含 10毫克的 MK-4305) 配方如下：

本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 I： 10.8毫克

预胶化淀粉： 236.2毫克

乳糖： 150.0 毫克

硬脂酸镁： 3.0毫克

总计： 400.0毫克

胶囊剂的制备步骤如下：

将 MK-4305盐酸盐的晶型 I与预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸镁混合均勾后� �于 干法制粒机中制粒， 将制得的干颗粒输入胶囊填充机中灌入胶囊， 即得相应胶囊 剂， 共制备 1000粒。

实施例 32

胶囊剂 （每粒含 15毫克的 MK-4305) 配方如下：

本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 I： 16.2毫克

预胶化淀粉： 230.8毫克

乳糖： 150.0 毫克

硬脂酸镁： 3.0毫克

总计： 400.0毫克

该胶囊剂的制备步骤与实施例 31胶囊剂的制备步骤相同。

实施例 33

胶囊剂 （每粒含 20毫克的 MK-4305) 配方如下：

本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 I： 21.6毫克

预胶化淀粉： 225.4毫克

乳糖： 150.0 毫克

硬脂酸镁： 3.0毫克

总计： 400.0毫克

该胶囊剂的制备步骤与实施例 31胶囊剂的制备步骤相同。

实施例 34-38

制备以本发明的 MK-4305盐酸盐、 MK-4305盐酸盐的晶型 II、 MK-4305盐 酸盐的无定型物、 MK-4305疏酸盐或 MK-4305磷酸盐作为药物活性成分的胶囊 剂， 规格为每粒重 400毫克， 分別含 10毫克、 15毫克、 20毫克的 MK-4305。

各胶囊剂的配方如下： 参照实施例 31~33 的配方， 将实施例 31~33 中的 MK-4305盐酸盐的晶型 I分別替换为本发明的 MK-4305盐酸盐、 MK-4305盐酸 盐的晶型 Π、ΜΚ-4305盐酸盐的无定型物、 MK-4305疏酸盐或 MK-4305磷酸盐， 各配方中的其他组分和实施例 31~33中的相同。 各胶囊剂的制备步骤与实施例 31胶囊剂的制备步骤相同。

实施例 39

对本发明的 MK-4305盐酸盐、 MK-4305盐酸盐的晶型 I、 MK-4305盐酸盐的 晶型 II、 MK-4305盐酸盐的无定型物、 MK-4305疏酸盐、 MK-4305磷酸盐与制备 例 1制备的 MK-4305游离碱进行溶解度比较。

所述溶解度比较采用十二烷基苯磺酸钠增溶结 合 HPLC检测法， 具体操作为： 25°C下， 分別取 10毫克上述样品和 100毫克十二烷基苯磺酸钠， 置于 100毫升玻 璃瓶中， 加入 60毫升去离子水， 40Khz超声工作功率超声 60分钟， 取样， 过滤， 滤液置于 5毫升容量瓶中， 除去水后， 用乙腈定容， HPLC检测浓度。 结果见表 2。

溶解度检测结果

由表 2 结果可看出， 在 25°C、 水中添加十二烷基苯磺酸钠的条件下， 与 MK-4305比较， 本发明的 MK-4305盐酸盐、 MK-4305盐酸盐的晶型 I、 MK-4305 盐酸盐的晶型 II、 MK-4305盐酸盐的无定型物、 MK-4305疏酸盐、 MK-4305磷 酸盐都具有更好的增溶效果和更高的水中溶解 度。 因此， 含本发明的 MK-4305 盐酸盐或 MK-4305盐酸盐的晶型 I或 MK-4305盐酸盐的晶型 II或 MK-4305盐 酸盐的无定型物或 MK-4305疏酸盐或 MK-4305磷酸盐的固体制剂可具有更高的 溶出度和更好的生物利用度。 实施例 40

取制备例 1制备的 MK-4305、本发明的 MK-4305盐酸盐、本发明的 MK-4305 盐酸盐的晶型 I、 本发明的 MK-4305盐酸盐的晶型 II、 本发明的 MK-4305盐酸 盐的无定型物、 本发明的 MK-4305疏酸盐和本发明的 MK-4305磷酸盐， 按照实 施例 23的配方和制备方法进行压片， 然后进行片剂溶出度的比较。

参考《中国药典》 2010版中 "贝诺酯片"的溶出条件进行溶出度测定， 采用桨 法， 以 900 ml的 1%十二烷基疏酸钠 （SDS) 水溶液作为溶出介质， 温度 37°C， 搅 袢桨转速为 50转 /分钟， 分別于 2分钟、 10分钟、 20分钟、 40分钟、 60分钟时取 样 3ml， 每次取样后用 1%十二烷基疏酸钠 （SDS) 水溶液补足， HPLC测定各时间 点样品的浓度， 计算累计溶出百分比。 结果见表 3。

表 3 溶出数据比较

由表 3结果可看出， 与 ΜΚ-4305的片剂比较， 本发明的 ΜΚ-4305盐酸盐、 ΜΚ-4305盐酸盐的晶型 I、 ΜΚ-4305盐酸盐的晶型 II、 ΜΚ-4305盐酸盐的无定型 物、 ΜΚ-4305 疏酸盐、 ΜΚ-4305 磷酸盐的片剂都具有更高的溶出度及更快的溶 出速度， 因而可具有更好的生物利用度。 本说明书中引用的所有专利文献， 均通过引用以其全文的方式并入到本文中。 上述对本发明中涉及的发明的一般性描述和对 其具体实施方式的描述不应 理解为是对该发明技术方案构成的限制。 本领域所属技术人员根据本发明的公开， 可以在不违背所涉及的发明构成要素的前提下 ，对上述一般性描述或 /和具体实施 方式 （包括实施例） 中的公开技术特征进行增加、 减少或组合， 形成属于所述发 明的其它的技术方案。 本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的 保护范围为