本发明涉及基因工程技术领域， 特别涉及精神分裂症致病基因， 还涉及所述精神分裂症 致病基因的用途。

背景技术 精神分裂症的病因与遗传有关， 以思维、 情感、 行为间互不协调为特征， 其患病率约为 1%， 严重制约了社会安定与发展。 其临床表现以思维， 情感， 行为紊乱为主， 常伴有感知觉 异常。 大量家系调查、 双生子与寄养子研究结果均显示持精神分裂症 病因与遗传基因密切相 关， 表现为多基因遗传模式。 精神分裂症的患病率一般约为 0.55%,这也与调查时间与对象有 关， 如： 中国 0.413%， 美国 0.51%, 伦敦某地区 5.3%， 帕劳 1.99% 新西兰 0.97%， 西班牙 0.30%, 爱尔兰 0.39%， 此差异可能源于其致病基因频率时间、 地域， 人种以及与环境相互作 用的差异。 精神分裂症源于遗传基因缺陷的研究发现：

①家系调查 Tsuang等（ 1985 )将 332例精神分裂症患者的一级亲属与 318例无精神症 状的外科手术患者的一级亲属进行了对比， 前者一级亲属患病率为 3.7 %+0.7， 而后者一级亲 属的患病率只有 0.2 %+0.2；

②双生子研究 Onstad S (1991 )对患精神分裂症的 31对单卵双生子与 28对双卵双生子进 行了对比， 发现单卵双生子的同病率为 48%, 而双卵双生子的同病率仅为 4%;

③寄养子研究 Heston (1966)对比了 47例生母是精神分裂症， 和 50例精神 TH常父母的寄 养子女， 生后一个月就与父母分开， 成年后前组有 5例精神分裂症， 4例智力缺陷， 22例病 态人格； 而对照组仅有 9例病态人格， 无精神分裂症与智力缺陷者。

上述研究都证明精神分裂症的病因与遗传有关 。 因此对可能导致精神分裂症的基因进行 测序比对， 就可以给出患病风险的评估。 但现有技术中精神分裂症致病基因的研究较少 ， 还 不足以完成上述评估。

发明内容

为了解决以上以上现有技术中对精神分裂症致 病基因研究不系统、 彻底的问题， 本发明 提供了一系列与精神分裂症有关的基因突变位 点及相应的基 1 。

本发明还提供了上述基因的用途。 本发明是通过以下措施实现的：

一种精神分裂症致病基因， 基因突变位点如序列表中 SEQ ID NO: 1-4053中任一序列所 序列表中序列没有按照 WIPO标准 ST.25标准规定的格式整理， 主要是涉及到的序列突 变位点数量太过庞大， 本着节约篇幅的原则， 在能够将突变位点描述准确、 清楚的前提下， 对序列表的格式进行了调整和修改。 这也是为了方便检索与审查。 下面以个别具有代表性的 序列为例对序列表的撰写形式进行一下解释。 每一条序列在序列号后面， 都是按照下述格式 书写。

染色体 位置 名称 类 中请保护所发现精神分裂症等位基闪

(chr) ( Position ) ( dbSNP ID ) (Type) (Allele of schizophrenia causal variants)

<1>1 7827904 - Indel AAAAAAAAAAAAAAA 3_prime—UTR— variant

<23>1 187610538 rsl 0157977, SNV C，G nc transcript variant

" <1> "代表序列编号， 其后的数字 " 1 "代表在 1号染色体上， " 7827904 "代表在染色体 上的位 S， "- "代表无名称， " Indel "代表插入或缺火， 其后为插入或缺火的碱基序列。

"<26> "代表序列编号， 其后的数字 " 1 "代表在 1号染色体上， " 187610538 "代表在染 色体上的位置， rsl 0157977为名称， SNV代表单个核苷酸变异， 由 "C "变异为 " G "。

发现的精神分裂症致病基因突变， 其类型包括：

3_prime—UTR— variant, 突变位于 3'UTR区域，

nc transcript variant， 突变位于非编码 RN A区域，

missense— variant, 突变导致新的氨基酸序列， 但长度不变，

5_prime—UTR— variant, 突变位于 5'UTR区域，

NMD— transcript— variant, 突变位于 NMD 作用区域，

feature_elongation, 突变导致基因组信息延伸，

splice— region— variant, 突变发生在剪切位点， exon: l -3bp范围内， intron: 3-8bp范围， feature— truncation, 突变导致基因组信息缺失，

splice一 acceptor— variant, 突变位于 Intron的 5'端 2bp区域，

stop— gained, 突变导致过早的转录结束， 使得转录本缩短，

stop— lost, 突变导致停止转录信号失效， 转录本延1：，

mature一 miRNA— variant, 突变位于 mature miRNA,

frameshift_variant, 插入或缺失不是 3的整数倍， 导致转 中断，

splice—donor—variant， 突变位于 Intron的 5'端 2bp区域， initiator— codon_variant， 非同义突变发生在转录本第一个密码子，

inframe deletion, 非同义片段缺失，

inframe— insertion, 非同义片段插入，

coding sequence variant， 突变导致编码序歹 I」发生变化。

一种上述任一项序列的基因或片段编码的蛋白 质。

一种核苷酸， 其特征在于可与任一项的突变基因， 或片段或者其互补序列的特异性杂交， 但不能与相应的野生型基因或其互补序列的核 酸杂交。

一种试剂盒， 其特征在于包含上述的任一项核苷酸。

任一序列表中的基因作为检测探针或引物的靶 位。

一种检测所述的任何一项序列表中的序列中突 变的方法， 包括应用所述核核苷酸为探针 或引物检测生物学样品， 或者应用设计成在扩增后将得到包含该突变的 片段的引物对扩增该 生物学样品并进行检测的歩骤。

一种微阵列， 其中包含所定义的核苷酸。

一种筛选或评估药物的方法， 包括对携带任一项序列表中所述突变基因的细 胞， 组织， 器官或动物个体给予一种或多种药物， 并评估其一个或多个指示精神分裂症状况的指 标， 以 指示疾病改善状况。

本发明的有益效果：

致病基因是一种资源， 对疾病的基因诊断、 预防、 药物靶点丌发、 基因治疗等均有重要 意义。 本发明涉及的精神分裂症致病基因的新突变， 将来在精神分裂症诊断， 治疗， 药物靶 点设计， 产前筛查， 优生优育等方面将有极大的用途。 克隆精神分裂症的易感基因， 改善人 民健康， 不管是现在还是未来， 意义都十分重大。

具体实施方式 全基因组关联分析研究 （ whole genome association study WGAS ) ： 全基因组连锁与关联 分析， 是用一套覆盖全基因组的遗传标记， 探测与易感基因在家系或群体的共分离,是一� �客 观方法， 不以任何假说为依托， 仍是当前对致病相关基因识别、 鉴定的主要方法之一。 201 1 年山东省政府采纳了我们的建议， 终于将 "精神疾病致病基因定位与克隆技术"列入了山� �� 省 "十二五"科学技术发展规划纲要； 对于精神分裂症这类多基因疾病， 通常是先行全基因 组扫描 (genome scanning);将疾病相关位点定位于染色体某个区� �，然后再行候选基因策略或 连锁不平衡分析， 确定致病基因位点。 已历经了十几年艰苦卓绝的不懈努力， 我们用 ABI Linkage Mapping Set version 2.5全基因组微卫星遗传标记 （ 400位点） ， 禾 Q Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0高密度基因芯片 （906,600个 SNP位点） 结合 DNA混合 方法 （DNA pooling technology ) 先后完成了 986例精神分裂症， 124慢性精神分裂症， 1 19 例隔离人群精神分裂症， 89例家系儿童精神分裂症， 92例儿童精神分裂症的 全基因组关联 分析， 发现了一系列的关联基因。 外显子测序 （也称目标外显子组捕获） 是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域 DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析 方法。是一种选择基因组的编码序列的高效 策略， 对研究已知基因的 SNP、 Indel等具有较大的优势。 外显子 (expressed region)是真核生 物基因的一部分， 它在剪接 (Splicing)后仍会被保存下来， 并可在蛋白质生物合成过程中被表 达为蛋白质。外显子是最后出现在成熟 RNA中的基因序列， 又称表达序列。 既存在于最初的 转录产物中， 也存在于成熟的 RNA分子中的核苷酸序列。 在人类基因中大约有 180,000外显 子， 占人类基因组的 1%， 约 30MB。 我们挑选了 30例住院的典型精神分裂症患者 （同时以 30例正常人作为对照） 这些患者均具备典型， 重型， 慢性， 并且一级亲属中有精神分裂症患 者。 与此同时， 挑选了两个精神分裂症高发家系的全部成员， 对这些样本进行了全基因组外 显子测序。 最后， 系统， 全面， 联系的进行了分析， 参考了共性寓于个性之中的原理， 分析 了我们所有精神分裂症关联基因的结果与外显 子测序的发现的突变基因， 找出山东省精神分 裂症所共有的基因以及这些基因的变突并申请 基因专利。 本发明涉及一些精神分裂症致病基 因的新突变， 以及将來他们在精神分裂症诊断， 治疗， 药物靶点设计， 产前筛查， 优生优育 等方面的用途。 得到的精神分裂症致病基因， 基因突变位点如序列表中 SEQ ID NO: 1-4053中任一序列 所示。

序列表中序列没有按照 WIPO标准 ST.25标准规定的格式整理， 主要是涉及到的序列突 变位点数量太过庞大， 本着节约篇幅的原则， 在能够将突变位点描述准确、 清楚的^提下， 对序列表的格式进行了调整和修改。 这也是为了方便检索与审査。

一种上述任一项序列的基因或片段编码的蛋白 质。

一种核苷酸， 可与任 ·项的突变基冈， 或片段或者其互补序列的特异性杂交， 但不能与 相应的野生型基因或其互补序列的核酸杂交。

一种试剂盒， 包含上述的任一项核苷酸。

任一序列表中的基因作为检测探针或引物的靶 位。 一种检测所述的任何一项序列表中的序列中突 变的方法， 包括应用所述核核苷酸为探针 或引物检测生物学样品， 或者应用设计成在扩增后将得到包含该突变的 片段的引物对扩增该 生物学样品并进行检测的歩骤。

一种微阵列， 其中包含所定义的核苷酸。

一种筛选或评估药物的方法， 包括对携带任一项序列表中所述突变基因的细 胞， 组织， 器官或动物个体给予一种或多种药物， 并评估其一个或多个指示精神分裂症状况的指 标， 以 指示疾病改善状况。