Die vorliegende Erfindung betrifft selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit Stimulatoren und/oder Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC) und deren An- wendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen.

Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifi- sehe Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus.

Unter normoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosins im Extrazellulärraum sehr niedrig. Die extrazelluläre Konzentration von Adenosin erhöht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. So ist beispielsweise bekannt, dass Adenosin die Durchblutung der Herzkranzgefäße steigert und kardi- oprotektiv wirkt. Weiterhin wirkt es auf den Blutdruck, die Herzfrequenz, auf die Ausschüttung von Neurotransmittern und auf die Lymphozyten-Differenzierung. In der Niere wirkt es renopro- tektiv. In Adipozyten ist Adenosin in der Lage, die Lipolyse zu hemmen und somit die Konzentration an freien Fettsäuren und Triglyceriden im Blut zu senken.

Diese Wirkungen von Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffenen Organe zu erhöhen, die Energieproduktion effizienter zu machen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoffwechsels an die Organdurchblutung zu erreichen.

Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt sind bisher die Subtypen A1 , A2a, A2b und A3. Als„Adenosinrezeptor-selektive Liganden" werden erfindungs- gemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosin rezeptoren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin- Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin-Antagonisten) können.

Die Wirkungen dieser Adenosin-Rezeptoren werden intrazellulär durch den Botenstoff cAMP vermittelt. Im Falle der A1 -Rezeptoren bewirkt eine Hemmung der Adenylatzyklase eine Ab- nähme des intrazellulären cAMP-Gehalts.

Im Herz-Kreislaufsystem sind die Hauptwirkungen der Aktivierung von Adenosin- A1 Rezeptoren: Bradykardie, negative Inotropie, Protektion des Herzens vor Ischämie („preconditioning") und Verbesserung der Energieproduktion und Nutzung. In der Niere hat die Aktivierung von A1 Rezeptoren Auswirkung auf die Diurese und schütz die Nierenfunktion bei Nierenerkankungen und Ischämien.

Die kardioprotektive Wirkung der A1 -Rezeptoren im Herzen kann unter anderem durch die Akti- vierung dieser A1 -Rezeptoren durch spezifische A1 -Agonisten für die Behandlung und Organprotektion bei akutem Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Bypass Operationen, Herzkatheter-Untersuchungen und Organtransplantationen genutzt werden. Allerdings haben volle A1 Rezeptor-Agonisten den Nachteil, dass es auch zur Induktion von nichtgewünschten physiologischen Wirkungen, wie Bradykardie bis hin zum AV Block und zentralen CNS Effekten kommen kann. Dies kann durch partielle A1 Rezeptor-Agonisten umgangen werden. Partielle A1 Rezeptor-Agonisten haben eine geringere Effizienz am A1 Rezeptor als volle Rezeptoren und resultieren in einer selektiven Aktivierung von physiologischen Effekten mit einer hohen Rezeptorreserve. Sie bewirken beim Menschen im Herzen eine Kardioprotektion und Ökonomisierung der Energiegewinnung in geschädigten Kardiomyozyten ohne eine signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz oder den Blutdruck zu haben.

Die protektive Wirkung von partiellen A1 Rezeptor-Agonisten in der Niere kann für die Behandlung und Organprotektion von chronischen Nierenerkrankungen genutzt werden.

In Adipozyten bewirkt die Aktivierung von A1 -Rezeptoren eine Inhibition der Lipolyse. Die Wirkung von partiellen A1 Rezeptor-Agonisten auf den Lipid-Stoffwechsel führt zu einer Senkung von freien Fettsäuren. Eine Senkung der Lipide wiederum kann bei Patienten mit Metabolischem Syndrom und bei Diabetikern zur Verringerung der Insulinresistenz und zur Verbesserung der Symptomatik führen.

Die zuvor genannte Selektivität auf dem A1 Rezeptor lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA den A1 Rezeptor exprimieren (siehe J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764-10770). Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (siehe Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 357, 1-9). Der Grad der Partialität kann durch einen GTP-Shift Assay evaluiert werden (siehe J. Med. Chem. 1995, 38, 4000-4006). Bei den aus dem Stand der Technik bekannten, als„Adenosinrezeptor-spezifisch" geltenden Liganden handelt es sich überwiegend um Derivate auf Basis des natürlichen Adenosins (siehe Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 619-641 ). Diese bekannten Adenosin-Liganden haben jedoch meistens den Nachteil, dass sie nach oraler Applikation nur sehr schwach oder sehr kurzzeitig wirksam sind oder unerwünschte Nebenwirkungen auf z. B. das Zentralnervensystem (ZNS) ha- ben (siehe Curr. Topics Med. Chem. 2003, 3, 369-385; Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17, 1901- 1910). Deshalb werden sie überwiegend nur für experimentelle Zwecke verwendet. In der Therapie von Herz-Kreislauf und renalen Erkrankungen spielen A1 R Agonisten bisher keine Rolle und es gibt keine Medikamente in der Klinik, die diesen Mechanismus adressieren. Prodrugs sind Derivate eines Wirkstoffs, die in vivo eine ein- oder mehrstufige Biotransformation enzymatischer und/oder chemischer Art durchlaufen, bevor der eigentliche Wirkstoff freigesetzt wird. Ein Prodrug-Rest wird in der Regel genutzt, um das Eigenschaftsprofil des zu Grunde liegenden Wirkstoffs zu verbessern (J. Med. Chem. 2004, 47, 2393-2404; H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985; Curr. Drug Metab. 2003, 4, 461-485; Curr. Eye Res. 2004, 26, 151-163). Um ein optimales Wirkprofil zu erreichen, muss dabei das Design des Pro- drug-Restes ebenso wie der angestrebte Freisetzungsmechanismus sehr genau auf den individuellen Wirkstoff, die Indikation, den Wirkort und die Applikationsroute abgestimmt werden. Eine große Zahl von Arzneimitteln wird als Prodrugs verabreicht, die gegenüber dem zu Grunde lie- genden Wirkstoff eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen, beispielsweise erzielt durch eine Verbesserung des physikochemischen Profils, speziell der Löslichkeit, der aktiven oder passiven Absorptionseigenschaften oder der gewebespezifischen Verteilung.

Therapieansätze zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Herzkreislaufsystems, Nieren- und kardio-renalen oder des Lungen und kardio-pulmonären Systems und fibrotischen Er- krankungen greifen in verschiedene Regelsysteme und Übertragungssysteme ein.

Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guano- sinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP- System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphos- phat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatori- sehen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. Die partikulären, membranständigen Gua- nylateyclasen bestehen aus der zytosolischen katalytischen Domäne, einer Transmembranregi- on und der extrazellulären Liganden-bindenden Domäne. Die Bindung natriuretischer Peptide an die extrazelluläre Liganden-bindenden Domäne führt zur Aktivierung der katalytischen Domäne und die Biosynthese von cGMP aus GTP. Neutrale Endopeptidase (Neprilysin) inaktiviert natriuretische Peptide durch proteolytische Spaltung und wirkt folglich inhibierend auf die parti- kuläre Guanylatcyclase.

Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, lonenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertra- gung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zell- proliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.

Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher überwiegend Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf direkte Freisetzung von NO be- ruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.

Durch sGC-Aktivatoren und Stimulatoren werden die native wie auch die Häm-freie Forme der löslichen Guanylatcyclase direkt aktiviert bzw. stimuliert. Durch sGC-Aktivatoren ist es möglich, auch oxidierte Formen der löslichen Guanylatcyclase und letztendlich auch die Häm-freie Form der sGC unabhängig von NO direkt zu stimulieren. Diese oxidierte/Häm-freie Form könnte sich in Geweben, die oxidativem Stress ausgesetzt sind, in höheren Konzentrationen anreichern, so dass es durch den Einsatz von sGC-Aktivatoren auch zu einer gerichteten Behandlung von Geweben, die unter oxidativem Stress stehen, kommen sollte. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht demnach in der Bereitstellung von Kombinationen pharmazeutischer Wirkstoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten insbesondere auch der Herzinsuffizienz, welche die Mortalität und/oder Morbidität in Patienten verringern, in dem die Wirkung der Stimulation und/oder Aktivierung der Guanylatcyclase zusammen mit der kardioprotektive Wirkung der Aktivierung von Adenosine A1 Rezeptoren kombiniert werden.

Zur Lösung dieser Aufgabe wurden selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten synthetisiert, die in human-relevanten präklinischen Modellen keine Wirkung auf den Blutdruck und die Herzfrequenz, dafür aber eine kardioprotektive Wirkung zeigen. Da der Mechanismus der protektiven Wirkung der partiellen A1 Rezeptor-Agonisten unabhängig von der Wirkweise von sGC- Stimulatoren und/oder -Aktivatoren ist, ist eine Kombination beider Medikamente möglich und soll zu einer weiteren Verringerung von Mortalität und/oder Morbidität, ohne zusätzliche hämodynami- sche Effekte führen.

Die Lösung der oben gestellten Aufgabe und Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Folgenden genannten Kombinationen aus selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten mit sGC-Stimulatoren und/oder -Aktivatoren.

Die Kombination von selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten mit einem sGC- Stimulator und/oder -Aktivator führt zu einer weiteren Kardioprotektion, da zwei voneinander unabhängige protektive Systeme, die sich ergänzen können, zusammen aktiviert werden. Die Kombination eignet sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejekti- onsfraktion und renalen Erkrankungen.

Bevorzugte sGC-Stimulatoren und -Aktivatoren im Rahmen der vorliegenden erfindungsgemäßen Kombinationen sind:

• 2-[1-(2-Fluorbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-morpholinyl)-4,6-pyrimid indiamin (S1 ), offenbart als Beispiel 16 in WO 00/06569,

2-[1-(2-Fluorbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinam (S2), offenbart als Beispiel 1 in WO 02/42301 ,

Methyl-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl- (methyl)carbamat (S3), offenbart als Beispiel 8 in WO 03/095451 ,

Methyl-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl- carbamat (S4), offenbart als Beispiel 5 in WO 03/095451

4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}p henyl)ethyl]amino}methyl)benzoe- säure (S5), offenbart als Beispiel 8a in WO 01/19780,

Methyl-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyn yl}carbamat (S6), Methyl-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat (S7), Methyl-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1 -(2-fluorben- zyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}(2,2,2-trifluor ethyl)carbamat (S8), offenbart in WO 201 1/147809,

5-Chlor-2-[(5-chlor-2-thienyl)sulfonylamino]-N-(4-morphol inosulfonylphenyl)benzamid als Natriumsalz (S9), 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(thiomorp holin-4- sulfon l)-phenyl)-benzamid (S10), offenbart in WO00/02851 ,

1-{6-[5-Chlor-2-({4-trans-4-}trifluormethyl)cyclohexyl]be nzyl}oxy)phenyl]pyridin-2-yl}-5- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-4-carbonsäure (S11 ), offenbart in WO 2009/032249,

1-[6-(2-(2-Methyl-4-(4-trifluormethoxyph

thyl)pyrazol-4-carbonsäure (S12), offenbart in WO 2009/071504,

1 -({2-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl-1 ,3-thiazol-4-yl}methyl)-1 H-pyrazol-4-car- bonsäure (S14), 4-({2-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1 ,3-thiazol-4-yl}methyl)benzoesäure (S15) und 1 -({2-[2-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl-1 ,3-thiazol-4-yl}methyl)-1 H-pyrazol-4- carbonsäure (S16 offenbart in WO 2009/123316,

4-Amino-2-[5-chlor-3(3,3,3-trifluorpropyl)-1 H-indazol-1yl]-5,5-dimethyl-57-dihydro-6H-py lo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S17), 4-Amino-2[5-chlor-3-(2 _! 3,6-trifluorbenzyl)-1 H-indazol-1 yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S18), 4-Amino-5,5-dimethyl-2-[3- (2 _! 3 _! 6-trifluorbenzyl)-1 H-thieno[3 _! 4-c]pyrazol-1-yl]-5 _! 7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6- on (S19), 4-Amino-5 _! 5-dimethyl-2-[3-(2 _! 3,6-trifluorbenzyl)-1 H-thieno[2,3-d]pyrazol-1-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S20), 4-Amino-5,5-dimethyl-2-[7- (2,3,6-trifluorbenzyl)imidazo[1 ,5-b]pyridazin-5-yl]-57-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6 -on (S21), 4-Amino-2-[6-chlor-3-(2,3 _! 6-trifluorbenzyle)imidazo[1 _! 5-a]pyridin-1-yl]]-5,5-di 5 _! 7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S22), 4-Amino-2-[6-fluor-3-(2 _! 3,6-trifluorbenzyl)- imidazo[1 ,5-a]pyridin-1-yl]]-5,5-dimethyl-57^^ (S23), 4-Amino-2-[6-fluor-3-(2,3,6-trifluorbenzyl)6-fluorimidazo[1 ,5-a]pyridin-1-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S24), 4-Amino-5 _! 5-dimethyl-2-[3-(2 _! 4,6-trifluorben- zyl)imidazo[1 ,5-a]pyridin-1-yl]]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6 -on (S25), 4-Amino- 2-[3-(2-cyclopentylethyl)imidazo[1 ,5-a]pyridin-1-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (S26), offenbart in WO 2010/065275,

3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl) -1 H-pyrazolo[3,4-ö]

bekannt als BAY 41-2272 offenbart als Beispiel 1 in WO 00/06568,

2-{5-Fluor-1-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trffl methyl)-4-[(3,3,3-trifluoφropyl)amino]-5J-dihydro-6H-pyrrol o[2 _! 3-d]pyrimidin-6-on (S28), offenbart als Beispiel 1 in WO 2014/131760

• 3-(4-chloro-3-{[(2S _! 3R)-2-(4-chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoy l]am

3-cyclopropylpropansäure (S29) offenbart als Beispiel 22 in WO 2012/139888

· 5-{[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl][2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormet hyl)biphenyl-4-yl]methoxy}phenyl)- ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure Formel (S30) und 5-{(4-Carboxy- butyl)[2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]metho xy}phenyl)ethyl]amino3-5,6 _! 7,8- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure der Formel (S31) sind als Beispiele offenbart in WO 2014/012934.

en /V-[(2S)-Amino-2-methylbutyl]-8-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-2, 6-dimethylim

din-3-carboxamid (Enantiomer A) der Formel (S32), eni-/V-(2-Amino-2-methylbutyl)-8-[(2,6- difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B) der Formel (S33), eni-N-(2-Amino-5,5 _! 5-trifluoro-2-methylpentyl)-2 _! 6-dimethyl-8-[(2 _! 3,6-trifluorben- zyl)oxy]imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B) der Formel (S34), eni-N-(2- Amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl) oxy]-2,6-dimethylimidazo[1 ,2-a]- pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B) der Formel (S35), eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2- methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo [1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A) der Formel (S36), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2-methylpropyl)-2,6-dimethyl-8- [(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B) der Formel (S37), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2-methylpropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl )oxy]-2,6-dimethylimid- azo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B) der Formel (S38), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2- methylpropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo [1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A) der Formel (S39) rac-N-(2-Amino-3-fluoro-2-methylpropyl)-8-[(2,6-difluor- benzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid Formiat der Formel (S40), eni- N-(2-Amino-3-fluor-2-methylpropyl)-2 _! 6-dimethyl-8-[(2,3 _! 6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[1 ,2-a]- pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A) der Formel (S41 ), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2-methyl- propyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-(difluormethyl)-2-methy limidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carbox- amid (Enantiomer B) der Formel (S44), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2-methylpropyl)-8-[(2,6- difluorbenzyl)oxy]-6-(difluormethyl)-2-methylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A) der Formel (S45), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2-methylpropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl )oxy]-6- (fluormethyl)-2-methylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid der Formel (S46) sind als Beispiele offenbart in WO 2014/068099.

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Verbindungen der Formeln (S1 ), (S2), (S3), (S4), (S6)-(S8), (S17)-(S27) und (S32)-(S44) sind als sGC-Stimulatoren bekannt.

Verbindungen der Formeln (S5) und (S9)-(S16), (S29), (S30) und (S31 ) sind als sGC-Aktiva- toren bekannt.

Bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind sGC-Stimulatoren der Formeln (S1 ), (S2), (S3), (S4), (S6)-(S8) und (S17)-(S27) und Aktivatoren der Formeln (S5) und (S9)-(S16) und (S29).

Bevorzugte sGC-Stimulatoren im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind die Verbindungen der Formeln (S1 ), (S2), (S3), (S4), (S6), (S7), (S27) und (S28).

Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind die sGC-Stimu- latoren der Formeln (S3), (S4), (S6), (S7) und (S28).

Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind die sGC- Stimulatoren der Formeln (S3) und (S6).

Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen ist der sGC-Stimula- tor der Formel (S6). Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen ist der sGC-Stimu- lator der Formel (S3).

Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen ist der sGC-Aktivator der Formel (S29) zu nennen. Selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten sind bereits bekannt: In WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 2002/070520, WO 03/053441 , WO 2008/028590, WO 2008/064789, WO 2009/100827, WO 2009/015776, WO 2009/015812, WO 2009/1 12155 und WO 2009/143992 werden verschiedenartige, substituierte 3,5-Dicyano-6-aminopyridine als Adenosin- rezeptor-Liganden für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen offenbart. WO 2006/027142 beschreibt substituierte Phenylaminothiazole, WO 2008/064788 beschreibt zyklisch substituierte 3,5-Dicyanopyridine, WO 2009/080197 offenbart substituierte azabicyclische Aden- soninrezeptor Liganden, WO 2009/01581 1 , WO 2009/015812, WO 2010/072314 und WO 2010/072315 beschreiben Aminosäureester-Prodrugs von 3,5-Dicyano-6-aminopyridinen. In der WO2010/086101 werden weitere Adenosinrezeptor-Liganden für die Behandlung von kardiovas- kulären Erkrankungen offenbart. In WO 03/053441 und WO 07/073855 (A1 ) werden selektive A1- Rezeptor Agonisten vom Typ 2-Thio-3,5-Dicyano-4-Phenyl-6-Aminopyridin in Kombination mit Aminoglykosiden zum Schutz renaler Zellen vor Antibiotika-induzierter Nierenzellschädigung beschrieben. WO2009/01581 1 offenbart Prodrug-Derivate von 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyrid in-3,5-dicarbonitril und sowie unter an- derem deren Verwendung bei akutem Nierenversagen und Nephropathie. In WO 10/086101 werden verschiedene alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Pro-Drugs sowie neben der vornehmlichen Verwendung bei Herz-Kreislauferkrankungen unter anderem auch deren Verwendung bei Nierenerkrankungen beschrieben.

Bevorzugte selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten im Rahmen der vorliegenden erfindungsgemäßen Kombinationen sind:

• 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phe- nyl]pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 03/053441 , auch bekannt als Capadenoson) der Formel (1 )

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-6-(diethylamino)-4- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (2)

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)pheny l]-6-(3- methoxyazetidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (3)

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)pheny l]-6- (pyrrolidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 , auch bekannt als Neladenoson) der Formel (4)

2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)pheny l^ (piperidin-1- l)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (5)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1- yl)- pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-ornithinat-Bis(trifluoracetat) (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel 6)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-ornithinat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/015812) der Formel (7)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin din-4-yl]phenoxy}ethyl-N-[(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alanin at-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (8)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4^ yl]phenoxy}ethyl-N-[(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dih ydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel (9)

(9) 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrroli din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel 10)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4^ yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel 11 )

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1- yl)pyri- din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat-Hydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 , auch bekannt als Neladenoson bialanat) der Formel (12)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrroli

din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel 13)

2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4^ yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L-alaninatdihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel (14)

2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(py yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alaninat-Dihydroc hlorid (bekannt aus WO

2010/086101 der Formel (15)

• 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4- yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alaninatdihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel 16)

Bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten der Formeln (4), (12), (1 ) und (11 ).

Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind die selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten der Formeln (4) und (12).

Die erfindungsgemäßen Kombinationen erlauben eine effektive Behandlung von Herz-Kreislauf- Krankheiten insbesondere auch der Herzinsuffizienz, wobei die Mortalität und/oder Morbidität in Patienten weiter verringert wird ohne den mittleren arteriellen Blutdruck oder die Herzfrequenz signifikant zu beeinflussen. Damit konnten die oben beschriebenen Nachteile der im Stand der Technik bekannten Therapieformen, wie, der noch immer hohe Bedarf an einer weiteren Sen- kung der Morbidität und/oder Mortalität ohne zusätzliche hämodynamische Wirkung, weiter adressiert werden.

Darüber hinaus wird von den erfindungsgemäßen Kombinationen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum erwartet. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung von selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem sGC-Stimulator und/oder -Aktivator zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und renalen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (Z.B. Endorganschäden, die Herz und Niere betreffen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem sGC-Stimulator und/oder -Aktivator sowie deren Anwendung zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und renalen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (z.B. Endorganschäden, die Herz und Niere betreffen.

Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem sGC-Stimulator und/oder -Aktivator, wie beispielhaft und vorzugsweise die Verbindungen der Formeln (S6), (S3) und (S29).

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Ver- bindung der Formel (4) und die Verbindung der Formel (S6).

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (4) und die Verbindung der Formel (S3).

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (4) und die Verbindung der Formel (S29). Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (12) und die Verbindung der Formel (S6).

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (12) und die Verbindung der Formel (S3).

Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Ver- bindung der Formel (12) und die Verbindung der Formel (S29).

Die zu kombinierenden Komponenten können als Salze vorliegen. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der zu kombinierenden Verbin- düngen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der zu kombinierenden Verbindungen verwendet werden können.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei die Verbindung der Formel (4) einmal täglich und ein sGC-Stimulator und/oder -Aktivator, bevorzugt eine der Verbindungen (S6), (S3) und (S29) einmal täglich verabreicht wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (4) und 1 ,25-20 mg der Verbindung der Formel (S6) verabreicht werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (4) und 2,5-20 mg der Verbindung der Formel (S9) verabreicht werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei die Verbindung der Formel (12) einmal täglich und ein sGC-Stimulator und/oder -Aktivator, bevorzugt eine der Verbindungen (S6) und (S29) einmal täglich verabreicht wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (12) und 1 ,25-20 mg der Verbindung der Formel (S6) verabreicht werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (12) und 2,5-20 mg der Verbindung der Formel (S9) verabreicht werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Kombinatio- nen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prävention und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nie- renerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Beta- Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Deri- vate, Calcium-Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardiopro- tektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe verschiedener Erkrankungen, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf- Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Kombination.

Die Erfindung betrifft auch die Kombination von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kit-Form. Dies ist ein Kit, das zwei getrennte Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung eines selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten, und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen sGC-Stimulator und/oder -Aktivator.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S6).

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S3).

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S29).

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S6). Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S3).

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S29).

Die Kit-Form ist insbesondere vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten in unterschiedlichen Dosisformen verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosisintervallen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Kombinationen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäß- erkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad l-lll (AB-Block l-lll), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Re- perfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwä- che, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysethera- pien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1 ), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hy- pertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmo- nalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabeti- sehe Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms, sowie der Diabetes Typ1 eingesetzt werden

Außerdem können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophyla- xe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Clau- dicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich auch zur Be- handlung der Muskeldystrophie, wie der Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD) und Muskeldystrophie Duchenne (DMD).

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschließlich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (Ul) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von akuter und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung um- fasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, ne- phropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immun- komplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.

Weiterhin eignet sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, Lungenerkrankungen wie z.B. pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigaretten- rauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Außerdem können die genannten erfindungsgemäßen Kombinationen als Bronchodilatatoren eingesetzt werden.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen beispielsweise wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung vascular cerebraler Demenzzustände und von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Be- kämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Des Weiteren eignen sie sich auch zur Behand- lung von verschiedenen Formen der Epilepsie. Ebenso können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Kombinationen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn ^' s Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.

Des Weiteren können die erfindungsgemäßen Kombinationen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, der Haut, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindun- gen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leber- fibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochen marksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, systemische Sklerose, Sklerodermie, digitale Ulzerationen, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, di- abetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Kombinationen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Angi- otensin II Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer, Calcium-Antagonisten, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1 , sowie inhalatives NO;

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 5 und/oder 9 insbesonde- re PDE 5-lnhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;

• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;

• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugs- weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

• Verbindungen, die Diabetes Typ2 verbessern, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der SGLT2 (Sodium dependent glucose transporter) Hemmer.

• Verbindungen, die direkt Myosin aktivieren können.

• Verbindungen, die den HCN-Kanal inhibieren können.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Sub- stanzen verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xi- melagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem GPIIb/llla-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban o- der Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralöcorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem alpha-1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindo- lol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Angiotensin All-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan, Olmesartan, Olmesartan-medoxomil, Eprosartan, Azilsartan oder Telmisartan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Tora- semid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xi- pamid, und Indapamid, verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase- Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetra- pib, BAY 60-5521 , Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1 ), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugswei- se D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-lnhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugswei- se BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimi- be, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise AS BT (= IBAT)-lnhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC- 435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem SGLT2 Hemmer (Sodium dependent glucose transporter), wie beispielhaft Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin, Ipragliflozin und Tofogliflozin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Myosin Aktivator, wie beispielhaft Omecamtiv mercabil, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem HCN-Kanal Inhibitor, wie beispielhaft Ivabradin, verabreicht.

In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Kombinationen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Kombinationen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die Verbindungen, welche Bestandteil der Kombination sind, in kristalliner und/oder amorphisier- ter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemäßen Kombinationen zugrunde liegenden Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Als bevorzugte Applikationsformen sind zu nennen Tablettenform (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden o- der unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemäßen Kombinationen zugrunde liegenden Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten und insbesondere bevorzugte Applikationsformen sind Tablettenform (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemä- ßen Kombinationen zugrunde liegenden Komponenten kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräpa- rationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation, wobei die orale Applikation bevorzugter ist. Insbesondere bevorzugt ist die orale Applikation mittels Tablettenform.

In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lö- sungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvi- nylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten zusammen oder nacheinander oder getrennt in einer kombinierten Einheitsdosierungsform, in zwei getrennten Einheits- dosierungsformen oder in drei getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixierte Kombination sein.

Eine therapeutisch wirksame Menge jeder Komponente der erfindungsgemäßen Kombination kann simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge verabreicht werden.

In einer Ausführungsform können die Komponenten in einer sogenannten Retard-Formulierung vorliegen, in der die Freisetzung der erfindungsgemäßen Komponenten zu unterschiedlichen Zeitpunkten stattfindet. Beispielsweise genannt sei eine Tablette mit sich verzögert auflösenden Überzügen, die jeweils eine oder mehrere Komponenten der erfindungsgemäßen Kombinationen enthält.

In einer Ausrührungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung des selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten etwa 5-40 mg. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung der Verbindung der Formel (S6) etwa 1 ,25-20 mg.

In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung der Verbindung der Formel (S3) etwa 0,5-2,5 mg.

In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung der Verbin- dung der Formel (S29) etwa 2,5-20 mg.

In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (S6) peroral als Tablette bereitgestellt und umfasst eine wirksame Menge von beispielsweise 1 ,25 bis 20 mg der Verbindung der Formel (S6), die Patienten einmal täglich verabreicht werden kann.

In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (S3) peroral als Tablet- te bereitgestellt und umfasst eine wirksame Menge von beispielsweise 0,5-2,5 mg der Verbindung der Formel (S3), die Patienten dreimal täglich verabreicht werden kann.

In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (S29) peroral als Tablette bereitgestellt und umfasst eine wirksame Menge von beispielsweise 2,5 bis 20 mg der Verbindung der Formel (S29), die Patienten einmal täglich verabreicht werden kann. Die oben beschriebenen Dosierungen können im Rahmen der Erfindung als Fixed-Dose- Kombination formuliert werden, worin die bevorzugten Einheitsformen Tabletten oder Kapseln sein können.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die Dosierung des selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten etwa 5-40 mg OD, die Dosierung des sGC-Stimulators und/oder -Aktivators etwa 1 ,25-10 mg bis zu 15-20 mg OD. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.