Die Erfindung betrifft einen Satz und ein Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons .

Bildgebungsverfahren zur medizinischen Diagnose sind zum Teil seit Jahrzehnten gebräuchlich. Bei einigen dieser Verfahren, beispielsweise Positronen-Emissions- Spektroskopie (PET) oder Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) werden Peptide, beispielsweise Edotreotid (DOTATOC) mit

Radionukliden, beispielsweise ⁶⁸ Gallium markiert und als Radiopharmaka, auch Tracer genannt, verwendet. Das Radiopharmakon bindet im menschlichen Körper an bestimmte Rezeptoren an, die insbesondere bei Tumorzellen überexpremiert sind. Mittels der bildgebenden Verfahren kann der erhöhte Beta-plus-Zerfall des ⁶⁸ Gallium festgestellt und lokalisiert werden. Laut [I. Velikyan: Synthesis, Characterisation and Application of ⁶⁸ Ga- labeile d Macromolecules. Dissertation, Universität Uppsala, 2005] zerfällt das Isotop ⁶⁸ Gallium mit einer Halbwertszeit von 67,629 Minuten zu 89 % unter Aussendung eines Positrons mit maximal 1,9 MeV und zu 11 % unter Elektroneneinfang; jeweils in das stabile Isotop ⁶⁸ Zink. Das abgegebene Positron trifft in der nuklearmedizinischen Anwendung nach wenigen Millimetern auf ein Elektron und zerstrahlt mit diesem zu zwei Photonen mit je 511 keV, wobei die beiden Photonen in einem Winkel von nahezu 180° voneinander vom Ort der Vernichtung abgestrahlt werden. Die abgestrahlten Photonen lassen sich mit entsprechenden Detektoren nachweisen und durch Rekonstruktion mehrerer Detektionsereignisse lässt sich der Ort der Annihilation recht genau bestimmen.

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von ⁶⁸ Gallium kann das Radiopharmakon nicht längere Zeit vorgehalten werden sondern muss relativ kurze Zeit vor dem beabsichtigten Einsatz hergestellt werden. Gallium wird mittels so genannter Gallium-68-Generatoren, auch Ge/ Ga- Generatoren genannt, aus ⁶⁸ Germanium erzeugt. ⁶⁸ Germanium hat eine

Halbwertszeit von 270,8 Tagen und zerfällt in ⁶⁸ Gallium. Dieses reichert sich im Generator bis zu einer durch seinen eigenen Zerfall bedingten Konzentration an. Das gebildete ⁶⁸ Gallium wird mittels eines in den Generator eingeleiteten Lösungsmittels, mit dem nur Gallium, nicht jedoch Germanium eluiert, aus der stationären Phase vom Mutternuklid ⁶⁸ Germanium separiert.

In bekannten Verfahren wird zum Eluieren Salzsäure mit einer Normalität von 0,05 N bis 0,4 N verwendet. Das Elutionsvolumen liegt dabei zwischen 5 ml und 10 ml. Das Eluat ist dementsprechend salzsauer und kann nicht direkt zum Markieren von Peptiden verwendet werden.

Zu diesem Problem sind verschiedene Lösungsansätze bekannt geworden.

Beim Verfahren der anionischen Konzentrierung wird das Eluat mit einem großen Volumen konzentrierter Salzsäure versetzt, das ⁶⁸ Ga mittels eines

Anionenaustauschers aufgefangen und anschließend mit Wasser in eine HEPES- Pufferlösung (2-(4-(2-Hydroxyethyl)- l-piperazinyl)-ethansulfonsäure) zur Markierung von zum Beispiel Peptiden eluiert. Bei diesem Verfahren ist eine anschließende Aufreinigung des Produkts, das heißt eine Abtrennung nicht erwünschter Substanzen, erforderlich. Zudem muss mit großen Mengen Salzsäure gearbeitet werden.

Bekannt ist auch die kombinierte kationische/anionische Konzentrierung, bei der zwei unterschiedliche Kartuschen zum Kationenaustausch (SCX - streng cation exchanger) und zum Anionenaustausch (SAX - streng anion exchanger) verwendet werden.

Beim Verfahren der kationischen Konzentrierung wird das ⁶⁸ Gallium an einem Kationenaustauscher (SCX) festgehalten und anschließend mit einer

Aceton/Salzsäurelösung eluiert. Das gewonnene Produkt enthält daher Aceton, das vor der Anwendung am menschlichen Körper mittels Destillation bei

Temperaturen über 90 °C entfernt werden muss. Zum Nachweis, dass das Aceton vollständig entfernt wurde, ist eine intensive Qualitätskontrolle, beispielsweise mittels eines Gaschromatographen erforderlich.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, einen Satz, auch Kit genannt, zur verbesserten Herstellung eines Radiopharmakons sowie ein entsprechendes verbessertes Verfahren anzugeben.

Die Aufgabe wird erfindungs gemäß gelöst durch einen Satz mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 12.

Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.

Ein erfindungsgemäßer Satz umfasst:

eine sterile Kationen-Austausch-Kartusche (SCX-Kartusche),

ein Reaktionsvial mit einemMarkierungsvorläufer, insbesondere einem lyophilisierten Markierungsvorläufer,

ein Lösungsvial mit einem Lösungsmittel, beispielsweise steriler wässriger

Lösung aus Essigsäure und Salzsäure,

ein Elutionsvial mit steriler Kochsalz/Salzsäurelösung,

ein Puffersalz.

Ein Vial kann auch als Ampulle oder Septumflasche bezeichnet werden.

Das Puffersalz kann beispielsweise im Reaktionsvial oder im Lösungsvial enthalten sein.

Der Inhalt des Reaktionsvials ist vorzugsweise lyophilisiert.

Im Reaktionsvial kann zusätzlich lyophilisierte Ascorbinsäure oder ein anderer geeigneter Stabilisator vorgesehen sein. Der Stabilisator verhindert den radiolytischen Abbau der markierten Substanz während der Verwendung des Radiopharmakons .

Als Puffersalz kann beispielsweise Ammoniumacetat oder Natriumacetat verwendet werden.

Der Satz wird wie folgt verwendet:

Ein ⁶⁸ Ge/ ⁶⁸ Ga-Generator liefert das für die Markierung benötigte ⁶⁸ Gallium. Der ⁶⁸ Ge/ ⁶⁸ Ga-Generator wird mittels Salzsäure, beispielsweise der Konzentration 0,lmol/l eluiert. Auf diese Weise wird ⁶⁸ Gallium eluiert. Das Generator-Eluat wird der SCX-Kartusche zugeleitet. Als SCX-Kartusche kann beispielsweise eine kieselgel-basierende (silica based) Kartusche eingesetzt werden. Die SCX- Kartusche ist beispielsweise vorkonditioniert mit 1 ml Salzsäure der

Konzentration 5,5 mol/1 und 10 ml Wasser. Die vorzugsweise lyophilisierte Mischung im Reaktionsvial wird mit dem Lösungsmittel aus dem Lösungsvial gelöst. Die SCX-Kartusche wird dann mittels der Lösung aus dem Elutionsvial in das Reaktionsvial eluiert.

Die sich im Reaktionsvial ergebende Reaktionslösung kann optional auf 90 °C bis 100 °C erwärmt werden, beispielsweise über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 15 Minuten, insbesondere sieben Minuten , um die Reaktion zu beschleunigen, bei der das ⁶⁸ Gallium mit dem Markierungsvorläufer zur Bildung des Tracers verbindet. Ebenso kann die Reaktion auch bei Raumtemperatur erfolgen, wobei entsprechend mehr Zeit notwendig sein kann.

Die Konzentration von ungebundenem ⁶⁸ Gallium ist vorzugsweise geringer als 5 %. Die radiochemische Reinheit des Tracers ist höher als 95 %. Die

Reaktionsmischung enthält keine giftigen oder bedenklichen Substanzen, so dass keine anschließende Aufreinigung erforderlich ist. Nach einer optional durchgeführten sterilen Filtration beträgt die radiochemische Ausbeute etwa 82 % (n.d.c. - non decay corrected - nicht zerfallskorrigiert). Am Ende der Reaktion kann das Radiopharmakon durch Zusatz eines sterilen Phosphatpuffers neutralisiert werden, beispielsweise 2 ml Natriumphosphat 1 mmol/ml Na ⁺ , 0,6 mmol/ml P0 ₄ ^3~ , pH=7,0.

Anschließend kann eine dünnschichtchromatografische Qualitätskontrolle erfolgen. Der so hergestellte Tracer kann anschließend ohne weitere Aufreinigung als Radiopharmakon verwendet werden.

Der erfindungsgemäße Satz kann zur routinemäßig verfügbaren Anwendung in der klinischen Praxis bei ⁶⁸ Ga-Markierungs- Verfahren verwendet werden. Der erfindungsgemäße Satz reduziert den Umgang mit konzentrierter Salzsäure bei der Reinigungs- und Konzentrierungsprozedur des ⁶⁸ Ga-Eluats. Das erzielbare Endprodukt (Tracer) steht mit hoher Reinheit und in hoher Ausbeute von etwa 80 % bis 95 % zur Verfügung. Die Verwendung von Aceton oder anderen organischen Lösungsmitteln oder Verbindungen wie 2-(4-(2-Hydroxyethyl)-l- piperazinyl)-ethansulfonsäure (HEPES) kann dadurch ebenfalls vermieden werden. Auf diese Weise entfällt gegenüber aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren auch der Nachweis, dass das Aceton vollständig entfernt wurde, so dass keine intensive Qualitätskontrolle, beispielsweise mittels eines

Gaschromatographen erforderlich ist. Auf diese Weise wird die Produktion von Sätzen ermöglicht, die auf relativ einfache Weise durch Zugeben der Lösung zur lyophilisierten Mischung von medizinischem Personal anwendbar sind, ohne dass eine aufwendige Laborausrüstung erforderlich ist.

Die erzielten Tracer sind länger stabil als aus dem Stand der Technik bekannte Tracer, so dass Multidosenpräparate für die Markierung und Untersuchung mehrerer Patienten erzeugt werden können.

In einer Ausführungsform der Erfindung enthält das Reaktionsvial eine lyophilisierte Mischung aus Natriumacetat und dem Liganden Ethylendiamintetra(methylenphosphonsäure) (EDTMP). Der so gebildete Tracer kann insbesondere zur Knochenszintigraphie verwendet werden.

Statt Natriumacetat kann prinzipiell Ammoniumacetat verwendet werden, Natriumacetat ist jedoch besser zur Lyophilisierung geeignet.

In einer Ausführungsform der Erfindung enthält das Reaktionsvial:

maximal 10 mg, vorzugsweise maximal 1 mg EDTMP,

23 mg bis 40 mg, vorzugsweise 27,6 mg Puffersalz, insbesondere

Natriumacetat,

maximal 100 mg, vorzugsweise maximal 5 mg L-Ascorbinsäure

In einer Ausführungsform der Erfindung enthält das Lösungsvial:

- 1 ml bis 10 ml Wasser sowie Salzsäure und Essigsäure in einer solchen Menge, dass der pH-Wert der Lösung aus dem Inhalt des, dem Lösungsmittel aus dem Lösungsvial und der zur Elution der SCX-Kartusche verwendeten Lösung des Elutionsvials zwischen 3 und 4 liegt.

In einer Ausführungsform der Erfindung enthält das Lösungsvial:

1 ml bis 10 ml, vorzugsweise 1 ml bis 7 ml Wasser

5 μΐ bis 10 μΐ, vorzugsweise 6,73 μΐ konzentrierte Salzsäure

5 μΐ bis 10 μΐ, vorzugsweise 7 μΐ bis 8 μΐ Essigsäure

In einer Ausführungsform der Erfindung enthält das Elutionsvial 0,25 ml bis 3 ml Elutionslösung aus 5 mol/1 Natriumchlorid und 5,5mol/l Salzsäure mit 13 μΐ bis 100 μΐ, vorzugsweise 25 μΐ 5,5mol/l Salzsäure je ml 5 mol/1 Natriumchlorid. Die SCX-Kartusche wird vorzugsweise mit 0,5 ml der NaCl/HCl-Elutionslösung eluiert.

Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons, umfasst die Schritte: Gewinnung eines Generator-Eluats umfassend Gallium aus einem 6 ⁸ Ge/ ⁶⁸ Ga-Generator mittels Salzsäure,

Zuführen des Generator-Eluats in eine Kationen- Austausch-Kartusche, in der das ⁶⁸ Gallium festgehalten wird,

Abtrennen eines Durchlaufs des Generator-Eluats aus der Kationen- Austausch-Kartusche,

Eluieren des ⁶⁸ Gallium aus der Kationen-Austausch-Kartusche mittels einer Lösung, umfassend Kochsalz und Salzsäure und Zuführen in eine Mischung aus einem Markierungsvorläufer und Natriumacetat.

In einer Ausführungsform kann das Verfahren mittels des erfindungsgemäßen Satzes durchgeführt werden.

Ausführungsbeispiele der Erfindung werden im Folgenden anhand von

Zeichnungen näher erläutert.

Darin zeigen:

Figur 1 eine schematische Ansicht eines Satzes zur Herstellung eines

Radiopharmakons, und

Figur 2 eine Anordnung zur Herstellung eines Radiopharmakons mittels des Satzes.

Einander entsprechende Teile sind in allen Figuren mit den gleichen

Bezugszeichen versehen.

Figur 1 zeigt eine schematische Ansicht eines Satzes 1 zur Herstellung eines

Radiopharmakons. Der Satz 1 umfasst:

eine Kationen- Austausch-Kartusche 2,

ein Reaktionsvial 3 mit einer Mischung, umfassend einen

Markierungsvorläufer und ein Puffersalz, ein Lösungsvial 4 mit einem Lösungsmittel,

ein Elutionsvial 5 mit einer sterilen Lösung umfassend Kochsalz NaCl und Salzsäure HCl.

Als Markierung s Vorläufer ist im Reaktionsvial 3 Ethylendiamintetra(methylen- phosphonsäure) (EDTMP) enthalten.

Die Mischung im Reaktionsvial 3 ist lyophilisiert.

Die Mischung im Reaktionsvial 3 umfasst optional Ascorbinsäure C _ö HgO _ö oder einen anderen Radikalfänger.

Das Lösungsmittel ist vorzugsweise als eine wässrige Lösung aus Essigsäure C ₂ H ₄ 0 ₂ und Salzsäure HCl gebildet.

Als Puffersalz ist Ammoniumacetat CH ₃ COONH ₄ oder Natriumacetat C ₂ H ₃ Na0 ₂ vorgesehen.

Die Kationen- Austausch-Kartusche 2 kann mit Salzsäure HCl und Wasser H ₂ 0 vorkonditioniert sein, insbesondere mit 1 ml Salzsäure HCl der Konzentration 5,5 mol/1 und 10 ml Wasser H ₂ 0.

Das Reaktionsvial 3 enthält:

maximal 10 mg, vorzugsweise maximal 1 mg

Ethylendiamintetra(methylenphosphonsäure) (EDTMP),

23 mg bis 40 mg, vorzugsweise 27,6 mg Puffersalz, insbesondere

Natriumacetat C ₂ H ₃ Na0 ₂ ,

maximal 100 mg, vorzugsweise maximal 5 mg L- Ascorbinsäure C _ö HgO _ö

Das Lösungsvial 4 enthält:

1 ml bis 10 ml, vorzugsweise 1 ml bis 7 ml Wasser H ₂ 0

5 μΐ bis 10 μΐ, vorzugsweise 6,73 μΐ konzentrierte Salzsäure HCl 5 μΐ bis 10 μΐ, vorzugsweise 7 μΐ bis 8 μΐ Essigsäure C ₂ H ₄ O ₂ .

Das Elutionsvial 5 enthält eine Menge von 0,25 ml bis 3 ml Elutionslösung aus 5 mol/1 Natriumchlorid NaCl und 5,5mol/l Salzsäure HCl mit 13 μΐ bis 100 μΐ, vorzugsweise 25 μΐ 5,5mol/l Salzsäure HCl je ml 5 mol/1 Natriumchlorid NaCl.

Der Satz 1 kann zusätzlich ein Vial mit einem Neutralisationspuffer, insbesondere einem Natriumphosphatpuffer umfassen.

Figur 2 zeigt eine Anordnung zur Herstellung eines Radiopharmakons 8 mittels des Satzes 1.

Ein ⁶⁸ Ge/ ⁶⁸ Ga-Generator 6 liefert das für die Markierung benötigte ⁶⁸ Gallium. Der ⁶⁸ Ge/ ⁶⁸ Ga-Generator 6 wird mittels Salzsäure HCl, beispielsweise der

Konzentration 0,lmol/l eluiert. Auf diese Weise wird ⁶⁸ Gallium eluiert und auf der Kationen-Austausch-Kartusche 2 festgehalten. Das Generator-Eluat wird der Kationen- Austausch-Kartusche 2 zugeleitet. Der Durchlauf an 0,1 mol/1 HCl, gegebenenfalls mit Spuren des Mutternuklids ⁶⁸ Germanium wird in einem Abfall- Sammelbehälter 9 separat aufgefangen und entsprechend den gesetzlichen

Bestimmungen entsorgt. Die lyophilisierte Mischung im Reaktionsvial 3 wird mit dem Lösungsmittel aus dem Lösungsvial 4 gelöst. Die Kationen- Austausch- Kartusche 2 wird dann mittels der Lösung aus dem Elutionsvial 5 in das

Reaktionsvial 3 eluiert.

Die sich im Reaktionsvial 3 ergebende Reaktionslösung kann optional auf 90 °C bis 100 °C erwärmt werden, beispielsweise über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 15 Minuten, insbesondere sieben Minuten , um die Reaktion zu beschleunigen, bei der das ⁶⁸ Gallium mit dem Markierungsvorläufer zur Bildung des

Radiopharmakons 8, auch Tracer genannt, verbindet. Ebenso kann die Reaktion auch bei Raumtemperatur erfolgen, wobei sie entsprechend mehr Zeit benötigt.

Am Ende der Reaktion kann ein steriler Phosphatpuffer zugegeben werden. Das Reaktionsprodukt kann optional mittels eines Sterilfilters 7 filtriert werden.

Der so hergestellte Tracer kann anschließend als Radiopharmakon 8 verwendet werden.

BEZUGSZEICHENLISTE Satz

Kationen-Austausch-Kartusche

Reaktionsvial

Lösungsvial

Elutionsvial

6 ⁸ Ge/ ⁶⁸ Ga-Generator

Sterilfilter

Radiopharmakon

Abfall- Sammelbehälter