本发明涉及一种有机化合物及其制备方法， 确切地讲是一类链状含磷化 合物及其制备方法。 背景技术

2a 25-OH Vitami n D2 2b 1alfa, 25-(OH)2 Vitamin D2 2c Paricalcitol 式 1

如式 1所示的一系列 25-羟基维生素 D ₂ 类药物都有一个共同的侧链。 这 些药物包括 25-羟基维生素 D2， 1 α，25-二羟基维生素 D ₂ ， 帕立骨化醇，等等。 这些药物都是动物和人体内钙磷动态平衡的调 节剂 ¹ ' ² 。最近的研究还发现了 它们在细胞识别中的活性 ³ ' ⁴ ' ⁵ 。 因此， 各种类型的维生素 D类似物引起了研 究者的广泛兴趣， 例如维生素 D侧链的衍生物、 不同羟基模型的类似物、 不 同立体构型的类似物， 等， 都广泛的应用于多种类型的活性测试中， 多个已 知的该类化合物在体外体内都展示了很好的活 性， 显示了在多种疾病治疗中 良好的应用效果和潜在的应用价值， 如治疗骨质发育不良、 耐维生素 D的佝

¹ Hafher, V.; Rutsch, C; Ding, R.; Heinrich, T.; Diedrichs, L.; Schmidt-Gayk, H.; Walter-Sack, I.; Bommer, Mikus, G. Int. J. Clin. Pharm. Therap. 2008, 46 (3), 131-135.

² Nakane, Masaki; Ma, Junli; Rose, Andrew E.; Osinski, Mark A.; Wu-Wong, J. Ruth. J. Steroid Biochem. Mol. Biology 2007, 103 (1), 84-89

³ Coyne, D. W.; Grieff, M.; Ahya, S. N.; Giles, K.; Norwood, K.; Slatopolsky, E. Am. J. Kidney Diseases 2002, 40 (6), 1283-1288

⁴ Slatopolsky, E.; Cozzolino, M.; Finch, J. L. Kidney International 2002， 62 (4), 1277-1284.

⁵ Rown, A. J.; Finch, J.; Slatopolsky, E. J. Lab. Clin. Med. 2002, 139 (5), 279-284. 偻病 ⁶ 、 骨质疏松症 ⁷ 、 牛皮癣等维生素 D缺乏症 ⁸ 。 例如， 帕立骨化醇是预防 和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症 (SHPT)的药物， 它对接受透析和移植手术 前的 III及 IV期慢性肾脏疾病 (CKD)患者的 SHPT显示出预防及治疗疗效， 已成 为透析患者最广泛使用的 SHPT预防及治疗药物。

现有的用于构筑该类化合物的侧链方法主要是 通过构筑侧链上的双键来 构筑侧链， 常用的反应有 Wittig反应， Julia偶联烯化反应以及 Wiitig-Horner 反应。 其中， Julia偶联烯化反应主要使用如式 2所示的化合物 4作为侧链片 段， Wittig 反应则使用如式 2 所示的化合物 5 作为侧链片段 （专利文献 US4847012, US5260290等）。 其中， 化合物 4在用于化合物 2的一系列类似 药物的合成时， 收率很低， 而且要通过两步反应通过偶联和 Na-Hg的脱硫烯 化来构筑， 操作不便， 污染大。 化合物 5不仅在用于药物合成时收率低， 而 且化合物 5本身的合成和纯化很难， 它的合成过程对于保护基 R官能团还造 成一些局限。

式 2 发明内容

本发明提供一种新的可以克服上述不足的化合 物， 其结构如式 3所示化 合物 1，本发明还提供该化合物的合成方法。本发� �所提供的如式 3所示的化 合物 1 的合成尚未见文献报道。

式 3

Puschett J. Β·; Genel M.; Rastegar A.; Anast C; DeLuca H. F.; Friedman A. Clin, pharm. Thera. 1975， 17 !), 202-11.

Balint, E.; Marshall, C. F.; Sprague, S. M. Am. J. Kidney Diseases 2000, 36 (4)， 789-796.

Petkovich, P. M.; Helvig, C. F.; Melnick, J. Z. PCT Int. Appl. 2009, 61 pp. WO2009124210. 其中， R为氢原子或者垸基或者三烷基硅基或者垸氧� �取代的烷基或者 酰基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基； R ¹ 和 R ² 分别为芳基或者垸氧基中的一 种。

本发明以 (S)-2-甲基 -3-羟基丙酸甲酯 （即化合物 6) 为起始原料， 通过如 式 4所示的方法， 制备化合物 1: 首先， 将化合物 6与甲基金属试剂反应得到 化合物 7。选择性将该二醇化合物的一级羟基进行 ¾代或者将该二醇化合物的 一级羟基磺酸酯化得到的磺酸酯化合物与卤负 离子发生取代反应进行卤代可 得到化合物 8， 然后保护 8中的三级羟基得到化合物 9, 再将化合物 9与二芳 基膦的金属化合物或者三垸氧基磷反应得到目 标化合物 1。这里与化合物 6反 应的甲基金属试剂可以是甲基锂或者甲基卤化 镁或者甲基锌。 化合物 7转化 为化合物 8可以通过羟基的直接卤化得到， 还可以将化合物 7中的一级羟基 转化为磺酸酯再与卤素负离子进行卤代得到卤 化物 8。化合物 7直接卤化制备 化合物 8时所用的卤化试剂三卤化磷或者三卤氧磷或� �卤化亚砜或者五卤化 磷或者四卤化碳或者碘， 如氯化亚砜或者三溴化磷或者五氯化磷或者三 氯化 磷或者三氯氧磷或者四溴化碳或者四氯化碳或 者碘。 化合物 7磺酰化反应所 用的试剂可以是甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者对 甲苯磺酰氯或者苯磺酰氯或者 三氟甲磺酸酐， 卤化所用的卤素负离子来自于氯或者溴或者碘 的锂盐或者钠 盐或者钾盐或者镁盐， 如氯化锂或者溴化锂或者溴化钠或者溴化钾或 者溴化 镁或者氯化镁或者碘化钠或者碘化锂或者碘化 钾或者碘化镁。 化合物 8三级 羟基的保护可以用垸基硅基或者苯甲酰基或者 垸氧垸基或者四氢吡喃基或者 四氢呋喃基， 所用的试剂是三垸基氯化硅或者苯甲酰氯或者 垸氧垸基氯或者 二氢吡喃或者二氢呋喃。 这里的二芳基膦的金属化合物可以是二苯基膦 化锂 或者二对甲苯基膦化锂或者相应的钠试剂或者 钾试剂。 这里所用的三烷氧基 磷可以是三甲氧基磷或者三乙氧基磷或者三丁 氧基磷

HO

式 4

其中， R为氢原子或者烷基或者三垸基硅基或者烷氧� �取代的烷基或者 酰基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基； R ¹ 和 R ² 分别为芳基或者垸氧基中的一 种。

用化合物 1构筑化合物 2这样的药物分子时用的是 Wittig-Homer反应。 将化合物 1用强碱（如， 丁基锂、 叔丁醇钾， 等） 处理后， 再和化合物 3反 应得到化合物 2， 最后脱除 R保护基后， 就可以得到药物分子 2a-2c。

式 5

本发明具有以下优点：1.本发明提供一类新的� ��成 25-羟基维生素 D ₂ 系列 药物侧链的化合物， 该化合物用途广泛， 而且比现有的同样用途的化合物稳 定， 便于保存和使用； 2.本发明提供的合成目标化合物 1的方法收率高， 路线 简短， 产品易于纯化。 具体实施方式

以下提供本发明的具体实施例， 以展示可能的实施过程。 经过优选， 化 合物 1中的 R保护基可以为叔丁基二甲基硅基或者三甲基� �基或者三乙基硅 基或者甲氧甲基或者苄氧甲基或者 2-四氢呋喃基或者 2-四氢吡喃基或者氢原 子或者苯甲酰基， R1和 R2可以为甲基或者乙基或者丁基。

实施例一：化合物 la，其分子结构如下，其中 R^R^-OEt, R=-CH ₂ OCH ₃ , 其分子结构如下式 6所示： EtO-P.

EtO OCH ₂ OCH ₃

式 6 其合成路线如下式 Ί所示 _: 式 7

取 (S)-2-甲基 -3-羟基丙酸甲酯（11.8g， lOO mmol)溶于乙醚中， 零摄氏度 下， 氩气氛中向其中滴入 MeMgBr (3 M， lOOmL, 300mmol), 滴完后， 继续 搅泮 6小时， 向其中缓慢滴入 1M盐酸淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 GOOmL每 次）三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过 滤浓缩得到无色油状物 ll ( 10.7g)， 收率 90%。

结构解析数据： NMR (300 MHz, δ， ppm) 0.81 (3H， d， J=6.9 Hz), 1.14 (3H， s)， 1.22 (3H， s)， 1.77 (1H, m)， 3.58 (1H， b)， 3.66 (2H， m)， 3.84 (1H, b). ¹³ C NMR (75 MHz, δ, ppm) 12.9, 23.9, 29.6, 43.9， 66.1， 74.5. ESI-HRMS (m/z) [IVT] 118.0, 100.0， 85.0, 59.0.

将上述所得无色油状物 11溶于 CH ₂ C1 ₂ ( lOO mL)和吡啶 （10 mL) 中， 向其中加入 4-(N，N-二甲基胺基)吡啶（1 g)和对甲苯磺酰氯（20 g， 105 mmol), 室温搅拌过夜， 待原料消失后， 将反应液缓慢倒入 NaHC0 ₃ ( 15 g) 的冰水溶 液（200 mL) 中， 室温搅拌 30分钟， 分液， 水相用二氯甲垸萃取（200 mL) 三次， 合并有机相用 1M盐酸（20 mL)洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后， 硅胶柱层析纯化得到无色油状化合物 12 (20 g), 收率 82%。

结构解析数据： NMR (300 MHz, δ， ppm) 0.93 (3H， d， J=6.9 Hz), 1.09 (3H, s)， 1.16 (3H, s), 1.83 (1H， m)， 2.42 (3H， s)， 3.89 (1H, dd, J=7.5, 9.6 Hz), 4.22 (1H， dd, =4.5， 9.6 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.76 (2H, d, J=7.5 Hz). ¹³ C NMR (75 MHz, δ， ppm) 12.6, 21.6, 26.0, 28.5, 43.4, 71.9， 72.6, 127.8, 129.8， 132.9, 144.7.

将上述所得对甲苯磺酸酯 12 ( 19.0 g, 70 mmol)溶于干燥的 CH ₃ CN ( 50 mL) 中， 向其中加入无水 Nal ( 11 g, 73 mmol), 加热回流 5小时后， 浓缩去 除 CH ₃ CN， 加入乙醚（lOOmL)过滤， 用乙醚（200mL)洗涤滤饼， 合并滤 液用硫代硫酸钠水溶液洗涤（50mL)，有机相经� ��水硫酸镁干燥，过滤去干燥 剂， 浓缩后直接用于下一步。

取上述所得碘化物 13a ( 16 g, 70 mmol)溶于干燥 CH ₂ C1 ₂ (300 mL)中， 冰水浴冷却下， 向其中加入二异丙基乙基胺 （10 g， lOO mmol)和甲氧甲基 氯 （7g， 85 mmol)。 室温反应 12小时后， 加水洗， 水相用 CH ₂ C1 ₂ 萃取。 合 并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后， 残余物用硅胶柱层析纯化得到 无色油状物 14a ( 13.6 g) , 两步总收率 71%。

结构解析数据： NMR (300 MHz, δ, ppm) 1.08 (3H, d， J=5.7 Hz), 1.12 (3H, s)， 1.23 (3H, s)， 1.97 (1H， m)， 2.85 (1H， dd, «7=9.3， 11.1 Hz), 3.35 (3H, s)， 3.68 (1H, dd, «7=1.8， 9.3 Hz), 4.67 (2H, m). ¹³ C NMR (75 MHz, δ， ppm)o

取上述所得物色油状物 14a ( l lg) 与三乙氧基磷（20g)混合， 加热回流 5小时后，减压蒸去过量的三乙氧基磷，残余� �用硅胶柱层析快速纯化得到无 色油状物 la ( 9g)， 收率 79%。 实施例二： lb 的合成。 其中 R^R^OMe, R=THP, 分子结构如下式 8 所示：

式 9

将化合物 11 (40.0 mmol)溶于 CH ₂ C1 ₂ ( lOO mL)和吡啶（4.0g) 中， 冰 盐浴冷却下向其中缓慢滴入氯化亚砜（5.1 g, 50 mmol), 继续搅拌 1小时待 原料消失后， 加水淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲垸萃取（200mL)三次， 无 水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后直接用于下一步。

取上述氯化物 13b ( 11.4 g， 50 mmol)溶于干燥 CH ₂ C1 ₂ ( lOO mL) 中， 冰水浴冷却下， 向其中加入对甲苯磺酸（0.5 g)， 然后缓慢向其中滴入二氢吡 喃 （5 g， 60 mmol)。 室温反应 12小时后， 加水洗， 水相用 CH ₂ C1 ₂ 萃取。 合 并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后， 残余物用硅胶柱层析纯化得到 无色油状物 14b ( 13 g), 收率 82%。

取上述所得物色油状物 14b (9.4g)与三甲氧基磷（20 g)混合， 加热回 流 5小时后， 减压蒸去过量的三甲氧基磷， 残余物用硅胶柱层析快速纯化得 到无色油状物 lb (7.9g), 收率 81%。 实施例三： lc的合成。 其中 R^R^Ph, R=Bz, 其分子结构如下式 10所

式 10

其合成路线如下式 11所示：

式 11

将二醇 11 ( 11.8g)溶于干燥的乙醚（lOO mL) 中， 冰水浴冷却下向其中 加入无水 PBr ₃ (30g), 加完后继续搅泮 lh， 加水淬灭， 乙醚萃取， 有机相用 无水硫酸镁干燥，过滤去干燥剂，浓缩后经硅 胶层析纯化得到碘化物 13c(7g)， 收率 70%。

将 13c(2g)溶于 CH ₂ C1 ₂ (20 mL),向其中加入吡啶（ lg)和 DMAP( lOOmg), 然后向其中滴入苯甲酰氯（1.7g)，加完后继续� ��拌 2h后，加水淬灭，分液后， 有机相经干燥， 浓縮后经硅胶柱层析得到化合物 14c (2.3g), 收率 70%。

将二苯基磷化氢 （3.72g)溶于无水 THF中， 氩气氛下冷却至零下 78摄 氏度后， 向其中缓慢滴入丁基锂的正己烷溶液（2.8 M, 7ml), 搅拌反应 30 分钟后， 向其中加入碘化物 14c (4.5g)的 THF溶液， 继续搅拌 2小时， 向其 中加水淬灭反应，然后向其中加入双氧水（30% ， 3ml),继续搅拌并自然升温， 5分钟后， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过 滤蒸干后残余物用硅胶柱层析纯化得到目标化 合物 lc， 收率 75%。

施例四： Id的合成。 其中 R^R^Ph, R=SiEt ₃ ， 其分子结构如下式 12

其合

式 13

将化合物 11 ( 1.18 g)溶于乙醚（20mL)和乙腈（12mL) 中， 向其中加 入三苯基磷（3.12g)， 然后分批向其中加入碘 （2.54g)， 室温搅拌 3h后， 加 水淬灭， 乙醚萃取， 有机相经过干燥， 过滤， 浓缩后得到化合物 13d。

将碘代醇 13d (2.72g)溶于二氯甲烷（20ml) 中， 室温下向其中加入三 乙胺 （3ml)和三乙基氯硅垸 （5g)， 室温搅拌过夜， 向反应液中加水淬灭反 应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤蒸 干后残余物用硅胶柱层析纯化得到硅醚 14d (3g)， 收率 80%。

将二苯基磷化氢 （3.72g)溶于无水 THF中， 氩气氛下冷却至零下 78摄 氏度后， 向其中缓慢滴入丁基锂的正己垸溶液（2.8 M， 7 mL), 搅拌反应 30 分钟后， 向其中加入碘化物 14d (4.5 g) 的 THF溶液， 继续搅拌 2小时， 加 水淬灭反应， 然后向其中加入双氧水（30%， 3 mL), 继续搅拌并自然升温， 5分钟后， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过 滤蒸干后残余物用硅胶柱层析纯化得到目标化 合物 ld， 收率 85%。 实施例五： le的合成。 其中 R^R^-C^-Me-p, R=H， 其分子结构如下 式 14所示：

式 14

其合成路线如下式 15所示：

^1e 式 15 将化合物 11 ( 1.18 g)溶于乙醚（20mL)和乙腈（12mL) 中， 向其中加 入三苯基磷 （3.12g)， 然后分批向其中加入碘 （2.54g)， 室温搅拌 3h后， 加 水淬灭， 乙醚萃取， 有机相经过干燥， 过滤， 浓縮后得到化合物 13d。

将二对甲苯基磷化氢（3.72g)溶于无水 THF中，氩气氛下冷却至零下 78 摄氏度后， 向其中缓慢滴入丁基锂的正己垸溶液 （2.8 M, 7 mL), 搅拌反应 30分钟后， 向其中加入碘化物 13d (2.0 g) 的 THF溶液， 继续搅拌 2小时， 加水淬灭反应， 然后向其中加入双氧水（30%， 3 mL), 继续搅拌并自然升温， 5分钟后， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过 滤蒸干后残余物用硅胶柱层析纯化得到目标化 合物 le， 收率 79%。 实施例六： If的合成。 其中 R^R^OBu, R=THF, 分子结构如下所示：

式 16

其合成路线如下：

式 17 将化合物 11 (40.0 mmol)溶于 CH ₂ C1 ₂ ( lOO mL)和 CH ₃ CN (4.0g) 中， 冰盐浴冷却下向其中加入 PPh3 ( 12g, 45mmol)和 CBr4 ( 13.2 g, 40 mmol), 继续搅拌 1 小时待原料消失后， 加水淬灭反应， 分液， 水相用 CH ₂ C1 ₂ 萃取 (200mL)三次， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后得化合物 13f的粗品直接用于 下一步。 取上述溴化物 13f ( 11.4 g， 50 mmol)溶于干燥 CH ₂ C1 ₂ ( 100 mL) 中， 冰水浴冷却下， 向其中加入对甲苯磺酸（0.5 g)， 然后缓慢向其中滴入二氢呋 喃（4.7g， 60 mmol)。 室温反应 12小时后， 加水洗， 水相用 CH ₂ C1 ₂ 萃取。 合 并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后， 残余物用硅胶柱层析纯化得到 无色油状物 14f ( 13 g)， 收率 81%。 取上述所得无色油状物 14f (9.4g)与三丁氧基膦（20 g)混合， 加热回 流 5小时后， 减压蒸去过量的三丁氧基膦， 残余物用硅胶柱层析快速纯化得 到无色油状物 If (7.9g)， 收率 81%。

实施例七： 化合物 1的应用： 用化合物 3b和 la在碱的作用下制备化合 物 2b。

式 18

取化合物 la ( 1.0 mmol)溶于无水四氢呋喃中， 氮气保护下冷却至零下 78度， 然后向其中缓慢滴入丁基锂的四氢呋喃溶液 （1.6 M， 1.0 mmol), 滴 完后继续搅拌反应 30分钟， 然后将 3b的四氢呋喃溶液缓慢滴入其中， 继续 搅拌反应 2h。 自然升至室温， 饱和氯化铵淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相经无 水硫酸钠干燥后， 浓缩， 残余物硅胶柱层析得中间体， 将该中间体溶于四氢 呋喃中， 向其中加入四丁基氟化铵， 室温搅拌 lh后， 加水淬灭， 乙酸乙酯萃 取， 干燥浓缩， 硅胶柱层析后得到目标化合物101，25-二羟基维 生素0 ₂ (21 ₎ )。