Bei den Siderophorkomponenten (R1 bzw. A = OH) werden mindestens 4 chelatbildende Gruppen von Catecholeinheiten gebildet. Die neuen Siderophor- Antibiotikakonjugate sind antibakteriell wirksam, insbesondere gegen Gram-negative Bakterien, wobei die Antibiotika über Eisentransportwege in die Bakterienzelle eingeschleust werden und somit bei verminderten Nebenwirkungen deren Wirk- samkeit wesentlich stärker verbessern bzw. erweitern können als bisherige Verbindungen dieser Art. Damit soll ein Beitrag geleistet werden zur Bekämpfung penetrationsbezogener Antibiotikaresistenz, die eine zentrale Rolle bei der Therapie bakterieller Infektionen spielt.

Siderophor-Antibiotikakonjugate der Formel I mit den angegebenen Substituenten sind bisher in der. Literatur nicht beschrieben.

Es ist bekannt, daß bestimmte Catecholstrukturen in natürlichen Siderophoren als eisenkomplexierende Strukturelemente eine wesentliche Rolle spielen ("Iron Transport in Microbes, Plants and Animals", Hrsg. : Winkelmann, G., van Helm, D., Neilands, J. B., V. Ch.-Verlagsgesellschaft Weinheim, 1987), z. B. ist das Enterobactin, ein Siderophor bei E. coli und anderen Bakterienstämmen, ein Trimeres aus N- (2, 3- Dihydroxybenzoyl)-L-serin. Auch das Monomer ist als Siderophor wirksam (Hantke, K., FEMS Microbiol. Lett. 67 (1990), 5). Das N- (2, 3-Dihydroxybenzoyl) glycin ist als Siderophor bei B. subtilis gefunden worden (Ito, T., Neilands, J. B., J. Amer. Chem Soc.

80 (1958), 4645). Einige catecholsubstituierte Aminosäurederivate sind bereits syn- thetisch hergestellt worden, z. B. das N- (2, 3-Dihydroxybenzoyl)-L-threonin (Kanai, F. ; Kaneko, T., Morishima, H., Isshiki, K., Takita, T., Takeuchi, T., Umezawa, H., J.

Antibiot. 38 (1985), 39), das N2, N6-Bis-(2, 3-Dihydroxybenzoyl)-L-lysin (Corbin, J. L., Bulen, W. A., Biochemistry 8 (1969), 757 ; McKee, J. A.,. Sharma, S. K., Miller, M. J. ; Bioconjugate Chem., 2 (1991) 281) und N2, N6-Bis-(2, 3-dihydroxybenzoyl)-lysyl-N6-

(2,3-dihydroxybenzoyl) lysin (Chimiak, A., Neilands, J. B., Structure and Bonding, 58 (1984), 89). Verschiedene O-Acylierte Catecholverbindungen, abgeleitet von Mono- und Diaminosäuren (L. Heinisch, M. Schnabelrauch, U. Möllmann, R. Reissbrodt, DE 19654920 A1) sowie auch von diesen Catecholverbindungen abgeleitete Benzoxazin- 2,4-dion-Derivate (L. Heinisch, S. Wittmann, U. Möllmann, R. Reissbrodt, EP 0 863 139 A1) sind bekannt geworden. Von letzteren Verbindungen sind auch bereits einige Derivate von mehrbasischen sekundären Aminosäuren beschrieben. Die genannten Catecholderivate sind mit Antibiotika zu in vitro antibakteriell hochwirksamen Konjugaten umgesetzt worden.

Verschiedene andere Catecholverbindungen wurden mit ß-Laktamen verknüpft, wodurch eine beträchtliche Steigerung der antibakteriellen Wirksamkeit dieser Antibiotika erzielt wurde, bedingt durch eine Einschleusung über bakterielle Eisentransportwege in die Bakterienzelle (z. B. Arisawa, M., Sekine, Y., Shimizu, S., Takano, H., Angehrn, P., Then, R. L., Antimicrob. Agents Chemother. 35 (1991), 653).

Bisher sind jedoch keine derartigen Verbindungen zu einer klinischen Anwen- dungsreife gelangt. Zur Erreichung dieses Zieles muß nach weiteren Siderophor- Antibiotikakonjugaten mit neuen synthetischen Siderophoren gesucht werden, die noch bessere antibakterielle Wirksamkeit, z. B. gegen resistente pathogene Problemkeime. wie Stenotrophomonas maltophilia, und geringere Nebenwirkungen besitzen, als die bisher bekannten Verbindungen dieser Art.

_, Die Erfindung dient zur Gewinnung neuer Siderophor-Antibiotika-Konjugate mit 4- oder 6-zähnigen Eisenchelatoren, die mindestens 2 Catecholeinheiten bzw. deren acylierte Derivate enthalten, abgeleitet von Aminosäuren oder Peptiden, sowie zu ihrer Verwendung. Mit der Erfindung wird angestrebt, geeignete Verbindungen zur Einschleusung von Wirkstoffen, z. B. von Antibiotika in die Bakterienzelle, zu entwickeln, die die bisher beschriebenen Verbindungen dieser Art übertreffen. Durch Anwendung acylierter Catecholderivate soll erreicht werden, daß die Verbindungen verbesserte pharmakologische Eigenschaften erhalten bzw. als pharmakologische Transportformen für die eigentlich penetrationsfördernden Catecholverbindungen dienen können und weniger toxisch sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Siderophor-Antibiotikakonjugate der allgemeinen Formel I aufzufinden, die über stärkere antibakterielle Wirksamkeit

verfügen, als vergleichbare bekannte Verbindungen diese Art. Als Siderophorkomponenten sollen dabei 4-oder 6-zähnige Eisenchelatoren bzw ihre acylierten Derivate fungieren, wobei mindestens 2 Catecholsubstituenten bzw. deren acylierte Derivate, abgeleitet von Aminosäuren oder Peptiden, beteiligt sind.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst, indem neue Siderophor- Antibiotikakonjugate mit 4-oder 6-zähnigen Eisenchelatoren bzw. deren acylierten Derivaten auf der Basis von Aminosäuren oder Peptiden der allgemeinen Formel I bereitgestellt werden, Worin R1 =Aist, mit R6 = H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl, Alkyloxyalkyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkyloxyalkyl, Hetaryl, Hetarylalkyl, m = 0 - 5 = R11 mit 0=1-5

mit R7 =H, Alkyl, Alkyl, Alkyloxycarbonylalkyl, R8 = H, Aroyl, o = 1-5 mit R8 = H, Aroyl, R9 = H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyloxycarbonylalkyl, o = 1 - 5 - i mit o = 1-5, p = 1-5, R10= H, COAlkyl, COOAlkyl = R16 R2 = H, COAlkyl, COOAlkyl, R5 = H oder R5 stellt zusammen mit einem der Reste R2 oder R10 eine Gruppe-CO-dar, R3 = H, COAlkyl, COOAlkyl, R4 = H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Halogen, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, in allen möglichen Positionen, auch mehrfach auftretend,

A = der Rest eines ß-Laktamantibiotikums, vorzugsweise der Rest eines Penicillinderivates, insbesondere ein Ampicillin-oder Amoxicillinrest (Formel B) oder ein Bacampicillinrest (a-Ethoxycarbonyloxyethylester des Ampicillin), oder der Rest eines Cephalosporins, insbesondere ein Cefachlorrest (Formel C), oder ein Chinolonrest B : R = H : Ampicillinrest, R= OH : Amoxicillinrest C : Cefaclorrest bedeuten, wobei in den vorstehenden Formeln Acyl insbesondere C1-C4-Alkanoyl oder C1-C4-Alkoxy-carbonyl, Alkyl und Alkoxy, auch in Wortkombinationen wie Alkoxycarbonyl, sind insbesondere C1-C8-Alkyl bzw.-Alkoxy, substituiertes Alkyl für durch Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl, substituiertes Alkoxy für durch Halogen, Alkoxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl sub- stituiertes Alkoxy, ein substituiertes Phenyl ein durch Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl bedeuten. Im Falle des Vorliegens asymmetrischer C-Atome sind die entsprechenden D-und L-Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie die Racemate bzw. Enantiomeren-und Diastereomerengemische ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die genannten Verbindungen können als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, wie unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester vorliegen können, mit der Maßgabe, daß R4 und/oder R5 nicht gleich H ist, wenn R1 = A ist.

Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen der Formel I werden folgendermaßen hergestellt : Zunächst werden nach an sich bekannten Verfahren Bis-catecholderivate der Formel I mit R1 bzw. A = OH aus entsprechenden Diaminosäuren und Derivaten von 2,3-Dihydroxybenzoesäure (z. B. 2,3-Diacyloxybenzoylchlorid) hergestellt und diese dann mit den entsprechenden Aminosäurederivaten R'H, wobei R1 = R11 R16 ist, nach üblichen Methoden, z. B. nach der Gemischtanhydridmethode oder nach der Aktivestermethode, umgesetzt, wodurch die Siderophorkomponenten (Formel I

mit R1 = R11 R16 und A = OH) erhalten werden. Diese Verbindungen werden dann mit einem entsprechenden Antibiotikum, insbesondere mit einem ß- Laktamantibiotikum, z. B. Ampicillin oder Amoxicillin, oder einem geeigneten Cephalosporinderivat nach üblichen Verfahren, vorzugsweise nach dem Anhydridverfahren (beispielsweise mittels Chlorameisensäureisobutylester), nach dem Aktivesterverfahren (z. B. mit N-Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid) oder nach der Chloridmethode zu den Siderophor- Antibiotikakonjugaten der Formel I mit A = Antibiotikum umgesetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel I mit R1 bzw. A = OH werden wie folgt hergestellt : Zunächst werden nach an sich bekannten Verfahren Bis- catecholderivate der Formel I mit R1 = OH aus entsprechenden Diaminosäuren und Derivaten von 2,3-Dihydroxybenzoesäure (z. B. 2,3-Diacyloxybenzoylchlorid) hergestellt und diese dann mit den entsprechenden Aminosäurederivaten R1H, wobei R = R-R ist, nach üblichen Methoden, z. B. nach der Gemischtan- hydridmethode oder nach der Aktivestermethode, umgesetzt, wodurch die Sidero- phorkomponenten der Formel I mit R1 = R11 - R16 erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I mit einer Carboxylgruppe können als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, insbesondere unter physiologischen Bedin- gungen spaltbare, Ester vorliegen. Eine weitere Reinigung der Verbindungen kann nach üblichen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, beispielsweise mittels chromatographischer Methoden erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen antibakterielle Wirksamkeit, die z. T. die Wirksamkeit bisher bekannter vergleichbarer Verbindungen weit übertrifft.

Die Prüfung auf antibakterielle Wirksamkeit erfolgte in einem Mikrodilutionstest nach National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1998, Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, Approved standard M7-A4, NCCLS, Villanova, Pa.. Danach wurden die Verbindungen auf ihre minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) gegen folgende Bakterienstämme geprüft :

Gegen die Gram-negativen Stämme Pseudomonas aeruginosa SG 137, ATCC 27853, Escherichia coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Stenotrophomonas maltophilia GN 12873, Serratia marcescens SG 621 sowie gegen den Gram-positiven Stamm Staphylococcus aureus SG 511.

Die Ergebnisse der antibakteriellen Testung sind in der Tabelle zusammengefaßt.

Zum Vergleich sind die entsprechenden Werte von Azlocillin, Ampicillin und Meropenem angeführt. Aus den Resultaten geht hervor, daß die erfindungsgemäß dargestellten Substanzen z. T. gegen einige Bakterienstämme die Hemmwerte der Vergleichssubstanzen weit übertreffen und erfolgreich bakterielle Resistenzen über- winden können. Die Verbindungen zeigen auch eine stärkere Wirksamkeit gegen Gram-negative Bakterien als bisher-, bekannte entsprechende Catecholat-ß- Laktamkonjugate nach Angaben der oben genannten Literatur, darunter auch gegen den Problemkeim Stenotrophomonas maltophilia.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eignen sich aufgrund ihrer antibakteriellen Eigenschaften zur Anwendung als Arzneimittel bei bakteriellen Infektionen. Bei solchen Erkrankungen können die Verbindungen der Formel I entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs-oder Trägerstoffen angewandt werden, wobei prinzipiell alle üblichen pharmakologischen Anwen- dungsformen und physiologisch verträglichen Dosierungen möglich sind.

Beispiele Beispiel 1 N-fN', N5-Bis-(5-brom-2, 3-diacetoxybenzovl)-L-ornithyll-ampicillin Formel I mit R1=Ampicillino, R2, R3 = COCH3, R4 = 5-Br, R5 = H, n = 3.

Zu einer Lösung von 0,730 g (1 mmol) N 2 N5-Bis- (5-brom-2, 3-diacetoxy- benzoyl)-L-ornithin und 0,112 ml N-Methylmorpholin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei-20 °C unter Rühren 0,131 ml (1 mmol) Chlorameisen- säureisobutylester zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei ca.-10 °C gerührt und anschließend eine Lösung von 0,412 g (1 mmol) Ampicillin Trihydrat und 0,140 ml (1 mmol) Triethylamin in 5 ml 80 % igem Tetrahydrofuran zugefügt. Es wurde eine Stunde bei ca.-10 °C und eine Stunde bei 20 °C gerührt, dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt und vorsichtig mit 1 M Salzsäure angesäuert. Nach Schütteln wurde die organische Phase abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18,7 pm, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch Acetonitril/Wasser (37,5/62,5) als Elutionsmittel gereinigt. Von der entsprechenden Fraktion wurde das Acetonitril im Vakuum abdestilliert und der Rückstand lyophilisiert. Dabei fielen 0,40 g (40 % der Theorie) der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes an.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,39 (s, 3H, CH3) ; 1,53 (s, 3H, CH3) ; 1,45-1,90 (m, 4H, 2 x CH2) ; 2,16 (s, 3H, COCH3) ; 2,21 (s, 3H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 3,17 (m, 2H, CH2) ; 4,19 (s, 1H, 3-CH) ; 4,62 (1H, m, CH) ; 5,38 (d, 1H, 7-CH) ; 5,52 (q, 1H, 6-CH) ; 5,75 (d, 1H, a-CH) ; 7,20-7,75 (m, 9H, aromat.) ; 8,45 (t, 1H, NHCO) ; 8,52 (d, 1H, NHCO) ; 8,67 (d, 1H, NHCO) ; 9,16 (d, 1H, NHCO) ; Das Natriumsalz der Titelverbindung wurde hergestellt, indem eine Lösung von 0,02 g Natriumethylhexanoat in 3 ml Essigsäureethylester zu einer Lösung von 0,10 g der Titelverbindung in 12 mi Essigsäureethylester gegeben wurde. Der ausgefallene Niederschlag wurde nach 10 Minuten Stehen abfiltriert und mit Petrolether gewaschen. Dabei wurde das Natriumsalz der Titelverbindung in Form eines farblosen amorphen Feststoffes in 90 % iger Ausbeute erhalten.

Beispiel 2 N-{N'-[N2,N5-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-O-benz yl-seryl}-amipicillin Formel I mit R1= R11, R4, R5 = H ; R2, R3 = COCH3, R6 = CH20Benzyl, n = 3, m =0, A =Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N-[N2,N5-Bis-2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-O-benzyl-se rin und Ampicillin Trihydrat in 50 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,40 (s, 3H, CH3) ; 1,55 (s, 3H, CH3) ; 1,45-1,90 (m, 4H, 2 x CH2) ; 2,19 (s, 3H, COCH3) ; 2,20 (s, 3H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 3,18 (m, 2H, CH2) ; 3,63 (m, 2H, CH2) ; 4,19 (s, 1H, 3-CH) ; 4,47 (2H, s, CH2Ph) ; 4,55 (m, 1H, CH) ; ) ; 4, 78 (1 H, m, CH) ; 5,38 (d, 1 H, 7-CH) ; 5,51 (q, 1H, 6-CH); 5,78 (d, 1 H, a-CH) ; 7,20 - 7, 60- (m, 16H, aromat.) ; 8,18 (d, 1H, NHCO) ; 8,33 (m, 2H, 2xNHCO) ; 8,68 (d, 1H, NHCO) ; 9,20 (d, 1 H, NH).

Beispiel 3 N-{N-[N2,N5-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-tryptoph anyl}-ampicillin Formel I mit R1= R", R2, R3 = COCH3, R4, R5 = H., R6 = L-Indolyl-2-methyl, n = 3, m = 0, L, L-Form A =Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N-[N2,N5-Bis (2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-tryptophan und Ampicillin Trihydrat in 30 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,39 (s, 3H, CH3) ; 1,54 (s, 3H, CH3) ; 1,50-1,90 (m, 4H, 2 x CH2) ; 2,16 (s, 3H, COCH3) ; 2,17 (s, 3H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 3,18 (m, 2H, NCH2) ; 3,35 (m, 2H, Tr-CH2) ; 4,18 (s, 1H, 3-CH) ; 4,44 (m, 1H, CH) ; 4,81 (m, 1H, CH) ; 5,36 (d, 1H, 7-CH) ; 5,49 (q, 1H, 6-CH) ; 5,72 (d, 1H, a-CH) ; 6,85-7,60 (m, 16H, aromat.) ; 8,07 (d, 1H, NHCO) ; 8,32 (m, 2H, 2xNHCO) ; 8,71 (d, 1H, NHCO) ; 9,20 (d, 1 H, NHCO) ; 10,78 (s, 1 H, NHCO).

Beispiel 4 N-{N'-[Bis-N2,N5-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-phenyl alanyl}-ampicillin Formel I mit R1= R", mit R6 = Benzyl, R2, R3 = COCH3, R3, R5 = H, n = 3, m = 0, A = Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N-[Bis-N2,N5-(2,3-diacetoxybenzoyl)-ornithyl]-L-phenylalanin und Ampicillin Trihydrat in 30 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

'H NMR (DMSO-d6) : 1, 40 (s, 3H, CH3) ; 1,55 (s, 3H, CH3) ; 1,50-1,90 (m, 4H, 2 x CH2) ; 2,18 (s, 3H, COCH3) ; 2,19 (s, 3H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 2,99 (m, 2H, CH2-Ph) ; 3,17 (m, 2H, CH2) ; 4,18 (s, 1H, 3-CH) ; 4,45 (m, 1H, CH) ; 4,82 (m, 1H, CH) ; 5,37 (d, 1H, 7-CH) ; 5,52 (q, 1H, 6-CH) ; 5,78 (d, 1H, a-CH) ; 7,10-7,50 (m, 16H, aromat. H) ; 8,10 (d, 1H, NHCO) ; 8,21 (t, 1H, NHCO) ; 8,30 (d, 1H, NHCO) ; 8,85 (d, 1H, NHCO) ; 9,22 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 5 N-{2-{N2,N5-bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl-amino]-4-( benzyloxycarbonyl)-n- butanoylT-ampicillin Formel I mit R1= R11, R2, R3 = COCH3, R4, R5 = H., R6 =2-Benzyloxycarbonylethyl, n = 3, m = 0, L, L-Form, A = Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N-[N2,N5-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-ornithyl]-L-glutaminsà ¤ure-5- benzylester und Ampicillin Trihydrat in 45 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,39 (s, 3H, CH3) ; 1,54 (s, 3H, CH3) ; 1,50-1,90 (m, 6H, 3 x CH2) ; 2,18 (s, 3H, COCH3) ; 2,19 (s, 3H, COCH3) ; 2,26 (s, 6H, COCH3) ; 2,32 (m, 2H, CH2) ; 3,17 (m, 2H, CH2) ; 4,19 (s, 1H, 3-CH) ; 4,48 (m, 2H, 2xCH) ; 5,04 (s, 2H, benzyl. CH2) ; 5,37 (d, 1 H, 7-CH) ; 5,51 (q, 1 H, 6-CH) ; 5,73 (d, 1 H, a-CH) ; 7,25-7,50 (m, 16H, aromat.) ; 8,10 (d, 1H, NHCO) ; 8,29 (m, 1H, NHCO) ; 8,35 (d, 1H, NHCO) ; 8,82 (d, 1 H, NHCO) ; 9,17 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 6 N4 N', N" N"'-Tris- (2, 3-diacetoxvbey,-N2-L-Ivsyllysvl}-ampicillin Natriumsalz Formel I mit R1= R R2, R3 = COCH3, R4, R5 = H., n = 4, L-Form, o = 4, L, L- Form, A = Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N', N"N"'-Tris- (2,3-diacetoxybenzoyl)-N2-L-lysyl-L-lysin und Ampicillin Trihydrat in 70 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,38 (s, 3H, CH3) ; 1,51 (s, 3H, CH3) ; 1,20-1,80 (m, 12H, 6 x CH2) ; 2,21 (s, 9H, COCH3) ; 2,29 (s, 9H, COCH3) ; 3,13 (m, 4H, 2xNCH2) ; 3,80 (s, 1H, 3-CH) ; 4,43 (m, 2H, 2xCH) ; 5,23 (m, 1H, 7-CH) ; 5,34 (m, 1H, 6-CH) ; 5,75 (m, 1 H, a-CH) ; 7,20-7,55 (m, 14H, aromat.) ; 8,00-9,00 (m, 6H, 6xNHCO).

Beispiel 7 N-{N',N''N'''-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-N2-L-lysyl-L-lysyl }-amoxicillin Formel I mit R1= R12, R2,R3 = COCH3, R4, R5 = H., n = 4, L-Form, o = 4, L, L-Form, A = Amoxicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus Tris-N', N"N"'-(2, 3-diacetoxybenzoyl)-N2-L-lysyl-L-lysin und Amoxicillin Trihydrat in 50 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,38 (s, 3H, CH3) ; 1,50 (s, 3H, CH3) ; 1,20-1,80 (m, 12H, 6 x CH2) ; 2,21 (s, 9H, COCH3) ; 2,29 (s, 9H, COCH3) ; 3,13 (m, 4H, 2xNCH2) ; 3,83 (s, 1H, 3-CH) ; 4,44 (m, 2H, 2xCH) ; 5,25 (m, 1H, 7-CH) ; 5,34 (m, 1H, 6-CH) ; 5,75 (m, 1H, a-CH) ; 6,65-7,55- (m, 13H, aromat.) ; 8,00-9,00 (m, 7H, 6xNHCO, OH).

Beispiel 8 N-{2-{[N',N''-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-amino-4 -[(N-benzoyloxy-N- methyl)-aminoyll-L-butanoyl-ampicillin Formel I mit R1= R14 ; R2, R3 = COCH3, R4, R5 = H., n = 3, D-Form, R8 = Benzoyl, R9 = CH3, o = 2, L-Form, A = Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N- [N', N"-Bis (2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-L-glutaminsäure-5- (N'- benzoyloxy-N'-methyl)-amid und Ampicillin Trihydrat in 40 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

'H NMR (DMSO-d6) 1,39 (s, 3H, CH3) ; 1,53 (s, 3H, CH3) ; 1,45-2,06 (m, 6H, CH2) ; 2,18 (s, 6H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 2,39 (m, 2H, CH2) ; 3,15 (m, 2H, CH2) ; 3,26 (m, 3H, NCH3) ; 4,18 (s, 1H, 3-CH) ; 4,49 (m, 2H, 2xCH) ; 5,35 (d, 1H, 7-CH) ; 5,49 (q, 1H, 6-CH) ; 5,73 (d, 1H, a-CH) ; 7,20-7,45- (m, 11 H, aromat.) ; 7,54 (t, 2H, aromat.) ; 7,75 (t, 1H, aromat.) ; 8,00 (d, 2H, aromat.) ; 8,21 (d, 2H, 2xNHCO) ; 8,32 (m, 1H, NHCO) ; 8,65 (d, 1H, NHCO) ; 9,18 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 9 N-{2-{[N2,N6-Bis(2,3-diacetoxybenzyl)-L-lysyl]-amino}-4-[(N- benzoyloxy-N-methyl)- aminoyl]-L-butanoyl}-ampicillin Formel I mit R1= R14, R2, R3 = COCH3, R4, R5 = H., n = 4, L-Form, R8 = Benzoyl, R9 = CH3, o = 2, L-Form, A = Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N-[N2,N6-Bis (2, 3-diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-L-glutaminsäure-5-(N'- benzoyloxy-N'-methyl)-amid und Ampicillin Trihydrat in 20 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,39 (s, 3H, CH3) ; 1,53 (s, 3H, CH3) ; 1,45-2,06- (m, 8H, CH2) ; 2,19 (s, 3H, COCH3) ; 2,21 (s, 3H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 2,39 (m, 2H, CH2) ; 3,15 (m, 2H, CH2) ; 3, 30 (m, 3H, NCH3) ; 4,19 (s, 1H, 3-CH) ; 4,38 (m, 1H, CH) ; 4,46 (m, 1H, CH) ; 5,35 (d, 1H, 7-CH) ; 5,50 (q, 1H, 6-CH) ; 5,73 (d, 1H, a-CH) ; 7,25- 7.60 (m, 13H, aromat.) ; 7,74 (t, 1H, aromat. H) ; 7,97 (d, 2H, aromat.) ; 8,10 (m, H, NHCO) ; 8,30 (m, 2H, 2xNHCO) ; 8,55 (d, 1H, NHCO ; 9,17 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 10 N-{2-[N2,N5'-Bis(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl]-amino]-4- [(N-benzoyloxy-N- cyclohexyl)-(amidoyl]-L-butanoyl}-ampicillin Formel I mit R1= R14, R2, R3 = COCH3. R4, R5 = H, n = 3, D-Form, R8 = Benzoyl, R9 = Cyclohexyl, o = 2, L-Form, A = Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N-(N2,N5-bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-D-ornithyl)-L-glutaminsà ¤ure-5- (N'-benzoyloxy-N'-cyclohexyl)-amid und Ampicillin Trihydrat in 50 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

'H NMR (DMSO-d6) : 1,38 (s, 3H, CH3) ; 1,53 (s, 3H, CH3) ; 1,00-2,30 (m, 18H, 10 x CH2) ; 2,18 (s, 6H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 3,15 (m, 2H, NCH2) ; 4,18 (s, 1H, 3-CH) ; 4,20 (rri, 1H, CH) ; 4,48 (m, 2H, 2xCH) ; 5,35 (d, 1H, 7-CH) ; 5,48 (q, 1H, 6- CH) ; 5,74 (d, 1 H, a-CH) ; 7,22-8,05- (m, 16H, aromat.) ; 8,22 (d, 2H, 2xNHCO) ; 8,32 (m, 1H, NHCO) ; 8,65 (d, 1H, NHCO ; 9,19 (d, 1H, NHCO).

Beispiel 11 N-{N2-[4-(N'-benzoyl-N'-methyl)-amido-glutaroyl]-N6-(N2,N6-b is-23- diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-L-lysyl}-ampicillin

Formel I mit R1= R", R, R3 = COCH3, R4, R5 = H., n = 4, L-Form, R = Benzoyl,, R9 = CH3, p = 4, q = 3, A = Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N2-[(N'-Benzoyloxy-N'-methyl-amido-glutaroyl)-N6-(N2,N5-bis- 2, 3- diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-L-lysin und Ampicillin Trihydrat in 30 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,39 (s, 3H, CH3) ; 1,53 (s, 3H, CH3) ; 1,20-2,40 (m, 18H, 4 x CH2) ; 2,19 (s, 3H, COCH3) ; 2,22 (s, 3H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 3,10 (m, 4H, 2xNCH2) ; 4,19 (s, 1H, 3-CH) ; 4,33 (m, 2H, 2xCH) ; 5,37 (d, 1H, 7-CH) ; 5,50 (q, 1H, 6-CH) ; 5,68 (d, 1H, a-CH) ; 7,30-8,05 (m, 18H, aromat. + 2x NHCO) ; 8,20 (d, 1H, NHCO) ; 8,29 (m, 1H, NHCO) ; 8,40 (m, 1H, NHCO) ; 9,10 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 12 N-{N2-[(N'-Benzoyloxy-N'-cyclohexyl-amido-glutaroyl]-N6-[N2' ,N6'-bis-(23- diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]- L-lysyl }-ampicillin Formel I mit R1= R", R2, R3 = COCH3, R4, R5 = H., n = 4, L-Form, R8= Benzoyl, R9, = Cyclohexyl, p = 4, q = 3, A = Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N2-[(N'[-Benzoyloxy-N'-cyclohexyl-amido-glutaroyl]-N6-[N2',N 6'-bis-(2,3- diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-L-lysin und Ampicillin Trihydrat in 50 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes 'H NMR (DMSO-d6) : 1,32 (s, 3H, CH3) ; 1,54 (s, 3H, CH3) ; 1,00-2,30 (m, 28H, 8 x CH2) ; 2,19 (s, 3H, COCH3) ; 2,22 (s, 3H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 3,03 (m, 2H, NCH2) ; 3,15 (m, 2H, NCH2) ; 4,33 (m, 3H, 3xCH) ; 5,37 (d, 1H, 7-CH) ; 5,51 (q, 1H, 6- CH) ; 5,68 (m, 1 H, a-CH) ; 7,20-7,95 (m, 16H, aromat.) ; 8,04 (d, 2H, 2xNHCO) ; 8,29 (m, 1H, NHCO) ; 8,45 (m, 1H, NHCO) ; 9,10 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 13 N-{n2-[#-(8-Methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3- benzoxazin-3-yl)-n- hexanoyl]-N6-[2,6-bis-(8-methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2, 4-dioxo- 2H-1,3-benzoxazin-3- yl)-n-hexanoyl]-L-lysyl}-ampicillin

Formel I mit R1= R16, R2 und Rlo =-CO-in Verbindung mit R5, R3 = COOCH3, R4 = H, R5 =-CO-in Verbindung mit R2 bzw. R10, n = 4, L-Form, o = 4, p =5, A = Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N2-[#-(8-Methoxycarbonyloxy-3, 4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3- benz- oxazin-3-yl)-n-hexanoyl]-N6-[2,6-bis-(8-methoxycarbonyloxy-3 , 4-dihydro-2,4- dioxo-2H-1, 3-benzoxazin-3-yl)-n-hexanoyl]-L-lysin und Ampicillin Trihydrat in 30 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,39 (s, 3H, CH3) ; 1,53 (s, 3H, CH3) ; 1,00-2,30 (m, 20H, CH2) ; 2,97 (m, 2H, NCH2) ; 3, 79 (m, 4H, NCH2) ; 3,90 (s, 9H, COCH3) ; 4,19 (s, 1H, 3- CH) ; 4,25 (m, 1H, CH) ; 5,07 (m, 1H, CH) ; 5,37 (d, 1H, 7-CH) ; 5,50 (q, 1H, 6-CH) ; 5,65 (m, 1H, a-CH) ; 7,20-8,02- (m, 16H, aromat. + NHCO) ; 8,45 (m, 1H, NHCO) ; 9,10 (m, 1 H, NHCO).

Beispiel 14 N-{2-[N2,N6-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-lysyl]-amino]-4-[(N -benzoyloxy-N- cyclohexyl)-amidoyl]-L-butanoyl}-ampicillin Formel I mit R1= R14, R2, R3 = COCH3, R4, R5 = H., n = 4, L-Form, R8 = Benzoyl, R9 = Cyclohexyl, o = 2, L-Form, A = Ampicillino.

Die Herstellung der Titelverbindung bzw. deren Natriumsalzes erfolgte analog zu Beispiel 1 aus N-(N2,N6-bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-L-lysyl)-L-glutaminsäur e-5-(N'- benzoyloxy-N'-cyclohexyl)-amid und Ampicillin Trihydrat in 50 % iger Ausbeute in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,39 (s, 3H, CH3) ; 1,53 (s, 3H, CH3) ; 1,00-2,30- (m, 16H, 8 x CH2) ; 2,19 (s, 3H, COCH3) ; 2,22 (s, 3H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 3,14 (m, 2H, NCH2) ; 4,18 (s, 1H, 3-CH) ; 4,20 (m, 1H, CH) ; 4,26 (m, 1H, CH) ; 4,40 (m, 1H, CH) ; 5,36 (d, 1H, 7-CH) ; 5,48 (q, 1H, 6-CH) ; 5,72 (d, 1H, a-CH) ; 7,20-8,03- (m, 16H, aromat.) ; 8,08 (d, 1 H, NHCO) ; 8,30 (m, 2H, 2x NHCO) ; 8,53 (d, 1 H, NHCO) ; 9,18 (d, 1H, NHCO).

Tabelle. Antibakterielle Aktivität der Siderophor-Antibiotikakonjugate MHK-Werte [in µg / ml] Beispiel Pseudomonas aeruginosa E.coli Klebsiella Stenotroph. Serratia marc. Staph. aureus Nr. pneumoniae maltoph. SG137 ATCC 27853 ATCC25922 ATCC10031 GN12873 SG621 SG511 1 <0,05 0,4 0,78 <0,05 <0,05 <0,05 25 2 0,1 3,12 0,78 <0,05 0,1 <0,05 12,5 3 0,2 6,25 1,56 <0,05 0,78 <0,05 6,25 4 <0,05 0,4 0,4 <0,05 <0,04 <0,05 12,5 5 0,2 3,12 3,12 0,1 <0,05 0,2 12,5 6 0,78 3,12 0,1 <0,05 <0,05 <0,05 12,5 7 0,78 3,12 1,560,1 <0,05 1,56 25 8 <0,05 0,4 0,4 <0,05 <0,05 <0,05 12,5 9 0,01 0,2 0,1 0,1 0,04 0,05 12,5 10 0,05 0,78 0,2 <0,005 0,01 <0,005 12,5 11 <0,05 1,56 0,78 0,1 0,2 0,78 6,25 12 0,31 2,5 5 <0,005 0,62 2,5 10 13 6,25 12,5 3,12 0,4 1,56 0,78 3,12 14 0,4 1,56 3,12 <0,005 0,05 0,1 12,5 Azlocillin 6,25 6,25 6,25 6,25 25 50 0,4 Ampicillin >100 >100 6,25 6,25 >100 25 0,4 Meriopenem 0,2 0,4 0,04 0,04 >100 0,06 0,1