本申请要求于 2011年 12月 26日提交中国专利局、 申请号为

201110440481.4、发明名称为"西洛多辛中间体及 其制备方法"的中国专利申请的 优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域

本发明涉及杂环化学技术领域， 尤其涉及含氮原子五元杂环化学技术领域。 背景技术

西洛多辛 ( Silodosin )是曰本 Kissei制药公司开发的 a _r 受体拮抗剂， 临床 上用于治疗由于前列腺良性增生所致的排尿困 难，其化学名称为： 2,3-二氢小(3- 羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基] 丙基] -1H-吲哚 -7-曱 酰胺， 其结构式如下：

从目前已有的西洛多辛的合成文献可以看出， 光学纯西洛多辛主要通过不 同的合成路线得到消旋中间体后采用手性拆分 方法获得， 并且在一些反应中， 其所使用的试剂并不是 4艮理想， 例如欧洲专利 EP0600675以 1-乙酰吲哚啉为原 料经过多步反应得到具有下列式 a结构的消旋中间体， 然后用拆分剂扁桃酸进 行拆分得到光学纯的式 a化合物：

欧洲专利 EP0600675提供的制备西洛多辛的反应路线比较长 共 12步，反应 过程中要用到价格昂贵的氧化铂， 剧毒的氰化钠和易燃易爆的叠氮化钠， 不利 于劳动和环境保护， 以上存在的现实问题， 导致其工业化的不可行性。

专利公开号为 CN101759627的中国专利申请文件也是以 1-乙酰吲哚啉为原 料经过多步反应得到具有上述式 a结构的消旋中间体， 也是经扁桃酸手性拆分 后， 进行后继反应步骤。 并且反应过程中需要用到反应试剂 2-溴丙酰氯， N-溴 代丁二酰亚胺（NBS ), 两次用到三氟乙酸。 2-溴丙酰氯难以获得， 用 N-溴代丁 二酰亚胺进行自由基反应并不能得到单一的单 溴代产物， 反应副产物多， 三氟 乙酸对设备腐蚀严重， 以上缺点导致反应操作难度大， 不利于工业化生产。

公开号为 JP2002265444的日本专利申请文件是以吲哚为原料 经过多步反应 后制备得到具有下列结构的消旋中间体， 然后用拆分剂顺 -(lR,2S)-(-)-苄胺环己 烷曱醇进行拆分得到光学纯的式 b化合物：

BnO(H ₂ C) ₃ CN

b

拆分剂价格昂贵且回收困难， 这些拆分方法为了得到较高的 ee值， 通常需 要多次重结晶， 这样会浪费大量的原料， 既不经济， 又造成环境污染。 并且由 光学纯的式 b化合物制备合成具有下列式 c化合物过程中要先将式 b化合物制 备成酰胺， 然后进行 Hofmann降解（霍夫曼降解）， 增加了反应的步骤， 降低了 反应收率， 发明内容

为了解决上述现有技术中， 反应过程中需要用到拆分剂， 并且需要多次重 结晶， 浪费原料， 产物损失严重， 生产成本高， 反应收率低， 化学试剂污染严 重， 毒性大等技术问题， 本发明提供了一种新的用于制备光学纯西洛多 辛的中 间体化合物， 具体方案如下： 一种具有下列式 A结构式的化合物：

其中：

X为氢或溴， R ¹ 为氢， 曱酰基或为具有下式结构的基团:

其中 R ⁷ 为酸的保护基；

所述 R ⁷ 优选为烷基， 取代烷基； 所述取代烷基优选为芳烷基， 取代芳烷基; 所述烷基优选为曱基， 乙基， 丙基； 所述取代烷基优选为三氯曱基， 三氟 曱基， 苄基， 对曱氧基苄基， 对硝基苄基， 间硝基苄基， 对氯苄基， 间氯苄基, 对溴苄基， 间溴苄基， 苄基。

R ² 为 3-羟丙基或为具有下式结构的基团：

.w 其中 W为醇的保护基；

所述 W优选为乙酰基， 三氟乙酰基， 烯丙氧羰基， 叔丁氧羰基（Boc ), 三 曱基硅烷基（TMS ), 叔丁基二曱基硅烷基（TBDMS ), 苯曱酰基， 三苯曱基， 对曱氧基苄基， 对曱氧基苄氧羰基（Moz ), 对硝基苄基， 间硝基苄基， 对氯苄 基， 间氯苄基， 对溴苄基， 间溴苄基， 苄基。

其中所述式 A化合物优选为具有下列化学结构式所表示的� �合物：

A-3 , A-4 , 其中 X, W, R ⁷ 的定义与上述定义相同。

其中所述的式 A-2化合物由所述的式 A- 1化合物与下列的式 C化合物 （称 为： 磷叶立德）作用制备得到，

Ph ₃ P=C(CH ₃ )COOR ⁷

C

其中 R ⁷ 的定义与上述式 A-2化合物中 R ⁷ 的定义相同。

所述式 C化合物的制备可参考 Tetrahedron, 66(26), 4745-4759; 2010或 J. Org. Chem.1984, 49, 4293-4295中的方法。

所述式 A-1化合物与所述 C化合物的摩尔用量比优选为 1: (1~4)。

制备式 A-2化合物所用溶剂优选为酰胺类溶剂或芳烃类 溶剂， 所述酰胺类 溶剂优选为 Ν,Ν-二曱基曱酰胺（DMF), Ν,Ν-二乙基乙酰胺 (DEA), Ν,Ν-二曱基 丙酰胺 (DMP)或 Ν,Ν-二乙基丙酰胺 (DEP); 所述芳烃类溶剂优选为苯， 曱苯， 二 曱苯。 所用溶剂用量为所述式 A-1化合物的 20~100倍， 优选 30~60倍。

佳的反应温度， 最佳反应温度为 50°C~回流， 最佳反应时间为 1 ~20小时。 其中所述的式 A-3化合物由所述的式 A-2化合物在碱性条件下水解制备得 到。

制备式 A-3化合物所用碱优选为碱金属碱， 所述碱金属碱优选为氢氧化锂, 氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化铯， 碳酸钠， 碳酸钾， 碳酸氢钠或碳酸氢钾。

所述式 A-2化合物与所述碱的摩尔用量比为 1: ( 1 ~ 10);优选为 1: (2~6)。 制备式 A-3化合物所用溶剂优选为极性质子性溶剂； 所述极性质子性溶剂 优选为醇类溶剂或水； 所述醇类溶剂具体可以为曱醇， 乙醇， 丙醇， 异丙醇或 正丁醇等。 所述溶剂用量为所述式 A-2化合物的 10 ~ 50倍， 优选为 20~30倍。 制备 A-3化 最佳 的反应温度， 最佳反应温度为 0 ~ 90°C, 最佳反应时间为 2 ~ 24小时。 所述的式 A-4化合物由所述式 A-3化合物在碱存在下进行不对称催化加氢 反应制备得到。

制备所述式 A-4化合物所用碱优选为碱金属碱或有机碱； 所述碱金属碱优 选为氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化铯， 碳酸氢钠， 碳酸氢钾， 碳酸 钠， 碳酸钾或碳酸铯； 所述有机碱优选为胺类化合物。 所述胺类化合物优选为 芳胺或烷基胺， 具体可以为苯胺， Ν,Ν-二曱基苯胺， Ν-曱基吗啉， 二异丙胺， Ν,Ν-异丙基乙胺， 三乙胺或吡啶。

制备所述式 Α-4化合物所用催化剂为 Ir LiXL nY, 其中：

为定义的化合物 (Sa,S)-SIPHOX;

(S _a ,S)-SIPHOX

其中， R ³ 为芳基； 优选为 C ₆ ~C ₁₆ 的芳基。 R ⁴ 为氢， 烷基， 芳基或芳基烷基; 所述烷基优选为 CH^ 烷基； 所述芳基优选为 C ₆ ~C ₁₆ 的芳基； 所述芳基烷基 优选为 C ₇ ~C ₁₆ 的芳基烷基。

L ₂ 优选为环辛烯， 1,5-环辛二烯， 乙烯， 1,5-己二烯或降冰片二烯；

n为 1或 2;

Y为氯， 溴， 碘， 氟， 三氟乙酰基， 四氟硼酸根， 四 [(3,5-二 (三氟曱基)苯基] 硼酸根， 四苯基硼酸根， 六氟锑酸根， 六氟磷酸根， 三氟曱磺酸根， 曱磺酸根， 高氯酸根， 高溴酸根， 高碘酸根， 硝酸根， 硫酸氢根或乙酰丙酮根。

所述式 A-3化合物与所述碱的摩尔用量比优选为 1 : ( 1 ~ 3 )。

所述式 A-3化合物与所述催化剂 Ir LiXL nY的摩尔用量比为 1 : ( 0.00001 ~ 0.04 ); 4尤选为 1 : ( 0.0001 ~ 0.005 )。

制备式 A-4化合物所用氢气压力为 0.1~10Mpa; 优选 0.5~1.0Mpa。

制备式 A-4化合物所用溶剂优选为醇类或醚类溶剂， 或其任意混合物。 所 述醇类溶剂优选为曱醇， 乙醇， 异丙醇， 正丙醇， 正丁醇或其任意两种或两种 以上的混合物。 所述醚类溶剂优选为四氢呋喃， 曱基四氢呋喃。 所用溶剂用量 为式 A-3化合物的 20~80倍， 优选 30~50倍。

/ 反 Π

佳的反应温度， 最佳反应温度为 30 ~ 70 °C; 反应时间为 0.5 ~ 10小时 具有式 A-4结构的化合物进一步地， 在叠氮磷酸二苯酯和二异丙基乙胺存 在下与具有下列式 E结构的化合物作用转化为具有下列式 D结构的化合物， - ' 〇

R ⁶ OH WO(H ₂ C) ₃ χ

E , D 其中 X, W的定义与上述定义相同， R ⁶ 为酯的保护基； 具体可以为叔丁基, 乙婦基， 烯丙基， 苄基， 对曱氧苄基， 对硝基苄基， 二苯基曱基。 所述的式 D化合物进一步地被转化为西洛多辛。 具体合成方法可参考公开 号为 JP2006188470的日本专利申请文件。 当 X为溴时， 所述式 A结构的化合物， 由具有下列式 B结构的化合物在溴 素作用下制备得到，

WO(H ₂

B , 其中 R ¹ , W的定义与上述定义相同。

其中所述式 B化合物与所述溴素的摩尔用量比优选为 1 : ( 1 制备式 A化合物所用溶剂优选为氯代烷类或酰胺类溶� �； 所述氯代烷类优 选为二氯曱烷， 氯仿； 所述先胺类溶剂优选为 Ν,Ν-二曱基曱酰胺或 Ν,Ν-二乙基 乙酰胺。

制备式 Α化合物所用溶剂用量为所述式 B化合物的 15 ~ 60倍；优选为 20 ~ 40倍。

制备式 A化合物反应温度优选为 -10 ~ 10°C。 一种所述式 A化合物的用途， 用于制备西洛多辛。 本发明的一种优选的技术方案， 所述的式 A化合物优选为具有下列化学结 构式所表示的化合物：

HO(H

其中 W的定义与上述定义相同。

其中所述式 1化合物由吲哚啉与 3-氯丙基乙酸酯在碱存在下进行亲电反应 制备得到。

制备所述式 1化合物所用碱优选为胺类化合物。 所述胺类化合物优选为芳 胺或烷基胺， 具体可以为苯胺， Ν,Ν-二曱基苯胺， Ν-曱基吗啉， 二异丙胺， Ν,Ν- 二异丙基乙胺， 三乙胺或吡啶。

所述吲哚啉与所述 3-氯丙基乙酸酯摩尔用量比为 1 : ( 1 ~ 3 )。

所述吲哚啉与所述碱的摩尔用量比为 1 : ( 1 ~ 3 )。

制备所述式 1化合所用溶剂优选为为极性质子性溶剂； 所述极性质子性溶 剂优选为醇类溶剂， 具体可以为曱醇， 乙醇， 丙醇， 异丙醇， 正丁醇或异戊醇。 所用溶剂用量为所述吲哚啉的 20~100倍， 优选 40~60倍。

制备所述式 1化合的反应温度为 60°C至回流， 所述反应的反应时间为 6 ~ 24小时。

其中所述式 2化合物由所述式 1化合物在三氯氧磷 ( P0C1 ₃ )作用下制备得 到。

所述式 1化合物与三氯氧磷的摩尔用量比为 1: ( 1-3 )。

制备所述式 2化合物所用溶剂优选为酰胺类溶剂， 所述酰胺类溶剂优选为

Ν,Ν-二曱基曱酰胺或 Ν,Ν-二乙基乙酰胺。 所用溶剂用量为所述式 1化合物的

20~100倍, 优选 40~60倍。

制备所述式 2化合物的反应温度为 -10°C ~ 40°C, 反应时间为 2 ~ 20小时。

立德）作用制备得到。

Ph ₃ P=C(CH ₃ )C0 ₂ Et

b

所述式 b化合物的制备方法可参考 Tetrahedron, 66(26), 4745-4759; 2010中的 方法。

所述式 2化合物与所述式 b化合物的摩尔用量比为 1: ( 1 ~4)。

制备所述式 3化合物所用溶剂优选为酰胺类溶剂， 所述酰胺类溶剂优选为

Ν,Ν-二曱基曱酰胺或 Ν,Ν-二乙基乙酰胺。 所用溶剂用量为所述式 1化合物的

20~100倍， 优选 30~60倍。

制备所述式 3化合物的反应温度为 50°C至回流， 反应时间为 1 ~ 20小时。

所述碱优选为碱金属碱， 所述碱金属碱优选为氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧 化钾或氢氧化铯。

所述式 3化合物与所述碱的摩尔用量比为 1: ( 1 ~ 10)； 优选为 1: (2~6)。 ¹ - - _> ^ -9- 人 ^ 、 ； 人 剂优选为醇类溶剂或水； 所述醇类溶剂具体可以为曱醇， 乙醇， 丙醇， 异丙醇 或正丁醇等。 所述溶剂用量为所述式 3化合物的 10 ~ 50倍， 优选为 20 ~ 30倍。

制备所述式 4化合物的反应温度为 0 ~ 40 °C, 反应时间为 2 ~ 24小时。 得到。

所述碱优选为碱金属碱或有机碱； 所述碱金属碱优选为氢氧化锂， 氢氧化 钠， 氢氧化钾， 氢氧化铯， 碳酸氢钠， 碳酸氢钾， 碳酸钠， 碳酸钾或碳酸铯； 所述有机碱优选为胺类化合物或吡啶。 所述胺类化合物优选为芳胺或烷基胺， 具体可以为苯胺， Ν,Ν-二曱基苯胺， Ν-曱基吗啉， 二异丙胺， Ν,Ν-异丙基乙胺, 三乙胺或吡 ¹ 定。

制备所述式 5化合物所用催化剂为 Ir LiXL nY, 其中：

为定义的化合物 (Sa,S)-SIPHOX;

(S _a ,S)-SIPHOX

其中， R ³ 为芳基； 优选为 C ₆ ~C ₁₆ 的芳基； R ⁴ 为氢， 烷基， 芳基或芳基烷基； 所述烷基优选为 d~C ₈ 的烷基； 所述芳基优选为 C ₆ ~C ₁₆ 的芳基； 所述芳基烷基 优选为 C ₇ ~C ₁₆ 的芳基烷基。

L ₂ 优选为环辛烯， 1,5-环辛二烯， 乙烯， 1,5-己二烯或降冰片二烯；

n为 1或 2;

Y为氯， 溴， 碘， 氟， 三氟乙酰基， 四氟硼酸根， 四 [ (3,5-二（三氟曱基） 苯基]硼酸根， 四苯基硼酸根， 六氟锑酸根， 六氟磷酸根， 三氟曱磺酸根， 曱磺 酸根， 高氯酸根， 高溴酸根， 高碘酸根， 硝酸根， 硫酸氢根或乙酰丙酮根。

所述式 4化合物与所述碱的摩尔用量比为 1 : ( 1 ~ 3 )。 所述式 4化合物与所述催化剂 Ir LiXL nY的摩尔用量比为 1 : ( 0.0001 ~ 0.04 ); 4尤选为 1 : ( 0.001 ~ 0.005 )。

制备所述式 5化合物所用氢气压力为 0.1~10Mpa; 优选 0.5~1.0Mpa。

制备所述式 5化合物所用溶剂优选为醇类或醚类溶剂， 或其任意混合物。 所述醇类溶剂优选为曱醇， 乙醇， 异丙醇， 正丙醇， 正丁醇或其任意两种或两 种以上的混合物。 所述醚类溶剂优选为四氢呋喃， 曱基四氢呋喃。 所用溶剂用 量为式 4化合物的 20~80倍， 优选 30~50倍。

制备所述式 5化合物的反应温度为 30 ~ 70 °C; 反应时间为 0.5 ~ 10小时。 其中所述式 6化合物由所述式 5化合物与亲电试剂进行亲电取代反应制备 得到。 也可以在所述反应中加入碱。

所述亲电试剂优选为醋酐， 乙酰氯， 苄氯， 苄溴， 对曱氧基苄溴， 对曱氧 基苄溴。

所述碱优选为胺类化合物； 所述胺类化合物优选为芳胺或烷基胺， 具体可 以为苯胺， Ν,Ν-二曱基苯胺， Ν-曱基吗啉， 二异丙胺， Ν,Ν-异丙基乙胺， 三乙 胺或吡 ¹ 定。

所述式 5化合物与所述亲电试剂的摩尔用量比为 1 : ( 1 ~ 2 )。

所述式 5化合物与所述碱的摩尔用量比为 1 : ( 1 ~ 3 )。

制备所述式 6化合物所用溶剂优选为醚类， 醇类或氯代烷类溶剂； 所述醚 类溶剂具体可以为四氢呋喃或者曱基叔丁基醚 ； 醇类溶剂具体可以为曱醇， 乙 醇， 异丙醇， 正丙醇， 正丁醇， 异戊醇或其任意两种或两种以上的混合物； 所 述氯代烷类溶剂具体可以为二氯曱烷， 氯仿， 1 , 1-二氯乙烷或其任意两种或两 种以上的混合物。

制备所述式 6化合物的反应温度为 30 °C至回流； 反应时间为 5 ~ 30小时。 本发明给出的西洛多辛中间体及其制备方法， 具有的有益效果为： 丰富了 医药化工领域中的药物中间体； 同时经过亲电取代反应， 催化加氢反应等筒单 类型的反应， 各中间体就可以轻松转换； 在手性化合物的合成过程中， 不需要 用到价格昂贵的拆分剂，而是应用 Ir LiXL nY作为催化剂，具有良好的选择性， 可得到高纯度的单一构型的药物中间体化合物 ， 用手性 HPLC分析其 ee值大于 99%。并且此催化剂的摩尔用量仅为反应底物的 1/10000即可达到所述的光学纯 度， 大大节省了成本， 反应收率也较高， 节约了原料。 也避免了使用现有技术 中的 2-溴丙酰氯， N-溴代丁二酰亚胺， 三氟乙酸， 氰化钠， 叠氮化钠等不良试 剂， 原子经济性高， 利于环保， 因此本发明给出的西洛多辛中间体及其制备方 法具有 4艮高的医药应用价值。 具体实施方式

本发明公开了西洛多辛中间体及其制备方法， 本领域技术人员可以借鉴本 文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动 对本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明。 本发明的 产品及方法已经通过较佳实施例进行了描述， 相关人员明显能在不脱离本发明 内容、 精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改 动或适当变更与组合， 来 实现和应用本发明技术。

为了更好的理解本发明的内容， 下面结合具体实施例来做进一步的说明， 但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做 的限制。 实施例 1: 式 A-1-1化合物（W为乙酰基, X为溴） 的制备

A-1-1

100ml两颈圓底烧瓶中依次加入 1-(3- (乙酰基)丙基)吲哚啉 -5-曱醛（2.0g, 8.10mmol )和二氯曱烷 40ml, 降温至 -10 ~ 10°C , 在此温度下滴加溴素（ 1.36g, 8.51mmol )。 滴毕， 于 -10 ~ 10°C继续搅拌反应。 TLC跟踪反应， 直至原料转化 完全。 反应毕， 加入 5ml饱和亚疏酸钠水溶液和 10ml饱和碳酸氢钠水溶液， 搅 拌 10分钟。 分层， 取下层有机相。 有机相用 15ml饱和氯化钠水溶液洗涤后浓 缩， 最终的得到式 A-1-1化合物 2.57g, 摩尔收率为 97.3%。 实施例 2 ~ 12是 W为不同的醇保护基时， X为溴， 按照实施例 1的方法同 法 ， 所得到的实验结果列表如下:

A-1

实施例 产物 W 收率 (％ ) m/z

2 A-1-2 三氟乙酰基 87.0 379/380/381

3 A-1-3 烯丙氧羰基 92.9 367/368/369

4 A-1-4 叔丁氧羰基 97.7 383/384/385

5 A-1-5 三曱基硅烷基 97.1 355/357/358

6 A-1-6 叔丁基二曱基硅烷 96.1 397/398/399

基

7 A-1-7 苯曱醜基 86.8 387/388/389

8 A-1-8 对曱氧基苄基 97.2 403/404/405

9 A-1-9 对曱氧基苄氧羰基 91.5 433/434/435

10 A-1-10 对硝基苄基 90.1 418/419/420

11 A-1-11 对氯苄基 92.4 407/409/411

12 A-1-12 苄基 96.8 373/374/375

实施例 13: 式 A-2-1化合物（W为乙酰基， X为溴， R ⁷ 为曱基） 的制备

A-2-1

100ml单颈圓底烧瓶中依次加入 A-1-1化合物 （2.0g, 6.14mmol ), 磷叶立 德试剂 （3.21g, 9.21mmol )和曱苯 40ml, 氮气保护下升温至 90 ~ 100°C , 在此 温度下保温反应。 TLC跟踪反应， 直至原料转化完全。 反应毕， 减压浓缩料液， 残留物进行柱层析， 最终的得到式 A-2-1化合物 1.96g, 摩尔收率 80.7%。 实施例 14 ~ 24是 W为不同的醇保护基， X为溴， R ⁷ 为不同的酸保护基时, 按照 施例 13的方法同法操作， 所得到的实验结果列表如下：

A-:

实施例 产物 W R ⁷ 收率 (％ ) m/z

14 A-2-2 三氟乙酰基 曱基 76.1% 449/450/451

15 A-2-3 烯丙氧羰基 曱基 72.0% 437/438/439

16 A-2-4 叔丁氧羰基 三氟曱基 65.1% 507/508/509

17 A-2-5 三曱基硅烷基 苄基 78.7% 501/503/504

18 A-2-6 叔丁基二曱基硅烷基 对曱氧基苄基 83.5% 573/575/576

19 A-2-7 苯曱醜基 对硝基苄基 68.2% 578/579/580

20 A-2-8 对曱氧基苄基 对氯苄基 70.9% 583/585/586

21 A-2-9 对曱氧基苄氧羰基 苄基 83.3% 593/594/595

22 A-2-10 对硝基苄基 丙基 85.3% 516/517/518

23 A-2-11 对氯苄基 乙基 80.0% 491/493/494

24 A-2-12 苄基 乙基 78.9% 457/458/459

实施例 25: 式 A-3-1化合物（W为苄基， X为溴） 的制备

A-3-1

100ml单颈圓底烧瓶中依次加入式 A-2-12化合物（2g, 4.37mmol ), 50%氢氧 化钾（0.73g, 6.48mmol )水溶液， 曱醇 30ml, 升温至回流继续反应。 TLC跟踪 反应， 直至原料转化完全。 反应毕， 减压浓缩料液至干。 残留物进行柱层析， 最终的得到式 A-3-1化合物 1.84g, 摩尔收率为 97.9%。

¾ NMR (400 MHz, DMSO): δ = 1.80-1.87 (m, 2H), δ = 2.02 (s, 3Η), δ = 2.96 (t, / = 8.8 Hz, 2H), δ = 3.49-3.54 (m, 4H), δ = 3.61 (t, /= 7.6 Hz, 2H), δ = 4.47 (s, 2H), δ = 7.19 (s, 1H), δ = 7.27-7.37 (m, 6H), δ = 7.41 (s, 1H), δ = 12.26 (s, 1H). 实施例 26 ~ 29是选取实施例 20 ~ 24所制备得到的化合物为原料， 按照实 施例 25的方法同法操作进行酯解反应所得到的不同� ��果， 所得到的实验结果列 表如下：

A-3

实施例 产物 原料 试剂 收率（ % ) m/z

26 A-3-9 A-2-8 K ₂ C0 ₃ 85.7 459/460/461

27 A-3- 10 A-2-9 LiOH 96.3 503/504/505

28 A-3-11 A-2-10 KOH 97.8 474/475/476

29 A-3-12 A-2-11 KOH 98.3 463/465/466

实施例 30: 式 A-4-1化合物（W为苄基， X为溴） 的制备

A-4-1

称取式 A-3-1化合物 （2g, 4.65mmol )和催化剂 Ir LiXL nY ( 0.74g, 0.00078mmol ) (此时催化剂中 R ³ 为苯基， R ⁴ 为苄基， L ₂ 为环辛基， n为 1 , Y 为四氟硼酸根）（此催化剂来自浙江九洲药业 股份有限公司 ), 于装有搅拌子的 反应内管中， 加入三乙胺 （0.47g, 4.7mmol )和 150mL无水曱醇， 在氢气氛围 下加压至 12MPa, 70°C搅拌至氢气压力不再降低。 而后停止反应， 放出氢气， 将反应体系浓缩后，加入 100 mL乙醚稀释， 以 3 N盐酸调节体系至酸性，分液, 水相以乙醚 （ 100 mL )萃取两次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤一次， 无水 石克酸钠干燥后浓缩得式 A-4-1化合物 1.91g, ifiNMR分析其转化率大于 99%。 用手性 HPLC分析其 ee值为 97%。 经柱层析得到产物收率 95.0%。

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), δ = 1.87-1.94 (m, 2H), δ = 2.46-2.52 (m, 1H), δ = 2.61-2.70 (m, 1H), δ = 2.89-2.95 (m, 3H), δ = 3.45 (t, J = 8.4 Hz, 2H), δ = 3.57-3.60 (m, 4H), δ = 4.52 (s, 2H), 5 = 6.80 (s, 1H), δ = 7.00 (s, 1H), δ = 7.25-7.34 (m, 5H), δ = 9.52 (s, 1H). 实施例 31 ~ 48是按照实施例 30中的方法同法操作， 当 W为苄基， 或对曱氧基 苄基， X为溴，所用催化剂 IrO^XL^Y选用不同取代基团时所得到的实验结果� �� 如下：

A-4 (S _a ,S)-SIPHOX

( )

31 苄基 苯基 氢 环辛基 1 氯 > 99 90

32 苄基 苯基 乙基 环辛基 1 三氟乙酰基 91

33 苄基 2, 5-二 苄基 1 , 5-环辛二 1 四 [ (3,5-二（三 > 99 95

异丙基 烯 氟曱基）苯基]

苯基 硼酸才艮

34 苄基 2, 5-二 苯基 1 , 5-环辛二 1 四苯基硼酸根 > 99 97

异丙基 烯

苯基

35 苄基 对曱基 乙基 乙烯 1 六氣碑酸才艮 > 99 97

苯基

36 苄基 2-异丁 苄基 1 , 5-己二烯 2 三氟曱磺酸根 > 99 93 基苯基

苄基 对曱基 对曱基 1, 5-己二烯 2 高氯酸根 > 99 98 苯基 苯基

苄基 降;;水片二 2 硝酸根 > 99 95 异戊基 异戊基

笨基 苯基

苄基 3-异丙 4-曱基 降冰片二 2 硫酸氢根 > 99 94 基苯基 苄基 烯

对曱 苯基 环辛基 > 99 91 氧基

苄基

对曱 苯基 环辛基 1 三氟乙酰基

氧基

苄基

对曱 苄基 1， 5-环辛 1 四 [ (3,5-二（ . > 99 96 氧基 异丙基 婦 氟甲基）苯基:

苄基 苯基 硼酸才艮

对曱 苯基 1, 5-环辛 1 四苯基硼酸根 > 99 97 氧基 异丙基 烯

苄基 苯基

对曱 对曱基 乙基 乙烯 1 六氟磷酸根 > 99 96 氧基 苯基

苄基

对曱 2-异丁 苄基 1, 5-己二烯 2 三氟曱磺酸根 > 99 95 氧基 基苯基

苄基

对曱 对曱基 对曱基 1, 5-己二烯 2 高氯酸才艮 > 99 99 氧基 苯基 苯基

苄基

对甲 降冰片二 2 硝酸根 > 99 98 氧基 异戊基 异戊基 烯 苄基 苯基 苯基

48 对曱 3-异丙 4-曱基 降;;水片二 2 硫酸氢根 >99 93

氧基 基苯基 苄基 烯

苄基 实施例 49: 式 D-1 (W为苄基， X为溴， R ⁶ 为苄基）化合物的制备

D-1

500ml单颈圓底烧瓶中依次加入式 A-4-1化合物（25.0g, 57.8mmol)、 叠氮磷 酸二苯酯（15.9g, 57.8mmol)、 二异丙基乙胺（8.2g, 63.6mmol) ), 升温至 60 ~ 65 °C, 在此温度下保温反应 1 ~3小时。 加入苯曱醇（9.4g, 87.0mmol), 升温至 90~95°C, 保温反应 10~24小时。 反应毕， 减压浓缩料液， 残留物进行柱层析， 最终的得到式 D-1化合物 24.1g, 摩尔收率为 77.7%。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ= 1.09 (d,J= 6.8 Hz, 3H), δ = 1.87-1.94 (m, 2H), δ = 2.47-2.52 (m, 1H), δ = 2.66-2.71 (m, 1H), δ = 2.92 (t,J= 8.8 Hz, 2H), δ = 3.45 (t,J= 8.8 Hz, 2H), δ = 3.57-3.60 (m, 4H), δ = 3.83-3.91 (m, 1H), δ = 4.52 (s, 2H), δ = 4.594.63 (m, 1H), δ = 5.09 (s, 2H), δ = 6.79 (s, 1H), δ = 6.97 (s, 1H), δ = 7.25-7.37 (m, 10H). 实施例 50 ~ 57是选取实施例 31 ~48所制备得到的化合物为原料， 按照实 施 49的方法同法操作所得到的不同结果， 所得到的实验结果， 列表如下：

50 苄基 叔丁基 叔丁醇 Ί2Λ 502/503/504

51 苄基 对曱氧苄基 对曱氧苄醇 65.0 566/567/568 52 苄基 对硝基苄基 对硝基苄醇 55.4 581/582/583 53 苄基 二苯基曱基 二苯基曱醇 57.2 612/613/614 54 对曱氧基苄 叔丁基 叔丁醇 71.5 532/533/534 基

55 对曱氧基苄 对曱氧苄基 对曱氧苄醇 62.3 596/597/598 基

56 对曱氧基苄 对硝基苄基 对硝基苄醇 50.2 611/612/613 基

57 对曱氧基苄 二苯基曱基 二苯基曱醇 52.9 642/643/645 基 实施例 58: 式 1化合物的制备

将吲哚啉（92.05g, 0.774mol ), 3-氯丙基乙酸酯 （ 122.0g, 0.893mol), N, N-二异丙基乙胺（ 336.2mL, 1.935mol ), 依次投入 lOOOmL三口瓶中， 加入异戊 醇机械搅拌， 装备冷凝回流装置， 回流反应 12小时。 反应液减压蒸馏去除大部 分异戊醇， 加入乙酸乙酯萃取， 有机层用无水 MgS0 ₄ 干燥， 减压蒸馏除去溶剂， 得到 189g深红色固体式 1化合物的粗品， 可无需纯化， 直接投入下步反应。

^MR ( 400MHz, CDC1 ₃ ): 5=1.953-1.987 ( m, 2H ), δ=2.102 ( s, 3H ), 5=2.971-3.012 ( t, 2H, J=8.4Hz ), 5=3.159-3.195 ( t, 2H, J=7.2Hz ), 5=3.346-3.388 ( t, 2H, J=8.4Hz ), 5=4.203-4.235 ( t, 2H, J=6.4Hz ), 5=6.484-6.504 ( d, 1H, J=8Hz ), 5=6.660-6.697 ( t, 1H, J=7.2Hz ), 5=7.072-7.110 ( m, 2H )。 实施例 59: 式 2化合物的制备

AcO(H ₂ 取一三口瓶， 配温度计、 机械搅拌， 先将 400ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺加入反 应瓶中， 冰水浴条件下滴加 POCl ₃ ( 163g, 1.07mol )大约 20~30分钟滴加完毕， 然后保持冰水浴反应搅拌 30分钟； 然后开始滴加式 1化合物（ 156g, 0.713mol ) 的 Ν,Ν-二曱基曱酰胺溶液， 20~30分钟滴加完毕， 然后升温到 30°C反应 2~5小 时。 TLC检测跟踪至反应结束。 将反应液倒入冷水中， 加入 200mL乙酸乙酯萃 取掉其中的杂质， 水相用 50%NaOH溶液调 pH>13搅拌均匀， 加入 800mL乙酸 乙酯萃取， 有机相用无水 MgS0 ₄ 干燥， 减压去除溶剂得 150.2g白色固体式 2化 合物， 收率为 85.3%。

ifiNMR ( 400MHz, CDC1 ₃ ): 5=1.927-1.993 ( m, 2H ), δ=2.074 ( s, 3H ), 5=3.041-3.083 ( t, 2H, J=8.4Hz ), 5=3.301-3.337 ( t, 2H, J=7.2Hz ), 5=3.580-3.623 ( t, 2H, J=8.4Hz ), 5=4.140-4.171 ( t, 2H, J=6.4Hz ), 5=6.373-6.395 ( d, 1H, J=8.4Hz ), 5=7.546-7.563 ( m, 2H ), 5=9.664 ( s, 1H )。 实施例 60: 式 3化合物的制备

AcO(H ₂

取一两口瓶，将式 2化合物 （ 23.0g, 0.084mol )和磷叶立德 (50.8g, 0.133mol) 依次投入 400mLN,N-二曱基曱酰胺中， 回流搅拌 5 ~ 10小时， TLC跟踪至反应 结束， 柱层析分离得 28g黄色粘稠液体式 3化合物， 收率为 90%。

ifiNMlU 400MHz, CDC1 ₃ ): 5=1.315-1.351 ( t, 3H, J=7.2Hz ), 5=1.909-1.976 ( m, 2H ), 5=2.074 ( s, 3H ), 5=2.144-2.147 ( d, 3H, J=1.2Hz ), 5=2.984-3.026 ( t, 2H, J=8.4Hz ), 5=3.192-3.227 ( t, 2H, J=7.2Hz ), 5=3.424-3.466 ( t, 2H, J=8.4Hz ), 5=4.157-4.189 ( t, 2H, J=6.4Hz ), 5=4.215-4.269 ( m, 2H ), 5=6.414-6.434 ( d, 1H, J=8.4Hz ), 5=7.190-7.211 ( m, 2H ), 5=7.600 ( s, 1H )。 实施例 61 ~ 71是 W为不同的醇保护基， X为氢， R ⁷ 为不同的酸保护基时， 按照 施例 60的方法同法操作， 所得到的实验结果列表如下：

A- 实施例 产物 W R ⁷ 收率 (％ ) m/z

61 A-2-a 三氟乙酰基 曱基 93.2% 371/372

62 A-2-b 烯丙氧羰基 曱基 89.1% 359/360

63 A-2-c 叔丁氧羰基 三氟曱基 91.0% 429/430

64 A-2-d 三曱基硅烷基 苄基 85.2% 423/424

65 A-2-e 叔丁基二曱基硅烷基 对曱氧基苄基 86.4% 495/496

66 A-2-f 苯曱醜基 对硝基苄基 88.7% 500/501

67 A-2-g 对曱氧基苄基 对氯苄基 74.5% 505/506

68 A-2-h 对曱氧基苄氧羰基 苄基 84.1% 515/516

69 A-2-i 对硝基苄基 丙基 81.7% 438/439

70 A-2-j 对氯苄基 乙基 83.5% 413/415

71 A-2-k 苄基 乙基 81.3% 379/380 实施例 72: 式 4化合物的制备

取一单口瓶， 投入式 3化合物 （ 20.0g, 0.06mol ), 加入 300mL曱醇溶解， 另外溶解 NaOH ( 3.6g, 0.09mol )在 50mL水中加入其中， 搅拌， 内温控制在 10~25°C, TLC检测至反应完毕，减压蒸馏除去大部分曱醇 ，在用乙酸乙酯萃取, 水相用稀盐酸调节 pH=3~4, 过滤得到 13.7g黄色固体产物式 4化合物， 收率 87.7%。

ifiNMR ( 400MHz, DMSO ): 5=1.668-1.704 ( m, 2H ), 5=2.030-2.032 ( d, 3H, J=0.92Hz ), δ=2.915-2.957( t, 2H, J=8.4Hz ), δ=3.153-3.189( t, 2H, J=7.2Hz ), 5=3.393-3.435 (t, 2H, J=8.4Hz ), 5=3.464-3.495 (t, 2H, J=6.4Hz ), 5=4.453 (s, 1H), 5=6.474-6.495 ( d, 1H, J=8.4Hz ), 5=7.156-7.201 (m, 2H), 5=7.470 (s, 1H), 5=12.133 (s, 1H)。 实施例 73 ~ 78是选取实施例 61 ~ 66所制备得到的化合物为原料， 按照实 施例 72的方法同法操作进行酯解反应所得到的不同� ��果， 所得到的实验结果列 其中 X为氢：

A-3

实施例 产物 原料 试剂 收率（％ )

73 A-3-2 A-2-a NaOH 88.3

74 A-3-3 A-2-b NaOH 86.8

75 A-3-4 A-2-c KOH 86.7

76 A-3-5 A-2-d NaHC0 ₃ 76.3

77 A-3-6 A-2-e Na ₂ C0 ₃ 82.1

78 A-3-7 A-2-f NaOH 89.1

实施例 79: 式 5化合物的制备

HO(H ₂ C') ₃

5

称取式 4化合物（ 130mg, 0.5mmol )和催化剂 Ir(L (L ₂ ) _n Y( 1.9mg, 0.002mmol )

(此时催化剂中 R ³ 为苯基， R ⁴ 为苄基， L ₂ 为环辛基， n为 1, Y为四氟硼酸）（此 催化剂来自浙江九洲药业股份有限公司）， 于装有搅拌子的反应内管中。 加入三 乙胺（50mg, 0.5mmol)和 2mL无水曱醇， 在氢气氛围下加压至 0.6 Mpa, 于 60°C下搅拌 1小时。 而后停止反应，放出氢气， 将反应体系浓缩后， 加入 10mL 乙醚稀释， 以 3N盐酸调节体系至酸性， 分液， 水相以 10mL乙醚萃取两次， 合 并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥。得 120mg式 5化合物， ^NMR 分析其转化率大于 99%, 用手性 HPLC分析其 ee值大于 99%。 经柱层析得到产 物收率 92%。

ifiNMlU 400MHz, DMSO ): δ=1.002-1.018( d, 3Η, J=6.4Hz ), 5=1.655-1.691 (m, 2H), 5=2.413-2.534 (m, 2H), 5=2.736-2.839 (m, 3H), 5=3.017-3.056 ( t, 2H, J=7.2Hz ), 5=3.217-3.258 (t, 2H, J=8.4Hz ), 5=3.473-3.504 ( t, 2H, J=6.4Hz ), 5=4.453 ( s, 1H), 5=6.365-6.384 ( d, 1H, J=8.4Hz), 5=6.775-6.795 ( d, 1H, J=8Hz ), 5=6.843 ( s, 1H), 5=12.034 ( s, 1H)。

MS: SIL50: 263.1521。 实施例 80 ~ 88是按照实施例 79的方法同法操作， 所用催化剂

选用不同取代基团时所得到的实验结果， 列表如下：

实施例 R ³ R ⁴ n Y ee ( % ) 收率 ( % )

80 苯基 氢 环辛基 1 氯 >99 88

81 苯基 乙基 环辛基 1 三氟乙酰 90

基

82 2, 5-二异 苄基 1, 5-环辛 1 四 [(3，5- >99 93

丙基苯基 二烯 二（三氟

曱基）苯

基]硼酸

根，

83 2, 5-二异 苯基 1, 5-环辛 1 四苯基硼 >99 93

丙基苯基 二烯 酸才艮

84 对曱基苯 乙基 乙烯 1 六氟磷酸 >99 94

基 根

85 2-异丁基 苄基 1, 5-己二 2 三氟曱磺 >99 92

苯基 烯 酸才艮

86 对曱基苯 对曱基苯 1, 5-己二 2 高氯酸才艮 >99 94

基 基 烯 3, 5-二异 3, 5-二异 降水片二 2 硝酸才艮 > 99 93 戊基苯基 戊基苯基 烯

3-异丙基 4-曱基苄 降水片二 2 硫酸氢根 > 99 91 苯基 基 烯 实施例 89: 式 6-1化合物 (式 6化合物中取 W为乙酰基 )的制备

将式 5化合物 （ 2.6g, O.Olmol )溶于 40mLTHF中， 加入三乙胺（ 1.52g, 0.015mol), 搅拌； 在 0~5°C的条件下滴加乙酰氯（ 1.2g, 0.015mol); 滴加完毕， 常温反应 12小时； 反应完毕， 减压蒸馏除去溶剂， 乙酸乙酯萃取， 水洗 2~3遍， 无水硫酸镁干燥,减压浓缩得 2.82g淡黄色粘稠液体式 6-1化合物，收率为 92.3%。

ifiNMl 400MHz, CDC1 ₃ ): δ=1.143-1.160( d, 3H, J=10.8Hz ), 5=1.911-1.946 (m, 2H), 5=2.070 (s, 3H), 5=2.512-2.566 (m, H), 5=2.668-2.686 (m, H), 5=2.906-2.946 (t, 2H, J=8.4Hz ), 5=2.964-2.995 (m, H), 5=3.095-3.131 (t, 2H, J=7.2Hz ), 5=3.293-3.334 (t, 2H, J=8.4Hz), 5=4.166-4.182 ( t, 2H, J=3.2Hz), 5=6.378-6.398 (d, 1H, J=8Hz ), 5=6.861-6.881 ( d, 1H, J=8Hz ), 5=6.903 ( s, 1H)。 实施例 90: 式 6-2化合物（式 6化合物中取 为苄基）的制备

按照实施例 72的方法同法操作， 滴加苄溴（2.57g, 0.015mol)得 2.74g式 6-2化合物， 收率为 77.6%。

需要说明的是在本发明中提及的所有文献在 本申请中引用作为参考， 就如 同每一篇文献被单独引用作为参考那样。 此外应理解， 以上所述的是本发明的 具体实施例及所运用的技术原理， 在阅读了本发明的上述内容之后， 本领域技 术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背 离本发明的精神与范围， 这些等 价形式同样落在本发明的范围内。