本发明属于本发明涉及药物中间体，尤其是涉 及一种西他列汀中间体 的制备方法及其用途。

背景技术

西他列汀 (Sitagliptin, n) , 化学名为（2R)-4-氧代 -4-[3-三氟曱基 -5, 6- 二氢 [1 , 2, 4]三唑 [4, 3-a]吡嗪 -7 ( 8H)-基] -1-(2, 4, 5-三氟苯基) -丁 -2- 胺， 其盐酸盐形式结构式如下：

它是美国默克（Merck )公司研发的二肽基肽酶 -VI (DPP-VI)抑制剂的 第一个产品。 2006年 10月， 其磷酸盐作为首个二肽基肽酶 -VI ( DPP-VI ) 抑制剂被美国 FDA批准上市， 临床用于治疗 2型糖尿病。 该药的优点是不 良反应少， 低血糖风险低和不引起体重增加。 目前西他列汀中间体的合成方法被如下文献披 露： 文献 1 : 医药化学杂志 (J Med Chem), 2005 年， 第 48 期第 11 卷， 141-151 页， Kim D等人， 其合成线路如下：

文献 2: Org.Proc. Res. Dev, 2005, 9(5): 634 639. Hansen KB, Balsells J 等人） ， 其合成线路如下：

从以上文献中我们可以看出它们共同存在的缺 点^始原料价格昂 贵， 反应十分复杂， 反应路线长， 操作条件苛刻， 工艺收益不高， 很难进 行工艺化， 无法大规模生产， 限制了西他列汀的广泛应用。 发明内容

本发明的目的之一是提供了一种下面通式（f)� ��来制备西他列汀的 新中间体化合物： 其中： R为羧基的保护基。

本发明提供的优选的式（f)化合物中， R代表 CH^的链状烷基或 环烷基， 苯基或取代苯基， 苄基或取代苄基。

本发明更优选的式（f)化合物中， R为曱基， 乙基， 丙基， 异丙基， 丁基， 异丁基， 叔丁基， 环丙基， 环戊基， 环己基， 对氯苯基， 苯， 对氯 苄基或苄基。

本发明的目的之二是提供一种下面通式（e )化合物， 用来制备化合 物 （f ) 的中间体化合物： O O

R ² 0 、人 0 COOR

NBn ₂

e

其中： R的定义与上述式（f)化合物相同， R ² 代表烃基或取代烃基。 本发明提供的优选的式（e )化合物中， R代表 CH^的链状烷基或 环烷基， 苯基或取代苯基， 苄基或取代苄基， R ² 为链状烷基或链状取代 烷基， 环烷基或取代环烷基， 烯基或取代烯基， 苯基或取代苯基， 苄基或 取代苄基。

本发明更优选的式（e )化合物中， R为曱基， 乙基， 丙基， 异丙基， 丁基， 异丁基， 叔丁基， 环丙基， 环戊基， 环己基， 对氯苯基， 苯， 对氯 苄基或苄基， R ² 为曱基， 乙基， 丙基， 异丙基， 丁基， 异丁基， 叔丁基， 三氯乙基， 2-氯丙基， 环丙基， 环戊基， 环己基， 3-溴环己基， 乙烯基， 丙烯基， 苯基， 对硝基苯基， 对氯苯基， 苄基， 对硝基苄基， 对氯苄基。

本发明的目的之三是提供一种制备式（e )化合物的方法， 该方法用 化学反应方程式表示如下：

步骤 A:

HOOC^ _cooR ^ HOOC^ _cooR

NH ₂ . HCI NBn ₂

a b

步骤 B:

o o

COOR + cicooR ² R ² 0 O COOR

Bn ₂ NBn ₂

b i e 其中 R和 R ² 的定义与上述化合物 （e )和 (f)的定义相同。 具体方案如下：

步骤 A: 将式（a )化合物溶解在有机溶剂中， 在碱存在下与卤苄进 行 N取代反应， 反应完成后， 用酸液中和反应液至中性， 经减压浓缩， 分 液， 洗涤可得粗品。

其中所述面苄为氯苄或溴苄， 用量摩尔比与式（a )化合物为（2〜5 )： 1。 有机溶剂选自醇类， 优选曱醇， 乙醇， 异丙醇， 正丙醇或者正丁醇； 用量为所述化合物的 5〜100倍， 优先 20〜50倍。 所述碱可为三乙胺， 吡啶， 碳酸钠， 碳酸氢钠， 碳酸钾， 碳酸氢钾； 用量与所述化合物的摩尔比为 ( 2-10 )： 1。 所述酸液为盐酸或柠檬酸， 优选盐酸。 反应温度为 0〜45°C , 优选 15〜30°C。 反应时间 4〜36小时。

步骤 B: 在氮气保护下式 (b)化合物与式（i )化合物在碱的作用下进 行取代反应。 反应完成即得产品， 可直接应用。

反应过程中用到的碱可为三乙胺， 吡啶， 碳酸钠， 碳酸钾， 二异丙基 已胺； 反应溶剂选自醚类， （取代）苯类， 烷烃类， 醚类溶剂优选可为曱 基叔丁基醚， 四氢呋喃， 曱基四氢呋喃， 所述溶剂用量是式（b )化合物 的 10〜100倍， 优选 20〜50倍。 （取代）苯类优选为苯， 曱苯， 氯苯， 烷烃 类优选为正己烷。 反应温度为 0〜45 °C , 优选 15〜30 °C。 式（ b )化合物与 式（i )化合物的摩尔比为 1 : ( 1〜3 )。 所述碱与式（b )化合物的用量摩 尔比为 （ 1〜2 ) ： 1。

本发明的目的之四是提供一种制备式（f)化合� ��的方法， 该方法用 化学反应方程式表示如下： 步骤 C:

具体方案如下：

步骤 C: 在引发剂存在下， 使式（c )化合物在有机溶剂中与镁单质 或锌单质进行反应， 获得格式试剂。

所述引发剂为碘、碘代烷、 溴代烷烃， 先前批次的格式试剂或其任意 两种或两种以上的混合物，所述碘代烷的实例 包括碘曱烷，所述碘代烷烃 的实施例包括溴乙烷、二溴乙烷。对于液体， 所述引发剂的用量相对于溶 剂量的质量百分比约 1〜2%, 对于固体碘， 所述引发剂的用量相对于溶剂 量百分比约为 0.1〜

0.2%。 然而本领域的人可以理解， 在连续作业的情况下， 可以不加引发 剂。 所述有机溶剂为醚类溶剂、 （取代）苯类溶剂或其任意混合物。 所述 醚类溶剂包括， 例如乙醚、 异丙醚、 曱基叔丁基醚、 丁醚四氢呋喃， 曱基 四氢呋喃， 或其任意两种或两种以上的混合物。 所述（取代）苯类溶剂的 实例包括， 例如曱苯、 苯、 氯苯， 或其两种或两种以上的混合物。 所述溶 剂用量为所述式（c)化合物的 5〜50倍， 优选为 10〜25倍； 所述式（c)化 合物与镁或锌的摩尔用量比为 1: ( 1〜12)优选为 1: ( 1〜5)； 反应温度 为 -20〜45°C, 优选 0〜25°C, 反应时间 0.5〜18小时， 优选 2〜6小时。

步骤 D: 式（d)化合物与式（e)化合物进行反应， 反应完毕后， 用 水淬灭， 萃取， 减压浓缩， 得产品。

所述式（e)化合物与式（d)化合物的摩尔用量� �为 1: ( 1〜5)优选 为 1: ( 1.01〜2)； 反应温度为 -78〜30°C, 优选 -20〜25°C。 反应时间 0.5〜10 小时。 以式（f)化合物为原料制备式（h)化合物， 式（h)化合物可用于 制备式（g)化合物 （制备西他列汀的重要中间体） 。 具体路线如下： 步骤 E:

具体方案如下：

步骤 E:式（ f )化合物在催化剂作用下进行脱取代基和还原� �基反应 , 反应完成后过滤， 浓缩， 成盐， 得产品。

其中所述催化剂为钯碳或雷尼镍， 优选钯碳； 与式（f)化合物的用 量摩尔比为 （0.01〜0.1)： 1。 反应所用溶剂为醇类或醚类溶剂， 或其任意 混合物。 所述醇类溶优选为曱醇， 乙醇， 异丙醇， 正丙醇， 正丁醇或其任 意两种或两种以上的混合物。所述醚类溶剂优 选为四氢呋喃， 曱基四氢呋 喃。 所用溶剂用量为式（f)化合物的 20〜80倍， 优选 30〜50倍。 反应温度 为 0〜65°C, 优选为 15〜45°C。 反应时间为 0.5〜48小时， 优选为 5〜12小时。 反应过程中所用氢气压力 0.1〜10Mpa; 优选 0.5〜1.0Mpa。 经过滤， 中和， 减压浓缩得西他列汀的重要中间体（g) 。

其中所述碱为三乙胺， 吡啶， 氢氧化钠或氢氧化钾。 与式（h)化合 物的用量摩尔比为 （1〜15)： 1, 优选（1.5〜5)。 式（h)化合物与式（k) 化合物的用量摩尔比为 1: ( 1〜5) 。 所用溶剂为四氢呋喃或二氯曱烷， 或其任意两种溶剂的混合物。 溶剂用量为式（h)化合物的 15〜100倍， 优 选 30〜50倍， 反应温度为 0〜35°C, 优选 15〜30°C。

本发明的目的之六是提供上述所述式（f)化合� ��的用途之二， 用于 制备西他列汀， 此为已知的， 例如可以釆用医药化学杂志 (J Med Chem), 2005 年， 第 48 期第 11 卷， 141-151 页中所述的方法进行。 简言之， 可 按下述方法进行。

即， 式（g)化合物与式（1)化合物， 在缩合剂的作用下进行缩合反 应得式（m)化合物，式（m)化合物与盐酸曱醇� �和溶液进行脱保护基， 成盐反应得式（n)化合物， 式（n)化合物即为西他列汀的盐酸盐形式。

本发明在制备西他列汀中间体方面，具有反应 原料廉价易得，反应类 型简单， 反应条件緩和， 易于工艺化， 获得产品收率高， 成本低， 并获得 了两个新的中间体化合物。 因此具有艮高的工业应用和经济价值。 具体实施方式

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本 发明优选实施方案进行 描述， 但是应当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优 点， 而不是对本发明权利要求的限制。

以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发 明的保护范围不受以下 实施例的限制。

为了更好的理解本发明的内容， 下面结合具体实施例作进一步说明。 步骤 A:

实施例 1: (S) -2- (苄基氨基） -4-曱氧基 -4-氧代丁酸（R=曱基） 的制备

将 lOg (S) -2 -氨基- 4 -曱氧基- 4 -氧代丁酸的盐酸盐溶剂在 400ml曱 醇中， 加入 15g碳酸钠， 于 25°C下搅拌， 在此温度下滴加 20g的苄氯， 滴加 完毕后将反应体系保持该温度下反应 12小时，反应完毕后用稀盐酸水溶液 中和反应液至中性， 蒸出曱醇， 用乙酸乙酯进行分液萃取， 除去水层， 有 机层浓缩后用水洗涤 2〜3次， 得（ S ) -2 - (苄基氨基 ) - 4 -曱氧基- 4 -氧代 丁酸粗产品 16g。 收率为 91.3%。 实施例 2: ( S ) -4 - (苄氧基） -2 - (苄基氨基 ) - 4 -氧代丁酸 ( R= 苄基） 的制备

按照实施例 1的方法取 10g (S) -2-氨基 -4- (苄氧基） -4-氧代丁酸 的盐酸盐同法操作， 制得（S) -4- (苄氧基） -2- (苄基氨基） -4-氧代 丁酸（R=苄基） 12.5g, 收率为 80.6%。 实施例 3: ( S ) -4 - ( 4-氯苯氧基） -2 - (苄基氨基 ) - 4 -氧代丁酸 ( R=4- 氯苯基） 的制备

按照实施例 1的方法取 10g (S) -2-氨基 -4- (4-氯苯氧基） -4-氧代 丁酸的盐酸盐同法操作， 制得（S) -4- (4-氯苯氧基） -2- (苄基氨基） - 4-氧代丁酸 12.3g, 收率为 81.2%。 实施例 4: ( S ) -4 - ( 4-氯苄氧基） -2 - (苄基氨基 ) - 4 -氧代丁酸（ R=4- 氯苄基） 的制备

按照实施例 1的方法取 10g (S) -2-氨基 -4- (4-氯苄氧基） -4-氧代 丁酸同法操作， 制得（ S ) -4 - ( 4-氯苄氧基） -2 - (苄基氨基 ) - 4 -氧代丁 酸 12.25g, 收率 82.3%。 步骤 B:

实施例 5: ( S ) -2 - (苄基氨基） -4-曱氧基 -4-氧代 (乙基碳酸） 酸 酐（R=曱基， R ² =乙基） 的制备

在氮气保护下， 将 10g (S) -2- (苄基氨基） -4-曱氧基 -4-氧代丁酸 和 3.5g三乙胺溶解在 300ml四氢呋喃中， 在 25°C向反应体系中滴加 5.0g的 氯曱酸乙酯， 滴加完毕后， 此温度下继续反应 2小时， 反应完毕， 得（S) -2 - (苄基氨基 ) - 4 -曱氧基- 4 -氧代 (乙基碳酸 ) 酸酐的溶液， 浓度为 0.1mol/L, 冷却至 0°C保存备用。 实施例 6: (S) -4- (苄氧基） -2- (苄基氨基） -4-氧代 (曱基碳酸) 酸酐（R=苄基， R ² =曱基） 的制备

按照实施例 5的方法取 10g ( S ) -4 - (苄氧基） -2- (苄基氨基） - 4- 氧代丁酸同法操作， 制得（ S ) -4 - (苄氧基） -2 - (苄基氨基） - 4 -氧 代 (曱基碳酸） 酸酐的溶液， 浓度为 0.08mol/L。 实施例 7: ( S ) -2 - (苄基氨基 ) - 4 -曱氧基- 4 -氧代 (曱基碳酸） 酸 酐（R=曱基， R ² =曱基） 的制备

按照实施例 5的方法取 10g ( S ) -2 - (苄基氨基） - 4 -曱氧基 - 4 -氧代 丁酸同法操作， 制得（ S ) -2 - (苄基氨基 ) - 4 -曱氧基- 4 -氧代 (曱基碳 酸） 酸酐的溶液， 浓度为 0.12mol/L。

^! H NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ 2.72 ( 1H, dd, J= 9.0, 20.0 Hz ), 2.94 ( 1H, dd, J= 9.0, 20.0 Hz ) 3.65 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 4.00 (t, J= 9.0 Hz), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 8H); LRMS: 327.2 [M+] 步骤 C:

实施例 8: ( 2, 4, 5-三氟苯基） -溴化镁的制备

将 2g镁屑加入反应瓶中， 在氮气保护下加入四氢呋喃 50ml, 0.02g碘 引发反应， 将 9g溶解在 150ml四氢呋喃溶剂中的 1-溴 -2, 4, 5三氟苯滴入 反应体系， 在 25°C下反应 3小时，反应完毕后得到浓度为 0.21mol/L ( 2, 4, 5-三氟苯基） -溴化镁。 步骤 D:

实施例 9: ( S ) -3- (苄基氨基） -4-氧代 -4- ( 2, 4, 5-三氟苯基）丁酸 曱酯（R= 曱基， R ² =乙基） 的制备

取 100ml浓度为 0.1mol/L的 （ S ) -2 - (苄基氨基） - 4 -曱氧基 - 4 -氧代 (乙基碳酸）酸酐于反应瓶中，在氮气保护下� � 滴加 50ml浓度为 0.21mol/L 的 （2, 4, 5-三氟苯基） -溴化镁溶液于 25 °C下反应 2小时。 反应完毕后向 反应体系中加入 50ml水淬灭， 用乙酸乙酯萃取， 除去水相， 有机相浓缩 后得（S ) -3- (苄基氨基） -4-氧代 -4- ( 2, 4, 5-三氟苯基）丁酸曱酯 3.8g。 收率 86.3%。

¾ NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.89-2.99 ( m, 2H), 3.52 (s, 4H), 3.61 (s, 6H), 4.45-4.47 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 8H); LRMS: 441.1 [M+]。 实施例 10: ( S ) -3- (苄基氨基） -4-氧代 -4- ( 2, 4, 5-三氟苯基）丁 酸苄酯（R=苄基， R ² =曱基） 的制备

按照实施例 9的方法取 100ml浓度为 0.08mol/L的 （ S ) -4 - (苄氧基 ) -2 - (苄基氨基 ) - 4 -氧代 (曱基碳酸 )酸酐同法操作， 制得（ S ) -3- (苄 基氨基） -4-氧代 -4- ( 2, 4, 5-三氟苯基） 丁酸苄酯 3.4g。 收率 82.1%。 步骤 E:

实施例 11 : ( R ) -3-氨基 -4- ( 2, 4, 5-三氟苯基） 丁酸的制备 取 3g ( S ) -3- (苄基氨基） -4-氧代 -4- ( 2, 4, 5-三氟苯基）丁酸曱酯 溶解在 100ml乙醇中，在氮气氛围中加入 10%钯碳 0.5g,将氮气置换成氢气， 25°C下反应 5小时， 反应完毕后， 过硅藻土过滤， 滤液浓缩， 加浓度 10% 盐酸调成酸碱度为 5〜6,用乙酸乙酯洗涤水相，水相浓缩，得白色 固体（R ) -3-氨基 -4- ( 2, 4, 5-三氟苯基） 丁酸 1.47g, 收率 93.2%。 实施例 12: (R) -3-氨基 -4- (2, 4, 5-三氟苯基） 丁酸的制备 取 ⁴ g (S) -3- (苄基氨基） - ⁴ -氧代 - ⁴ - (2, 4, 5-三氟苯基）丁酸苄酯 按照实施例 11同法操作， 制的 （R) -3-氨基 -4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁酸

1.36g, 收率 93.4%。 步骤 F:

实施例 13: (R) -N- (叔丁氧欺基） -3-氨基 -4- (2, 4, 5-三氟苯基） 丁酸的制备

取 3g (R) -3-氨基 -4- (2, 4, 5-三氟苯基） 丁酸溶解在 200ml二氯曱 烷中,加入 3.5g二碳酸二叔丁酯和 2g三乙胺，在 20 °C下反应 10小时，反应完 毕后滤除固体， 滤液用 10%稀盐酸水溶液中和至中性， 浓缩后， 柱层析纯 化， 洗脱剂梯度乙酸乙酯 /正己烷为 1/2, 得 3.5 (R) -N- (叔丁氧欺基） -3- 氨基 -4- (2, 4, 5-三氟苯基）， 收率 81.7%。 综上所述，本发明涉及西他列汀中间体及其制 备方法和用途。上述制 备方法是将式（e)化合物与由式（c)化合物制� �的化合物 （d)进行格 式反应得新中间体化合物（f) ,由式（f)化合物可方便制得西他列汀的中 间体式（ _g )化合物， 本文还提供了制备新化合物 （ _e ) 的方法， 式（a) 化合物和卤苄经亲电取代反应制备得到式（ b )化合物， 式（ b )化合物与 二碳酸二叔丁酯进行取代反应得式（e)化合物� ��

需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本 申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。 此外应理解， 以上所述的是 本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在 阅读了本发明的上述内容之 后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动 或修改而不背离本发明的精 神与范围， 这些等价形式同样落在本发明的范围内。