本申请要求于 2009 年 9 月 27 日提交中国专利局、 申请号为 200910153059.3、 发明名称为 "西他列汀中间体及其制备方法和用途" 的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域

本发明涉及化学合成领域， 具体涉及西他列汀中间体及其制备方法 和用途。 背景技术

西他列汀（英文名： Sitagliptin) ,化学名为： (3R)- 3-氨基- 1_[3- (三 氟甲基） -5, 6， 7, 8 -四氢 _1， 2， 4_三唑并 [4， 3-a]吡嗪 _7 -基] -4- (2， 4， 5 -三 氟苯基）丁 -1-酮， 结

它是一种二肽基肽酶 -IV (DPP-IV)抑制剂， 临床上用于治疗 II 型 糖尿病。

目前， 西他列汀的制备方法如下所述：

路线一（参考文献 (文献 1)： (2R) _4_羰基- [3- (三氟甲基) -5, 6 -二氢 [1， 2， 4]三唑 [4， 3-a]吡嗪 _7 (8H) -基] -1- (2， 4， 5_三氟苯）布坦 -2-胺: 一 种具有潜力和口服活性， 并且用于治疗 II型糖尿病的二肽酶抑制剂， 医 药化学杂志（J Med Chem) , 2005年， 第 48期第 11卷， 141-151页， Kim D等人)：

, 其中， 基团 _Boc为叔丁氧羰基。 HOBT为 1 -羟基苯并三唑， EDC为 1，2_ 二氯乙烷， DIPEA 为 N，N-二异丙基乙胺（下文结构式和正文中出现 这些 基团或者缩写均与此定义相同）。

路线二（参考文献（文献 2): 专利 W02004087650, 公布日期： 2004 年 10月 14 日， 申请人： 默克公司）：

其中， 基团 -OBn为卞氧基。 丽 M为 N -甲基吗啉， ACN为氨氯萘醌（下文 结构式和正文中出现这些基团或者缩写均与此 定义相同）。

由此可以看出， 化合物 2 ( (1)-3_(叔丁氧羰基氨基)_4_(2，4，5_三氟 苯)丁酸）和化合物 3 ( (R) -3- (卞氧氨基) -4- (2， 4， 5-三氟苯)丁酸 )是制 备西他列汀化合物的重要中间体。 其中，中间体化合物 2的合成路线如下图所示（参考文献：同文献 1；):

oc -Boc

HN -B

LiOH

OPCH CO H

其中， DMAP为 4-二甲氨基吡啶， (S) -Binap-RuC12为（S) -联茶二苯 膦-氯化钌， DIAD为三苯膦和偶氮二甲酸二异丙酯， PPh3为三苯基磷。

由中间体 1和中间体 2的合成图解可以看出， 化合物 1和 2都是用 三氟卞衍生物为起始物料制得， 共同存在的问题为： 反应十分复杂， 反 应路线长， 质量和收率很难控制， 消耗物料多， 起始原料价格贵， 成本 高， 操作条件苛刻。 发明内容

本发明的目的之一是提供了一种下面通式（ I )用来制备西他列汀的 新中间体化合物：

其中： R1代表 R30C0-, Pht -或者 R3C0-; R3可以是 C「C _S 烷基， 苄基 或者 -CM芳基。 R2可以是 (「( ₈ 烷基， 苄基或者（ Ci。芳基。 其中， Pht-为邻苯二甲酰基， 结 示: 本发明提供优选的式（I )化合物中， R3为叔丁基， 苄基或者苯基， 即 R1为叔丁氧羰基， 苄氧羰基或者苯甲酰基； R2为甲基， 苄基或者环己 基。

本发明更优选的化合物选自下列化合物：

(3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸甲酯； (3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸苄酯； (3S) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4-羟基 -4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁酸环己 酯；

(3S) -3- (卞氧羰基氨基) -4-羟基- 4- (2， 4， 5-三氟苯基)丁酸甲酯； (3S) -3- (苯甲酰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基）丁酸苄酯。 本发明的目的之二是提供了一种制备所述式（ I )化合物的方法， 该

II III

其中， R1和 R2的定义与上述式（I )化合物中的相同。

具体方案如下：

原料化合物 （Π )和化合物 （I I I , 三氟溴苯）与格氏试剂， 在有机 溶剂（溶剂 1 )中进行格氏反应，反应完成后，分层萃取，� �得化合物（ I )。

所述格氏试剂为： ①镁或者锂； ②（R4) 2Mg, R4Li或者 R4MgX。 其中， R4代表 d_C ₈ 烷基， 或者（ C^芳基； 优选甲基， 乙基， 丙基， 苄基或者苯基。 X选自氯或者溴。

格氏试剂更优选为镁， 甲基溴化镁或者苄基锂。

使用镁或者锂时要加入碘作为引发剂参与反应 。

所述溶剂 1 选自醚（如乙醚， 四氢呋喃， 甲基四氢呋喃或者甲基叔 丁基醚）， 或者 （取代） 芳烃 （如甲苯或者氯苯）； 优选醚类溶剂； 最优 选四氢呋喃。 反应温度为 -45-50 °C ; 反应时间为 0-48小时； 化合物（ I I ) 和三氟溴苯的投料摩尔比为 1. 0: ( 1. 0-7. 0 )。 本发明的目的之三是提供了所述式（ I )化合物制备式 （ V )化合物 的方法， 具体为：

( 1 ) 以式（ I )化合物为原料，制备式（ IV )化合物，化合物（ IV ) 可用于制备式（V )化合物 （制备西他列汀的重要中间体）， 具体路线如

IV V

其中， R1和 R2的定义与上述式（I )化合物中的相同。 具体方案如下：

步骤 a: 将化合物 （I )和催化剂在有机溶剂 （溶剂 2 ) 中进行苄基 位杂原子的脱去反应， 反应完成后， 抽滤， 减压浓缩， 可得化合物（IV )。 其中， 所述催化剂为钯炭或者雷尼镍。 所述溶剂 2 选自醇类溶剂； 优选甲醇， 乙醇， 异丙醇， 正丙醇或者正丁醇； 最优选无水乙醇或者甲 醇。 反应温度为 0_100°C; 优选 20_40°C。 反应时间为 0.5-48 小时； 优 选 5-10小时。反应过程中使用氮气进行置换,反应� ��气压力为 0. l-10Mpa; 优选 0.5-1.幌 pa。 所述溶剂 2的质量用量为化合物 （ I ) 的 2-20倍； 优 选 5-10倍。 所述催化剂与化合物 （I ) 的质量比为 （0.01-0.1 ): 1.0。

步骤 b: 将化合物（IV)用碱进行水解反应， 得到化合物（V)。 水解 过程中用到的溶剂选自水， 或水和酰胺类（如 N，N-二甲基甲酰胺）， 醇类 (如甲醇， 乙醇， 异丙醇， 正丙醇或者正丁醇）， （取代） 芳烃类 （如甲 苯或者氯苯）， 醚类（如甲基叔丁基醚或者四氢呋喃）， 或者 化烃类（如 二氯甲烷）有机溶剂 （溶剂 3)的混合溶剂； 所述溶剂 3优选芳烃类有机 溶剂， 最优选甲苯。 用到的碱可以为氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钾或者 碳酸钠。

(2) 以式（ I )化合物为原料，制备式（ VI )化合物，化合物（ VI ) 可用于制备式（V)化合物 （制备西他列汀的重要中间体）， 具体路线如 下所示:

其中， Rl和 R2的定义与上述式（I )化合物中的相同。

R5代表三氟甲基， C「C ₈ 烷基， 苯基或者对位上有取代基的苯基； 其 中苯基上对位的取代基可以为 H, CI, Br, I, 甲基， 硝基或者乙酰胺基

( Ac丽- ) ₀

本发明提供的优选化合物 5 中， R5为三氟甲基， 甲基， 乙基， 苯基 或者对甲苯基； 最优选甲基或者对甲苯基。

具体实施方案为：

步骤 c: 化合物 （ I )和化合物 5在有机溶剂 （溶剂 4 ) 中进行酯化 反应， 得到化合物 （VI)。 所述溶剂 4选自 化烃类 （如二氯甲烷或者氯 仿）， （取代） 芳烃类 （如甲苯或者氯苯）， 醚类 （如四氢呋喃）有机溶剂 或者乙腈； 优选 化烃类有机溶剂； 最优选二氯甲烷。 步骤 d: 脱去磺酸酯基 -0S02R5的反应条件及操作与步骤 a相同， 同 属于将苄基位杂原子脱去的反应。

将式（ I )化合物上的羟基先酯化的目的是： 使苄基位的杂原子脱去 更容易一些。

由化合物 （ IV )制得化合物 （ V )与步骤 b相同。

用化合物 （V)制备西他列汀的方法可按背景技术中所述� ��献 1和文 献 2公开的方法进行。

本发明在制备西他列汀的中间体方面， 具有反应路线短， 反应筒单， 反应条件緩和， 反应过程和质量容易控制， 消耗物料少， 起始原料容易 获得且价格便宜 （可以由天然氨基酸获得）， 成本低， 获得的产物收率高 并且手性纯度高等优点， 并获得了一个新的中间体化合物， 具有 4艮高的 工业应用和经济价值。 具体实施方式

为更好的理解本发明的内容， 下面结合具体实施例作进一步说明。 新中间体化合物 (I) 的制备

实施例 1: (3S)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4 -羟基 _4_(2，4，5 -三氟苯基）丁酸 甲酯的制备

向干净的烧瓶中加入金属镁 13.2g, 四氢呋喃 400ml, 碘引发后滴加 三氟溴苯 116.05g, 在 30_40°C下保温 3小时， 备用。 将（S) -甲基 3 -(叔 丁氧羰基氨基 )-4-氧代正丁酯 29.9g溶于 3QQml 四氢呋喃中， 低温冷却 到 -20°C,滴加上述溶液， 2小时滴毕保温 3小时，滴加氯化铵溶液 400ml, 分层， 水层用四氢呋喃萃取， 干燥有机层， 浓缩得（3S) -3- (叔丁氧羰基 氨基 )_4 -羟基 _4_(2， 4， 5 -三氟苯基）丁酸甲酯 14.5g, 收率 66%。 实施例 2: (3S)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4 -羟基 _4_(2，4，5 -三氟苯基)丁酸 苄酯的制备

按照实施例 1的方法，取 30.7g的（S) -苄基 3- (叔丁氧羰基氨基） -4- 氧代正丁酯替代（S)-甲基 3- (叔丁氧羰基氨基) -4-氧代正丁酯， 同法操 作， 制得（3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4-羟基 -4- (2， 4， 5-三氟苯基)丁酸苄 酯 21.07g, 收率 68%。 实施例 3: (3S)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4 -羟基 _4_(2，4，5 -三氟苯基)丁酸 环己酯的制备

按照实施例 1 的方法， 取 29.9g 的（S)-环己基 3 -(叔丁氧羰基氨 基) -4 -氧代正丁酯替代 (S) -甲基 3_ (叔丁氧羰基氨基) _4_氧代正丁酯， 同法操作， 制得（3S)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4 -羟基 _4_(2， 4， 5 -三氟苯基） 丁酸环己酯 21.5g, 收率 71%。 实施例 4: (3S)_3_ (卞氧羰基氨基)- 4 -羟基 _4_(2，4，5 -三氟苯基)丁酸甲 酯的制备

向干净的烧瓶中加入三氟溴苯 116.05g, 四氢呋喃 400ml, 冷却至 _10__5°C滴加甲基溴化镁 86½1(0.7mol ),搅拌 1小时后，备用。将（S) _ 甲基 3- (卞氧羰基氨基） -4-氧代正丁酯 23.5g溶于 300ml 四氢呋喃中， 滴入上述混合物， 滴毕保温 3小时， 滴加氯化铵溶液 400ml, 分层， 水层 用四氢呋喃 200ml萃取 2次， 干燥有机层， 浓缩得（3S) -3- (卞氧羰基氨 基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基）丁酸甲酯 31.4g, 收率 78.5%。 实施例 5: (3S)_3_ (苯甲酰基氨基)- 4 -羟基 _4_(2，4，5 -三氟苯基）丁酸苄 酯的制备

按照实施例 4的方法， 取等量的苄基锂和 30.7g的（S)-苄基 3- (苯 甲酰基氨基) -4-氧代正丁酯分别替代甲基溴化镁和（S) -甲基 3- (卞氧羰 基氨基 )_4_氧代正丁酯， 同法操作， 制得（3S)_3_ (苯甲酰基氨基)- 4 -羟 基- 4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸苄酯 21.69g, 收率 73.7%。 步骤 a

实施例 6: (R)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4_(2，4，5 -三氟苯基)丁酸甲酯的制 备

在干净的高压釜内（3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4-羟基 -4- (2， 4， 5-三 氟苯基）正丁酯 36.3g, 甲醇 363ml, 5%Pd/C 1.8g。 氮气置换 3次测含氧 量小于 0.5%, 同氢气压力为 0.5Mpa, 升温到 40°C, 反应 4小时后将钯炭 抽滤， 减压浓缩， 得（R)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4_(2，4，5 -三氟苯基）丁酸 甲酯 26.03g, 收率 75%。 实施例 7: (R) - 3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸苄酯的制 备

按照实施例 6的方法， 取 43.94g的（3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4 -羟 基 -4- (2， 4， 5-三氟苯基）丁酸苄酯和等量的无水乙醇分别� ��代 (3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基)正丁酯和甲醇， 同法操作， 制得（R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸苄酯 33.83g, 收率 77%。 实施例 8: (R)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4_(2，4，5 -三氟苯基）丁酸环己酯的 制备

按照实施例 6的方法， 取 43.14g的（3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4-羟 基 -4- (2， 4， 5-三氟苯基）丁酸环己酯和等量的无水乙醇分� ��替代 (3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基)正丁酯和甲醇， 同法操作， 制得（R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸环己 酯 32.82g, 收率 79%。 步骤 b

实施例 9: (R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)正丁酸的制备 在干净的烧瓶内加入（R) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4- (2， 4， 5-三氟苯基) 丁酸甲酯 34.73g, 甲苯 100ml, 水 160ml, 氢氧化钠 4.8g升温并于 60 °C保温 3 小时， 滴入盐酸 4.73g 滴毕于 20-30°C保温 2 小时， 过滤得 (R) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)正丁酸 30.66g,收率 92%。 实施例 10: (R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)正丁酸的制备 在干净的烧瓶内加入（R) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4- (2， 4， 5-三氟苯基) 丁酸环己酯 34. 73g, 水 300ml , 碳酸钾 5. 2g升温并于 60 °C保温 3小时， 滴入盐酸 4. 73g滴毕于 20-30 °C保温 2小时， 过滤得（R) -3- (叔丁氧羰基 氨基） -4- (2， 4， 5 -三氟苯基）正丁酸 29. 99g, 收率 90%。 步骤 c

实施例 11: (R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (甲磺酸酯基) -4- (2， 4， 5-三氟苯 基）丁酸甲酯的制备

在干净的烧瓶内加入（3S) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4-羟基 -4- (2， 4， 5- 三氟苯基）丁酸甲酯 36. 3g, 二氯甲烷 360ml , 低温冷却到 -20 °C , 滴加甲 磺酰氯 28. 59g, 滴加 1小时， 升至室温保温 2小时， 加 180ml水， 静置 分层， 有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤了 2次， 干燥浓缩得（R) -3- (叔丁 氧羰基氨基) _4_ (甲磺酸酯基）_4_ (2， 4， 5 -三氟苯基）丁酸甲酯 35. 6g , 收 率 73%。 实施例 12: (1 ) _3_ (叔丁氧羰基氨基) _4_ (对甲苯磺酸酯基）_4_ (2，4，5_ 三氟苯基）丁酸环己酯的制备

按照实施例 12的方法， 取 41. 54g的（3S) _3 - (叔丁氧羰基氨基）_4_ 羟基 -4- (2， 4， 5-三氟苯基）丁酸环己丁酯替代（3S) -3- (叔丁氧羰基氨 基) - 4-羟基 -4- (2， 4， 5-三氟苯基）丁酸甲酯， 32. lg对甲苯磺酰氯替代甲 磺酰氯， 同法操作， 制得（R) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4- (甲磺酸酯 基) - 4- (2， 4， 5-三氟苯基）丁酸环己酯 35. 6g, 收率 70%。 步骤 d

实施例 13: (R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸甲酯的制 备

在干净的高压釜内 （R) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4- (三氟甲磺酸酯 基）- 4_ (2， 4， 5-三氟苯基）正丁酯 49. 53g, 甲醇 363ml , 5%Pd/C 1. 8g。 氮 气置换 3次测含氧量小于 0. 5%, 同氢气压力为 0. 5Mpa , 升温到 60 °C , 反 应 4 小时后将钯炭抽滤， 减压浓缩， 得（R) -3- (叔丁氧羰基氨 基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸甲酯 26. 4g, 收率 76%。 综上所述， 本发明涉及西他列汀中间体及其制备方法和用 途。 上述 制备方法是将式（Π )化合物和三氟溴苯与格氏试剂， 经过格氏反应制 备得到式（ I )化合物， 式（ I )化合物是合成西他列汀的新的中间体化 合物， 由式（I )化合物可以方便地制备得到合成西他列汀的� �外的重要 中间体化合物 （V )。

需要说明的是， 在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作 为参 考， 就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。 此外应理解， 以上所 述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原 理， 在阅读了本发明的上 本发明的精神与范围， 这些等价形式同样落在本发明的范围内。