Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekenn¬ zeichneten Gegenstand.

Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 mit R. in der Bedeutung von Wasserstoff und R„ in der Be¬ deutung einer Methylgruppe sind vorbekannt. Auch wurde bereits beschrieben, daß das 17,17-Dimethyl-18-nor-4,13- androstadien- 3-on und das 17,17-Dimethyl-18-nαr-5α-androst- 13-en-3-on bei systemischer Applikation schwach antiandrogen wirksam sind (Steroids _, 1963, 185 und Steroids 4_, 1964, 433). Ferner wurde auch das 17α-Ethyl-17ß-methyl-4,13-androsta- dien-3-on bereits in der Literatur erwähnt (Chem. Ber. 22,1966,3836 und Chem. Ber. _, 100 _, , 1967, 1169), ohne daß etwas über dessen pharmakologische Wirksamkeit ausgesagt wurde.

Es wurde' nun gefunden, daß die obengenannten vorbekannten Verbindungen und die übrigen zuvor unbekannten Substanzen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 überraschen¬ derweise bei epidermaler Applikation eine starke topische antiandrogene Wirksamkeit besitzen. Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wird die Beeinflussung der andro¬ genabhängigen Lipogenese durch die epidermale Applikation der Substanzen wie folgt ermittelt:

Männliche, fertile syrische Goldhamster im Gewicht von etwa 80 bis 100 g werden kastriert und mit täglich 0,1 mg Testosteronpropionat subkutan substituiert. Das rechte Ohr jedes Versuchstieres wird zweimal täglich mit je 0,01 ml einer 1 ?_igen Lösung der Testsubstanz in Aceton (beziehungs¬ weise bei der Kontrollgruppe nur mit 0,01 ml Lösungsmittel) drei Wochen lang behandelt. Dann werden die Tiere getötet und aus dem behandelten rechten Ohr sowie dem unbehandelten linken Ohr jeweils ein definiertes Gewebeareal von 8 mm Durchmesser ausgestanzt.

Ventrale und dorsale Seite der Ausstanzungen werden entlang des Ohrknorpels voneinander getrennt, unverzüglich in Dul- becco's Modifikation of Eagle's Medium, dem 4 Mol Glutamiπ und 10 % Kälbersεru zugesetzt war und das zur Vermeidung von mikrobieller Kontamination 100 IE/ml Pencillin, 100 μg/ml Strepto ycin, 125 μg/ml Kanamycin, 25 IE/ml Nystatin und 10 μg/ml Genta ycin enthält, überführt und eine Stunde lang bei 37 °C inkubiert.

Danach bringt man die Ausstanzungen unter sterilen Bedingungen in frisches Kulturmedium, das 1 μCi/ml C markiertes Natrium- acetat enthält und inkubiert 4 Stunden lang bei 37°C. Anschlie¬ ßend gibt man die Proben in 2 ml einer Proteolyse-Lösung aus 0,05 Mol Tris-Puffer vom p _H = 7,5, 0,01 ol Dinatrium- ethylendiamintetraessigsäure, 0,5 °ά Natriumdodecylsulfat und 0,1 % Proteinase K ( Firma E. Merck A.G. Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland), und inkubiert 24 Stunden.lang bei 37 °C.

Die so erhaltenen Proben werden einmal mit 5 ml Chloroform und nochmals mit 3 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte im Vakuum eingeengt und ihr Gehalt an radiomarkierten Lipiden im Sziπtillationszähler ermittelt. Die prozentuale Hemmung der Lipogenese der behandelten Kontrollgruppe wird durch Vergleich mit der nur mit Lösungs¬ mittel behandelten Kontrollgruppe berechnet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse.

Tabelle

Veränderung der

Nr. S u b s t a n z Konzentration Lipogenese ?ό Rechtes Ohr Linkes

17,17 -Dimethyl-18-nor-4, 13-androstadien-3-on 1,0 -48 -17 0,3 -41 -13 0,1 -28 -12

17α-Ethyl-17ß-me hyl-18-nor-4,13-androstadien- 1,0 -31 + 9 3-on 0,3 •27 -14 0,1 -20 0

lα,17,17-Trimethyl-18-nor-4,13-androstadien- 1,0 -55 -12 0,3 3-on -53 -16 0,1 -41 -11

lα,17,17-Trimethyl-18-nor-5α-androst-3-en-3-on 1,0 -51 -17 0,3 -47 -13 0,1 -30 - 7

17α-Ethy l-lα,17ß-dimethy l-18-nor-5α-androst- 1,0 -48 -20 13-en-3-on 0,3 • 40 - 9

l ,17ß-Dimethyl-17α-propionyl-18-nor-5α-androst- 1,0 -43 + 8 13-en-3-on

17 -(3-Acetoxypropyl)-17ß-methyl-18-nor-4,13- 1,0 -40 + 13 androstadien-3-on

8 lα,17ß-Dimethyl-17α-(3-propionyloxypropyl)- 1,0 -40 -17 - - - - - - -

Bei subcütaner Applikation zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 nur geringe oder keine systemische antiandrogene Wirksamkeit.

Zur Herstellung von Dermatica können die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 mit den üblichen Trägersubstanzen zu Lösungen, Gels, Salben, Pudern oder anderen Präparaten verarbeitet werden. Geeignete Trägersubstanzen sind zum Beispiel Wasser, Ethanol, Propanol, Glycerin, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxy- poly ethylen u.s.w. Das topisch wirksame Antiandrogen liegt vorzugsweise in einer Konzentration von 0,05 bis 5,0 Ge¬ wichtsprozenten, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates vor. Die Präparate können zur topischen Behandlung von Erkrankungen, wie Akπe, Seborrhoe, Alopezie und Hirsutismus verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Patent¬ anspruch 1, welche als Substituenten R_ beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine see.-Butylgruppe eine Isobutyl- gruppe oder eine tert.-Butylgruppe - die vorzugsweise terminal durch beispielsweise eine Acetoxygruppe, durch eine Pro- pionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe, eine Dimethylacet- oxygruppe, eine Trimethylacetoxygruppe, eine Valeryloxy- gruppe oder eine Capronylαxygruppe substituiert sein können - tragen können, lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. Geeignete Herstellungsverfahren sind beispielsweise die in den Patentansprüchen 19 und 20 gekennzeichneten Verfahren, welche unter Bedingungen durchgeführt werden können, die dem Fachmann wohl bekannt sind (Steroids 4_, 1964, 433 ff, Chem.Ber. 99 _, , 1966, 3836 ff und Chem.Ber. 100, 1967, 1169) und an Hand typischer Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

A) Ausführunqsbeispiele betreffend das erfindunqsqemäße Verfahren

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,5 g 17ß-Hydroxy-lα-methyl-17α-propyl- 5α-androstan-3-on in 45 ml Essigester und 6 ml Acetanhydrid wird mit 0,06 ml 70 ?άiger Perchlorsäure versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösuπg wird mit pyridinhaltigem Eiswasser verdünnt, die Essig¬ esterphase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 1,7 g rohes 3-Acetoxy- lα,17ß-dimethyl-17α-propyl-18-nor-5α-androsta-2,13-dien erhalten.

Die Lösung von 1,5 g 3-Acetoxy-lα, 17ß-dimethyl-17α-propy1- 18-nor-5α-androst-2, 13-dien in 30 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,5 ml konzentrierter Salzsäure 17 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Diethylether verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 1,04 g lα,17ß-Dimethyl-17α-pro- pyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on vom Schmelzpunkt 88-90° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 700 mg 17ß-Hydroxy-lα,17α-dimethyl-5α-andro- stan-3-on in 5 ml 99 ?όiger Ameisensäure wird 5 Minuten bei 100° C gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 350 mg lα,17, 17-Trimethyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on vom Schmelz¬ punkt 135,7° C erhalten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 6,5 g 17α-Ethyl-3,3-ethylendioxy-lα-methyl- 5α-androstan-17ß-ol in 65 ml 99 ?όiger Ameisensäure wird 15 Minuten bei 100° C gerührt und wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4,05 g 17α-Ethyl-lα, 17ß-dimethyl-18-nαr-5α-andrαst-13-en- 3-on vom Schmelzpunkt 122,6° C.

Beispiel 4

4,5 g 17oc-Butyl-17ß-hydroxy-l -methyl-5 -androstan-3-on werden unter den im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 2,17" g 17α-Butyl-lα, 17ß-dimethyl-18-nor-5α-androst-13-en- 3-on als viskoses öl.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1,0 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-lα- methyl-5α-andrαstaπ-3-on in 10 ml Propionsäure wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 45 Minuten bei Raum¬ temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Diethylether verdünnt, mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung ge¬ waschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Es werden 780 mg lα, 17ß-Dimethyl- 17oc—(3-propiαnyloxypropyl)-18-nαr-5 -androst-13-en-3-on als viskoses Öl erhalten.

Beispiel 6

1,0 g 17ß-Hydroxy-17α-(4-hydroxybutyl)-lα-methyl-5α-androstan- 3-on werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 810 mg lα,17ß-Dimethyl-17oc-(4-propionyl-oxybutyl)- 18-nor-5α-androst-13-en-3-on als zähes Öl erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 790 mg 17ß-Hydrαxy-lα,17α-dimethyl-4-andro- sten-3-on in 30 ml konzentrierter Ameisensäure wird 10 Minuten auf 100° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether .extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert. Die mit 9 bis 19 % Diethylether-Pentan eluierten Fraktionen enthalten 500 mg, die aus Pentan umkristallisiert, 190 mg lα,17,17-Trimethy1- 18-nor-4,13-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 69,5° C er¬ geben.

^UV: £ 241 = ^{12 80} °-

Beispiel 8

1,0 g 17ß-Hydroxy-lα-methyl-17α-pentyl-4-androsten-3-on wer¬ den unter den im Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Die mit 22 bis 34 % Diethylether-Pentan eluierten Fraktionen enthalten 1,08 g, die aus Pentan umkristallisiert, 460 mg lα,17ß-Dimethy1- 17α-pentyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 59,1° C ergeben. UV: _{g 24Q} = 13 500.

Beispiel 9

1,0 g 17α-(4-Acetoxybutyl)-17ß-hydrαxy-lα-methyl-4-andrα- sten-3-onwerden unter den im Beispiel 7 beschriebenen Bedin¬ gungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Mit 38 bis 44 % Diethylether-Pentan eluiert man 356 mg 17α- (4-Acetoxybutyl)-lα,17ß-dimethyl-18-nor-4,13-androstadien- 3-on in Form eines viskosen Öls. UV: _£ ,ι - 12 600.

Beispiel 10

Eine Lösung von 20,0 g 17ß-Hydroxy-17α-methy1-4-androsten-

3-on in 76 ml konzentrierter Ameisensäure wird 10 Minuten auf 100° C erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser

gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert. Man erhält 15,80 g 17,17-Dimethyl- 18-nor-4,13-androstadien-3-on in Form eines Öls, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Schmelzpunkt 68° C. UV: _{ε 238} = 16 200.

Beispiel 11

2,0 g 17ß-Hydroxy-17α-methyl-5α-androstan-3-on werden unter den im Beispiel 10 angegebenen Bedingungen in 17,17-Dimethyl- 18-nor-5α-androst-13-en-3-on überführt. Ausbeute: 1,68 g. Schmelzpunkt: 139,0° C.

Beispiel 12

3,0 g 17α-Ethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on werden unter den im Beispiel 10 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Die mit 39 bis 44 % Di¬ ethylether-Pentan eluierten Fraktionen enthalten 2,45 g öliges 17α-Ethyl-17ß-methyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on, das nach dem Stehenlassen kristallin erstarrt. Schmelzpunkt: 56,2° C. UV: _{£ 23g} = 16 100.

Beispiel 13

Eine Lösung von 1,0 g 17ß-Hydroxy-17α-propyl-4-androsten-3-on in 2 ml Essigsäure und 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoff¬ säure wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak¬ tionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutralge¬ waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 666 mg 17ß- Methyl-17α-propyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on als zähes Öl, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Schmelzpunkt 80,3° C. UV: _{s 24Q} = 16 600.

Beispiel 14

1,0 g 17α-(3-Acetoxypropyl)-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on werden unter den im Beispiel 13 beschriebenen Bedingungen in 17α-(3-Acetoxypropyl)-17ß-methyl-18-nor-4,13-androsta- dieπ-3-on überführt. Ausbeute: 670 mg (ölig). UV £ 240 16 300.

Beispiel 15

1,0 g 17ß-Hydroxy-17α-(4-propionyloxybutyl)-4-androsten-3-on werden unter den im Beispiel 13 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Propionsäure anstelle von Essigsäure, in 17ß-Me- th l-17α-(4-propionyloxybutyl)-18-nor-4,13-androstadien-3-on überführt. Ausbeute 667 mg (ölig). UV: , ... = 16 100.

HO

B) Ausführungsbeispiele betreffend pharmazeutische Präparate

Beispiel 1 a) Herstellung der Öl/Wasser-Emulsion.

10,00 g Dinatriumedetat und 10,00 g Chlorquinaldαl werden in 300,00 g gereinigtem demineralisiertem Wasser gelöst und mit 10,00 g Carbopol (R) versetzt.

Diese Mischung wird unter kräftigem Rühren in eine Schmelze von 80,00 g Vaseline (DAB 8) - DAB ist die Abkürzung für das Deutsche Arzneibuch, amtliche Ausgabe, 8. Auflage

1978 - 40,00 g Stearylalkohol, 30,00 g MYRJ^ und

50,00 g P.ur-oba-Öl eingetragen. Man rührt die Mischung noch solange, bis eine Emulsion mit einer Teilchengröße von 20-70 μm entsteht.

b) Herstellung der Wasser/Öl-Emulsion.

230,00 g gereinigtes demineralisier es Wasser werden unter kräftigem Rühren in eine Schmelze von 220,00 g

. R . Vaseline (DAB 8), 10,00 g Dεhymuls ' und 10,00 g Cera alba eingetragen. Man rührt die Mischung noch solange, bis eine Emulsion mit einer Teilchengröße von 20-70 μm entsteht.

c) Herstellung einer Creme.

Die Wasser/Öl-Emulsion wird unter kräftigem Rühren unter einem Vakuum von 10 tαrr in die Öl/Wasser-Emulsion einge¬ tragen. Man rührt noch solange, bis eine Dispersion mit einer Teilchεngröße von 10 bis 50μm entsteht, und entfernt das Vakuum.

In 95,000 g dieser Salbengrundlage setzt unter Rühren 5,000 g 17α,17ß-Dimethyl-18-nor-4,Ϊ3-androstadien-3-on - mikronisiert; Teilcheπgröße vorwiegend 1 bis 20 μm - zu und rührt bis sich der Viirkstαff in der Salbeπgrundlage gleichmäßig verteilt hat.

B eis piel 2

97,000 g der gemäß Beispiel 1 c hergestellten Salbengruπdlage wird mit 8,000 g lα,17,17-Trimethyl-18-nor-5α-androst-13-en -3-on - mikrαnisiert ; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20μm - versetzt und gerührt bis sich der Wirkstoff in der Salben¬ grundlage gleichmäßig verteilt.

Beispiel 3

95,000 g der gemäß Beispiel 1 c hergestellten Salbengrundlage wird mit 5,000 g 17α-Ethy1-lα,17ß-dimethyl-18-nor-5α-androst- 13-en-3-on - mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20μ - versetzt und gerührt bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt.

Beispiel 4

95,000 g der gemäß Beispiel 1 c hergestellten Salbengrundlage werden mit 5,000 g 17α-(3-Acetαxypropy1)-17ß-methy1-18-nor- 4,13-androstadien-3-on versetzt und gerührt bis sich der Wirkstoff in der Salbeπgrundlage gleichmäßig verteilt hat.

Beispiel 5

45,000 g Vaseline (DAB-8), 19,600 g Paraffinöl, 5,000 g Cetyl- alkohol, 5,000 g Bieneπwachs und 5,000 g Sorbitansesquino- lat werden zusammengeschmolzen, mit einer Lösung von 0,2000 g p-Hydroxybenzoesäureester in 15,2 g entmineralisiertem Wasser versetzt und bei 50° C emulgiert. Dann läßt man die Emulsion erkalten versetzt sie mit 5,000 g lα,17 ,17-Trimethy1-18-nαr- ,13-androstadien-3-on - mikronisiert; Teilchengröße vor¬ wiegend 1 bis 20μm - und rührt bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt hat.