SAITO TOMOKO (JP)
SHIBATA TAKAKO (JP)
SATO KIYOSHI (JP)
OGINO KIMIHIRO (JP)
HANYU NAOTO (JP)
SAITO TOMOKO (JP)
SHIBATA TAKAKO (JP)
SATO KIYOSHI (JP)
OGINO KIMIHIRO (JP)
| WO2005007151A1 | 2005-01-27 |
| JP3033178B2 | 2000-04-17 | |||
| JP2005532983A | 2005-11-04 | |||
| JPH0625197A | 1994-02-01 | |||
| JPS62228089A | 1987-10-06 | |||
| JP3023178B2 | 2000-03-21 |
| 下記一般式(1)で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする美白剤。 X 2 はCR 2 又はNであり、R 2 はH、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、又はOHである; R 5 はC 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、又はOHである; pは0~3の整数であり、pが2~3の場合、R 5 は同一又は異なっていてもよい; RaはH、C 1-6 アルキル、又はC 2-6 アルケニルである; --- は単結合又は二重結合を表し、単結合である場合にはn=2、二重結合である場合にはn=1であり、n=2の場合には2つのR 3 は同一又は異なっていてもよく、2つのR 4 も同一又は異なっていてもよい; YはS又はOである; R 3 、R 4 は、それぞれ独立して、H、C 1-6 アルキル、ヒドロキシC 1-6 アルキル、C 2-7 アシル、又は前記基(A1)であるが、 一つのR 3 と一つのR 4 とが一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した飽和又は不飽和の5~6員の炭化水素環を形成してもよく、あるいは、 C(R 3 ) 2 又はC(R 4 ) 2 はそれぞれ独立してC=CH 2 であってもよい; ただし、Yを含むヘテロ環がチアゾリン環で、R 4 =Ra=H、X 1 =X 2 =CHであり、且つp=0もしくはR 5 がC 1-6 アルキルの場合には、少なくとも一つのR 3 はC 1-3 アルキル以外の基である。) |
| 請求項1記載の美白剤において、YがSであることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項1又は2記載の美白剤において、Aが基(A1)であることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項1~3の何れかに記載の美白剤において、 --- が単結合であることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項4記載の美白剤において、下記一般式(1-1)で示されることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項5記載の美白剤において、R 3 がそれぞれ独立してH又はC 1-6 アルキルであることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項4又は5記載の美白剤において、R 4 がそれぞれ独立してH又はC 1-6 アルキルであるか、あるいはC(R 4 ) 2 がC=CH 2 であることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項4記載の美白剤において、下記一般式(1-2)で示されることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項8記載の美白剤において、R 3 、R 4 はそれぞれ独立してH又はC 1-6 アルキルであることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項1~3の何れかに記載の美白剤において、 --- が二重結合であることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項10記載の美白剤において、下記一般式(1-3)で示されることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項10記載の美白剤において、下記一般式(1-4)で示されることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項11又は12記載の美白剤において、R 3 がC 1-6 アルキル又は基(A1)であることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項11~13の何れかに記載の美白剤において、R 4 がH又はC 1-6 アルキルであることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項1~14の何れかに記載の美白剤において、RaがHであることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項1~15の何れかに記載の美白剤において、R 5 がC 1-6 アルキルであることを特徴とする美白剤。 |
| 請求項1~16の何れかに記載の美白剤において、前記有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。 |
| 請求項1~17の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。 |
| 請求項1~17の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。 |
本出願は、2008年2月8日付け出願の日本国 許出願2008-29106号ならびに2008年8月1日付け出 願の日本国特許出願2008-199606号の優先権を主 しており、ここに折り込まれるものである
本発明は美白剤及び皮膚外用剤、特にそ 有効成分に関する。
皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、
ルモンの異常や紫外線の刺激がきっかけと
って、表皮色素細胞内でのメラニン産生が
進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するた
生ずる。
このようなメラニン色素の異常沈着の防止
改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に
合することが行われている。現在、美白剤
して皮膚外用剤に配合されている成分とし
は、ビタミンC誘導体、コウジ酸、アルブチ
ン(4-ヒドロキシフェニル-β-D-グルコピラノシ
ド)やルシノール(4-n-ブチルレソルシノール)
エラグ酸などがあり、これらはメラニン生
抑制作用を有することが知られている。
しかしながら、その効果や安全性などの点
おいて、未だ十分に満足し得るものは得ら
ておらず、新しい美白剤の開発が望まれて
た。
一方、特許文献1には、抗菌又は殺菌効果を
有する2-アミノチアゾール化合物が記載され
いる。
また、特許文献2には、C17,20リアーゼ阻害効
果を有するチアゾール化合物が記載されてい
る。
また、特許文献3には、有害生物に対する防
除効果を有するチアゾリン化合物が記載され
ている。
しかしながら、これら文献にはメラニン生
抑制作用や美白効果については全く記載さ
ていない。
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなさ たものであり、その目的は、優れたメラニ 生成抑制作用を有し、美白剤として有用な 合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤 提供することにある。
前記課題を解決するために本発明者等が鋭
検討を行った結果、特定のヘテロ環化合物
優れたメラニン生成抑制作用があること、
らには、細胞毒性も極めて低いことを見出
、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる美白剤は、下記
般式(1)で示されるヘテロ環化合物又はその
理学的に許容される塩を有効成分とする。
X 2
はCR 2
又はNであり、R 2
はH、C 1-6
アルキル、C 1-6
アルコキシ、又はOHである;
R 5
はC 1-6
アルキル、C 1-6
アルコキシ、又はOHである;
pは0~3の整数であり、pが2~3の場合、R 5
は同一又は異なっていてもよい;
RaはH、C 1-6
アルキル、又はC 2-6
アルケニルである;
---
は単結合又は二重結合を表し、単結合であ
場合にはn=2、二重結合である場合にはn=1で
り、n=2の場合には2つのR 3
は同一又は異なっていてもよく、2つのR 4
も同一又は異なっていてもよい;
YはS又はOである;
R 3
、R 4
は、それぞれ独立して、H、C 1-6
アルキル、ヒドロキシC 1-6
アルキル、C 2-7
アシル、又は前記基(A1)であるが、
一つのR 3
と一つのR 4
とが一緒になってそれらが結合しているヘテ
ロ環と縮合した飽和又は不飽和の5~6員の炭化
水素環を形成してもよく、あるいは、
C(R 3
) 2
又はC(R 4
) 2
はそれぞれ独立してC=CH 2
であってもよい;
ただし、Yを含むヘテロ環がチアゾリン
環で、R 4
=Ra=H、X 1
=X 2
=CHであり、且つp=0もしくはR 5
がC 1-6
アルキルの場合には、少なくとも一つのR 3
はC 1-3
アルキル以外の基である。)
また、本発明は、前記美白剤において、Yが
Sである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Aが
基(A1)である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、 ---
が単結合である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、下
一般式(1-1)で示される美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、一
式(1-1)でR 3
がそれぞれ独立してH又はC 1-6
アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、一
式(1-1)でR 4
がそれぞれ独立してH又はC 1-6
アルキルであるか、あるいはC(R 4
) 2
がC=CH 2
である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、下
一般式(1-2)で示される美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、一
式(1-2)でR 3
、R 4
がそれぞれ独立してH又はC 1-6
アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、 ---
が二重結合である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、下
一般式(1-3)で示される美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、下
一般式(1-4)で示される美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、一
式(1-3)又は(1-4)でR 3
がC 1-6
アルキル又は基(A1)である美白剤を提供する
また、本発明は、前記美白剤において、一
式(1-3)又は(1-4)でR 4
がH又はC 1-6
アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ra
Hである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、R 5
がC 1-6
アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤の有効成分が
ラニン生成を抑制する美白剤を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載のヘテ
環化合物又はその薬理学的に許容される塩
配合した皮膚外用剤、ならびに化粧料を提
する。
本発明の美白剤は、優れたメラニン生成 制作用を有し、また細胞毒性も極めて低い で、美白剤として皮膚外用剤に好適に配合 きる。
本発明にかかる美白剤は、下記一般式(1)で
される。
基(A1)において、X 1
はCR 1
又はNであり、R 1
はH、C 1-6
アルキル、C 1-6
アルコキシ、又はOHである。
X 2
はCR 2
又はNであり、R 2
はH、C 1-6
アルキル、C 1-6
アルコキシ、又はOHである。
従って、X 1
,X 2
を含む不飽和6員環は、ベンゼン環、ピリジ
環、又はピリミジン環である。
R 5
はC 1-6
アルキル、C 1-6
アルコキシ、又はOHであり、R 5
の好適な例としてはC 1-6
アルキルが挙げられる。
pは0~3の整数である。pが2~3の場合、R 5
は同一又は異なっていてもよい。
RaはH、C 1-6
アルキル、又はC 2-6
アルケニルであり、Raの好適な例としてはHが
挙げられる。
---
は単結合又は二重結合を表し、単結合であ
場合にはn=2、二重結合である場合にはn=1で
る。n=2の場合、2つのR 3
は同一又は異なっていてもよく、2つのR 4
も同一又は異なっていてもよい。
YはS又はOである。従って、一般式(1)中、Yを
含む不飽和5員ヘテロ環は、チアゾール、チ
ゾリン、オキサゾール、又はオキサゾリン
ある。
R 3
、R 4
は、それぞれ独立して、H、C 1-6
アルキル、ヒドロキシC 1-6
アルキル、C 2-7
アシル、又は前記基(A1)であることができる
また、一つのR 3
と一つのR 4
とが一緒になってそれらが結合しているヘテ
ロ環と縮合した飽和又は不飽和の5~6員の炭化
水素環を形成してもよい。あるいは、C(R 3
) 2
又はC(R 4
) 2
はそれぞれ独立してC=CH 2
であってもよい。
ただし、本発明においては、Yを含むヘテロ
環がチアゾリン環で、R 4
=Ra=H、X 1
=X 2
=CHであり、且つp=0もしくはR 5
がC 1-6
アルキルの場合には、少なくとも一つのR 3
はC 1-3
アルキル以外の基である。
一般式(1)で示される化合物の好適な化合物
例として、Y=Sである化合物が挙げられる。
また、一般式(1)で示される化合物の好適な
合物の例として、Aが基(A1)であるものが挙
られる。
Aが基(A1)である化合物の好適な例の一つと て、 --- が単結合である化合物が挙げられる。この うな化合物の好適な例として、下記一般式( 1-1)又は一般式(1-2)で示される化合物が挙げら れる。
一般式(1-1)で示される化合物の好適な例の
つとして、R 3
がそれぞれ独立してH又はC 1-6
アルキルである化合物が挙げられる。
また、一般式(1-1)で示される化合物の好適
例の一つとして、R 4
がそれぞれ独立してH又はC 1-6
アルキルであるか、あるいはC(R 4
) 2
がC=CH 2
である化合物が挙げられる。
また、一般式(1-2)で示される化合物の好適
例の一つとして、R 3
、R 4
がそれぞれ独立してH又はC 1-6
アルキルである化合物が挙げられる。
なお、一般式(1)の化合物のうち、 ---
が単結合でRa=Hである化合物には下記のよう
な互変異性体が考えられるが、本発明におい
ては、このような互変異性体も上記一般式(1)
の化合物に包含される。
また、Aが基(A1)である化合物の好適な例の つとして、 --- が二重結合である化合物が挙げられる。こ ような化合物の好適な例として、下記一般 (1-3)又は一般式(1-4)で示される化合物が挙げ られる。
一般式(1-3)又は(1-4)で示される化合物の好適
な例の一つとして、R 3
がC 1-6
アルキル又は基(A1)である化合物が挙げられ
。
また、一般式(1-3)又は(1-4)で示される化合物
の好適な例の一つとして、R 4
がH又はC 1-6
アルキルである化合物が挙げられる。
一般式(1)の化合物は、公知の方法により合
することもできるし、市販品として入手す
こともできる。
合成する場合には、官能基が分子内に存在
、この官能基が反応の妨害となる、あるい
その恐れのある場合には、適切な保護基を
いて効率的に反応を進行させることが好ま
い。保護基の利用は、例えば、Theodora W. Gr
eene、Peter G. M. WutsによるProtective Groups in O
rganic Synthesis等に従って実施できる。
また、配座異性体や幾何異性体、光学異 体などの異性体が存在する場合には、原料 反応条件の適切な選択、及び分離操作を行 ことで、純粋な異性体または幾何異性体と て得ることができる。本発明においては、 般式(1)の化合物の純粋な異性体、あるいは の混合物も包含される。
一般式(1)において ---
が単結合でRa=Hである化合物は、例えば、下
記スキーム1に示される反応により得ること
できる。
スキーム1:
スキーム1において、イソ(チオ)シアネート
合物(2)とエタノールアミン化合物(3)との反
は、例えば、クロロホルムなど適当な溶媒
、必要に応じて加熱しながら行うことがで
る。得られた(チオ)ウレア化合物(4)の閉環
応は、例えば、酸触媒存在下で加熱して行
ことができる。本反応は、例えば、特開昭62
-228089号などに記載された方法に準じて行う
とができる。
また、特開平6-25197号に記載される方法のよ
うに、2-イミノ(又は2-アミノ)チアゾリン化合
物(又はオキサゾリン化合物)と、A-X(Xはハロ
ン)で示される化合物との反応を採用するこ
もできる。本反応は、通常、適当な溶媒中
、トリエチルアミンなどの塩基存在下、必
に応じて加熱して行うことができる。
また、一般式(1)において ---
が二重結合でRa=Hある化合物は、例えば、ス
キーム2に示される反応により得ることがで
る。
スキーム2:
スキーム2において、(チオ)ウレア化合物(5)
αハロケトン化合物(6)との反応は、メタノ
ルなど適当な溶媒中、室温下又は加熱下で
必要に応じてトリエチルアミンなどの塩基
在下で行われる。本反応は、例えば、特表20
05-532983号、特許第3023178号などに記載された
法に準じて行うことができる。
また、特許第3023178号に記載されるように、
2-アミノチアゾール化合物(又は2-アミノオキ
ゾール化合物)と、A-X(Xはハロゲン)で示され
る化合物との反応を採用することもできる。
本反応は、通常、適当な溶媒中で、トリエチ
ルアミンなどの塩基存在下、必要に応じて加
熱して行うことができる。
また、一般式(1)の化合物は、必要に応じ 、通常の方法により酸付加塩へと変換する とができる。酸付加塩の酸としては、塩酸 臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢 、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ 、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石 、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ 。
また、一般式(1)の化合物は、商業的に入 可能可能なものも多数存在する。例えば、E namine社(ウクライナ)、Pharmeks社(ロシア)、Labote st社(ドイツ)、Scientific Exchange社(米国)、Life C hemicals社(ウクライナ)、Asinex社(ロシア)、Vitas- M Laboratory社(ロシア)、ACB Blocks社(ロシア)、Bi onet社(米国)、Princeton Biomolecular社(米国)、そ 他の各種サプライヤーから入手することが 能である。
一般式(1)の化合物は、優れたメラニン生成
制作用を有し、また、細胞毒性も非常に低
。よって、本化合物は美白剤として有用で
り、各種皮膚外用剤、特に、しみ、そばか
、くすみなどの改善や防止を目的とした皮
外用剤に好適に配合できる。
一般式(1)の化合物を美白剤として皮膚外用
に配合する場合、外用剤全量中における配
量は、通常0.0002質量%以上、好ましくは0.002
量%以上である。配合量が少なすぎると効果
が十分に発揮されない。上限は特に規定され
ないが、通常30質量%以下、好ましくは20質量%
以下、さらに好ましくは5質量%以下である。
剰に配合しても増量に見合った顕著な効果
得られないことがあり、また、製剤設計や
用性などにおいて影響を及ぼすことがある
本発明の皮膚外用剤は、一般式(1)の化合物
配合すること以外は、常法により製造する
とができる。
また、本発明の皮膚外用剤には、一般式(1)
化合物に加えて、本発明の効果を損なわな
範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外
剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿
剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオ
封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香
、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、
薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて
宜配合することができる。
さらに、ビタミンC、アスコルビン酸リン酸
マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、
アルブチン、コウジ酸、ルシノール、エラグ
酸、トラネキサム酸、リノール酸等の他の美
白剤も適宜配合することができる。
本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、
薬部外品の分野において広く適用可能であ
。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特
限定されず、例えば、溶液状、乳化状、固
状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水-油
二層分離状、水-油-粉末三層分離状、軟膏状
ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティ
ク状等、任意の剤型が適用できる。また、
の使用形態も任意であり、例えば化粧水、
液、クリーム、パック、エッセンス、ジェ
等のフェーシャル化粧料や、ファンデーシ
ン、化粧下地、コンシーラー等のメーキャ
プ化粧料などが挙げられる。
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明
るが、本発明はこれらに限定されるもので
ない。
一般式(1)の化合物について、メラニン生 抑制試験を行った。試験方法は次の通りで る。
メラニン生成抑制試験
(1)細胞播種・試験物質の添加
マウスB16メラノーマ細胞を6ウェルプレート
に100,000細胞/ウェルで播種した。翌日、試験
質溶液(溶媒:DMSO)を添加した。
(2)細胞増殖試験
試験物質溶液添加から3日後に培地を吸引除
去した後、10%のアラマブルー溶液を含むEMEM
地を1ml添加して、37℃で反応させた。30分後
100μlを96ウェルプレートに移し、励起波長54
4nm、測定波長590nmで蛍光を測定した。その値
細胞数の相対値として、試験物質無添加群(
溶媒のみ添加)に対する試験物質添加群の細
数比率(%細胞数)を算出した。%細胞数が高い
ど細胞毒性が低いことを意味する。%細胞数
が80%以上の場合を毒性なし、80%未満は毒性あ
りと判断した。
(3)メラニン定量
細胞増殖試験後の細胞をPBSにて3回洗浄した
後、1M NaOH 200μLを添加して細胞を溶解し、47
5nmの吸光度を測定した。この値をメラニン量
の相対値として、試験物質無添加群(溶媒の
添加)に対する試験物質添加群のメラニン量
率(%)を算出した。メラニン量比率が低いほ
メラニン生成抑制効果が高いことを意味す
。毒性なしと判断した試験物質終濃度にお
て、メラニン量比率(%)が80%以下となった最
の試験物質終濃度をメラニン生成抑制最小
度(ppm)とし、下記の基準でメラニン生成抑
効果を評価した。
◎:メラニン生成抑制最小濃度が1ppm以下で
る。
○:メラニン生成抑制最小濃度が1ppmより大
く10ppm以下である。
×:10ppm以下でメラニン生成抑制効果がない(1
0ppm以下ではメラニン量比率が80%以下になら
い)。
表1~5に本発明化合物のメラニン生成抑制試
の結果を示す。
表1~5の化合物には何れもメラニン生成抑制
果が認められ、ほとんどの化合物が1ppm以下
という極めて低濃度で効果を示した。
なお、表中の記号は次の基を意味する。
Me:メチル、Et:エチル、tBu:tert-ブチル、
Phe:フェニル、Ac:アセチル
以下、本発明の美白剤にかかるヘテロ環 合物の代表的な合成例を示す。対応する原 を用いてこれら合成例に準じた反応を行う とにより、各種のヘテロ環化合物を得るこ ができる。
合成例1-1 4-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒ
ロチアゾール-2-イルアミノ)フェノール(化
物41)の合成
50mLナス型フラスコにp-アニシジン(0.60g, 4.86
mmol)及びメタノール(4.0mL)を加え、メタリルイ
ソチオシアネート(0.50g, 4.42mmol)を室温にて滴
下した。滴下終了後、室温にて12時間攪拌し
。反応終了後、酢酸エチルを用いて1回抽出
し、有機相を飽和食塩水にて洗浄した後に無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧
下にて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル及び
ヘキサンの混合溶媒から再結晶することによ
り、1-(4-メトキシフェニル)-3-(2-メチルアリル
)チオウレア0.79g(収率76%)を得た。
1-(4-メトキシフェニル)-3-(2-メチルアリル) チオウレア(0.50g, 2.11mmol)及び35%塩酸(5.0mL)を 圧反応器に入れ、封管して140℃にて5時間攪 した。反応終了後、3N水酸化ナトリウム水 液をpHが14になるまで加え、酢酸エチルを用 て2回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗 浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ :酢酸エチル=1:2)を用いて精製することによ 4-(5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロチアゾール-2-イ アミノ)フェノール(化合物41)0.19g(収率40%)を た。
合成例1-2 (ヘテロ)アリールアミ
チアゾリン類の合成
合成例1-1において、アニシジンに代えて原
Aを用いた以外は同様にして、表6記載の(ヘ
ロ)アリールアミノチアゾリン類をそれぞれ
合成した。
合成例2 4-(ピリジン-2-イル)-N-o-ト
ルイルチアゾール-2-アミン(化合物2)の合成
メタノール975mLにトリエチルアミン(14.0g,137m
mol)、o-トルイルチオウレア(11.54g,69.4mmol)、2-(
ロモアセチル)ピリジン臭化水素塩(19.5g,69.4m
mol)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応終
了後、水1950mLを加えて析出した結晶をろ取し
た。得られた個体を水:メタノール混合溶媒
ら晶析させることにより表題化合物(14.0g,76%)
を得た。
1
H-NMR (DMSO-d 6
) : 2.30(3H, s), 7.01-7.04(1H, m), 7.22-7.30(3H, m),
7.46(1H, s), 7.82-7.91(2H, m), 7.97(1H, d), 8.56(1H,
d), 9.32(1H, s)
参考例1 4,4-ジメチル-N-フェニル-4
,5-ジヒドロチアゾール-2-アミンの合成
2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(61.6g,0.69moL
)をクロロホルム500gに溶解し、イソチオシア
酸フェニル(81.6g,0.6moL)のクロロホルム300g溶
を攪拌しながら1時間かけてゆっくりと滴下
した。滴下後、室温で12時間攪拌した後、析
した結晶を加熱還流にて溶解し再結晶した
得られた結晶をろ取し、20mLのジエチルエー
テルで3回洗浄し、室温で減圧乾燥してN-(1-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N’-フェ
ルチオ尿素80.1g(収率60%)を得た。
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N
-フェニルチオ尿素(80.1g,0.36mol)を2400mLの35%HCl
溶解し、90℃で1.5時間加熱攪拌した。冷却
、NaOHで中和してジエチルエーテルにて抽出
、飽和食塩水にて洗浄した後に無水硫酸ナ
リウムを加えた。その有機相を減圧留去し
ヘキサンで3回洗浄して得られた結晶を室温
で減圧乾燥した。その後、メタノールから再
結晶を2回行うことにより表題化合物22.4g(収
18%)を得た。
1
H-NMR (CDCl 3
) : 1.39(6H, s), 3.08(2H, s), 7.01-7.09(3H, m), 7.26
-7.30(2H, m)
以下、本発明にかかる皮膚外用剤の処方 を示す。各処方例において、本発明化合物 して一つあるいは2つ以上の化合物を用いる ことができる。下記処方例の皮膚外用剤はい ずれも本発明化合物の配合により美白効果を 発揮するものである。
処方例1 クリーム
(処方)
ステアリン酸 5.0 質量%
ステアリルアルコール 4.0
イソプロピルミリステート 18.0
グリセリンモノステアリン酸エステル 3.0
プロピレングリコール 10.0
本発明化合物 0.1
苛性カリ 0.2
亜硫酸水素ナトリウム 0.05
防腐剤 適量
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法)
イオン交換水にプロピレングリコールと苛
カリを加え溶解し、加熱して70℃に保つ(水
)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保
(油相)。水相に油相を徐々に加え、全部加
終わってからしばらくその温度に保ち反応
起こさせる。その後、ホモミキサーで均一
乳化し、よくかきまぜながら30℃まで冷却す
る。
処方例2 クリーム
(処方)
ステアリン酸 5.0 質
量%
ソルビタンモノステアリン酸エステル
2.5
ポリオキシエチレン(20モル)
ソルビタンモノステアリン酸エステル
1.5
アルブチン 7.0
亜硫酸水素ナトリウム 0.03
プロピレングリコール 10.0
本発明化合物 0.05
グリセリントリオクタノエート 10
.0
スクワレン 5.0
パラジメチルアミノ安息香酸オクチル
3.0
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩
0.01
エチルパラベン 0.3
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法)
イオン交換水をプロピレングリコールおよ
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を
えて溶解し、70℃に保った(水相)。その他の
成分を混合して過熱溶解して70℃に保ち(油相
)、水相に油相を除々に加えて70℃で予備乳化
を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後
、よくかき混ぜながら30℃まで冷却した。
処方例3 クリーム
(処方)
固形パラフィン 5.0
質量%
ミツロウ 10.0
ワセリン 15.0
流動パラフィン 41.0
グリセリンモノステアリン酸エステル
2.0
POE(20)ソルビタンモノラウリン酸エステル 2
.0
石けん粉末 0.1
硼砂 0.2
本発明化合物 0.05
亜硫酸水素ナトリウム
0.03
エチルパラベン 0.3
香料 適量
イオン交換水 残
(製法)
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、
熱溶解して70℃に保つ(水相)。他の成分を混
合し加熱融解して70℃に保つ(油相)。水相に
相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う
反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し
乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却する
。
処方例4 乳液
(処方)
ステアリン酸 2.5 質
%
セチルアルコール 1.5
ワセリン 5.0
流動パラフィン 10.0
POE(10)モノオレイン酸エステル 2.0
ポリエチレングリコール1500 3.0
トリエタノールアミン 1.0
カルボキシビニルポリマー 0.05
本発明化合物 0.01
亜硫酸水素ナトリウム 0.01
エチルパラベン 0.3
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法)
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポ
マーを溶解する(A相)。残りのイオン交換水
ポリエチレングリコール1500とトリエタノー
ルアミンを加え、加熱溶解して70℃に保つ(水
相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保
つ(油相)。水相に油相を加え予備乳化を行い
A相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化
後よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
処方例5 乳液
(処方)
マイクロクリスタリンワックス
1.0 質量%
密ロウ 2.0
ラノリン 20.0
流動パラフィン 10.0
スクワラン 5.0
ソルビタンセスキオレイン酸エステル
4.0
POE(20)ソルビタンモノオレイン酸エステル 1
.0
プロピレングリコール
7.0
本発明化合物 1.0
亜硫酸水素ナトリウム
0.01
エチルパラベン 0.3
香料 適量
イオン交換水 残
(製法)
イオン交換水にプロピレングリコールを加
、加熱して70℃に保つ(水相)。他の成分を混
合し、加熱融解して70℃に保つ(油相)。油相
かきまぜながらこれに水相を徐々に加え、
モミキサーで均一に乳化する。乳化後よく
きまぜながら30℃まで冷却する。
処方例6 ゼリー
(処方)
95%エチルアルコール 10.0 質
%
ジプロピレングリコール 15.0
POE(50)オレイルエーテル 2.0
カルボキシビニルポリマー 1.0
苛性ソーダ 0.15
L-アルギニン 0.1
本発明化合物 5.0
2-ヒドロキシ-4-メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム
0.05
エチレンジアミンテトラアセテート・
3ナトリウム・2水 0.05
メチルパラベン 0.2
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法)
イオン交換水にカルボキシビニルポリマー
均一に溶解し、一方、95%エタノールに本発
化合物、POE(50)オレイルエーテルを溶解し、
水相に添加する。次いで、その他の成分を加
えたのち苛性ソーダ、L-アルギニンで中和さ
増粘する。
処方例7 美容液
(処方)
(A相)
エチルアルコール(95%) 10.0 質量%
POE(20)オクチルドデカノール 1.0
パントテニールエチルエーテル 0.
1
本発明化合物 2.0
メチルパラベン 0.15
(B相)
水酸化カリウム 0.1
(C相)
グリセリン 5.0
ジプロピレングリコール 10.0
亜硫酸水素ナトリウム 0.03
カルボキシビニルポリマー 0.2
精製水 残余
(製法)
A相、C相をそれぞれ均一に溶解し、C相にA相
を加えて可溶化する。次いでB相を加えたの
充填を行う。
処方例8 パック
(処方)
(A相)
ジプロピレングリコール 5.0 質量
%
POE(60)硬化ヒマシ油 5.0
(B相)
本発明化合物 0.05
オリーブ油 5.0
酢酸トコフェロール 0.2
エチルパラベン 0.2
香料 0.2
(C相)
亜硫酸水素ナトリウム 0.03
ポリビニルアルコール 13.0
(ケン化度90、重合度2,000)
エタノール 7.0
精製水 残余
(製法)
A相、B相、C相をそれぞれ均一に溶解し、A相
にB相を加えて可溶化する。次いでこれをC相
加えたのち充填を行う。
処方例9 固形ファンデーション
(処方)
タルク 43.1 質量%
カオリン 15.0
セリサイト 10.0
亜鉛華 7.0
二酸化チタン 3.8
黄色酸化鉄 2.9
黒色酸化鉄 0.2
スクワラン 8.0
イソステアリン酸 4.0
モノオレイン酸POEソルビタン 3.0
オクタン酸イソセチル 2.0
本発明化合物 0.5
防腐剤 適量
香料 適量
(製法)
タルク~黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダー
で十分混合し、これにスクワラン~オクタン
イソセチルの油性成分、本発明化合物、防
剤、香料を加え良く混練した後、容器に充
、成型する。
処方例10 乳化型ファンデーショ
(クリームタイプ)
(処方)
(粉体部)
二酸化チタン 10.3 質量%
セリサイト 5.4
カオリン 3.0
黄色酸化鉄 0.8
ベンガラ 0.3
黒色酸化鉄 0.2
(油相)
デカメチルシクロペンタシロキサン 11.5
流動パラフィン 4.5
ポリオキシエチレン変性
ジメチルポリシロキサン 4.0
本発明化合物 0.5
(水相)
精製水 50.0
1,3-ブチレングルコール 4.5
ソルビタンセスキオレイン酸エステル 3.0
防腐剤 適量
香料 適量
(製法)
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉
部を添加してホモミキサー処理する。更に
熱混合した油相を加えてホモミキサー処理
た後、撹拌しながら香料を添加して室温ま
冷却する。
処方例11 化粧水
(1)本発明化合物 0.05 質量%
(2)アスパラギン酸 1.0
(3)酢酸トコフェロール 0.01
(4)グリセリン 4.0
(5)1,3-ブチレングリコール 4.0
(6)エタノール 8.0
(7)POE(60)硬化ヒマシ油 0.5
(8)メチルパラベン 0.2
(9)クエン酸 0.05
(10)クエン酸ナトリウム 0.1
(11)香料 0.05
(12)精製水 残 余
(製法)
(12)に(2)、(4)、(5)、(9)及び(10)を溶解して精
水溶液とした。別に、(6)に(1)、(3)、(7)、(8)
及び(11)を溶解し、これを前述の精製水溶液
加えて可溶化し、濾過して化粧水を得た。
処方例12 化粧水
A:アルコール相
エタノール 5
.0 質量%
POEオレイルエーテル 2
.0
2-エチルヘキシル-p-ジメチルアミノベンゾ
ート 0.18
本発明化合物
0.1
香料 0.05
B:水相
1,3-ブチレングリコール 9
.5
2-O-エチルアスコルビン酸
0.5
ピロリドンカルボン酸ナトリウム
0.5
乳清抽出液 5
.0
ニコチン酸アミド
0.3
グリセリン 5
.0
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン
1.0
エチレンジアミンヒドロキシエチル3酢酸3Na
1.0
リジン 0.0
5
トラネキサム酸
1.0
精製水 残
余
(製法)
Aのアルコール相をBの水相に添加し、可溶
して化粧水を得た。
処方例13 クリーム(美白)
塩酸トランス-4-(トランスアミノメチルシク
ロへキサン
カルボニル)アミノメチルシクロヘキサン
ルボン酸 1.0 質量%
4-メトキシサリチル酸カリウム
1.0
3-O-エチルアスコルビン酸
1.0
リノール酸
0.3
リポ酸ナトリウム
1.0
本発明化合物
3.0
コエンザイムQ10(CoQ10) 0.
03
ワセリン
2.0
ジメチルポリシロキサン
2.0
エタノール
5.0
ベヘニルアルコール
0.5
バチルアルコール
0.2
グリセリン
7.0
1,3-ブチレングリコール
5.0
ポリエチレングリコール20000
0.5
ホホバ油
3.0
スクワラン
2.0
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル
0.5
テトラ2-エチルヘキサン酸ペンタエリスリ
ト 1.0
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
1.0
水酸化カリウム
0.1
ピロ亜硫酸ナトリウム
0.01
ヘキサメタリン酸ナトリウム
0.05
グリチルレチン酸ステアリル
0.1
パントテニルエチルエーテル
0.1
アルブチン
7.0
トラネキサム酸
2.0
酢酸トコフェロール
0.1
ヒアルロン酸ナトリウム
0.05
パラオキシ安息香酸エステル
適量
エデト酸三ナトリウム
0.05
4-t-ブチル-4’-メトキシジベンゾイルメタン
0.1
ジパラメトキシ桂皮酸モノ-2-エチルヘキサ
酸グリセリル 0.1
黄酸化鉄
適量
キサンタンガム
0.1
カルボキシビニルポリマー
0.2
精製水
残余
処方例14 二層クリーム(サンスク
ーン)
トラネキサム酸
2.0 質量%
4-メトキシサリチル酸カリウム
1.0
本発明化合物
0.03
ジメチルポリシロキサン
5.0
デカメチルシクロペンタシロキサン
25.0
トリメチルシロキシケイ酸
5.0
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサ
共重合体 2.0
ジプロピレングリコール
5.0
パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化
鉛(60nm) 15.0
グリチルリチン酸ジカリウム
0.02
グルタチオン
1.0
チオタウリン
0.05
クララエキス
1.0
パラベン
適量
フェノキシエタノール
適量
エデト酸三ナトリウム
適量
パラメトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル
7.5
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクト
イト 0.5
球状ポリアクリル酸アルキル粉末
5.0
ブチルエチルプロパンジオール
0.5
精製水
残余
香料
適量
処方例15 ジェル(美白)
4-メトキシサリチル酸カリウム
0.1 質量%
ルシノール
0.3
ジヒドロリポ酸
1.0
オドリコソウ
0.1
ジメチルポリシロキサン
5.0
グリセリン
2.0
1,3-ブチレングリコール
5.0
ポリエチレングリコール1500
3.0
ポリエチレングリコール20000
3.0
オクタン酸セチル
3.0
クエン酸
0.01
クエン酸ナトリウム
0.1
ヘキサメタリン酸ナトリウム
0.1
本発明化合物
1.0
グリチルリチン酸ジカリウム
0.1
アスコルビン酸グルコシド
2.0
酢酸トコフェロール
0.1
オウゴンエキス
0.1
ユキノシタエキス
0.1
エデト酸三ナトリウム
0.1
キサンタンガム
0.3
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合
(ペミュレンTR-2)
0.05
寒天末
1.5
フェノキシエタノール
適量
ジブチルヒドロキシトルエン
適量
精製水
残余
処方例16 パック(保湿)
トランス-4-アミノメチルシクロへキサンカ
ボン酸
メチルアミド塩酸塩
10.0 質量%
ジヒドロリポアミド
1.0
エイジツ
0.1
エタノール
10.0
1,3-ブチレングリコール
6.0
ポリエチレングリコール4000
2.0
オリーブ油
1.0
マカデミアナッツ油
1.0
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル
0.05
乳酸
0.05
乳酸ナトリウム
0.1
L-アスコルビン酸硫酸エステル2ナトリウム
0.1
本発明化合物
0.5
α-トコフェロール 2-L-アスコルビン酸リン
ジエステルカリウム
0.1
ビタミンEアセテート
0.1
魚コラーゲン
0.1
コンドロイチン硫酸トリウム
0.1
カルボキシメチルセルロースナトリウム
0.2
ポリビニルアルコール
12.0
パラオキシ安息香酸エステル
適量
精製水
残余
香料
適量
処方例17 化粧水(保湿)
トラネキサム酸
1.0 質量%
4-メトキシサリチル酸カリウム
1.0
リポ酸
10.0
ハマメリス
0.1
シリカ被覆酸化亜鉛
0.1
ヒポタウリン
0.1
クララエキス
0.1
トウニンエキス
0.1
ブナの芽エキス
0.1
レチノール
0.1
本発明化合物
0.01
エチルアルコール
5.0
グリセリン
1.0
1,3-ブチレングリコール
5.0
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル
0.2
ヘキサメタリン酸ナトリウム
0.03
トリメチルグリシン
1.0
ポリアスパラギン酸ナトリウム
0.1
α-トコフェロール 2-L-アスコルビン酸リン
ジエステルカリウム
0.1
チオタウリン
0.1
緑茶エキス
0.1
西洋ハッカエキス
0.1
イリス根エキス
1.0
EDTA3ナトリウム
0.1
カルボキシビニルポリマー
0.05
水酸化カリウム
0.02
フェノキシエタノール
適量
精製水
残余
香料
適量