Gebiet der Erfindung

Im Allgemeinen betrifft die Erfindung Glasfläschchen zur Lagerung von pharmazeutischen Wirkstoffen. Im Speziellen betrifft die Erfindung Glasfläschchen, die auch zur Lagerung von kleinen Mengen von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden können, wobei die Wirksamkeit der pharmazeutischen Wirkstoffe sich während der Lagerung im Glasfläschchen nicht oder nur in sehr geringem Maße ändert.

Stand der Technik

Einige pharmazeutische Wirkstoffe wie beispielsweise therapeutische Proteine, biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe wie beispielsweise monoklonale Antikörper und Vakzine werden häufig in sehr kleinen Mengen verabreicht. Die entsprechenden Füllvolumen sind hierbei in der Regel signifikant geringer als die Nennvolumina der kleinsten auf dem Markt verfügbaren

Primärpackmittel aus Neutralglas.

Unter dem Nennvolumen wird hierbei das Produktvolumen, beispielsweise das Volumen einer pharmazeutischen Wirkstoffzubereitung verstanden, die in dem entsprechenden Packmittel enthalten sein sollte, sofern dieses komplett befüllt ist. Hiervon zu unterscheiden ist das sog. Randvoll volumen, welches einer Füllmenge des entsprechenden Packmittels bis zu dessen Rand entspricht. In der Regel ist das Nennvolumen kleiner als das Randvollvolumen. Häufig beträgt das Randvollvolumen das 1 ,5 bis 2,5-fache des Nennvolumens.

Als verfügbare Packmittel kommen grundsätzlich Spritzen, Karpulen und sog. Vials, d,h, Glasfläschchen in Frage. Spritzen und Karpulen weisen jedoch an ihrer Glasinnenoberfläche eine silikonhaltige Gleitschicht auf, um dem Gummistopfen das Gleiten bei der Entleerung zu ermöglichen. Insbesondere die oben genannten pharmazeutischen Wirkstoffe erleiden jedoch eine deaktivierende Wechselwirkung mit der Gleitschicht, so dass Spritzen und Karpulen für pharmazeutische Zubereitungen mit diesen Wirkstoffen nicht als Primärpackmittel verwendet werden können. Daher werden sog. Neutralglasvials bzw. -fläschchen als Primärpackmittel verwendet. Sie werden mit Kappen verschlossen, welche keine beeinträchtigende Stoffabgabe aufweisen und werden stehend gelagert. Insbesondere werden Glasfläschchen aus sog. Neutralglas vom Typ I (gemäß EP 3.2.1 oder USP 660) verwendet, die als Röhrenglasfläschchen durch einen

Heißumformungsprozess hergestellt werden.

Wird der pharmazeutische Wirkstoff beispielsweise in einer geeigneten Pufferlösung in das Vial gefüllt, kann es sein, dass ein Teil der in den Vials abgepackten pharmazeutischen

Zubereitungen über die gesamte Lagerdauer stabil ist während ein anderer Teil der

Zubereitungen durch eine zu hohe Migrationslast eine verminderte Wirksamkeit aufweist.

Die unterschiedliche Migrationslast innerhalb einer Charge hat auch zur Folge, dass Lagerstudien und Stichproben nicht aussagekräftig sind.

Um die oben genannten Nachteile zu vermeiden, ist aus dem Stand der Technik die Verwendung von Neutralglasvials vom Typ 1 bekannt, die in Folge einer Ammoniumsulfatbehandlung eine stark reduzierte und weitgehend einheitliche Abgabe von Alkaliionen aufweisen. Durch die Behandlung mit Ammoniumsulfat werden den oberflächennahen Glasschichten bis ca. 50 miti mobile, d.h. nicht fest in das Glas eingebundene Alkaliionen entzogen. Jedoch kann eine Ammoniumsulfatbehandlung eine Migration von Nicht-Alkali-Bestandteilen und einer Diffusion von Glasbestandteilen an die Glasoberfläche und eine anschließende Migration in das Füllgut während der Lagerungszeit nicht verhindern. Ein weiterer Nachteil der

Ammoniumsulfatbehandlung besteht in einer Schädigung der Glasoberfläche durch die beim Prozess herrschenden hohen Temperaturen und die damit einhergehende Verminderung der chemischen Beständigkeit

Eine weitere im Stand der Technik beschriebene Möglichkeit die Auslaugung der oben beschriebenen Glasbestandteile zu verringern besteht in einer Innenbeschichtung der

Glasfläschchen mit einer Si02-Beschichtung. Neben den hohen Herstellungskosten ist jedoch auch die begrenzte Stabilität der Quarzglasbeschichtungen bei pH-Werten im alkalischen Bereich nachteilig. Die oben genannten Probleme verschärfen sich noch, wenn das Glasfläschchen nicht voll befüllt wird, da das Verhältnis von benetzter Oberfläche zu Füllvolumen ansteigt. Aufgabe der Erfindung

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, Glasfläschchen bereitzustellen, welche als Pharmapackmittel auch für sehr geringe Füllmengen verwendet werden können und welche die oben

beschriebenen Nachteile nicht aufweisen. Insbesondere soll ein Pharmapackmittel für pharmazeutische Zubereitungen bereitgestellt werden, welches eine Wirkungsbeeinträchtigung des Füllgutes innerhalb der geplanten Lagerungsdauer zuverlässig ausschließt und zudem eine verlässliche Homogenität der chemischen Eigenschaften über die gesamte jeweilige

Herstellungscharge aufweist.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung wird bereits durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung sind dabei Gegenstand der Unteransprüche.

Die Erfindung sieht zur Lösung der Aufgabe ein Glasfläschchen vor, welches bereits ohne Innenbeschichtungen durch die Ausgestaltung des Glases an der Innenseite die Migration von unerwünschten Verunreinigungen reduziert und entsprechend als Pharmapackmittel verwendet werden kann.

Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Glasfläschchens mit einem Gesamtvolumen < 4,5 ml aus einem Mehrkomponentenglas zur Befüllung mit einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung (9) bis zu einem Befüllungsgrad von maximal 0,25. Unter dem Gesamtvolumen < 4,5 ml wird hierbei das Randvollvolumen des Glasfläschchens verstanden.

Der Befüllungsgrad des Glasfläschchens ergibt sich demnach aus dem Verhältnis des

Füllvolumens, d.h. des Volumens der pharmazeutischen Zubereitung im Glasfläschchen und dem Randvollvolumen des Glasfläschchens. Unter einem Mehrkomponentenglas wird im Sinne der Erfindung ein Glas verstanden, welches neben S1O2 zumindest einen weiteren Glasbestandteil aufweist. Unter einem Bestandteil im Sinne der Erfindung ist insbesondere ein chemisches Element zu verstehen, das im Glas mit mindestens 1 % des Gesamtgewichts enthalten ist. Bei der Herstellung von Glasfläschchen aus einem Glasrohr wird das Glasrohr durch

Heißumformung so bearbeitet, dass ein Boden ausgebildet wird. Im Herstellungsprozess erfahren dabei die Glasbereiche, die den Boden sowie den bodennahen Randbereich bilden, die stärkste Temperaturerhöhung und damit verbunden die stärkste Veränderung der chemischen

Zusammensetzung. So weisen beispielsweise entsprechende Borosilikatgläser nach der Umformung im bodennahen Wandbereich eine oberflächennahe Konzentrationsüberhöhung von Alkaliionen und Borionen auf. Daher werden in diesen Bereichen bei herkömmlichen

Glasfläschchen quantitativ mehr Glasbestandteile beim Kontakt mit Flüssigkeiten abgegeben als in den unverformten zylindrischen Wandbereichen. Die Abgabe der Glasbestandteile an die Flüssigkeit wird auch als Auslösen oder Auslaugen bezeichnet, wobei nicht nur Alkaliionen sondern auch weitere Glasbestandteile wie Bor, Aluminium oder Silizium ausgelöst werden können. Gläser bzw. Glasbereiche mit einer hohen Abgabe an Glasbestandteilen an die Flüssigkeit werden entsprechend als auslöse- oder auslaugfreundlich bezeichnet. Insbesondere der bodennahe Wandbereich gibt bei Kontakt mit einer Flüssigkeit quantitativ mehr

Glasbestandteile an die Flüssigkeit ab als die unverformten Bereiche. Die ausgelösten

Glasbestandteile können dabei mit dem Inhalt des Vials bzw. des Glasfläschchens

wechselwirken und so beispielsweise die Stabilität und Wirksamkeit von pharmazeutischen Zubereitungen erheblich verringern.

Bei Borosilikatgläsern handelt es sich bei den migrierten Bestandteilen vorrangig um die Alkalien Na, K und Ca sowie die Glasbestandteile B, AI und Si. Migrieren Na, K und Ca in das Füllgut, so bewirken sie eine Verschiebung des pH-Wertes in den alkalischen Bereich. Durch Verwendung von geeigneten Pufferlösungen kann dieser pH-Wertverschiebung bis zu einem gewissen Punkt entgegengewirkt werden, jedoch nimmt die pH-Wertverschiebung mit der Lagerdauer zu und ist das häufigste Problem bei Produkten mit kleinen Abfüllmengen. So wird bei den aus dem Stand der Technik bekannten Glasfläschchen in etwa der Hälfte der Fälle keine ausreichende Pufferung über die gesamte Lagerdauer erreicht.

Hinzu kommt, dass die Heißumformungsprozesse bei der Herstellung herkömmlicher, d.h. aus dem Stand der Technik bekannter Vials häufig lediglich in Hinblick auf die geometrische

Spezifikation der Vials reproduzierbar sind. Somit variiert insbesondere die chemische

Zusammensetzung der Glasoberfläche in den bodennahen Bereichen und somit auch die Migration von Glasbestandteilen in eine abgefüllte pharmazeutische Zubereitung qualitativ wie auch quantitativ. Der quantitative Anteil der ausgelösten Bestandteile bezogen auf das Volumen der Flüssigkeit wird als Migrationslast bezeichnet. Selbst Vials einer Charge können sich in Bezug auf die Migrationslast unterscheiden.

Die Innenwand des erfindungsgemäßen Glasfläschchens weist dabei eine gegenüber dem Stand der Technik erhöhte Hydrolysebeständigkeit, d.h. eine chemische Beständigkeit gegen ein Auslösen zumindest eines der Bestandteile des Mehrkomponentenglases auf.

Die chemische Beständigkeit führt dabei dazu, dass bei Auslösen von Glasbestandteilen des Glases mit einer Flüssigkeit als Auslöse- bzw. Auslaugmedium die Konzentration zumindest eines ausgelösten Bestandteiles bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml bei maximal 3 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal bei 2 liegt. Hierbei wird das Glasfläschchen mit der jeweiligen Menge der als Auslösemedium verwendeten Flüssigkeit versetzt und das so befüllte Glasfläschchen bei einer Temperatur von 40°C für einen Zeitraum von 24 Wochen stehend gelagert. Nach dieser Lagerungszeit wird die Konzentration des oder der ausgelösten Glasbestandteile im Auslösemedium bestimmt.

Zur quantitativen Bestimmung der Konzentrationen der in Lösung übergegangene Glaselemente wurden HR-ICP-MS (High Resolution Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry) und ICP- OES (Inductively Coupled Plasma - Optical Emission Spectroscopy) Analysen durchgeführt.

Somit kann die Aufgabe der Erfindung durch die Verwendung eines Glasfläschchens mit einem Gesamtvolumen < 4,5 ml aus einem Mehrkomponentenglas gelöst werden, wobei die Innenwand des Glasfläschchens eine chemische Beständigkeit gegen ein Auslösen zumindest eines der Bestandteile des Mehrkomponentenglases aufweist, wobei

bei Auslösen des Glasfläschchens mit einer wässrigen Flüssigkeit mit einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 9 bei einer Temperatur von 40°C über einen Zeitraum von 24 Wochen bei stehender Lagerung des Glasfläschchens das Verhältnis der Konzentration zumindest eines ausgelaugten Bestandteiles bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 3 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 2 liegt, zur Befüllung mit einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung (4) bis zu einem Befüllungsgrad von maximal 0,25. Insbesondere liegt der Wasseranteil der Flüssigkeit bei zumindest 80 Vol.-%.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung beträgt das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Glasbestandteiles bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 2,5, besonders bevorzugt maximal 1 ,5 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 1 ,5. Bevorzugt liegt das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml im Bereich von 1 bis 1 ,8, bevorzugt von 1 bis 1 ,5.

Bei einem Füllvolumen von 0,5 ml bedeckt die als Auslösemedium eingesetzte Flüssigkeit, im Folgenden auch nur als„Flüssigkeit“ bezeichnet, vorwiegend den Boden und den bodennahen Wandbereich des Glasfläschchens und somit die Bereiche des Glasfläschchens, die am meisten zur Migrationslast in der Flüssigkeit beitragen. Das Auslöseverhalten bei einem Füllvolumen von 0,5 ml lässt daher Rückschlüsse auf die Migrationslast bei einem geringen Befüllungsgrad zu.

Bei einem Füllvolumen von 2 ml werden dagegen auch die Bereiche der Glasinnenwand von der Flüssigkeit benetzt, die durch den Umformprozess nicht oder nur wenig in ihrer chemischen Zusammensetzung beeinflusst wurden und somit nicht oder nur in sehr geringem Maße zur Migrationslast der Flüssigkeit im Vial beitragen. Mit dem Füllvolumen von 2 ml wird somit das Auslöseverhalten bei einem hohen Befüllungsgrad erhalten.

Durch das Verhältnis zwischen den Konzentrationen eines ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und einem Füllvolumen von 2 ml wird somit deutlich, in wie weit die Migrationslast in den bodennahen Bereichen im Vergleich zu den unverformten Wandbereichen erhöht ist. Der quantitative Anteil der ausgelösten Bestandteile bezogen auf die von der Flüssigkeit benetzten Fläche der Glaswand wird dabei als Auslösestärke bezeichnet.

Die für ein Füllvolumen ermittelte Konzentration eines ausgelösten Bestandteils entspricht definitionsgemäß der Auslösungsstärke bezogen auf das Füllvolumen und multipliziert mit der durch die Flüssigkeit benetzten Fläche. Damit entspricht das Verhältnis der Konzentrationen eines ausgelösten Bestandteils dem Verhältnis der Auslösestärken multipliziert zum einen mit dem Verhältnis der benetzten Flächen und zum anderen multipliziert mit dem Umkehrwert des Verhältnisses der Füllvolumen.

Für ein handelsübliches Röhrenglas- Vial mit einem Nennvolumen von 2 ml und einem typischen Innendurchmesser von ca. 14 mm ergibt sich beispielsweise das Verhältnis der benetzten Fläche bei einem Füllvolumen von 0,5 ml zu der benetzten Fläche bei einem Füllvolumen von 2 ml zu einem Wert von ca. 0,4. Für ein solches Vial bedeutet daher ein Verhältnis der Konzentrationen eines ausgelösten Bestandteils beim Füllvolumen von 0,5 ml und einem Füllvolumen von 2 ml größer 1 ,6 (0,4 multipliziert mit Umkehrwert der Füllvolumen), dass die Auslösekraft (bezogen auf den jeweiligen Glasbestandteil) in den bodennahen Wandbereichen größer ist als die

Auslösekraft in den unverformten Wandbereichen. Bei einem Verhältnis von 1 ,6 zeigen die beiden Wandbereich des Vials keinen Unterschied bezüglich ihres Auslöseverhaltens (bezogen auf den jeweils bestimmten Glasbestandteil im jeweiligen Medium). Bei einem Verhältnis kleiner 1 ,6 ist die Auslösekraft bei einem Füllvolumen von 0,5 ml sogar kleiner als bei einem Füllvolumen von 2 ml.

Die erfindungsgemäßen Verhältnisse entsprechen somit geringen Unterschieden im

Auslöseverhalten zwischen den beiden Bereichen. Somit können in den Glasfläschchen auch pharmazeutische Zubereitungen in sehr viel kleineren Dosen als es beispielsweise dem

Nennvolumen des Glasfläschchens entsprechen würde aufbewahrt werden, da die durch die Migration der Glasbestandteile auftretenden Effekte auf die pharmazeutischen Wirkstoffe in den bodennahen Wandbereichen sich auf Grund der spezifischen Beschaffenheit der Glasinnenwand in diesen Bereichen von denen in unverformten Wandbereichen nur in geringem Maße unterscheiden.

Eine Weiterbildung der Erfindung sieht sogar vor, dass nach einer Lagerungszeit von 48 Wochen das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteiles bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 2,5, besonders bevorzugt maximal 1 ,5 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 1 ,8, besonders bevorzugt maximal 1 ,5 liegt. Bevorzugt liegt das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml im Bereich von 1 bis 1 ,8 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml im Bereich von 1 bis 1 ,5.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Auslösemedium zur Bestimmung der Migrationslast aufbereitetes Wasser verwendet. Unter aufbereitetem Wasser im Sinne der Erfindung wird insbesondere Wasser verstanden, dem durch lonenaustausch und/oder destillative Verfahren ein Großteil der im Wasser im nicht aufbereitetem Zustand enthaltenen Stoffe entzogen wurden. So kann es sich beispielsweise bei aufbereitetem Wasser um sog. „vollentsalzenes“ Wasser (VE-Wasser) oder destilliertes Wasser handeln.

Tabelle 1: ICP Ergebnisse für aufbereitetes Wasser als Auslösemedium

Tabelle 1 zeigt dabei die mittels ICP-Analyse bestimmten Anteilen an Fremdstoffen des als Auslösemedium verwendeten Wassers vor dem Kontakt mit dem Glas. Im Fall von Na, B, Ca und AI liegen diese Werte unterhalb der hier möglichen Bestimmungsgrenzen.

Alternativ kann als Auslösemedium eine 15%ige KCI-Lösung verwendet werden. Hierbei wird das Glasfläschchen mit dem jeweiligen Volumen der KCI-Lösung versetzt und für einen Zeitraum von 24 Wochen bei 40°C gelagert. Bevorzugt wird hierbei als Auslösemedium eine KCI-Lösung mit den in Tabelle 2 gezeigten Konzentrationen (gemessen mittels ICP-Analyse vor Kontakt mit dem Glasvial) verwendet.

Tabelle 2: ICP Ergebnisse für KCI-Lösung Nach einer Lagerungszeit von 24 Wochen und einer 15%igen KCI-Lösung als Auslösemedium beträgt das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteiles bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 3, besonders bevorzugt maximal 1 ,5 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 1 ,8, besonders bevorzugt maximal 1 ,5.

Eine Ausführungsform dieser Alternative sieht vor, dass nach einer Lagerungszeit von 48 Wochen das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteiles bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 2,5, besonders bevorzugt maximal 1 ,5 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 1 ,8, besonders bevorzugt maximal 1 ,5 liegt. Bevorzugt liegt das Verhältnis zwischen der

Konzentration bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml im Bereich von 1 bis 2,5 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem

Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml im Bereich von 1 bis 1 ,8, bevorzugt im Bereich von 1 und 1 ,5.

Alternativ kann als Auslösemedium eine phosphatgepufferte-Lösung mit einem pH von 7 verwendet werden, die auf der Basis von 10 mMol Natriumphosphat, 150 mMol NaCI und Tween 20 erzeugt wurde. Hierbei wird das Glasfläschchen mit dem jeweiligen Volumen der Pufferlösung versetzt und für einen Zeitraum von 24 Wochen bei 40°C gelagert.

Bevorzugt wird hierbei als Auslösemedium eine phosphatgepufferte-Lösung mit den in Tabelle 3 gezeigten Konzentrationen (gemessen mittels ICP-Analyse vor Kontakt mit dem Glasvial) verwendet.

Tabelle 3: ICP-Konzentrationen der phosphatgepufferte-Lösung

Nach einer Lagerungszeit von 24 Wochen in phosphatgepufferter Lösung beträgt das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteiles bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 2,5, besonders bevorzugt maximal 2 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 1 ,8, besonders bevorzugt maximal 1 ,6. Eine Ausführungsform dieser Alternative sieht vor, dass nach einer Lagerungszeit von 48 Wochen das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteiles bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 2,5, besonders bevorzugt maximal 2 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 1 ,7, besonders bevorzugt maximal 1 ,5 beträgt. Bevorzugt liegt das Verhältnis zwischen der

Konzentration bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml im Bereich von 1 bis 2,5, bevorzugt 2 bis 1 und das Verhältnis zwischen der

Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml im Bereich von 1 bis 1 ,7 liegt.

Alternativ kann als Auslösemedium eine isotonische, 0,9%ige NaCI-Lösung verwendet werden. Hierbei wird das Glasfläschchen mit dem jeweiligen Volumen der 0,9%igen NaCI-Lösung versetzt und für einen Zeitraum von 24 Wochen bei 40°C gelagert. Bevorzugt wird als Auslösemedium eine entsprechende NaCI-Lösung mit den Konzentrationen gemäß Tabelle 4 verwendet.

Nach einer Lagerungszeit von 24 Wochen beträgt das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteiles bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 2,5, besonders bevorzugt maximal 2,2 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 1 ,6, besonders bevorzugt maximal 1 ,5. Eine Ausführungsform dieser Alternative sieht vor, dass nach einer Lagerungszeit von 48 Wochen das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteiles bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 2,5, besonders bevorzugt maximal 2,1 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 1 ,6, besonders bevorzugt maximal 1 ,5 beträgt. Bevorzugt liegt das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml im Bereich von 1 bis 2,5, bevorzugt im Bereich von 1 bis 2,2 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem

Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml im Bereich von 1 bis 1 ,5.

Alternativ kann als Auslösemedium eine 8,4%ige Natriumbicarbonat-Lösung verwendet werden. Hierbei wird das Glasfläschchen mit dem jeweiligen Volumen der Natriumbicarbonat-Lösung versetzt und für einen Zeitraum von 24 Wochen bei 40°C gelagert. Bevorzugt wird in dieser Ausführungsform als Auslösemedium eine Natriumbicarbonat-Lösung mit den in Tabelle 5 gezeigten Konzentrationen verwendet.

Nach einer Lagerungszeit von 24 Wochen beträgt hier das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteiles bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 4,5 besonders bevorzugt maximal 1 ,5 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml maximal 2,1 , besonders bevorzugt maximal 1 ,4. Bevorzugt liegt das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml im Bereich von 1 bis 4,5 oder sogar im Bereich von 1 und 1 ,5 und das Verhältnis zwischen der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml im Bereich von 1 bis 2,1 , bevorzugt im Bereich von 1 und 1 ,4.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung beträgt das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml nach einer Auslaugzeitraum von 24 Wochen mit destilliertem Wasser bei 40°C maximal 2,5, bevorzugt maximal 1 ,7. Insbesondere liegt das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der

Konzentration bei einem Füllvolumen von 1 ml im Bereich von 1 und 2,5 oder sogar 1 und 1 ,7.

Eine Weiterbildung der Erfindung sieht vor, dass das Glasfläschchen aus einem

Mehrkomponentenglas umfassend zumindest eines der Bestandteile aus der Gruppe gebildet von Si, B, AI, Na, K und/oder Ca, besteht. Gemäß einer Ausführungsform dieser Weiterbildung handelt es sich bei dem ausgelösten Glasbestandteil um zumindest einen der Bestandteile aus der Gruppe mit den Elementen Si, B, AI, Na, K und Ca.

Insbesondere ist das Mehrkomponentenglas ein Borosilikatglas, bevorzugt ein Neutralglas-Glas. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von Neutralgläsern mit einer

Hydrolysebeständigkeit der Klasse I herausgestellt. Unter Neutralglas wird ein Borosilikatglas verstanden, welches signifikante Anteile an B2O3, AI2O3, Alkalimetalloxide und/oder

Erdalkalioxide aufweist. Auf Grund ihrer chemischen Zusammensetzung weisen Neutralgläser dabei eine hohe Hydrolysebeständigkeit auf. Unter der Hydrolsysebeständigkeit wird dabei insbesondere die Beständigkeit gegen ein Auslösen von löslichen Glasbestandteilen, insbesondere von Ionen, verstanden. Die Hydrolysebeständigkeit des Glases kann

beispielsweise durch Titration der entsprechenden ausgelösten Bestandteile im Auslösemedium, d.h. in der Flüssigkeit, die unter den jeweiligen Testbedingungen in Kontakt mit der

Glasoberfläche gekommen ist, quantifiziert werden. Eine Bestimmung kann hierbei an einer Glasoberfläche eines entsprechenden Glasfläschchens bzw. Vials oder aber auch an

Glaskörnern (ISO 719 oder ISO720) bestimmt werden. Als vorteilhaft hat sich die Verwendung eines Glases mit den folgenden Bestandteilen in Gewichts-% herausgestellt:

B2O3 > 8, bevorzugt e - 12

Si0 ₂ 65 - 85, bevorzugt 70 - 80

Na2Ü + K2O 4 - 8

MgO + CaO + BaO + SrO 0 - 5

AI2O3 2 - 7 In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das Glas eine

Zusammensetzung mit den folgenden Bestandteilen in Gewichts-% auf:

B2O3 10,5

Si0 ₂ 75

Na ₂ Ü + K ₂ O 7

MgO + CaO + BaO + SrO 1 ,5

AI2O3 5

Gemäß einer Ausführungsform beträgt bei Auslösen des Glasfläschchens mit aufbereitetem Wasser bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 2 ml für Silizium maximal 1 ,5, für Natrium maximal 2,5 und/oder für Bor maximal 3. Bevorzugt weist das als Auslösemedium verwendete, aufbereitete Wasser die in Tabelle 1 aufgeführten Konzentrationen auf.

Insbesondere liegt das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 1 ml und der Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 2 ml für Silizium im Bereich von 1 bis 1 ,5, für Natrium im Bereich von 1 bis 2,1 und/oder für Bor im Bereich von 1 bis 2,5.

Alternativ oder zusätzlich beträgt bei Auslösen des Glasfläschchens mit aufbereitetem Wasser bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen das Verhältnis zwischen der Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und der

Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 1 ml für Silizium maximal 1 ,5, für Natrium maximal 1 ,6 und/oder für Bor maximal 2.

Gemäß einer Ausführungsform beträgt bei Auslösen des Glasfläschchens mit aufbereitetem Wasser bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen die Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 0,5 ml für Silizium maximal 6 mg/l, für Natrium maximal 3 mg/l, für Aluminium maximal 0,6 mg/l, für Calcium maximal 0,2 mg/l und/oder für Bor maximal 1 ,3 mg/l. Bevorzugt weist das als Auslösemedium verwendete, aufbereitete Wasser die in Tabelle 1 aufgeführten Konzentrationen auf. Eine weitere Ausführungsform sieht vor, dass bei Auslösen des Glasfläschchens mit aufbereitetem Wasser bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen bei einem Füllvolumen von 0,5 ml die Konzentration des ausgelösten Bestandteiles für Silizium im Bereich von 3 bis 6 mg/l, für Bor im Bereich von 0,8 bis 1 ,6 mg/l, für Natrium im Bereich von 1 ,6 bis 4 mg/l, für Calcium im Bereich von 0,05 bis 0,5 mg/l und/oder für Aluminium im Bereich von 0,1 bis 1 mg/l liegt.

Alternativ oder zusätzlich liegen nach einem Auslösen des Glasfläschchens unter den oben genannten Bedingungen und einem Füllvolumen von 1 ml die Konzentration des ausgelösten Bestandteiles für Silizium im Bereich von 3 bis 6 mg/l, für Bor im Bereich von 0,4 bis 1 mg/l, für Natrium im Bereich von 1 ,5 bis 2,5 mg/l für Calcium im Bereich von 0,05 bis 0,25 mg/l und/oder für Aluminium im Bereich von 0,1 bis 0,7 mg/ml.

Durch diese geringen Konzentrationen kann auch bei längerer Lagerung der pharmazeutischen Zubereitung eine Beeinflussung der Wirksamkeit durch migrierende Glasbestandteile vermieden werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform beträgt bei Auslösen des Glasfläschchens mit einer 15%igen KCI-Lösung, insbesondere mit einer KCI-Lösung gemäß Tabelle 2, bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen mit einem Füllvolumen von 0,5 ml die

Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 0,5 ml für Silizium maximal 3 mg/l, für Natrium maximal 3,5 mg/l, für Calcium maximal 0,6 mg/l und/oder für Bor maximal 1 ,3 mg/l. Bevorzugt liegt die Konzentration des ausgelösten Bestandteiles für Silizium im Bereich von 1 bis 3 mg/l, für Bor im Bereich von 0,2 bis 1 ,2 mg/l, für Natrium im Bereich von 1 ,8 bis 3,5 mg/l und/oder für Calcium im Bereich von 0,2 bis 1 mg/l.

Alternativ oder zusätzlich beträgt bei Auslösen des Glasfläschchens mit einer 15%igen KCI- Lösung, insbesondere mit einer KCI-Lösung gemäß Tabelle 2, bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen mit einem Füllvolumen von 1 ml die Konzentration des ausgelösten Bestandteils für Silizium maximal 2 mg/l, für Natrium maximal 3 mg/l, für Calcium maximal 0,5 mg/l und/oder für Bor maximal 1 ,0 mg/l. Bevorzugt liegt die Konzentration des ausgelösten Bestandteiles für Silizium im Bereich von 1 bis 2 mg/l, für Bor im Bereich von 0,2 bis 1 ,0 mg/l, für Natrium im Bereich von 1 ,8 bis 3 mg/l und/oder für Calcium im Bereich von 0,2 bis 0,5 mg/l.

Eine weitere Ausführungsform sieht vor, dass bei Auslösen des Glasfläschchens mit einer 0,9%igen NaCI-Lösung, insbesondere mit einer NaCI-Lösung gemäß Tabelle 3, bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen mit einem Füllvolumen von 0,5 ml die Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 0,5 ml für Silizium maximal 4 mg/l, für Calcium maximal 0,6 mg/l und/oder für Bor maximal 1 ,3 mg/l beträgt.

Bevorzugt liegt die Konzentration des ausgelösten Bestandteiles für Silizium im Bereich von 2 bis 4 mg/l, für Bor im Bereich von 0,6 bis 1 ,5 mg/l, und/oder für Calcium im Bereich von 0,2 bis 1 mg/l.

Alternativ oder zusätzlich beträgt bei Auslösen des Glasfläschchens mit 0,9%igen NaCI-Lösung, insbesondere mit einer NaCI-Lösung gemäß Tabelle 3, bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen mit einem Füllvolumen von 1 ml die Konzentration des ausgelösten Bestandteils für Silizium maximal 3,5 mg/l, für Calcium maximal 0,5 mg/l und/oder für Bor maximal 1 ,5 mg/l beträgt. Bevorzugt liegt die Konzentration des ausgelösten Bestandteiles für Silizium im Bereich von 2 bis 3,5 mg/l, für Bor im Bereich von 0,2 bis 1 ,3 mg/l, und/oder für Calcium im Bereich von 0,2 bis 0,5 mg/l.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform beträgt bei Auslösen des Glasfläschchens mit einer 8,4%igen NaHC03-Lösung, insbesondere mit einer 8,5%igen NaHC03-Lösung gemäß Tabelle 4, bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen mit einem Füllvolumen von 0,5 ml die Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 0,5 ml für Silizium maximal 15 mg/l, für Calcium maximal 2,8 mg/l und/oder für Bor maximal 3 mg/l.

Bevorzugt liegt die Konzentration des ausgelösten Bestandteiles für Silizium im Bereich von 3 bis 15 mg/l und/oder für Bor im Bereich von 0,2 bis 3 mg/l.

Alternativ oder zusätzlich beträgt bei Auslösen des Glasfläschchens mit der oben genannten NaHC03-Lösung, bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen mit einem Füllvolumen von 1 ml die Konzentration des ausgelösten Bestandteils für Silizium maximal 7 mg/l, für Calcium maximal 5 mg/l und/oder für Bor maximal 1 ,5 mg/l. Bevorzugt liegt die

Konzentration des ausgelösten Bestandteiles für Silizium im Bereich von 3 bis 10 mg/l, und/oder für Bor im Bereich von 0,2 bis 1 ,5 mg/l.

Eine weitere Ausführungsform sieht vor, dass bei Auslösen des Glasfläschchens mit einer phosphatgepufferten Lösung mit einem pH Wert von 7 als Auslösemedium, insbesondere mit einer entsprechenden Pufferlösung gemäß Tabelle 5, bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen mit einem Füllvolumen von 0,5 ml die Konzentration des ausgelösten Bestandteils bei einem Füllvolumen von 0,5 ml für Silizium maximal 10 mg/l, für Calcium maximal 1 mg/l und/oder für Bor maximal 3 mg/l beträgt. Bevorzugt liegt die Konzentration des ausgelösten Bestandteiles für Silizium im Bereich von 5 bis 10 mg/l und/oder für Bor im Bereich von 0,5 bis 2,5 mg/l.

Alternativ oder zusätzlich beträgt bei Auslösen des Glasfläschchens mit der oben genannten NaHC03-Lösung, bei einer Temperatur von 40°C und einer Lagerzeit von 24 Wochen mit einem Füllvolumen von 1 ml die Konzentration des ausgelösten Bestandteils für Silizium maximal 8 mg/l, für Calcium maximal 0,5 mg/l und/oder für Bor maximal 2 mg/l. Bevorzugt liegt die

Konzentration des ausgelösten Bestandteiles für Silizium im Bereich von 8 bis 4 mg/l, und/oder für Bor im Bereich von 3 bis 0,2 mg/l.

Durch diese geringen Konzentrationen in unterschiedlichen Flüssigkeiten als Auslösemedien kann auch bei längerer Lagerung der pharmazeutischen Zubereitung eine Beeinflussung der Wirksamkeit durch migrierende Glasbestandteile verhindert werden. Durch die geringe Migrationslast auch in bodennahen Bereichen eigenen sich die Glasfläschchen insbesondere zur Verwendung zur Befüllung mit pharmazeutischen Zubereitungen mit geringen Befüllungsgraden. So sieht eine Ausführungsform der Erfindung vor, dass der Befüllungsgrad maximal 0,125 oder sogar nur maximal 0,1 bezogen auf das Randvollvolumen beträgt.

Das Glasfläschchen weist ein Randvollvolumen kleiner 4,5 ml auf. Bevorzugt liegt das entsprechende Nennvolumen im Bereich von 1 bis 2 ml. Bei einem Glasfläschchen mit einem Nennvolumen von 2 ml liegt der Nennbefüllungsgrad, d.h. das Verhältnis von Füllvolumen zu Nennvolumen bevorzugt bei maximal 0,5 oder sogar maximal 0,25.

Eine Weiterbildung der Erfindung sieht vor, dass das Glasfläschchen (1 ) aus einem borhaltigem Mehrkomponentenglas besteht und die mittlere Konzentration der Borionen, gemessen anhand eines Konzentrationstiefenprofils bei einer Tiefe im Bereich von 10 bis 30 nm für Borionen einen Mittelwert aufweist, weicher eine Überhöhung von maximal 30 % , bevorzugt maximal 25% und besonders bevorzugt maximal 20% gegenüber einer mittleren Konzentration von Borionen gemessen anhand eines Konzentrationstiefenprofils bei einer Tiefe im Bereich von 10 bis 30 nm in der Behältermitte aufweist, wobei die Behältermitte von der Unterseite des Bodens in Richtung auf die Öffnung des Fläschchens bestimmt wird. Gemäß einer Ausführungsform liegt die Überhöhung im Konzentrationsprofil der Borionen in Bereich von 10 bis 25%.

Insbesondere kann das Konzentrationstiefenprofil bei einer Tiefe im Bereich von 10 bis 30 nm in einem umgeformten bodennahen Wandbereich für Borionen eine Überhöhung von maximal 30 % gegenüber einem oberen, nicht umgeformten Wandbereich aufweisen. Bevorzugt weist das Konzentrationstiefenprofil bei einer Tiefe von 10 bis 30 nm in einem umgeformten bodennahen Wandbereich für Borionen eine Überhöhung von maximal 25 % oder sogar nur 20 % gegenüber einem oberen Wandbereich auf. Unter dem bodennahen Wandbereich wird im Sinne der Erfindung der Bereich der Innenwand des Glasfläschchens verstanden, welcher von der Außenseite, beziehungsweise Unterseite des Glasbodens 1 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 3 mm beabstandet ist. Der obere, nicht umgeformte Wandbereich ist dabei insbesondere 8 bis 20 mm, bevorzugt 10 bis 15 mm vom Boden des Glasfläschchens beabstandet. Das Konzentrationstiefenprofil wurde dabei mittels TOF-Sekundärionen-Massenspektroskopie (TOF-SIMS) im Rahmen der ISO 17025 und spezifisch gemäß der ISO 181 16 ermittelt. Zur Tiefen kalibrierung wurde die Analysentiefe über die Sputterzeit aus der Abtragsrate bestimmt. Diese Abtragsrate wurde an einem Referenzglas bestimmt. Die äußeren 5 nm des Glases wurden für die Auswertung nicht berücksichtigt, da hier Oberflächenverunreinigungen sowie noch nicht vollständig ausgebildeter Ladungs-Sputtergleichgewichte vorliegen können.

Unter dem bodennahen Wandbereich wird im Sinne der Erfindung der Bereich der Innenwand des Glasfläschchens verstanden, welcher von der Außenseite, beziehungsweise Unterseite des Glasbodens 1 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 3 mm beabstandet ist. Der obere, nicht umgeformte Wandbereich ist dabei insbesondere 8 bis 20 mm, bevorzugt 10 bis 15 mm vom Boden des Glasfläschchens beabstandet.

Eine Überhöhung der Borkonzentration in den bodennahen Bereichen ist dabei insbesondere darauf zurück zu führen, dass beim Umformprozess zur Fierstellung der Glasfläschchen auf Grund der hohen Temperaturen Glasbestandteile, insbesondere Borate, aus dem Boden ausdampfen und anschließend auf Grund des Temperaturgradienten zwischen Boden und bodennahen Wandbereichen in die bodennahen Wandbereiche eindiffundieren und so zu einer Erhöhung der Borionenkonzentration in den oberflächennahen Glasschichten führen.

Dies kann sich insofern nachteilig auf die chemische Stabilität und das Auslöseverhalten des Glases im bodennahen Wandbereich auswirken, da es durch die erhöhte Borkonzentration in den oberflächennahen Glasschichten zu einer Mischungslücke im Phasendiagramm kommen kann. Dies kann bei der Abkühlung der oberflächennahen Glasschicht eine Phasentrennung zur Folge haben. Neben einer geringeren mechanischen Stabilität kann eine Phasentrennung auch zu einer verstärkten Migration von Glasbestandteilen in das Füllmedium führen. Dies kann beispielsweise durch eine schwächere Einbindung von einzelnen Glasbestandteilen in die jeweilige Phase erfolgen, was zu einer erhöhten Mobilität der jeweiligen Bestandteile führen kann.

Eine Ausführungsform der Erfindung sieht vor, dass das Glasfläschchen im bodennahen Wandbereiche ab einer Tiefe von 150 nm, bevorzugt ab einer Tiefe von 100 nm und besonders bevorzugt ab einer Tiefe von 50 nm für die Konzentration der Borionen einen Plateauwert aufweist. Unter einem Plateauwert werden insbesondere weitgehend konstante Werte verstanden, die nicht mehr als 20%, bevorzugt nicht mehr als 10% vom Mittelwert des konstanten Wertes für größere Tiefen (> 200 nm) abweichen.

Durch die erfindungsgemäße geringe Überhöhung der Borionenkonzentration sowie den Konzentrationsverlauf in der Glaswandung wird eine Phasentrennung vermieden, so dass das Glas auch im bodennahen Wandbereich eine hohe chemische und mechanische Stabilität aufweist. Gemäß einer Ausführungsform ist das Glas der gesamten Innenwandung des

Glasfläschchens, also auch in einem bodennahen Wandbereich, bis zu einer Tiefe von zumindest 200 nm einphasig.

Die beschriebenen Glasfläschchen können beispielsweise mit Hilfe des folgenden

Herstellungsverfahrens erhalten werden. Das Herstellungsverfahren umfasst hierbei zumindest die folgenden Schritte

- lokales Erwärmen eines Endes eines Glasrohrs,

- Abtrennen des lokal erwärmten Endes des Glasrohrs unter Ausbildung eines

Glasfläschchens mit einem geschlossenen Boden, und

- weitere Formung des Bodens des Glasfläschchens.

Hierbei wird das ausgebildete Glasfläschchen nach dem Abtrennen von dem Glasrohr bevorzugt kopfüber gehalten und bei der weiteren Formung des Bodens wird mit Hilfe eines Spülgases eine Spülgasströmung im Inneren des Glasfläschchens erzeugt. Dadurch kommt es nicht zu einer Diffusion der Borate in die Glasoberfläche der bodennahen Bereiche.

Gemäß einer Ausführungsform strömt das Spülgas über die Einfüllöffnung mittig ein- oder aus und außermittig aus oder ein, so dass sich ein Staudruck ausbildet. Durch dieses Strömungsprofil werden Borate, welche während des Umformprozesses aus dem Boden ausdampfen, besonders gut mit dem Spülgas aus dem Glasfläschchen geleitet.

Durch die hohe chemische Stabilität der Glasinnenwand auch im bodennahen Bereich kann auf weitere Maßnahmen wie beispielsweise eine Ammoniumsulfatbehandlung oder einen Ätzprozess verzichtet werden. Ebenso weist die Oberfläche der Innenwand gemäß einer Ausführungsform keine Beschichtung auf. Das Glasfläschchen zeigt durch sein Auslöseverhalten, insbesondere auf Grund der spezifischen Eigenschaften der Glasoberfläche in den bodennahen Randbereichen, nur geringe

Wechselwirkungen mit pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise therapeutische Proteine, monoklonale Antikörper oder Vakzine. Gemäß einer Ausführungsform enthält die pharmazeutische Wirkstoffzubereitung, mit der das Glasfläschchen befüllt ist daher

therapeutische Proteine, monoklonale Antikörper und/oder Vakzine.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung weist das Glas am Boden an der Innenwandung eine Zusammensetzung mit einem höheren Si02-Anteil als an der Seitenwand und an deren Übergang in den Boden aufweist.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist die Konzentration der Siliziumionen gemessen an einem Meßort an der Bodeninnenseite des Glasfläschchens um zumindest 10%, bevorzugt um zumindest 15% gegenüber einem Meßort in der Ebene der Behältermitte oder einem oberen Wandbereich erhöht. Zur Ermittlung der Konzentrationsüberhöhung wird hierbei ein

Konzentrationstiefenprofil bei einer Tiefe im Bereich von 5 bis 15 nm erstellt. Aus den so erhaltenen Meßdaten wird der Mittelwert erhalten und mit dem entsprechenden Mittelwert aus einem Meßort in der Behältermitte verglichen. Die Lage der Ebene der Behältermitte wird dabei von der Unterseite des Bodens in Richtung auf die Öffnung des Fläschchens bestimmt.

Insbesondere weist ein SIMS-Konzentrationstiefenprofil des Glases im Bereich des Bodens bei einer Tiefe im Bereich von 5 bis 15 nm für Siliziumionen eine Überhöhung von zumindest 10 %, bevorzugt von zumindest 20 % gegenüber einem oberen Wandbereich auf.

Die Konzentration von S1O2 im Boden des Glasfläschchens kann hierbei zumindest um den Faktor 1 ,2 oder sogar zumindest um den Faktor 1 ,3 gegenüber der Si02-Konzentration in einem oberen Wandbereich des Glasfläschchens erhöht sein. Bevorzugt liegt der Faktor im Bereich von 1 ,1 und 1 ,4.

Durch den hohen Siliziumanteil weist der Boden des Glasfläschchens eine hohe chemische Stabilität auf. Die Erhöhung des Siliziumanteils korreliert zudem mit einer Verarmung des Glases an anderen Glasbestandteilen. Im Fall von Borosilikaten handelt es sich hierbei insbesondere um Borionen und Alkaliionen, welche während des Umformprozesses zur Herstellung des Bodens ausdampfen.

Gemäß einer Ausführungsform ist die über die Meßwerte gemittelte Konzentration der

Natriumionen gemessen an einem Meßort an der Bodeninnenseite anhand eines

Konzentrationstiefenprofils bei einer Tiefe im Bereich von 5 bis 15 nm um zumindest den Faktor 1 ,5 bevorzugt um zumindest den Faktor 2, besonders bevorzugt um zumindest den Faktor 2,5 kleiner als der entsprechend ermittelte Mittelwert der Natriumkonzentration an einem Meßort in der Ebene der Behältermitte. Bevorzugt liegt der Faktor im Bereich von 1 ,6 und 2,2. Eine Ausführungsform sieht vor, dass das SIMS-Tiefenprofil des Glases im Bereich des Bodens bei einer Tiefe im Bereich von 5 bis 15 nm für Natriumionen eine Verringerung von zumindest 20%, bevorzugt zumindest 40% gegenüber einem oberen Wandbereich aufweist. Die Konzentration von Natrium im Boden des Glasfläschchens kann hierbei insbesondere zumindest um den Faktor 1 ,5 oder sogar zumindest um den Faktor 1 ,8 und besonders bevorzugt sogar zumindest um den Faktor 2,5 gegenüber der Natriumkonzentration in einem oberen Wandbereich des

Glasfläschchens verringert sein.

Des Weiteren kann der Boden des Glasfläschchens gegenüber einem oberen Wandbereich des Glasfläschchens eine verringerte Calciumkonzentration aufweisen. Insbesondere kann der Mittelwert der Konzentration, ermittelt durch ein SIMS-Konzentrationstiefenprofil für Calcium bei einer Tiefe im Bereich von 10 bis 30 nm, am Boden des Glasfläschchens eine Verringerung von zumindest 20%, bevorzugt zumindest 30% gegenüber dem entsprechend ermittelten Mittelwert der Konzentration in einem oberen Wandbereich des Glasfläschchens aufweisen. Insbesondere kann die Konzentration von Calcium im Boden des Glasfläschchens zumindest um den Faktor 1 ,3 oder sogar zumindest um den Faktor 1 ,6 gegenüber der Calciumkonzentration in einem oberen Wandbereich des Glasfläschchens verringert sein.

Alternativ oder zusätzlich kann der Boden des Glasfläschchens gegenüber einem oberen Wandbereich des Glasfläschchens eine verringerte Borkonzentration aufweisen. Insbesondere kann das SIMS-Tiefenprofil für Bor bei einer Tiefe im Bereich von 10 bis 30 nm für Borionen eine Verringerung von zumindest 60%, bevorzugt zumindest 80% aufweisen. So kann die

Konzentration der Borionen, gemessen an einem Meßort an der Bodeninnenseite anhand eines Konzentrationstiefenprofils bei einer Tiefe im Bereich von 10 bis 30 nm einen über die Meßwerte des Konzentrationstiefenprofils gemittelten Wert aufweisen, welcher eine Verringerung zum zumindest den Faktor 3 bevorzugt um zumindest den Faktor 2 , besonders bevorzugt um zumindest den Faktor 5 gegenüber einer Konzentration von Borionen gemessen anhand eines Konzentrationstiefenprofils bei einer Tiefe im Bereich von 10 bis 30 nm mit einem Meßort in der Ebene der Behältermitte aufweist, wobei die Lage der Ebene der Behältermitte von der Unterseite des Bodens in Richtung auf die Öffnung des Fläschchens bestimmt wird.

Das Glasfläschchen weist gemäß diesen Ausführungsformen somit eine inhomogene

Konzentrationsverteilung von Glasbestandteilen bezogen auf die unterschiedlichen Bereiche Boden, bodennaher Wandbereich und oberer Wandbereich auf. Dies ist vorteilhaft, da der Boden eine verringerte Konzentration an auslösbaren Glasbestandteilen wie Bor, Alkali- oder

Erdalkaliionen aufweist. Somit ist auch die Migrationslast, die vom Boden des Glasfläschchens ausgeht, geringer als die Migrationslast der übrigen Bereiche des Glasfläschchens. Bei geringen Füllgraden und in Zusammenhang mit der üblichen stehenden Lagerung der Pharmapackmittel wirkt sich dieser positive Effekt besonders stark aus, da hier stets der Boden von der Flüssigkeit bedeckt wird während nur ein geringer Anteil der Wandoberfläche in Kontakt mit der Flüssigkeit kommt.

Bevorzugt weist das Glasfläschchen mit der pharmazeutischen Zubereitung einen Verschluss, bevorzugt einen Sterilverschluss auf.

Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Medizinprodukt, umfassend ein entsprechendes mit einer flüssigen pharmazeutischen Wirkstoffzubereitung befülltes und verschlossenes Glasfläschchen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Nachfolgend wird die Erfindung an Hand von Figuren und Ausführungsbeispielen näher beschrieben. Es zeigen:

Fig. 1 eine schematische Darstellung eines Glasfläschchens,

Fig. 2 bis Fig. 5 das Auslösungsverhalten eines Glasfläschchens als Ausführungsbeispiel sowie eines aus dem Stand der Technik bekannten Glasfläschchens für Borionen bei unterschiedlichen Flüssigkeiten als Auslösemedium,

Fig. 6 bis Fig. 10 das Auslösungsverhalten bezüglich Siliziumionen bei unterschiedlichen Flüssigkeiten als Auslösemedium,

Fig. 1 1 bis Fig. 12 das Auslösungsverhalten bezüglich Natrium bei unterschiedlichen

Flüssigkeiten als Auslösemedium,

Fig. 13 bis Fig. 16 das Auslösungsverhalten bezüglich Calcium bei unterschiedlichen

Flüssigkeiten als Auslösemedium,

Fig. 17 bis Fig. 21 die ausgelöste Borionenkonzentration eines Ausführungsbeispiels sowie eines aus dem Stand der Technik bekannten Glasfläschchens bei unterschiedlichen Flüssigkeiten als Auslösemedium,

Fig. 22 bis Fig. 26 die ausgelöste Siliziumkonzentration eines Ausführungsbeispiels sowie eines aus dem Stand der Technik bekannten Glasfläschchens bei unterschiedlichen Flüssigkeiten als Auslösemedium,

Fig. 27 bis Fig. 28 die ausgelöste Natriumionenkonzentration eines Ausführungsbeispiels sowie eines aus dem Stand der Technik bekannten Glasfläschchens bei unterschiedlichen

Flüssigkeiten als Auslösemedium, Fig. 29 bis Fig. 30 die ausgelöste Calciumionenkonzentration eines Ausführungsbeispiels sowie eines aus dem Stand der Technik bekannten Glasfläschchens bei unterschiedlichen

Flüssigkeiten als Auslösemedium Fig. 31 die ausgelöste Aluminiumionenkonzentration eines Ausführungsbeispiels sowie eines aus dem Stand der Technik bekannten Glasfläschchens bei Auslösung mit Wasser

Fig. 32 SIMS-Intensitäts-Tiefenprofile unterschiedlicher Bereiche eines aus dem Stand der Technik bekannten Glasfläschchens,

Fig. 33 SIMS-Konzentrationsprofile für Borionen aus dem bodennahen Wandbereich eines Glasfläschchens zur erfindungsgemäßen Verwendung sowie eines aus dem Stand der Technik bekannten Glasfläschchens, Fig. 34a bis 34d eine schematische Darstellung von vier Phasen des Ausblasprozesses eines Verfahrens zur Fierstellung der erfindungsgemäßen Glasfläschchen

Fig. 35 eine SEM-Querschnitts-Aufnahme des bodennahen Bereiches eines Glasfläschchens zur erfindungsgemäßen Verwendung

Fig. 36 eine SEM-Querschnitts-Aufnahme des bodennahen Bereiches eines aus dem Stand der Technik bekannten Glasfläschchens und.

Fig. 37 und Fig. 38 SIMS-Intensitäts-Tiefenprofile für Bor und Natrium aus dem oberen

Wandbereich (5) und dem Boden (7) eines Glasfläschchens Bezuqszeichenliste

1 Glasfläschchen

2 Flaschenhals

3 Boden

4 Flüssigkeit

5 oberer Wandbereich

6 unterer Wandbereich

7 Innenwandung des Bodens

9 Füllvolumen

10 Flaschenhals

11 Randvollvolumen

12 Mittenebene

13 Bodenunterseite

14 herkömmliches Vial

15 Vial gemäß einer Ausführungsform

16 Reaktionszone

20 Innenwandung

21 Außenwandung

50, 51 , 52, 52 Spülgasströmung

54 heiße Zone

60, 61 Konzentrationstiefenprofil Vergleichsvial

70, 71 Konzentrationstiefenprofil Ausführungsbeispiel

200 Rohr

In Fig. 1 ist ein schematischer Querschnitt eines Glasfläschchens 1 dargestellt, welches mit einer Flüssigkeit 4 befüllt ist. Das Glasfläschchen 1 umfasst einem Boden 3 und eine Wandung 20, 21 , welche im oberen Bereich des Glasfläschchens 1 in einen Fialsbereich 10 übergeht und mit dem Rand 1 1 abschließt. Die Wandung bildet eine Außenwandung 20 und eine Innenwandung 20, wobei nur die Innenwandung 20 mit der Flüssigkeit 4 in Kontakt kommt. Die Ebene der

Behältermitte 12 wird von der Unterseite des Bodens 13 bestimmt. Das Glasfläschchen 1 weist ein Randvollvolumen < 4,5 ml auf, wobei unter dem

Randvollvolumen das gesamte Innenvolumen des Glasfläschchens bis zum oberen Rand 1 1 verstanden wird. Das tatsächliche Füllvolumen 9 wird durch das Volumen der Flüssigkeit 4 bestimmt. Erfindungsgemäß ist das Füllvolumen 9 zumindest um den Faktor 4 kleiner als das Randvollvolumen 1 1 . Der Befüllungsgrad des Glasfläschchens 1 als Quotient zwischen

Füllvolumen 9 und Randvollvolumen 1 1 ist daher kleiner 0,25.

Der geringe Befüllungsgrad hat zur Folge, dass die Flüssigkeit vorwiegend die Innenwandung 7 des Bodens sowie den bodennahen Wandbereich 6 bedeckt. Die Innenwandung des Bodens 7 und der bodennahe Wandbereich sind dabei die Bereiche des Glasfläschchens, welche beim Umformungsprozess zur Fierstellung des Fläschchens auf Grund der hohen

Prozesstemperaturen in ihrer Zusammensetzung am stärksten beeinflusst werden. Im Gegensatz dazu werden Wandbereiche, wie beispielsweise der obere Wandbereich 5, die weiter vom Boden 7 beabstandet sind, durch den Fierstellungsprozess weniger stark beeinflusst.

Der bodennahe Wandbereich 6 weist einen Abstand im Bereich von 0,5 bis 5 mm und der obere Wandbereich 5 einen Abstand im Bereich von 10 bis 20 mm von der Bodenaußenwand 7 auf.

In den Fig. 2 bis 31 wird das Auslösungsverhalten eines Ausführungsbeispiels sowie eines Vergleichsbeispiels bezüglich verschiedener Glasbestandteile mit unterschiedlichen Flüssigkeiten als Auslösungsmedium dargestellt. Hierbei wird das entsprechende Auslösungsverhalten des Ausführungsbeispiels in den Diagrammen als durchgezogene Linie und das Auslösungsverhalten des Vergleichsbeispiels als gestrichelte Linie dargestellt.

Bei dem Vergleichsbeispiel handelt es sich um ein aus dem Stand der Technik bekannten Glasfläschchen, die als Pharmapackmittel verwendet werden. Sowohl Ausführungsbeispiel als auch Vergleichsbeispiel sind aus einem Neutralglas der Klasse I gefertigt. Das Nennvolumen der beiden Glasfläschchen betrug jeweils 2 ml.

Zur Ermittlung des Auslösungsverhaltens wurden drei verschiedene Füllvolumina, 0,5 ml, 1 ml und 2 ml mit unterschiedlichen Flüssigkeiten als Auslösungsmedium betrachtet. Die so gefüllten Glasfläschchen wurden jeweils für t1 =24 Wochen und t2=48 Wochen bei 40°C gelagert. Nach Ablauf dieser Lagerzeiten wurden die Konzentrationen der verschiedenen ausgelösten, d.h. aus der Innenwandung 21 des Glasfläschchens in die Flüssigkeit übergegangenen Glasbestandteile mittels ICP-Verfahren gemessen. Hierbei wurde die Konzentration der Bestandteile Si, B, AI, Ca und in einigen Fällen Na bestimmt.

Nach Ablauf der Lagerzeiten wurden die Glasfläschchen verschiedenen Analyseverfahren unterworfen. Es wurden HR-ICP-MS (High Resolurion Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry) / ICP-OES (Inductively Coupled Plasma - Optical Emission Spectroscopy) Analysen durchgeführt, wobei jedes Füllvolumen (in doppelter Bestimmung) auf mindestens 5 ml jeden Satzes und beider Zugpunkte zusammengefasst wurde. Auf diese Weise wurden die Konzentrationen der in das Auslösemedium übergegangenen Glasbestandteile Si, B, AI, Ca und Na quantitativ bestimmt. Die Na-Konzentration wurde lediglich im Falle von Wasser und KCl als Füllmedium bestimmt

Das Ausführungsbeispiel und das Vergleichsbeispiel wurden mit folgenden Flüssigkeiten als Auslösemedium befüllt:

Probe 01 : Aufbereitetes Wasser

Probe 02: Aufbereitetes Wasser mit Dampfsterilisation

Probe 03: Isotonische Kochsalzlösung (0,9%)

Probe 04: Isotonische Kochsalzlösung (0,9%) mit Dampfsterilisation

Probe 05: Phosphathaltige Pufferlösung mit PH-Wert 7

Probe 06: NaHCOs, 8,4%

Probe 07: KCI-Lösung, 15%

Anschließend wurden die Glasfläschchen mit einem Gummistopfen und einer Aluminiumkappe verschlossen.

Bei den Proben 2 und 5 wurde zusätzlich vor der Lagerung der Glasfläschchen eine

Dampfsterilisation für 60 Minuten bei 121 °C durchgeführt. Bei allen Probe wurde während der Lagerung der Proben bei 40°C die Feuchtigkeit nicht geregelt.

Die Untersuchungsergebnisse werden in den folgenden Tabellen 6 bis 20 zusammengefasst. Tabelle 6 zeigt die ICP Ergebnisse für die Auslösemedien vor der Befüllung.

Tabelle 6: ICP Ergebnisse für die Auslösemedien vor der Befüllung Tabelle 7 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für aufbereitetes Wasser nach einer Lagerzeit von 24

Wochen.

Tabelle 7; HR-ICP-MS Ergebnisse für aufbereitetes Wasser

Tabelle 8 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für mit Wasser gefüllte und mit Dampf sterilisierte Proben nach einer Lagerzeit von 24 Wochen.

Tabelle 8: HR-ICP-MS Ergebnisse für mit aufbereitetem Wasser gefüllte und mit Dampf sterilisierte Proben

Tabelle 9 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für mit 0,9% NaCI gefüllte Proben nach einer Lagerzeit von 24 Wochen, wobei die relativen Messfehler mit k = 2 berechnet wurden.

Tabelle 10 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für mit 0,9% NaCI gefüllte und mit Dampf sterilisierte Proben nach einer Lagerzeit von 24 Wochen.

Tabelle 10: HR-ICP-MS Ergebnisse für mit 0,9% NaCI gefüllte und mit Dampf sterilisierte Proben

Tabelle 11 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für mit einer Phosphatpufferlösung gefüllte Proben nach einer Lagerzeit von 24 Wochen.

Tabelle 11: HR-ICP-MS Ergebnisse für mit einer Phosphatpufferlösung gefüllte Proben

Tabelle 12 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für mit 8,4% NaHCCh gefüllte Proben nach einer Lagerzeit von 24 Wochen.

Tabelle 12: HR-ICP-MS Ergebnisse für mit 8,4% NaHCÖ3 gefüllte Proben

Tabelle 13 zeigt die ICP-OES Ergebnisse für mit 15% KCl gefüllte Proben nach einer Lagerzeit von 24 Wochen.

Tabelle 13: ICP-OES Ergebnisse für mit 15% KCL gefüllte Proben

Tabelle 14 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für aufbereitetes Wasser nach einer Lagerzeit von 48 Wochen.

Tabelle 14: HR-ICP-MS Ergebnisse für mit aufbereitetem Wasser befüllte Proben

Tabelle 15 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für mit Wasser gefüllte und mit Dampf sterilisierte Proben nach einer Lagerzeit von 48 Wochen.

Tabelle 15: HR-ICP-MS Ergebnisse für mit aufbereitetem Wasser gefüllte und mit Dampf sterilisierte Proben Tabelle 16 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für mit 0,9% NaCI gefüllte Proben nach einer Lagerzeit von 48 Wochen.

Tabelle 16: HR-ICP-MS Ergebnisse für mit 0,9% NaCI gefüllte Proben

Tabelle 17 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für mit 0,9% NaCI gefüllte und mit Dampf sterilisierte Proben bei nach einer Lagerzeit von 48 Wochen, wobei die relativen Messfehler mit k = 2 berechnet wurden.

Tabelle 17: HR-ICP-MS Ergebnisse für mit 0,9% NaCI gefüllte und mit Dampf sterilisierte Proben

Tabelle 18 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für mit einer Phosphatpufferlösung gefüllte Proben nach einer Lagerzeit von 48 Wochen.

Tabelle 18: HR-ICP-MS Ergebnisse für mit einer Phosphatpufferlösung gefüllte Proben Tabelle 19 zeigt die HR-ICP-MS Ergebnisse für mit 8,4% NaHCCh gefüllte Proben nach einer Lagerzeit von 48 Wochen, wobei die relativen Messfehler mit k = 2 berechnet wurden.

Tabelle 19: HR-ICP-MS Ergebnisse für mit 8,4% NaHCÖ3 gefüllte Proben

Tabelle 20 zeigt die ICP-OES Ergebnisse für mit 15% KCl gefüllte Proben nach einer Lagerzeit von 48 Wochen, wobei die relativen Messfehler mit k = 2 berechnet wurden.

Tabelle 20: ICP-OES Ergebnisse für mit 15% KCL gefüllte Proben

Die Fig. 2 bis 5 zeigen das Auslösungsverhalten von Ausführungsbeispiel und Vergleichsbeispiel für Bor bei unterschiedlichen Auslösungsmedien. Hierbei wird in den entsprechenden

Diagrammen der Quotient der Konzentrationen beim dem jeweiligen Füllvolumen (0,5 ml, 1 ml und 2 ml) und bei der Konzentration bei einem Füllvolumen von 2 ml aufgetragen. Bei einem Füllvolumen von 0,5 ml wird im Wesentlichen der Boden des Glasfläschchens sowie die bodennahen Wandbereiche mit der Flüssigkeit benetzt und tragen somit zur Migrationslast bei. Die geringere Migrationslast von Wandbereichen mit einem größeren Abstand zum Boden geht dagegen nicht ein. Somit repräsentieren die Konzentrationen bei einem Füllvolumen von 0,5 ml das Auslöseverhalten vom Boden und den bodennahen Wandbereichen und somit die

Migrationslast bei sehr geringen Füllungsgraden. Bei einem Füllvolumen von 1 ml werden auch Wandbereiche mit einer geringeren Migrationslast bedeckt, so dass diese in die Gesamtmigrationslast eingeht. Ein Füllvolumen von 2 ml entspricht bei Ausführungs- und Vergleichsbeispiel dem Nennvolumen. Somit bedeckt der größte Teil der Flüssigkeit die unverformten Wandbereiche des Glasfläschchens. Entsprechend wird der Einfluss der hohen Migrationslast durch bodennahe Bereiche sehr gering bis vernachlässigbar.

Die Konzentrationsverhältnisse der ausgelösten Bestandteile bei einem Füllvolumen von 0,5 ml und 2 ml bzw. bei einem Füllvolumen von 1 ml und 2 ml sind dabei ein Maß für die Abweichung der Auslösestärke, die eine Flüssigkeit bei sehr geringen bzw. geringen Füllgraden erfährt zur Auslösestärke bei einem hohen Füllungsgrad. Ein Verhältnis von 1 ,6 würde dabei bedeuten, dass es keinen Unterschied in der Auslösestärke des entsprechenden Füllungsgrad zur Auslösestärke bei einem Füllungsgrad, der dem Nennvolumen des Glasfläschchens entspricht, gibt. Das Verhältnis der Konzentrationen bei 1 ml Füllvolumen und 2 ml Füllvolumen lässt dabei Rückschlüsse zu, bis zu welcher Flöhe, d.h. bis zu welcher Entfernung zum Boden das

Glasfläschchen, die Innenwandung des Glasfläschchens bedingt durch den Fierstellungsprozess, eine erhöhte Auslösestärke aufweist.

Aus den Fig. 2 bis 5 wird dabei ersichtlich, dass die Migrationslast, die durch Abgabe von Borionen aus den vom bodennahen Wandbereich ausgeht beim Ausführungsbeispiel

(durchgezogene Linie) wesentlich geringer ist als beim Vergleichsbeispiel (gestrichelte Linie).

Dies trifft hierbei für alle vier Auslösungsmedien zu. Beispielsweise ist das

Konzentrationsverhältnis von 0,5 ml Füllvolumen zu 2 ml Füllvolumen bei NaCI-Lösung als Auslösungsmedium (Fig. 4) beim Ausführungsbeispiel um mehr als den Faktor 3 geringer als beim Vergleichsbeispiel, d.h. die Auslösestärke der bodennahen Wandbereiche ist beim

Ausführungsbeispiel wesentlich geringer als bei dem Vergleichsbeispiel. Darüber hinaus ist bei allen Auslösemedien beim Ausführungsbeispiel das Konzentrationsverhältnis zwischen 1 ml und 2 ml wesentlich geringer als beim Vergleichsbeispiel.

Ein ähnliches Auslöseverhalten ist auch für die Glasbestandteile Silizium, Natrium und Calcium zu beobachten. So wird auch aus den Fig. 6 bis 16 deutlich, dass die Migrationslast, die durch Abgabe der Glasbestandteile aus dem bodennahen Wandbereich ausgeht, beim

Ausführungsbeispiel (durchgezogene Linie) wesentlich geringer ist als beim Vergleichsbeispiel (gestrichelte Linie). Dies wird beispielsweise an Hand des Auslösungsverhaltens von Silizium in den unterschiedlichen Auslösemedien deutlich (Fig. 6 bis 10). So zeigt Fig. 8, dass beim

Ausführungsbeispiel das Konzentrationsverhältnis von 0,5 ml zu 2 ml sogar kleiner als 1 ,5 ist, während das Vergleichsbeispiel ein Verhältnis von mehr als 5 zeigt. Ein Konzentrationsverhältnis von 0,5 ml zu 2 ml von kleiner 1 ,6 bedeute für die verwendeten Glasfläschchen, dass die Auslösestärke bei einem Füllvolumen von 0,5 ml sogar kleiner ist als die Auslösestärke bei einem Füllvolumen von 2 ml.

In den Fig. 17 bis 31 werden die ermittelten Konzentrationen der ausgelösten Glasbestandteile in verschiedenen Auslösemedien von Ausführungsbeispiel und Vergleichsbeispiel dargestellt.

Der größte Unterscheid zwischen Ausführungsbeispiel und Vergleichsbeispiel kann bei mit KCl gefüllten Glasfläschchen mit einem Füllvolumen von 0,5 ml beobachtet werden (Fig. 18, 23, 28, 30). Fig. 23 zeigt hierbei, dass sich die Siliziumkonzentrationen um einen Faktor von etwa 16 unterscheiden.

Nach einer Lagerung bei 40°C für t2 = 48 Wochen zeigte das Ausführungsbeispiel eine überlegene chemische Beständigkeit gegenüber dem Vergleichsbeispiel, insbesondere, wenn die Glasfläschchen mit einem niedrigen Füllvolumen gefüllt waren. Dieser Effekt wurde bei allen als Füllung verwendeten Lösungen beobachtet: aufbereitetes Wasser, 0,9% NaCI, phosphathaltige Pufferlösung, 8,4% NaHCCh und 15% KCl sowie bei Glasfläschchen mit und ohne

Dampfsterilisation.

Bei allen dargestellten Auslösemedien und ausgelösten Bestandteilen gilt, dass beim

Vergleichsbeispiel sowohl (wie oben beschrieben und in den Fig. 2 bis 16 dargestellt) das Konzentrationsverhältnis von 0,5 ml zu 2 ml größer ist als beim Ausführungsbeispiel, wie auch die gemessenen Konzentrationen der jeweiligen ausgelösten Glasbestandteile. Dies bedeutet, dass beim Ausführungsbeispiel insgesamt die Migrationslast kleiner ist als beim

Vergleichsbeispiel. Dieser Unterschied beschränkt sich hierbei nicht nur auf die bodennahen Wandbereiche, sondern ist in oberen Wandbereichen, die durch das Füllvolumen von 2 ml repräsentiert werden, gegeben.

In Fig. 32 werden die an einem Vergleichsbeispiel mittels SIMS ermittelten Tiefenprofile der Glasbestandteile Bor, Natrium, Aluminium und Silizium dargestellt. Hierbei wurden Tiefenprofile an vier verschiedenen Stellen des Glasfläschchens gemessen, nämlich auf der Außenwandung in einem unverformten, oberen Wandbereich des Fläschchens (a)), auf der Innenwandung in einem un verformten, oberen Wandbereich des Fläschchens (b)), auf der Innenwandung in einem bodennahen Wandbereich (c)) und auf der Außenwandung in einem bodennahen Wandbereich. Die in der x-Achse des Diagramms aufgetragenen Sputterzeiten sind dabei ein Maß für die jeweilige Glastiefe. So können hohen Sputterzeiten tiefe Bereiche im Glas zugeordnet werden.

Bei den Profilen b) aus den unverformten Wandbereichen ist bei geringen Sputterzeiten und somit in den oberflächennahen Glasbereichen das Natriumsignal stark erhöht, während bei den übrigen Glasbestandteilen im Wesentlichen keine Überhöhung zu beobachten ist. Es kann daraus geschlossen werden, dass in den unverformten Wandbereichen vorwiegend Natriumionen abgegeben werden. Somit wird in diesen Bereichen der größte Teil der Migrationslast durch die abgegebenen Natriumionen gebildet.

Die Tiefenprofile c) aus den bodennahen Wandbereichen zeigen neben einer Erhöhung der Natriumionensignale in oberflächennahen Glasbereichen eine deutliche Überhöhung der

Borsignale in diesen Bereichen. Eine starke Überhöhung der Borsignale in oberflächennahen Bereichen führt hierbei nicht nur zu einer erhöhten Migrationslast durch ausgelöste Borionen, sondern es kann durch die Konzentrationserhöhung auch zu einer oberflächennahen

Phasenseparation des Glases kommen, was zu einer Verringerten chemischen Stabilität führen kann.

In Fig. 33 sind die Konzentrationstiefenverläufe von Bor in einem bodennahen Wandbereich eines Ausführungsbeispiels (Kurve 2) sowie eines Vergleichsbeispiels (Kurve 1 ) dargestellt. Es wird deutlich, dass die Überhöhung der Borionenkonzentration beim Ausführungsbeispiel wesentlich geringer ist als beim Vergleichsbeispiel. Beide Gläser zeigen dabei ab einer Tiefe von ca. 200 nm einen vergleichbaren Plateauwert für die Borionenkonzentration.

Während das Ausführungsbeispiel jedoch bei einer Tiefe im Bereich von 10 bis 30 nm eine Überhöhung der Borkonzentration von weniger als 15 % gegenüber dem Plateauwert für die Borkonzentration ab einer Tiefe von 150 nm zeigt, so weist das Vergleichsbeispiel eine entsprechende Konzentrationsüberhöhung von mehr als 100% auf. Zudem sinkt die

Borkonzentration weniger stark als beim Ausführungsbeispiel, so dass der Plateauwert für die Borionenkonzentration erst bei einer Tiefe von ca. 150 nm erreicht wird, während beim

Ausführungsbeispiel der Plateauwert schon bei einer Tiefe von 100 nm erreicht wird.

Details zu einem möglichen Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Glasfläschchen sind in den Figuren 34a bis 34d gezeigt. Das Verfahren umfasst dabei zumindest die folgenden Schritte

Lokales lokales Erwärmen eines Endes eines Glasrohrs

das Abtrennen des lokal erwärmten Endes des Glasrohrs unter Ausbildung des Glasfläschchens mit einem geschlossenen Boden, und weitere Formung des Bodens des Glasfläschchens.

Das ausgebildete Glasfläschchen wird dabei vorzugsweise nach dem Abtrennen von dem Glasrohr kopfüber gehalten und während der weiteren Formung des Bodens mit Hilfe eines Spülgases durchgespült, so dass eine Spülgasströmung im Inneren des Glasfläschchens erzeugt wird. Es hat sich als besonders vorteilhaft herausgestellt, wenn das Spülgas über die Einfüllöffnung mittig ein- oder ausströmt und außermittig aus- oder einströmt.

In den Figuren 34a-34d sind vier Phasen eines Spülvorgangs einer Ausführungsform des oben beschriebenen Fierstellungsverfahrens dargestellt. Im Folgenden werden die einzelnen Phasen während der weiteren Formung der Böden der Glasfläschchen beschrieben:

- erste Phase (vgl. Fig. 34a): Start des Spül-Prozesses, wobei in dieser Phase zunächst eine

Spülgasströmung 50 im Inneren des Glasbehälters aufgebaut wird, und wobei das dabei aus dem Rohr 200 ausströmende Spülgas mit einem angemessenen Druck in das Innere des Glasfläschchens 100 geblasen wird, so dass dieser eintretende Spülgasströmungs-Anteil 51 zunächst gegen das heiße Gas 54 an der Bodenzone des Glasbehälters drückt

- zweite Phase (vgl. Fig. 34b): Ausbilden eines reinigenden Spülgasströmungs-Anteils 52, wobei sich dieser reinigende Spülgasströmungs-Anteil 52 zwischen dem heißen Gas 54 an der Bodenzone des Glasbehälters und dem eintretenden Spülgasströmungs-Anteil 51 in der Nähe des Glasfläschchen-Bodens halbkreisförmig ausbildet. Diese Phase beginnt unmittelbar nach der ersten Phase, was insbesondere von dem Druck des einströmenden Spülgases und den geometrischen Verhältnissen in der Umgebung des vorderen Endes des Rohrs und der

Einfüllöffnung abhängt.

- dritte Phase (vgl. Fig. 34c): Ausbilden eines austretenden Spülgasströmungs-Anteils 53, wobei dieser austretende Spülgasströmungs-Anteil 53 allenfalls minimal mit dem eintretenden

Spülgasströmungs-Anteil 51 und dem reinigenden Spülgasströmungs-Anteil 52 wechselwirkt und insbesondere keine Turbulenzen ausbildet, so dass das verunreinigte, heiße Spülgas 54 aus dem Glasfläschchen herausgeblasen oder abgesaugt wird. - vierte Phase (vgl. Fig. 34d): Beenden des Spül-Prozesses, wobei der Druck des einströmenden Spülgases 50 vermindert wird und die letzten Verunreinigungen aus dem Glasfläschchen heraus gespült werden.

Die Figuren 35 und 36 zeigen SEM Querschnittsanalysen in der Wandung im bodennahen Wandbereich für jeweils ein ausgewähltes Ausführungsbeispiel (Fig. 35) und ein

Vergleichsbeispiel (Fig. 36). Beide Gläschen wurden zuvor über 48 Wochen mit 0,5 ml einer NaCI-Lösung gefüllt und bei 40°C stehend gelagert.

Fig. 35 zeigt hierbei die homogene Struktur des Glases beim Ausführungsbeispiel. Größere Oberflächendefekte sind nicht erkennbar, das Glas ist im untersuchten Querschnittsbereich ohne strukturelle Auffälligkeiten. Im Unterschied dazu weist das Glas des Vergleichsbeispiels eine poröse Schicht auf, die sich bis zu einer Tiefe von ca. 325 nm erstreckt (Reaktionsschicht 16). Diese Schicht ist durch die Wechselwirkung der NaCI-Lösung mit der Phasen-separierten Glasschicht entstanden. Die dadurch entstandene Mikrorauheit kann dabei auch als Anzeichen für eine Glaskorrosion gewertet werden. Beim Vergleichsbeispiel wird der bodennahe

Wandbereich durch die Phasentrennung verändert...

Beim Ausführungsbeispiel tritt eine derartige Phasenseparation dagegen nicht auf, was zu der hohen chemischen Beständigkeit und vergleichsweise geringen Migrationslast selbst in den bodennahen Wandbereichen führt.

Die hohe chemische Beständigkeit kann auch mit Hilfe des sogenannten„Quick-Tests“, d.h. eines Schnelltests verdeutlicht werden. Allgemein gibt der Quiektest dabei Aufschluss, in wie weit eine Reaktionsschicht von der Innenwand eines Glasfläschchens ausgebildet ist. Eine

Reaktionsschicht führt dabei im Allgemeinen zu einer geringeren chemischen Beständigkeit sowie zu einer erhöhten Tendenz zur Schichtablösung. Ein Indikator für das Risiko der

Schichtablösung ist hierbei die aus dem Glasfläschchen unter den standardisierten

Testbedingungen ausgelöste Menge an Natriumoxid.

Hierbei wurden Glasfläschchen mit verschiedenen Nennvolumina mit zwei verschiedenen Verfahren zur Dampfsterilisation belastet und die Natriumabgabe der Innenfläche gemessen. Hierbei erfolgte der Test unter Berücksichtigung der Normen„European Pharmacopeia, Kapitel 3.2.1 sowie der ISO 4802-2.

Die leeren Glasfläschchen wurden mit dem Boden nach oben durch Dampfsterilisation belastet, so dass es für 240 Minuten bei 121 °C zu einer Wechselwirkung mit der inneren Atmosphäre kommt. Anschließend werden die Glasfläschchen, abhängig vom Nominalvolumen, mit dem gegebenen Füllvolumen gefüllt und wiederum mit Dampf sterilisiert. Letzteres geschieht für 120 Minuten bei 121 °C. Die Abgabe von Natrium wird mittels Flammenatom

Absorptionsspektroskopie gemäß der ISO 4802-2 gemessen.

Die folgenden Reagenzien wurden verwendet:

- Wasser P: aufbereitetes Wasser mit einer Leitfähigkeit < 5 pS/cm bei 25°C

- Testwasser P1 : Frisch aufbereitetes Wasser mit einer Leitfähigkeit < 1 pS/cm bei 25°C

- Caesiumchlorid (CsCI):suprapur Merck, Nr. 1 .02039.0250

- Salzsäure, suprapur c(HCI) 0 30%, Merck Nr. 1 .00318.1000

- Salzsäure, c(HCI) 0 6 mol/L, 635 ml der Salzsäure c(HCI) = 30% müssen mit dem

Testwasser P1 auf 1000 ml verdünnt werden. Haltbarkeit: 12 Monate

- Spektrochemische Pufferlösung: Lösen von 80 g CsCI in etwa 500 ml Testwasser P1 , Hinzugabe von 10 ml Salzsäure suprapur und Auffüllen mit Testwasser P1 auf 1000 ml. Haltbarkeit: 12 Monate

- Natriumstandardlösung, c(Na) = 1000 mg/l, Merck Nr. 1703563 (gebrauchsfertig), alternativ Merck Nr. 1 .09927.0001 (Titrisol Ampulle, Verwendung wie auf der Packung beschrieben, gewaschen und mit Testwasser P! auf 1000 ml aufgefüllt. Haltbarkeit: 12 Monate

- Natriumstammlösung, c(Na) = 100 mg/l, 100 ml der Natriumstammlösung müssen mit Testwasser P1 auf 1000 ml verdünnt werden. Haltbarkeit: 3 Monate

- Kalibrierungsstandards für die Natriummessungen: In jedem 100 ml Messkolben aus Plastik müssen die folgenden Volumina der Natriumstammlösung und der spektrochemischen Pufferlösung unter Verwendung einer Pipette umgefüllt und mit Testwasser P1 auf 100 ml aufgefüllt werden.

Tabelle 20: Kalibrierungsstandards

Das Füllvolumen hängt vom Rohrdurchmesser ab, der für die jeweiligen Glasfläschchen verwendet wurde.

Tabelle 11: Füllvolumen für Behälter, die aus Röhren mit verschiedenen Durchmessern hergestellt wurden

Vor dem Test wird jeder Behälter randvoll mit Wasser P oder P1 bei 50°C (± 5 °C) gefüllt und für 20 Minuten stehen gelassen. Anschließend erfolgt ein Leeren der Behälter und dreimaliges Spülen jeden Behälters mit Wasser P1 von Raumtemperatur 20°C (± 5 °C). Zu beachten ist, dass die Wassertemperaturen mit einem Temperaturmessgerät zu überprüfen sind.

In einer ersten Phase werden die leeren Behälter durch Dampfsterilisation belastet: Unmittelbar nach der Reinigung werden die Glasfläschchen so im Dampfsterilisators angeordnet, so dass die Behälter mit dem Boden nach oben stehen, um einen permanenten Austausch mit der

Atmosphäre des Dampfsterilisators zu erlauben. Das Thermoelement des Dampfsterilisators wird in der Luft des Kessels angeordnet. Bei Dampfsterilisatoren gemäß ISO 4802-2 wird der Dampfsterilisator auf 100°C erhitzt. Der Dampf soll für 10 Minuten aus dem Entlüftungshahn entweichen. Dann wird der Entlüftungshahn geschlossen und die Temperatur mit einer Rate von 1 °C pro Minute von 100°C auf 121 °C erhöht: Anschließend wird die Temperatur für 240 ± 1 Minuten bei 121 ± 1 °C gehalten. Dann wird die Temperatur mit einer Rate von 0,5°C pro Minute von 121 °C auf 100°C gesenkt, und belüftet. Anschließend werden die Behälter bei den normalen Vorsichtsmaßnahmen aus dem Dampfsterilisator entfernt und nur in Luft abgekühlt.

Die Gläschen werden dann gemäße Tabelle 21 mit Wasser P1 gefüllt. Jeder einzelne Behälter soll locker mit einem Stück Aluminiumfolie verschlossen werden, die zuvor mit Wasser P1 gespült wurde. Bei Dampfsterilisatoren gemäß ISO 4802-2 wird der Dampfsterilisator auf 100°C erhitzt und der Dampf soll für 10 Minuten aus dem Entlüftungshahn entweichen. Dann wird der

Entlüftungshahn geschlossen und die Temperatur mit einer Rate von 1 °C pro Minute von 100°C auf 121 °C erhöht: Anschließend wird die Temperatur für 120 ± 1 Minuten bei 121 ± 1 °C gehalten. Dann wird die Temperatur mit einer Rate von 0,5°C pro Minute von 121 °C auf 100°C gesenkt, hierbei ist zu lüften um die Entstehung eines Vakuums zu verhindern. Der

Dampfsterilisator darf nicht geöffnet werden, bevor er auf 95°C abgekühlt ist.

Das Kühlen der Gläschen erfolgt durch Luftventilation und die Proben werden für die FAAS- Messung vorbereitet. Hierzu wird jedem Gläschen ein Volumen der spektrochemischen Pufferlösung entsprechend 5% des Füllvolumens zugegeben und anschließend durch Rühren in der Lösung im Glasfläschchen vermischt. Anschließend werden die Glasfläschchen vollständig entleert und die Extraktionslösungen werden in eine Kunststoffröhre gefüllt und mit der spektrochemischen Pufferlösung versetzt. Das Volumen der zugegebenen spektrochemischen Pufferlösung entspricht 5% des zusammengegebenen Gesamtvolumens.

Die Bestimmung der Natriumabgabe mittels FAAS erfolgt wie folgt:

Die Extraktionslösung wird aus der Plastikröhre direkt in die Flamme des

Atomabsorptionsinstruments angesaugt und die genäherte Konzentration von Natriumoxid wird durch Bezugnahme auf den Klalibriergraphen bestimmt, der mittels der Referenzlösungen geeigneter Konzentration bestimmt wurde. Anschließend wird der Mittelwert der in jeder getesteten Probe gefundenen Natriumkonzentration berechnet, in Mikrogramm an Natriumoxid Na ₂ 0 pro Milliliter der Extraktion.

Na ₂ 0 [mg/l] = Na [mg/l] x 1 ,348 x 1 ,05

(Faktor Na - Na ₂ 0 = 1 ,348; Verdünnungsfaktor = 1 ,05)

Die erfindungsgemäßen Glasfläschchen weisen dabei abhängig von ihrem Volumen

Natriumoxidkonzentrationen innerhalb der Grenzwerte gemäß Tabelle 23 auf.

Tabelle 22: Grenzwerte für den durch den Behältertypen definie Bevorzugt ist die durch den oben beschriebenen Quiektest ermittelte Natriumoxidkonzentration bei einem Glasfläschchen mit einem Nennvolumen von 2 ml kleiner als 5 mg/l. Die

Natriumoxidkonzentration ist hierbei ein Maß für das Risiko der Ablösung einer Reaktionsschicht von der Innenwand des Glasfläschchens und zeigen die hohe chemische Stabilität des erfindungsgemäßen Glasfläschchens.

In Fig. 37 sind die Tiefenverläufe von Natriumsignalen aus dem oberen Wandbereich (60) und aus dem Boden (70) eines Glasfläschchens bis zu einer Tiefe von ca. 35 nm dargestellt. Es wird deutlich, dass eine starke Verarmung von Natrium in der oberflächennahen Glasschicht im Boden vorliegt. Fig. 38 zeigt die Tiefenverläufe von Borsignalen aus dem oberen Wandbereich (61 ) und aus dem Boden (71 ) eines Glasfläschchens bis zu einer Tiefe von ca. 35 nm. Hier ist eine sehr starke Verarmung von Bor in der oberflächennahen Glasschicht gegenüber einer vergleichbaren Glasschicht eines oberen Wandbereichs zu erkennen.