曲格列汀的固态形式及其制备方法和用途

本发明涉及有机化学领域和药学领域， 具体涉及曲格列汀的固态形式及其制备方法和 用途， 包含这些新固态形式的药物组合物， 以及这些新固态形式用于制备治疗由二肽基肽 酶 IV (DPP- IV) 介导的疾病的药物中的应用。 背景技术

曲格列汀 （Trelagliptm) ， 化学名为： 2-[[6-[(3R)-3-氨基 -1-哌啶基 ]-3,4-二氢 -3-甲基 -2,4-二氧- 1(2H)-嘧啶基]甲基] -4-氟-苯甲腈， 结构如

曲格列汀是一种二肽基肽酶 IV (DPP-IV) 抑制剂， DPP-IV 是一种丝氨酸氨基二肽酶， 它从 多肽和蛋白质的氨基末端 （N-末端） 除去 Xaa-Pro二肽。 DPP-IV在多种不同组织 （肠、 肝、 肾和 胎盘） 的上皮与内皮细胞上被组成型表达， 也见于体液中， 同时也在循环中的 T-淋巴细胞上被表 达。 DPP-IV 已经涉及人类许多疾病状态， 包括但不限于糖尿病 （特别是 II 型糖尿病） 、 糖尿病 性血脂异常、 葡萄糖耐量降低 （IGT) 的病况、 空腹血浆葡萄糖受损 （IFG) 的病况、 代谢性酸中 毒、 酮症、 食欲调节和肥胖症； 自身免疫疾病例如炎性肠炎、 多发性硬化和类风湿性关节炎， AIDS 以及癌症等。 DPP-IV抑制剂可作为药物， 用于由 DPP-IV介导的病况的预防、 延迟和 /或治 疗。

曲格列汀是日本武田公司开发的一种长效 DPP-IV抑制剂， 目前正在 III期临床研究中， 用于

II 型糖尿病的治疗， 每周给药一次， 而目前市场上同类药物均为每天给药， 因此本品具有优异的 临床价值和市场价值。

CN1926128A, CN101360723A等公开了曲格列汀的制备方法， 但均未公开其固态形式。 曲格 列汀属水难溶性化合物， 在制剂中一般以固体形式使用， 因此对其固态形式研究具有十分重要的 意义。

经对曲格列汀固态形式的研究， 我们发现了多种具有明显粉末 X-射线衍射图谱特征的固态形 式， 这些固态形式制备方法简单、 贮存方便， 适宜于制备多种制剂。 发明内容

本发明的目的之一在于提供曲格列汀的新固态 形式及其制备方法。

本发明的另一目的在于提供含有曲格列汀新固 态形式的药物组合物。 本发明的又一目的在于提供曲格列汀新固态形 式在制备治疗由 DPP-IV介导的疾病的药物中 的用途。

为了实现上述发明目的， 本发明首先提供了一种结晶态的式 I所示的曲格列汀。

进一步的， 本发明提供了结晶态曲格列汀的晶型 、 晶型 B、 晶型 C、 晶型 D以及晶型£。 再进一步的， 本发明提供了一种无定形态的曲格列汀。

再进一步的， 本发明提供了上述结晶态曲格列汀及无定型曲 格列汀的制备方法。

再进一步的， 本发明提供了含有上述结晶态曲格列汀的混合 物。

再进一步的， 本发明提供了含有上述曲格列汀新固态形式的 药物组合物。

更进一步的， 本发明提供了上述曲格列汀新固态形式在制备 治疗由 DPP-IV 介导的疾病的药 物中的用途。

曲格列汀晶型 A

本发明提供的曲格列汀晶型 A 的粉末 X-射线衍射图谱的特征为： 在 2Θ 值为 5.7°±0.2°、 11.4°±0.2°、 12.5°±0.2°、 16.8°±0.2°、 17.1。±0.2°、 19.4°±0.2°、 19.9°±0.2°、 20.5°±0.2°、 22.5。±0.2。、 22.9。±0.2。、 29.1。±0.2。等处对应有特征衍射峰。

在一具体实施方案中， 本发明提供的曲格列汀晶型 A 的粉末 X-射线衍射图谱的特征为： 在

2Θ 值为 5.7。±0.2°、 11.4。±0.2。、 12.5。±0.2。、 16.8。±0.2。、 17.1。±0.2。、 19.4。±0.2。、 19.9。±0.2。、 20.5°±0.2°、 21.2°±0.2°、 22.5°±0.2°、 22.9°±0.2°、 25.2°±0.2°、 27.6°±0.2°、 29.1°±0.2°、 32.0°±0.2° 等处对应有特征衍射峰。

进一步地， 本发明所述的曲格列汀晶型 A以 2Θ角度表示的粉末 X-射线衍射图谱在以下位置 具有特征衍射峰及相对强度：

在一具体实施方案中， 本发明提供的曲格列汀晶型 A具有如图 1 所示的粉末 X-射线衍射图 谱所代表的特征。

在一具体实施方案中， 本发明提供的制备的曲格列汀混合物中曲格列 汀晶型 A含量 （质量含 量） 一般大于 70%， 优选大于 80%， 最优选大于 90%。

本领域技术人员可以理解的是， 本发明所述的曲格列汀混合物指的是用化学合 成方法直接合 成制备的含有其他杂质的曲格列汀。

本发明提供了一种曲格列汀晶型 A的制备方法， 该方法包括：

( 1 ) 、 将曲格列汀溶解于异丙醇、 四氢呋喃或乙酸乙酯中；

(2 ) 、 析晶；

( 3 ) 、 分离出固体；

(4 ) 、 可选的， 将所分离的固体进行干燥。

上述方法步骤 （1 ) 中， 溶剂与曲格列汀的质量 /质量比一般为 4: 1 至 20: 1 ; 可采用加热的方 式进行溶解。

上述方法步骤 （2 ) 中， 析晶可以在静置下进行， 也可以在搅拌下进行； 析晶方法为本技术领 域内常规的方法， 如冷却、 蒸除部分溶剂、 加反溶剂、 加晶种等方法的单用或联用。 其中"反溶 剂"是指在常温下对曲格列汀的溶解性不好但� �与步骤 （1 ) 中溶解曲格列汀的溶剂混溶的溶剂， 如正已垸、 正庚垸和石油醚等。

上述方法步骤 （3 ) 中， 分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法 ， 可选的， 可用上述步 骤 （1 ) 中的溶剂对所分离的固体进行洗涤。

上述方法步骤 （4 ) 中， 干燥温度一般为 30~120°C， 优选 40~70°C， 可以常压干燥， 也可以 减压干燥。

在一具体实施方案中， 本发明提供了一种曲格列汀晶型 A的制备方法， 该方法包括： 将曲格 列汀加热溶解于 7-15倍重量的异丙醇中， 搅拌下冷却析晶；

其中优选冷却至 0~ 10 °c析晶， 过滤；

可选的， 所分离的晶体在 40~70Ό下， 常压或减压干燥。

在一具体实施方案中， 本发明提供了一种曲格列汀晶型 Α的制备方法， 该方法包括： 将曲格 列汀加热溶解于 7-15倍重量的四氢呋喃中， 搅拌下冷却析晶；

其中优选冷却至 0~10°C析晶， 过滤；

可选的， 所分离的晶体在 40~70Ό下， 常压或减压干燥。

在一具体实施方案中， 本发明提供了一种曲格列汀晶型 Α的制备方法， 该方法包括： 将曲格 列汀加热溶解于 7-15倍重量的乙酸乙酯中， 搅拌下冷却析晶；

其中优选冷却至 0~10°C析晶， 过滤；

可选的， 所分离的晶体在 40~70Ό下， 常压或减压干燥。

曲格列汀晶型 Β

本发明提供的曲格列汀晶型 Β 的粉末 X-射线衍射图谱的特征为： 在 2Θ 值为 4.9°±0.2°、 5.7。±0.2。、 9.9。±0.2。、 11.4。±0.2。、 14.8。±0.2。、 20.2。±0.2。、 22.7°±0.2°、 27.0。±0.2。等处对应有特征 衍射峰。 在一具体实施方案中， 本发明所述的曲格列汀晶型 B 的粉末 X-射线衍射图谱的特征为： 在 2Θ 值为 4.9。±0.2。、 5.7。±0.2。、 9.9。±0.2°、 11.4。±0.2。、 12.6。±0.2。、 14.8。±0.2。、 17.1。±0.2。、 20.1°±0.2°、 20.2°±0.2°、 22.7°±0.2°、 23.1°±0.2°、 27.0°±0.2°、 29.6°±0.2°等处对应有特征衍射峰。

进一步地， 本发明所述的曲格列汀晶型 B以 2Θ角度表示的粉末 X-射线衍射图谱在以下位置 具有特征衍射峰及相对强度：

在一具体实施方案中， 本发明提供的曲格列汀晶型 B具有如图 2所示的粉末 X-射线衍射图谱 所代表的特征。

在一具体实施方案中， 本发明提供的制备的曲格列汀混合物中曲格列 汀晶型 B含量 （质量含 量） 一般大于 70%， 优选大于 80%， 最优选大于 90%。

本发明提供了一种曲格列汀晶型 B的制备方法， 该方法包括：

( 1 ) 、 将曲格列汀溶解于甲醇中；

(2 ) 、 析晶；

( 3 ) 、 分离出固体；

(4 ) 、 可选的， 将所分离的固体进行干燥。

上述方法步骤 （1 ) 中， 甲醇与曲格列汀的质量 /质量比一般为 4: 1 至 20: 1 ; 可采用加热的方 式进行溶解。

上述方法步骤 （2 ) 中， 析晶可以在静置下进行， 也可以在搅拌下进行； 析晶方法为本技术领 域内常规的方法， 如冷却、 蒸除部分溶剂、 加晶种等方法的单用或联用。

上述方法步骤 （3 ) 中， 分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法 ， 可选的， 可用适量的 甲醇对所分离的固体进行洗涤。

上述方法步骤 （4 ) 中， 干燥温度一般为 30~120°C， 优选 40~70°C， 可以常压干燥， 也可以 减压干燥。

在一具体实施方案中， 本发明提供了一种曲格列汀晶型 B 的制备方法， 该方法包括： 将曲格 列汀加热溶解于 7-15倍重量的甲醇中， 搅拌下冷却析晶；

其中优选冷却至 -10~10°C析晶， 过滤； 可选的， 所分离的晶体在 40~70Ό下， 常压或减压干燥。

曲格列汀晶型 c

本发明提供的曲格列汀晶型 C 的粉末 X-射线衍射图谱的特征为： 在 2Θ 值为 4.9°±0.2°、 9.7。±0.2。、 12.5。±0.2。、 12.9。±0.2。、 14.6。±0.2。、 16.7。±0.2。、 20.3。±0.2。、 22.0。±0.2。、 26.2。±0.2。、 34.1°±0.2°等处对应有特征衍射峰。

在一具体实施方案中， 本发明所述的曲格列汀晶型 C 的粉末 X-射线衍射图谱的特征为： 在 2Θ 值为 4.9。±0.2°、 9.7。±0.2°、 12.5。±0.2°、 12.9。±0.2°、 14.6。±0.2°、 16.7。±0.2°、 20.3。±0.2°、 22.0°±0.2°、 22.5°±0.2°、 23.2°±0.2°、 24.3°±0.2°、 26.2°±0.2°、 34.1°±0.2°等处对应有特征衍射峰。

进一步地， 本发明所述的曲格列汀晶型 C以 2Θ角度表示的粉末 X-射线衍射图谱在以下位置 具有特征衍射峰及相对强度：

在一具体实施方案中， 本发明提供的曲格列汀晶型 C具有如图 3所示的粉末 X-射线衍射图谱 所代表的特征。

在一具体实施方案中， 本发明提供的曲格列汀晶型 C是曲格列汀的乙醇合物； 在一优选实施 方案中， 曲格列汀晶型 C 是曲格列汀的乙醇合物， 其中曲格列汀与乙醇的摩尔组成比约为 1: 1， 即具有如式 II所示结构，

II „

在一具体实施方案中， 本发明提供的制备的曲格列汀混合物中曲格列 汀晶型 c含量 （质量含 量） 一般大于 70%， 优选大于 80%， 最优选大于 90%。

本发明提供了一种曲格列汀晶型 C的制备方法， 该方法包括：

( 1 ) 、 将曲格列汀溶解于乙醇中；

(2) 、 析晶； ( 3 ) 、 分离出固体；

(4 ) 、 可选的， 将所分离的固体进行干燥。

上述方法步骤 （1 ) 中， 乙醇与曲格列汀的质量 /质量比一般为 4: 1 至 20: 1 ; 可采用加热的方 式进行溶解。

上述方法步骤 （2) 中， 析晶可以在静置下进行， 也可以在搅拌下进行； 析晶方法为本技术领 域内常规的方法， 如冷却、 蒸除部分溶剂、 加晶种等方法的单用或联用。

上述方法步骤 （3 ) 中， 分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法 ， 可选的， 可用适量乙 醇对所分离的固体进行洗涤。

上述方法步骤 （4 ) 中， 干燥温度一般为 10~120°C， 优选 10~50°C， 可以常压干燥， 也可以 减压干燥。

在一具体实施方案中， 本发明提供了一种曲格列汀晶型 c 的制备方法， 该方法包括： 将曲格 列汀加热溶解于 7-15倍重量的乙醇中， 搅拌下冷却析晶；

其中优选冷却至 0~10°C析晶， 过滤；

可选的， 所分离的晶体在 10~50Ό下， 常压或减压干燥。

曲格列汀晶型 D

本发明提供的曲格列汀晶型 D 的粉末 X-射线衍射图谱的特征为： 在 2Θ 值为 5.5°±0.2°、 12.2。±0.2。、 15.7。±0.2。、 16.8。±0.2。、 19.7。±0.2。、 22.2。±0.2。、 22.5°±0.2°等处对应有特征衍射峰。

在一具体实施方案中， 本发明所述的曲格列汀晶型 D 的粉末 X-射线衍射图谱的特征为： 在 2Θ 值为 5.5。士0.2。、 12.2。士0.2。、 12.5。士0.2。、 15.7。士0.2。、 16.8。士0.2。、 19.7。士0.2。、 20.4。士0.2。、 22.2°±0.2°、 22.5°±0.2°、 25.0°±0.2°、 26.4°±0.2°、 28.7°±0.2°等处对应有特征衍射峰。

进一步地， 本发明所述的曲格列汀晶型 D以 2Θ角度表示的粉末 X-射线衍射图谱在以下位置 具有特征衍射峰及相对强度：

在一具体实施方案中， 本发明提供的曲格列汀晶型 D 具有如图 4所示的粉末 X-射线衍射图 谱所代表的特征。

在一具体实施方案中， 本发明提供的制备的曲格列汀混合物中曲格列 汀晶型 D含量 （质量含 量） 一般大于 70%， 优选大于 80%， 最优选大于 90%。

本发明提供了一种曲格列汀晶型 D的制备方法， 该方法包括：

( 1 ) 、 将曲格列汀溶解于乙腈中；

(2 ) 、 析晶；

( 3 ) 、 分离出固体；

(4 ) 、 可选的， 将所分离的固体进行干燥。

上述方法步骤 （1 ) 中， 乙腈与曲格列汀的质量 /质量比一般为 4: 1 至 20: 1 ; 可采用加热的方 式进行溶解。

上述方法步骤 （2) 中， 析晶可以在静置下进行， 也可以在搅拌下进行； 析晶方法为本技术领 域内常规的方法， 如冷却、 蒸除部分溶剂、 加晶种等方法的单用或联用。

上述方法步骤 （3 ) 中， 分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法 ， 可选的， 可用适量乙 腈对所分离的固体进行洗涤。

上述方法步骤 （4 ) 中， 干燥温度一般为 30~120°C， 优选 40~70°C， 可以常压干燥， 也可以 减压干燥。

在一具体实施方案中， 本发明提供了一种曲格列汀晶型 D 的制备方法， 该方法包括： 将曲格 列汀加热溶解于 7-15倍重量的乙腈中， 静置下冷却析晶；

其中优选冷却至 0~20°C析晶， 过滤；

可选的， 所分离的晶体在 40~70Ό下， 常压或减压干燥。

曲格列汀晶型 Ε

本发明提供的曲格列汀晶型 Ε 的粉末 X-射线衍射图谱的特征为： 在 2Θ 值为 5.1°±0.2°、

5.4°±0.2°、 7.0°±0.2°、 9.3°±0.2°、 11.0°±0.2°、 16.3°±0.2°、 23.9°±0.2°、 25.4°±0.2°、 26.5°±0.2°等处 对应有特征衍射峰。

在一具体实施方案中， 本发明所述的曲格列汀晶型 Ε 的粉末 X-射线衍射图谱的特征为： 在 2Θ 值为 5.1°±0.2°、 5.4°±0.2°、 7.0°±0.2°、 9.0°±0.2°、 9.3°±0.2°、 11.0°±0.2°、 13.1°±0.2°、 14.3°±0.2°、 16.3°±0.2°、 21.8°±0.2°、 23.9°±0.2°、 25.4°±0.2°、 26.5°±0.2°等处对应有特征衍射峰。

进一步地， 本发明所述的曲格列汀晶型 Ε以 2Θ角度表示的粉末 X-射线衍射图谱在以下位置 具有特征衍射峰及相对强度：

2Θ 相对强度 (％)

5.1。±0.2° 100

5.4°±0.2° 73

7.0°±0.2° 50

9.0°±0.2° 26

9.3°±0.2° 47

11.0°±0.2° 17

13.1°±0.2° 19

14.3°±0.2° 17

16.3°±0.2° 26 21.8。±0.2° 23

23.9°±0.2° 13

25.4°±0.2° 18

26.5°±0.2° 16

在一具体实施方案中， 本发明提供的曲格列汀晶型 E具有如图 5所示的粉末 X-射线衍射图谱 所代表的特征。

在一具体实施方案中， 本发明提供的制备的曲格列汀混合物中曲格列 汀晶型 E含量 （质量含 量） 一般大于 70%， 优选大于 80%， 最优选大于 90%。

本发明提供了一种曲格列汀晶型 E的制备方法， 该方法包括：

( 1 ) 、 将曲格列汀溶解于丙酮中；

(2) 、 析晶；

(3 ) 、 分离出固体；

(4) 、 可选的， 将所分离的固体进行干燥。

上述方法步骤 （1 ) 中， 丙酮与曲格列汀的质量 /质量比一般为 4: 1 至 20: 1 ; 可采用加热的方 式进行溶解。

上述方法步骤 （2) 中， 析晶可以在静置下进行， 也可以在搅拌下进行； 析晶方法为本技术领 域内常规的方法， 如冷却、 蒸除部分溶剂、 加晶种等方法的单用或联用。

上述方法步骤 （3 ) 中， 分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法 ， 可选的， 可用丙酮对 所分离的固体进行洗涤。

上述方法步骤 （4 ) 中， 干燥温度一般为 30~120°C， 优选 40~70°C， 可以常压干燥， 也可以 减压干燥。

在一具体实施方案中， 本发明提供了一种曲格列汀晶型 E 的制备方法， 该方法包括： 将曲格 列汀加热溶解于 7-15倍重量的丙酮中， 静置冷却析晶；

其中优选冷却至 0~10°C析晶， 过滤；

可选的， 所分离的晶体在 40~70Ό下， 常压或减压干燥。

无定形曲格列汀

本发明提供了一种无定形曲格列汀， 该无定形具有如图 6所示的粉末 X-射线衍射图谱所代表 的特征。

在一具体实施方案中， 本发明提供的制备的曲格列汀混合物中无定型 曲格列汀含量 （质量含 量） 一般大于 70%， 优选大于 80%， 最优选大于 90%。

本发明提供了无定形曲格列汀的多种制备方法 ， 包括：

方法一：

( 1 ) 、 将曲格列汀溶解于适宜的有机溶剂中；

(2) 、 浓縮蒸除有机溶剂得残余固体；

(3 ) 、 可选的， 将所得的残余固体进行干燥。 上述方法步骤 （1 ) 中， 适宜的有机溶剂包括丙酮、 三氯甲垸等。 溶剂与曲格列汀的质量 /质 量比一般为 4: 1至 20: 1 ; 可采用加热的方式进行溶解。

上述方法步骤 （2) 中， 浓縮蒸除有机溶剂可以在常压下进行， 也可以在减压下进行。

上述方法步骤 （3 ) 中， 干燥温度一般为 30~120°C， 优选 40~70°C， 可以常压干燥， 也可以 减压干燥。

方法二：

( 1 ) 曲格列汀加热熔化；

(2) 冷却凝固。

上述方法步骤 （1 ) 中， 加热熔化温度为一般在 165°C以上， 优选 165~175°C。

在一具体实施方案中， 本发明提供了一种曲格列汀无定形的制备方法 ， 该方法包括： 将曲格 列汀加热溶解于 7-15倍重量的丙酮中， 减压浓縮蒸除丙酮， 得残余固体； 可选的， 将所得固体在 40~70Ό下， 常压或减压干燥。

在一具体实施方案中， 本发明提供了曲格列汀无定形的另一种制备方 法， 该方法包括： 将曲 格列汀在 165 ~170 下加热熔化， 然后冷却， 凝固。

上述粉末 X-射线衍射分析是在环境温度及环境湿度下， 经荷兰帕纳科 X'Pert PRO型粉末 X- 射线衍射仪的 CuKa源 （α = 1.54A) 测定完成的。 "环境温度"一般是 0~40Ό； "环境湿度"一般是 30%~80%的相对湿度。

本发明提供的曲格列汀晶型 A、 B、 C, D、 E和无定形的代表性的粉末 X-射线衍射图谱列于 附图 1~6 中。 "代表性的粉末 X-射线衍射图谱"是指本晶型或无定形的粉末 X-射线衍射特征符合 本图谱显示的整体形貌， 可以理解的是在测试过程中， 由于受到多种因素 （如测试样品的粒度、 测试时样品的处理方法、 仪器、 测试参数、 测试操作等） 的影响， 同一种晶型所测得的粉末 X-射 线衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差 异。 一般情况下， X-射线粉末衍射图谱中衍射峰 2Θ 值的实验误差可为 ±0.2°。

本发明的又一目的在于提供含有上述任意所述 的晶型的曲格列汀混合物， 所述的晶型质量含 量大于 70%， 优选大于 80%， 更优选大于 90%。

其中应当理解的是， 这里所述的晶型为单一选自晶型 A、 B、 C、 D或 E其中的一种晶型， 而 非上述晶型的混合； 也就是说， 所述的混合物中含有的选自晶型 A、 B、 C、 D或 E其中的一种晶 型的质量含量大于 70%， 优选大于 80%， 更优选大于 90%。

本发明的又一目的在于提供含有曲格列汀上述 新固态形式的药物组合物和将曲格列汀上述新 固态形式用于制造人用药物的用途。

为了实现该目的， 一方面本发明提供了一种包含有效治疗量的曲 格列汀晶型 A、 晶型 B、 晶 型( 、 晶型 D、 晶型 E或无定形和药用辅料的药物组合物或制剂。

另一方面， 本发明提供了曲格列汀晶型 A、 晶型 B、 晶型 C、 晶型 D、 晶型 E或无定形在制 备治疗由 DPP-IV介导的疾病的药物中的用途。 上述药物组合物或制剂可以按照药学领域的常 规生产方法制备， 例如将曲格列汀晶型 A、 晶 型 B、 晶型（ 、 晶型 D、 晶型 E或无定形的一种或多种与一种或多种载体混� �， 然后将其制成所 需的剂型。 在一实施方案中， 曲格列汀晶型 A、 晶型 B、 晶型 C、 晶型 D、 晶型 E或无定形的粒 径分布控制在 90%小于 ΙΟΟμηι, 优选小于 50μηι， 更优选小于 10μηι。

上述药物组合物或制剂可作为一种长效 DPP-IV抑制剂， 用于治疗由 DPP-IV介导的疾病， 这 些疾病包括 I 型糖尿病、 II 型糖尿病、 糖尿病性脂学异常、 葡萄糖耐量降低、 空腹血浆葡萄糖受 损、 代谢性酸中毒、 酮症、 食欲调节和肥胖症、 炎性肠炎病、 多发性硬化、 银屑病、 类风湿性关 节炎、 AIDS或癌症等， 其中优选 I、 II型糖尿病。

上述药物组合物或制剂的剂型包括： 片剂、 丸剂、 颗粒剂、 散剂， 气雾剂、 粉雾剂、 喷雾 剂、 混悬剂、 溶液剂、 乳剂、 糖浆剂、 酊剂、 栓剂、 注射剂、 凝胶剂、 植入制、 膜剂、 乳膏剂、 软膏剂、 糊剂、 贴剂等。 它们根据各自剂型的特点， 给药途径包括口服、 舌下、 注射、 腔道、 经 肺 /气管或经皮等。

上述组合物或制剂的给药量根据患者病情性质 和严重性、 给药途径和患者年龄、 体重等进行 调整， 一般周剂量在 lmg至 2g之间， 优选 lmg至 lOOOmg之间， 更优选 5mg至 700mg之间； 每 周可以一次给药， 也可以多次给药， 也可每日给药。

在一实施方案中， 本发明提供的药物组合物为口服固体制剂， 优选片剂。 该口服固体制剂除 活性成分曲格列汀外， 还含有药用辅料， 所述的药用辅料均是本领域常规的药用辅料， 包括填充 剂、 崩解剂、 粘合剂或润湿剂、 润滑剂、 表面活性剂、 增溶剂或助溶剂等。

所述的填充剂一般包括乳糖、 微晶纤维素、 甘露醇、 预胶化淀粉、 淀粉、 蔗糖、 糊精、 山梨 醇、 硫酸钙、 磷酸氢钙、 碳酸钙、 碳酸氢钙、 碳酸氢钠、 碳酸钠、 羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维 素和氢氧化铝等。 它们可以单独使用也可以混合使用， 其中优选乳糖、 微晶纤维素、 甘露醇、 预 胶化淀粉或磷酸氢钙。

所述的崩解剂一般包括淀粉、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲 基纤维素钠、 交聚维酮、 低取代羟丙基纤维素和羟丙基淀粉等。 它们可以单独使用也可以混合使 用， 其中优选交聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠。

所述的粘合剂或润湿剂一般包括聚维酮 （聚乙烯吡咯垸酮） 、 羟丙基甲基纤维素、 微晶纤维 素、 羟丙基纤维素、 乙基纤维素、 聚乙二醇、 淀粉浆、 阿拉伯胶、 水和各种浓度的乙醇溶液等。 它们可以单独使用也可以混合使用， 其中优选聚维酮 （聚乙烯吡咯垸酮） 、 微晶纤维素或羟丙基 纤维素。

所述的润滑剂一般包括硬脂酸锌、 硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂富马酸钠、 滑石粉、 脂肪酸蔗 糖酯、 微粉硅胶 (包括轻质二氧化硅、 水合二氧化硅和胶态二氧化硅；)、 硬脂酸、 棕榈酸、 硅酸铝 和固体聚乙二醇等。 它们可以单独使用也可以混合使用， 其中优选硬脂酸镁、 微粉硅胶或滑石 粉。

所述的表面活性剂、 增溶剂或助溶剂一般包括十二垸基硫酸钠、 吐温 -80、 波洛沙姆、 月桂硫 酸钠等。 它们可以单独使用也可以混合使用， 其中优选十二垸基硫酸钠或吐温 -80。

如果需要的话， 还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料， 如甜味剂 （如阿司帕坦、 甜菊 素等） 、 着色剂 （如黄色氧化铁、 红色氧化铁等） 、 稳定剂 （如柠檬酸、 乳酸、 苹果酸和甘氨酸 等） 、 pH调节剂 （如碳酸钙、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 酒石酸、 富马酸、 柠檬酸等） 。

如果需要的话， 上述组合物或制剂中还可以包含其他适宜的活 性成分。

上述口服固体制剂的制备可以按照本技术领域 中制备口服固体制剂的常规方法进行， 如： 片 剂可以采用湿法制粒压片、 干法制粒压片、 流化床制粒压片、 粉末混合直接压片等方式制备。 当 所述口服固体制剂为片剂或微丸时， 可根据需要对其进一步包衣， 制成薄膜衣片或微丸、 包糖衣 片或微丸。 包肠溶衣片或微丸以及包缓释片或微丸。 其中包衣材料包括纤维素类、 丙烯酸树脂类 和糖类， 如羟丙基甲基纤维素和蔗糖等， 其中还可添加增塑剂、 抗粘剂和遮光剂等。

经实验证明， 本发明提供的曲格列汀晶型 A、 晶型 B、 晶型 C、 晶型 D、 晶型 E或无定形具 有简便的制备方法； 可具有高纯度， 比如 HPLC 面积归一化法纯度可达 98%、 99%或 99.5%以 上； 具有良好的稳定性和制剂适应性等优点。 这些优势一方面有利于用它们制成相应的制剂 ， 比 如它们的制剂在制备和贮存中具有良好的稳定 性与有效性； 另一方面， 也有利于用它们制成高纯 度的酸加成物， 比如利用它们可制成 HPLC面积归一化法纯度达 98%、 99%或 99.5%以上， 单个 杂质小于 0.15%、 0.1%或 0.05%的曲格列汀的琥珀酸、 苯甲酸等酸加成物。

以下结合实施例的具体实施方式， 对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。 但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实 例。 在不脱离本发明上述思想情况下， 根据本领域 普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变 更， 均应包括在本发明的范围内。 附图说明

图 1为曲格列汀晶型 A粉末 X-射线衍射图谱；

图 2为曲格列汀晶型 B粉末 X-射线衍射图谱；

图 3为曲格列汀晶型 C粉末 X-射线衍射图谱；

图 4为曲格列汀晶型 D粉末 X-射线衍射图谱；

图 5为曲格列汀晶型 E粉末 X-射线衍射图谱；

图 6为曲格列汀无定形粉末 X-射线衍射图谱。 具体实施方式

以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术 方案， 但本发明的保护范围包括但是不限于 此。

实施例以及制备例中核磁测试是用 Bruke AV- II 300MHz或 BRUKER AVANCEIII HD 400

MHz 核磁共振仪， 氘代二甲基亚砜 （DMSO-i/6) 作测试溶剂， 四甲基硅垸作内标， 在室温下完 成的。

实施例 1 曲格列汀晶型 A的制备 在 75~78°C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于异丙醇 25ml中， 搅拌下冷却至 5~10°C， 抽滤， 将所 得固体在 45~50Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 Α， 白色固体。

所测的粉末 X-射线衍射图谱见图 1， 其测量值如下 （取相对强度大于 1%的衍射峰对应的测 量值） ：

实施例 2曲格列汀晶型 A的制备

在 70~75 °C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于异丙醇 48ml中， 搅拌下冷却至 0~5 °C， 抽滤， 将所得固 体在 55~60Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 Α， 白色固体。

实施例 3 曲格列汀晶型 Α的制备

在 60~63 °C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于四氢呋喃 25ml中， 搅拌下冷却至 0~5 °C， 抽滤， 得曲格 列汀晶型 A， 白色固体。

实施例 4 曲格列汀晶型 A的制备 在 58~63 °C下， 将曲格列汀 25g溶解于四氢呋喃 200ml中， 搅拌下冷却至 5~10°C， 抽滤， 将 所得固体在 40~45 Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 Α， 白色固体。

实施例 5 曲格列汀晶型 Α的制备

在 71~74°C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于乙酸乙酯 25ml中， 搅拌下冷却至 0~10°C， 抽滤， 将 所得固体于 60~65 Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 Α， 白色固体。

实施例 6 曲格列汀晶型 Β的制备

在 57~60°C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于甲醇 25ml中， 搅拌下冷却至 -5~0°C， 抽滤， 将所得固 体于 40~45 Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 Β， 白色固体。

所测的粉末 X-射线衍射图谱见图 2， 其测量值如下表 （取相对强度大于 0.4%的衍射峰对应的 测量值） ：

实施例 7 曲格列汀晶型 B的制备

在 55~58°C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于甲醇 32ml中， 搅拌下冷却至 5~10°C， 抽滤， 得曲格列 汀晶型 B， 白色固体。

实施例 8 曲格列汀晶型 B的制备

在 55~60°C下， 将曲格列汀 25g溶解于甲醇 470ml 中， 搅拌下冷却至 0~5 °C， 抽滤， 将所得固 体于 60~65 Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 Β， 白色固体。

实施例 9 曲格列汀晶型 C的制备

在 72~75 °C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于乙醇 25ml中， 搅拌下冷却至 0~5 °C， 抽滤， 将所得固体 在 45~50Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 C， 白色固体。 Ή NMR (300MHz， DMSO-d6) S:7.85-7.89(q， 1H)， 7.25-7.3 l(t , 1H) , 7.11-7.14(d， 1H)， 5.31(s , 1H)， 5.12(s， 2H)， 3.38-3.45(q , 2H) , 3.06(s , 3H) , 3.00-3.04(d , 1H)， 2.87-2.91(d , 1H)， 2.57-2.63(m, 1H)， 2.50(s, 2H)， 2.29-2.36(t, 1H)， 1.60-1.78(q， 2H) , l. l l-1.40(m， 2H)， 1.01-1.06(t, 3H)。

上述 ¹ H NMR结果中， S5.12(s， 2H)归属为曲格列汀的 2个苄位 H， 53.38-3.45(q, 2H)归属为 乙醇的 2个亚甲基 H， 从 H数可判断该样品中曲格列汀与乙醇的摩尔组� �比约为 1: 1。

所测的粉末 X-射线衍射图谱见图 3， 其测量值如下表 （取相对强度大于 1%的衍射峰对应的 测量值） ：

实施例 10 曲格列汀晶型 C的制备

在 70~75°C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于乙醇 13ml中， 搅拌下冷却至 5~10°C， 抽滤， 将所得 固体在 10~15Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 C， 白色固体。

实施例 11 曲格列汀晶型 C的制备

在 68~72°C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于乙醇 47ml中， 搅拌下冷却至 0~5 °C， 抽滤， 得曲格列 汀晶型 C， 白色固体。

实施例 12 曲格列汀晶型 C的制备 在 70~74°C下， 将曲格列汀 25g溶解于乙醇 630ml中， 搅拌下冷却至 5~10°C， 抽滤， 将所得 固体在 15~20Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 C， 白色固体。

实施例 13 曲格列汀晶型 D的制备

在 75~78°C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于乙腈 25ml中， 静置冷却至 10~15 °C， 抽滤， 将所得固 体在 60~65 Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 D， 白色固体。

所测的粉末 X-射线衍射图谱见图 4， 其测量值如下表 （取相对强度大于 1%的衍射峰对应的 测量值） ：

实施例 14 曲格列汀晶型 D的制备

回流温度下， 将曲格列汀 2.5g溶解于乙腈 32ml 中， 静置冷却至 0~5 Ό， 抽滤， 将所得固体 在 40~45 °C下减压干燥， 得曲格列汀晶型 D， 白色固体。

实施例 15 曲格列汀晶型 D的制备

在 75~78°C下， 将曲格列汀 25g溶解于乙腈 470ml中， 静置冷却至 5~10°C， 抽滤， 得曲格列 汀晶型 D， 白色固体。

实施例 16 曲格列汀晶型 E的制备

在 50~53 °C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于丙酮 25ml中， 静置冷却至 0~10°C， 抽滤， 将所得固 体在 40~45 Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 Ε， 白色固体。

所测的粉末 X-射线衍射图谱见图 5， 其测量值如下表 （取相对强度大于 1%的衍射峰对应的 测量值） ：

2Θ(°) d(A) 相对强度 (％)

5.101 17.323 100.0

5.416 16.317 73.0

6.993 12.641 50.0

7.338 12.047 12.9 9.021 9.803 25.7

9.296 9.514 47.0

11.028 8.023 16.9

12.265 7.217 15.1

13.145 6.735 19.0

14.342 6.176 16.9

15.098 5.868 9.4

16.342 5.424 25.9

17.911 4.953 8.3

19.054 4.658 12.0

19.767 4.491 13.8

20.416 4.350 21.1

21.182 4.194 17.1

21.819 4.073 23.1

23.039 3.860 14.9

23.864 3.729 13.2

25.376 3.510 18.0

26.484 3.366 15.5

28.382 3.145 8.3

29.293 3.049 6.3

30.823 2.901 4.7

37.914 2.373 1.7 实施例 17 曲格列汀晶型 E的制备

回流温度下， 将曲格列汀 2.5g溶解于丙酮 31ml 中， 静置冷却至 0~5 °C， 抽滤， 得曲格列汀 晶型 E， 白色固体。

实施例 18 曲格列汀晶型 E的制备

在 48~50°C下， 将曲格列汀 25g溶解于丙酮 470ml中， 静置冷却至 5~10°C， 抽滤， 将所得固 体在 55~60Ό下减压干燥， 得曲格列汀晶型 Ε， 白色固体。

实施例 19 曲格列汀无定形的制备

在 50~53 °C下， 将曲格列汀 2.5g溶解于丙酮 25ml 中， 减压浓縮得白色固体， 将所得固体在 45~50Ό下减压干燥， 得曲格列汀无定形。

所测的粉末 X-射线衍射图谱见图 6。

实施例 20 曲格列汀无定形的制备

回流温度下， 将曲格列汀 2.5g溶解于丙酮 22ml 中， 减压浓缩得白色固体， 得曲格列汀无定 形。

实施例 21 曲格列汀无定形的制备

在 50~53 °C下， 将曲格列汀 25g溶解于丙酮 480ml中， 减压浓縮得白色固体， 将所得固体在 65~70Ό下减压干燥， 得曲格列汀无定形。

实施例 22 曲格列汀无定形的制备

在 165~17(TC下， 将曲格列汀 0.5g加热熔化， 然后冷却至室温， 得曲格列汀无定形。

实施例 23 含 12.5mg曲格列汀的片剂及其制备

处方： 组分 含量 （mg/片）

曲格列汀晶型 A 12.5

微晶纤维素 120.0

乳糖 81.5

交联羧甲基纤维素钠 30.0

胶态二氧化硅 3.0

硬脂酸镁 3.0

250mg

制备： 将上表组分中的曲格列汀晶型 A (按实施例 1 的方法制备） 、 微晶纤维素、 乳糖、 交 联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后， 用水湿法制粒， 干燥， 整粒， 与硬脂酸镁混匀， 压 片， 即得。

实施例 24 含 12.5mg曲格列汀的片剂及其制备

处方：

组分 含量 （mg/片）

曲格列汀晶型 A 12.5

微晶纤维素 120.0

甘露醇 51.5

交联羧甲基纤维素钠 10.0

胶态二氧化硅 3.0

硬脂酸镁 3.0

200mg

制备： 将上表组分中的曲格列汀晶型 A (按实施例 1 的方法制备） 、 微晶纤维素、 甘露醇、 交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后， 用水湿法制粒， 干燥， 整粒， 与硬脂酸镁混匀， 压 片， 即得。

实施例 25 含 25mg曲格列汀的片剂及其制备

处方：

组分 含量 （mg/片）

曲格列汀晶型 B 25.0

微晶纤维素 120.0

乳糖 119.0

交联羧甲基纤维素钠 30.0

胶态二氧化硅 3.0

硬脂酸镁 3.0

300mg

制备： 将上表组分中的曲格列汀晶型 B (按实施例 6 的方法制备） 、 微晶纤维素、 乳糖、 交 联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后， 用水湿法制粒， 干燥， 整粒， 与硬脂酸镁混匀， 压 片， 即得。

实施例 26 含 25mg曲格列汀的片剂及其制备

处方：

含量 （mg/片)

曲格列汀晶型 B 25

微晶纤维素 120.0 甘露醇 50.0

微甘硬微甘胶硬交交交曲曲联羧甲基纤维素钠 20.0

格聚脂格聚态脂露露晶晶

滑石粉列列纤醇维酸纤醇维一酸一 3.0

硬脂酸镁维氧镁汀酮 2.0

素素化晶晶 220mg

硅型型

制备： 将上表组分 C中的曲格列汀晶型 B (按实施例 6 的方法制备） 、 微晶纤维素、 甘露醇和 交联羧甲基纤维素钠混匀后， 用水湿法制粒， 干燥， 整粒， 再与滑石粉和硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。

实施例 27 含 50mg曲格列汀的片剂及其制备

处方：

组分 含量 （mg/片）

曲格列汀晶型 c 56.4

微晶纤维素 120.0

乳糖 87.6

交联羧甲基纤维素钠 30.0

胶态二氧化硅 3.0

硬脂酸镁 3.0

300mg

制备： 将上表组分中的曲格列汀晶型 C (按实施例 12的方法制备） 、 微晶纤维素、 乳糖、 交 联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后， 用水湿法制粒， 干燥， 整粒， 与硬脂酸镁混匀， 压 片， 即得。

实施例 28 含 50mg曲格列汀的片剂及其制备

处方：

组分 含量 （mg/片）

56.4

150.0

120.6

20.0

3.0

350mg

制备： 将上表组分中的曲格列汀晶型 C (按实施例 9 的方法制备） 、 微晶纤维素、 甘露醇和 交聚维酮混匀后， 用水湿法制粒， 干燥， 整粒， 与硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。

实施例 29 含 lOOmg曲格列汀的片剂及其制备

处方：

组分 含量 （mg/片）

113.0

45.0

42.0

10.0

5.0

5.0

220mg 制备： 将上表组分中的曲格列汀晶型 C (按实施例 12的方法制备） 、 微晶纤维素、 甘露醇、 交聚维酮s硬微乳 f曲曲和胶态二氧化硅混匀后， 用水湿法制粒， 干燥， 整粒， 与硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。

格糖石脂格糖 S曰

实施例列粉列酸纤 30 含 lOOmg曲格列汀的颗粒剂及其制备

镁维汀

处方： 素晶

型型

E C 含量 （mg/粒)

曲格列汀晶型 C 113.0

甘露醇 374.0

低取代羟丙级纤维素 10.0

硬脂酸镁 3.0

500mg

制备： 将上表组分中的曲格列汀晶型 C (按实施例 12的方法制备） 、 甘露醇以及低取代羟丙 级纤维素混匀后， 用水湿法制粒， 干燥， 整粒， 再与硬脂酸镁混匀， 分装于复合膜袋中， 即得。

实施例 31 含 lOOmg曲格列汀的散剂及其制备

处方：

含量 （mg/粒)

113.0

377.0

5.0

5.0

500mg

制备： 将上表组分中的曲格列汀晶型 C (按实施例 12方法制备） 、 乳糖粉碎过 100目筛， 再 将曲格列汀晶型( 、 乳糖、 滑石粉和硬脂酸镁混匀， 分装， 即得。

实施例 32 含 lOOmg曲格列汀的片剂及其制备

处方：

组分 含量 （mg/片）

曲格列汀晶型 D 100.0

微晶纤维素 120.0

乳糖 94.0

交联羧甲基纤维素钠 30.0

胶态二氧化硅 3.0

硬脂酸镁 3.0

350mg

制备： 将上表组分中的曲格列汀晶型 D (按实施例 13的方法制备） 、 微晶纤维素、 乳糖、 交 联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后， 用水湿法制粒， 干燥， 整粒， 与硬脂酸镁混匀， 压 片， 即得。

实施例 33 含 200mg曲格列汀的片剂及其制备

处方：

组分 含量 （mg/片）

200.0

100.0

64.0 交联羧甲基纤维素钠 30.0

胶态二氧化硅 3.0

硬脂酸镁 3.0

400mg

制备： 将上表组分中的曲格列汀晶型 E (按实施例 16的方法制备） 、 微晶纤维素、 乳糖、 交 联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后， 用水湿法制粒， 干燥， 整粒， 与硬脂酸镁混匀， 压 片， 即得。

实施例 34含 400mg曲格列汀的片剂及其制备

处方：

含量 （mg/片）

曲格列汀无定形 400.0

微晶纤维素 100.0

乳糖 64.0

交联羧甲基纤维素钠 30.0

胶态二氧化硅 3.0

硬脂酸镁 3.0

600mg

制备： 将上表组分中的曲格列汀无定形 （按实施例 19的方法制备） 、 微晶纤维素、 乳糖、 交 联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后， 用水湿法制粒， 干燥， 整粒， 与硬脂酸镁混匀， 压 片， 即得。

制备例 1 曲格列汀的制备

( 1 ) 、 2-[(6-氯 -3,4-二 -3-甲基 -2,4-二氧代 -1 (2H) -嘧啶基） 甲基] -4-氟-苯甲腈 (IV)的制备

将 3-甲基 -6-氯尿嘧啶 (V,可商业化购得 )425g、 2-溴甲基 -4-氟苯甲腈 (VI,可商业化购得 )714g、 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (DIEA)566ml与 N-甲基吡咯垸酮 (NMP)1530ml混合， 在 15~20°C下搅拌反应约 2小时， 然后升温至 55~60°C反应； TLC监控反应结束后， 加水 2200ml稀释后冷却至约 5。C， 过 滤， 固体 45~50°C减压干燥， 得标题化合物 (IV)697g。

(2)、 2-[[6-[(3R)-3-氨基 -1-哌啶基 ]-3,4-二氢 -3-甲基 -2,4-二氧 -1(2H)-嘧啶基]甲基] -4-氟-苯甲腈 ( I , 曲格列汀)的制

将 2-[(6-氯 -3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1 (2H) -嘧啶基） 甲基] -4-氟-苯甲腈 (IV)684g、 (R)-3- 氨基-哌啶二盐酸盐 (ΙΠ,可商业化购得 )441.8g、 异丙醇 6150ml、 碳酸钾 1420g和水 45ml混合， 在 55~60°C下搅拌反应； TLC监控反应结束后， 加入乙腈 2000ml并冷却至室温， 搅拌约 3小时后过 滤， 用乙腈 2000ml*2洗涤滤饼后并入滤液； 滤液在 45~50°C减压浓縮。 将所得浓縮物溶于二氯甲 垸 7500ml中， 在 20~30°C下滴加 2mol/L盐酸水溶液调 pH约 3， 加毕盐酸后继续搅拌约 1小时后 过滤， 滤饼依次用二氯甲垸 4000ml和四氢呋喃 2750ml洗涤， 在 45~50°C下减压干燥。 将干燥所 得的固体加入到由二氯甲垸 4500ml和水 9000ml组成的混合液中， 用 50%的氢氧化钠水溶液调节 pH>12, 分液； 水相用二氯甲垸 3700ml萃取， 合并有机相； 有机相依次经水 3700ml*2洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 减压浓縮得白色固体； 所得固体在 45~50Ό下减压干燥， 得曲格列汀 （I) 502g。

¾ NMR (400MHz, DMSO-d6) 5:7.94-7.97(m, 1H)， 7.32-7.37(m, 1H) , 7.16-7.19(m, 1H)， 5.32(s , 1H) , 5.18(s， 2H)， 3.11(s , 3H) , 2.98-3.01(m , 1H) , 2.90-2.93(m , 1H) , 2.64-2.69(m , 1H), 2.55-2.60(m, 1H), 2.30-2.35(m, 1H), 1.74-1.78(m， 1H), 1.63-1.68(m, 1H), 1.37-1.48(m, 3H), 1.05-1.14(m, 1H)。

制备例 2 曲格列汀琥珀酸盐的制备

在 55~60°C下， 将曲格列汀 45.5g 溶于由四氢呋喃 530ml 和异丙醇 200ml 组成的混合溶剂 中， 然后滴加由琥珀酸 15.8g和四氢呋喃 250ml配成的溶液， 滴加完毕后继续搅拌 15分钟， 然后 冷却至室温继续搅拌 12小时； 过滤， 滤饼经适量异丙醇洗涤， 在 50~55 °C下减压干燥， 得曲格列 汀琥珀酸盐 49.4g。

¾ NMR (400MHz， DMSO-d6) S:8.59(s， 4H)， S:7.94-7.98(q， 1H)， 7.33-7.38(m , 1H)， 7.16- 7.19(q， 1H)， 5.39(s , 1H)， 5.10-5.22(q , 2H) , 3.13-3.16(q , 1H)， 3.09(s , 3H) , 3.05(s , 1H)， 2.89-2.92(t, 1H)， 2.61-2.68(m, 2H), 2.30(s, 4H)， 1.73-1.87(m, 2H), 1.33-1.50(m, 2H)。

上述 ¹ H NMR结果中， S5.10-5.22(q， 2H)归属为曲格列汀的 2个苄位 H， 52.30(s, 4H)归属为琥 珀酸的 4个亚甲基 H， 从 H数可判断该样品中曲格列汀与琥珀酸的摩尔� �成比约为 1 : 1。

体外溶出实验

将按照实施例 29制备的样品在体外不同 pH溶出介质中进行溶出度测定， 结果如下:

上述研究表明， 曲格列汀晶型 C所制成的制剂在不同的溶出介质中， 15分钟内的溶出度均大 于 85%， 该晶型具有良好的制剂适应性。

稳定性实验

以下为曲格列汀晶型 A、 晶型 B、 晶型 C、 晶型 D、 晶型 E和无定形分别在高温、 高湿、 强 光条件下进行试验， 10天后进行有关物质和晶型检测。

有关物质用 HPLC法进行检测， 其检测条件为：

色谱柱： 十八垸基硅垸键合硅胶柱 （250mmx4.6mm， 5μηι) ；

柱温： 40 °C ;

检测波长： 225nm;

流动相： 按下表进行梯度洗脱

流速 0.8ml/min;

检测方法： 取样品适量， 精密称定， 加甲醇溶解并稀释制成每 lml约含 0.5mg溶液作为供试 品溶液， 精密量取 ΙΟμΙ, 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 按照面积归一法计算有关物质含量。

检测结果如下： 考察时间 考察条件 样品 有关物质 （％) 晶型是否发生变化 曲格列汀晶型 A 0.14%

曲格列汀晶型 B 0.16%

曲格列汀晶型 C 0.13%

0天 1

曲格列汀晶型 D 0.18%

曲格列汀晶型 E 0.15%

曲格列汀晶型无定形 0.28%

10天 曲格列汀晶型 A 0.16% 否

曲格列汀晶型 B 0.19% 否

高温 (40°C 曲格列汀晶型 C 0.14% 否

±2。C)

曲格列汀晶型 D 0.23% 否

曲格列汀晶型 E 0.18% 否

曲格列汀晶型无定形 0.33% 否

高湿 曲格列汀晶型 A 0.15% 否 (RH75 % 曲格列汀晶型 B 0.17% 否 ±5%)

曲格列汀晶型 c 0.13% 否

曲格列汀晶型 D 0.20% 否

曲格列汀晶型 E 0.17% 否

曲格列汀晶型无定形 0.30% 否

上述研究表明： 曲格列汀晶型 A、 晶型 B、 晶型 C、 晶型 D、 晶型 E和无定形具有良好的稳 定性。

溶解度实验

将产品曲格列汀晶型 C和曲格列汀无定形先研磨成细粉并加入到装� �水 10ml 的锥形瓶中， 水温控制在 25 Ό±2Ό之间， 每隔 5分钟强力振摇 30秒； 观察 30分钟内样品的溶解情况， 按中国 药典标准判断其溶解性。 实验结果如下：

一般情况下， 一个物质的无定形态具有比晶体形态更好的溶 解性， 但上述研究表明， 曲格列 汀晶型 c在水中的溶解度大于无定形。

动物药代动力学实验

通过使用 μηι筛过筛， 制备具备相当晶体尺寸的曲格列汀晶型 Α、 晶型 Β、 晶型 C和曲格列 汀琥珀酸盐。 选用雄性 SD 大鼠 24 只， 240-270g， 随机分为 4 组， 分别灌胃给予曲格列汀晶型 A、 B、 C 以及曲格列汀琥珀酸盐， 剂量均为 10mg/kg (按曲格列汀计)。 于给药前和给药后 15 分 钟、 30分钟、 1小时、 2小时、 3小时、 4小时、 8小时、 12小时和 24小时通过尾静脉采血， 每 次约 200μί， 3500转 /分钟， 离心 10分钟， 取上层血浆， 通过 LC-MS MS定量分析。 根据血浆药 物浓度 -时间数据， 采用 WmNonlm 6.2 软件按非房室模型计算曲格列汀的药动学参数 。 对主要药 动学参数进行 T检验， 结果如下表。

上述研究表明， 曲格列汀晶型 A、 晶型 B、 晶型 C与曲格列汀琥珀酸盐的主要药动学参数均 没有显著性差异 (P>0.05)， 因此曲格列汀晶型 A、 晶型 B、 晶型 C 具有和盐类似的生物特性或药 效。