以下、本発明を詳細に説明する。

 本発明において、抗体含有溶液製剤とは� ��活性成分として抗体を含み、ヒト等の動物� ��投与できるように調製された溶液製剤を言� ��、好ましくは製造過程に凍結乾燥工程を含� ��ないで製造された溶液製剤を言う。

 本発明の抗体含有溶液製剤は、高濃度の� ��体を含有する溶液製剤であり、抗体濃度が5 0mg/mL以上であるものが好ましく、さらには100 mg/mL以上であるものが好ましく、120mg/mL以上� �あるものがさらに好ましく、150mg/mLがさらに 好ましい。特に、今まで120mg/mL以上、好まし� ��は150mg/mL以上の抗体含有溶液製剤が実用化� �れた例はなく、本発明の処方により初めて� �のような高濃度の抗体含有溶液製剤の実用� �が可能となった。

 また、本発明の抗体含有溶液製剤の抗体� ��度の上限は、製造の観点から、一般的に300m g/mLであり、好ましくは250mg/mLであり、さらに 好ましくは200mg/mLである。よって、本発明の� ��濃度抗体溶液製剤の抗体濃度は50~300mg/mLが� �ましく、さらに100~300mg/mLが好ましく、さら� �120~250mg/mLが好ましく、特に150~200mg/mLが好ま� �い。

 本発明に使用される抗体は、所望の抗原� ��結合する限り特に制限はなく、ポリクロー� ��ル抗体であってもモノクローナル抗体であ� ��てもよいが、均質な抗体を安定に生産でき� ��点でモノクローナル抗体が好ましい。

 本発明で使用されるモノクローナル抗体� ��しては、ヒト、マウス、ラット、ハムスタ� ��、ウサギ、ヒツジ、ラクダ、サル等の動物� ��来のモノクローナル抗体だけでなく、キメ� ��抗体、ヒト化抗体、bispecific抗体など人為的 に改変した遺伝子組み換え型抗体も含まれる 。また、抗体の免疫グロブリンクラスは特に 限定されるものではなく、IgG1、IgG2、IgG3、IgG 4などのIgG、IgA、IgD、IgE、IgMなどいずれのク� �スでもよいが、IgG及びIgMが好ましい。

 さらに本発明の抗体としてはwholeの抗体だ� �でなく、Fv、Fab、F(ab) ₂ などの抗体断片や、抗体の可変領域をペプチ ドリンカー等のリンカーで結合させた1価ま� �は2価以上の一本鎖Fv(scFv、sc(Fv) ₂ やscFvダイマーなどのDiabody等)などの低分子化 抗体なども含まれる。

 上述した本発明の抗体は、当業者に周知� ��方法により作製することができる。

 モノクローナル抗体を産生するハイブリ� ��ーマは、基本的には公知技術を使用し、以� ��のようにして作製できる。すなわち、所望� ��抗原や所望の抗原を発現する細胞を感作抗� ��として使用して、これを通常の免疫方法に� ��たがって免疫し、得られる免疫細胞を通常� ��細胞融合法によって公知の親細胞と融合さ� ��、通常のスクリーニング法により、モノク� ��ーナルな抗体産生細胞(ハイブリドーマ)を� �クリーニングすることによって作製できる� �ハイブリドーマの作製は、たとえば、ミル� �テインらの方法(Kohler. G. and Milstein, C., Met hods Enzymol. (1981) 73: 3-46 )等に準じて行うこ とができる。抗原の免疫原性が低い場合には 、アルブミン等の免疫原性を有する巨大分子 と結合させ、免疫を行えばよい。

 また、抗体遺伝子をハイブリドーマから� ��ローニングし、適当なベクターに組み込ん� ��、これを宿主に導入し、遺伝子組換え技術� ��用いて産生させた遺伝子組換え型抗体を用� ��ることができる(例えば、Carl, A. K. Borrebaec k, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIE S, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBL ISHERS LTD, 1990 参照)。具体的には、ハイブリ ドーマのmRNAから逆転写酵素を用いて抗体の� �変領域(V領域)のcDNAを合成する。目的とする� ��体のV 領域をコードするDNA が得られれば� �これを所望の抗体定常領域(C領域)をコード� �るDNA と連結し、これを発現ベクターへ組み 込む。または、抗体のV 領域をコードするDNA  を、抗体C 領域のDNA を含む発現ベクター� �組み込んでもよい。発現制御領域、例えば� �エンハンサー、プロモーターの制御のもと� �発現するよう発現ベクターに組み込む。次� �、この発現ベクターにより宿主細胞を形質� �換し、抗体を発現させることができる。

 本発明では、ヒトに対する異種抗原性を� ��下させること等を目的として人為的に改変� ��た遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラ(Chi meric)抗体、ヒト化(Humanized)抗体などを使用で� ��る。これらの改変抗体は、既知の方法を用� ��て製造することができる。キメラ抗体は、� ��ト以外の哺乳動物、例えば、マウス抗体の� ��鎖、軽鎖の可変領域とヒト抗体の重鎖、軽� ��の定常領域からなる抗体であり、マウス抗� ��の可変領域をコードするDNA をヒト抗体の� �常領域をコードするDNA と連結し、これを発 現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生さ せることにより得ることができる。

 ヒト化抗体は、再構成(reshaped)ヒト抗体と も称され、ヒト以外の哺乳動物、たとえばマ ウス抗体の相補性決定領域(CDR; complementarity  determining region)をヒト抗体の相補性決定領域� ��移植したものであり、その一般的な遺伝子� ��換え手法も知られている。具体的には、マ� ��ス抗体のCDR とヒト抗体のフレームワーク� �域(framework region;FR)を連結するように設計し� ��DNA 配列を、末端部にオーバーラップする� �分を有するように作製した数個のオリゴヌ� �レオチドからPCR 法により合成する。得られ たDNA をヒト抗体定常領域をコードするDNA � �連結し、次いで発現ベクターに組み込んで� �これを宿主に導入し産生させることにより� �られる(欧州特許出願公開番号EP 239400 、国� ��特許出願公開番号WO 96/02576 参照)。CDR を� �して連結されるヒト抗体のFRは、相補性決定 領域が良好な抗原結合部位を形成するものが 選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の 相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成 するように抗体の可変領域のフレームワーク 領域のアミノ酸を置換してもよい(Sato, K.et a l., Cancer Res. (1993) 53, 851-856)。

 また、ヒト抗体の取得方法も知られてい� ��。例えば、ヒトリンパ球をin vitroで所望の� ��原または所望の抗原を発現する細胞で感作� ��、感作リンパ球をヒトミエローマ細胞、例� ��ばU266と融合させ、抗原への結合活性を有す る所望のヒト抗体を得ることもできる(特公� �1-59878 参照)。また、ヒト抗体遺伝子の全て� ��レパートリーを有するトランスジェニック� ��物を抗原で免疫することで所望のヒト抗体� ��取得することができる(国際特許出願公開番 号WO 93/12227, WO 92/03918,WO 94/02602, WO 94/25585,W O 96/34096, WO 96/33735参照)。さらに、ヒト抗体 ライブラリーを用いて、パンニングによりヒ ト抗体を取得する技術も知られている。例え ば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体(scFv)と してファージディスプレイ法によりファージ の表面に発現させ、抗原に結合するファージ を選択することができる。選択されたファー ジの遺伝子を解析すれば、抗原に結合するヒ ト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定 することができる。抗原に結合するscFvのDNA� �列が明らかになれば、当該配列を含む適当� �発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得す� �ことができる。これらの方法は既に衆知で� �り、WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/1 1236, WO 93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388を参考� �することができる。

 抗体遺伝子を一旦単離し、適当な宿主に� ��入して抗体を作製する場合には、適当な宿� ��と発現ベクターの組み合わせを使用するこ� ��ができる。真核細胞を宿主として使用する� ��合、動物細胞、植物細胞、真菌細胞を用い� ��ことができる。動物細胞としては、(1) 哺� �類細胞、例えば、CHO, COS,ミエローマ、BHK (b aby hamster kidney ),HeLa,Vero,(2) 両生類細胞、例 えば、アフリカツメガエル卵母細胞、あるい は(3) 昆虫細胞、例えば、sf9, sf21, Tn5などが 知られている。植物細胞としては、ニコティ アナ(Nicotiana)属、例えばニコティアナ・タバ� ��ム(Nicotiana tabacum)由来の細胞が知られてお� �、これをカルス培養すればよい。真菌細胞� �しては、酵母、例えば、サッカロミセス(Sacc haromyces )属、例えばサッカロミセス・セレビ シエ(Saccharomyces cerevisiae)、糸状菌、例えば、 アスペルギルス(Aspergillus )属、例えばアスペ スギルス・ニガー(Aspergillus niger )などが知� �れている。原核細胞を使用する場合、細菌� �胞を用いる産生系がある。細菌細胞として� �、大腸菌(E. coli )、枯草菌が知られている� �これらの細胞に、目的とする抗体遺伝子を� �質転換により導入し、形質転換された細胞� �in vitroで培養することにより抗体が得られ� �。

 さらに、本発明の抗体は、その抗体断片や� ��分子化抗体、並びに抗体修飾物であってよ� ��。例えば、抗体断片や低分子化抗体として� ��Fab、F(ab')2、Fv又はH鎖とL鎖のFvを適当なリン カーで連結させた一価又は二価以上のシング ルチェインFv(scFv、sc(Fv) ₂ など) (Huston, J. S. et al., Proc. Natl. Acad. Sc i. U.S.A. (1988) 85, 5879-5883) が挙げられる。� �体的には、抗体を酵素、例えば、パパイン� �ペプシンで処理し抗体断片を生成させるか� �又は、これら抗体断片をコードする遺伝子� �構築し、これを発現ベクターに導入した後� �適当な宿主細胞で発現させる(例えば、Co, M.  S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976 ; Be tter, M. and Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989)  178, 476-496 ; Pluckthun, A. and Skerra, A., Metho ds Enzymol. (1989) 178, 497-515 ; Lamoyi, E., Method s Enzymol. (1986) 121, 652-663 ; Rousseaux, J. et a l., Methods Enzymol. (1986) 121, 663-669 ; Bird, R.� �E. and Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991) 9,� �132-137参照)。

 抗体修飾物として、ポリエチレングリコ� ��ル(PEG)等の各種分子と結合した抗体を使用� �ることもできる。本発明の「抗体」にはこ� �らの抗体修飾物も包含される。このような� �体修飾物を得るには、得られた抗体に化学� �な修飾を施すことによって得ることができ� �。これらの方法はこの分野において既に確� �されている。

 本発明の製剤に含まれる抗体としては、� ��組織因子抗体、抗IL-6レセプター抗体、抗IL- 6抗体、HM1.24抗原モノクローナル抗体、抗副� �状腺ホルモン関連ペプチド抗体(抗PTHrP抗体)� ��抗グリピカン-3 抗体、抗ガングリオシドGM3 抗体、抗TPO受容体アゴニスト抗体、凝固第VII I因子代替抗体、抗CD3抗体、抗CD20抗体、抗GPII b/IIIa抗体、抗TNF抗体、抗CD25抗体、抗EGFR抗体� ��抗Her2/neu抗体、抗RSV抗体、抗CD33抗体、抗CD52 抗体、抗IgE抗体、抗CD11a抗体、抗VEGF抗体、抗 VLA4抗体、抗AXL抗体などを挙げることができ� �が、これに限定されない。

 再構成ヒト化抗体としては、ヒト化抗イ� ��ターロイキン6(IL-6)レセプター抗体(hPM-1ある いはMRA)(国際特許出願公開番号WO92-19759を参照 )、ヒト化抗HM1.24抗原モノクローナル抗体(国� ��特許出願公開番号WO98-14580を参照)、ヒト化� �副甲状腺ホルモン関連ペプチド抗体(抗PTHrP� �体)(国際特許出願公開番号WO98-13388を参照)、� ��ト化抗組織因子抗体(国際特許出願公開番号 WO99-51743を参照)、抗グリピカン-3 ヒト化IgG1κ 抗体(国際特許出願番号PCT/JP05/013103を参照)な� ��が本発明で使用する好ましい抗体である。� ��発明で使用するヒト化抗体として特に好ま� ��いのは、ヒト化抗IL-6レセプター抗体である 。

 ヒトIgM抗体としては、抗ガングリオシドG M3 組み換え型ヒトIgM抗体(国際特許出願公開� ��号WO05-05636を参照)などが好ましい。

 低分子化抗体としては、抗TPO受容体アゴ� ��ストDiabody(国際特許出願公開番号WO02-33072を� ��照)、抗CD47アゴニストDiabody(国際特許出願公 開番号WO01-66737を参照)などが好ましい。

 本発明者らは、高濃度抗体含有試料の保� ��時の安定性を評価するために、熱加速試験� ��び光加速試験により種々の添加剤の効果を� ��討した。その結果、アミノ酸であるアルギ� ��ンを含有する緩衝液中に高濃度の抗体を溶� ��した溶液は、アルギニン非添加の溶液に比� ��て、二量体生成量が低いことから、二量体� ��成を抑制する安定化剤としてアルギニンが� ��効であることを見出した。さらに、アルギ� ��ンに加えてメチオニンを含有する緩衝液中� ��高濃度の抗体を溶解した溶液において、ア� ��ギニンとメチオニンの合計濃度にしてアル� ��ニン単独の場合よりも低濃度で同様の二量� ��生成の抑制効果が観察されたことから、ア� ��ギニンとメチオニンの併用による相乗効果� ��発揮されることを見出した。また、アルギ� ��ンの添加により抗体分子の脱アミド化が抑� ��されることを見出した。これらの検討結果� ��、本明細書中の後述の実施例において、180m g/mlのヒト化抗IL-6レセプター抗体を含有する� ��料を用いた試験結果として例示されている� ��

 すなわち、安定化剤としてアルギニンを� ��有することにより、抗体の二量体の生成が� ��なく、脱アミド化が防止された安定な抗体� ��剤とすることができる。したがって、本発� ��の第一の態様は、溶液中にアルギニンを添� ��することを特徴とし、これにより抗体含有� ��液製剤の抗体分子の二量体生成または脱ア� ��ド化を抑制することに関する。そして、安� ��な抗体含有溶液製剤としての態様は、抗体� ��よびアルギニンを緩衝液中に含有すること� ��特徴とするものである。また、上述のよう� ��、本発明の抗体含有溶液製剤は、さらにメ� ��オニンを含むことにより、アルギニンとメ� ��オニンの併用による相乗効果が発揮される� ��したがって、本発明の第二の態様は、溶液� ��にアルギニンとメチオニンを添加すること� ��特徴とし、特に、抗体含有溶液製剤の抗体� ��量体生成を抑制することに関する。そして� ��安定な抗体含有溶液製剤としての態様は、� ��体およびアルギニンおよびメチオニンを緩� ��液中に含有することを特徴とするものであ� ��。

 本発明で使用するアルギニンとしては、� ��品、その誘導体、その塩のいずれを用いて� ��よく、特に、L-アルギニンまたはその塩が� �ましい。本発明で使用するメチオニンとし� �は、単品、その誘導体、その塩のいずれを� �いてもよく、特に、L-メチオニンまたはその 塩が望ましい。

 本発明の抗体含有溶液製剤中にメチオニ� ��非添加でアルギニンのみが含まれるときは� ��アルギニンの量は、50~1500mMであることが好� ��しく、100~1000mMであることがより好ましく、 200~700mMであることがさらに好ましい。本発明 の抗体含有溶液製剤中にアルギニンおよびメ チオニンが含まれるときは、アルギニンとメ チオニンの合計濃度が50~1200mMであること、例 えばアルギニンの量が40~1000mMであり且つメチ オニンの量が10~200mMであることが好ましく、� ��ルギニンの量が50~700mMであり且つメチオニ� �の量が10~100mMであることがより好ましく、ア ルギニンの量が100~300mMであり且つメチオニン の量が10~50mMであることがさらに好ましい。

 緩衝液は、溶液のpHを維持するための物� �である緩衝剤を使用して調製する。本発明� �高濃度抗体含有溶液製剤においては、溶液� �pHが4~8であることが好ましく、5.0~7.5である� �とがより好ましく、5.5~7.2であることがさら� ��好ましく、6.0~6.5であることがなおさらに好 ましい。本発明で使用可能な緩衝剤は、この 範囲のpHを調整でき、且つ医薬的に許容可能� ��ものである。このような緩衝剤は溶液製剤� ��分野で当業者に公知であり、例えば、リン� ��塩(ナトリウムまたはカリウム)、炭酸水素� �トリウムなどの無機塩;クエン酸塩(ナトリウ ムまたはカリウム)、酢酸ナトリウム、コハ� �酸ナトリウムなどの有機酸塩;または、リン� ��、炭酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、� ��ルコン酸などの酸類を使用できる。さらに� ��Tris類及びMES、MOPS、HEPESのようなグッド緩衝 剤、ヒスチジン(例えばヒスチジン塩酸塩)、� ��リシンなどを使用してもよい。本発明の高� ��度抗体含有溶液製剤においては、緩衝液が� ��スチジン緩衝液またはグリシン緩衝液であ� ��ことが好ましく、特にヒスチジン緩衝液が� ��ましい。緩衝液の濃度は、一般には1~500mMで あり、好ましくは5~100mMであり、さらに好ま� �くは10~20mMである。ヒスチジン緩衝液を使用� ��る場合、緩衝液は好ましくは5~25mMのヒスチ� ��ン、さらに好ましくは10~20mMのヒスチジンを 含有する。

 本発明の「安定な」高濃度抗体含有溶液� ��剤は、冷蔵温度(2~8℃)で少なくとも12ヶ月、 好ましくは2年間、さらに好ましくは3年間;ま たは室温(22~28℃)で少なくとも3ヶ月、好まし� ��は6ヶ月、さらに好ましくは1年間、有意な� �化が観察されない。例えば、5℃で2年間保存 後の二量体量及び分解物量の合計が5.0%以下� �好ましくは2%以下、さらに好ましくは1.5%以� �、あるいは25℃で6ヶ月保存後の二量体量及� �分解物量の合計が5.0%以下、好ましくは2%以� �、さらに好ましくは1.5%以下である。

 本発明の製剤は、さらに界面活性剤を含� ��することができる。

 界面活性剤としては、非イオン界面活性剤� ��例えばソルビタンモノカプリレート、ソル� ��タンモノラウレート、ソルビタンモノパル� ��テート等のソルビタン脂肪酸エステル;グリ セリンモノカプリレート、グリセリンモノミ リテート、グリセリンモノステアレート等の グリセリン脂肪酸エステル;デカグリセリル� �ノステアレート、デカグリセリルジステア� �ート、デカグリセリルモノリノレート等の� �リグリセリン脂肪酸エステル;ポリオキシエ� ��レンソルビタンモノラウレート、ポリオキ� ��エチレンソルビタンモノオレエート、ポリ� ��キシエチレンソルビタンモノステアレート� ��ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミ� ��ート、ポリオキシエチレンソルビタントリ� ��レエート、ポリオキシエチレンソルビタン� ��リステアレート等のポリオキシエチレンソ� ��ビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン ソルビットテトラステアレート、ポリオキシ エチレンソルビットテトラオレエート等のポ リオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル ;ポリオキシエチレングリセリルモノステア� �ート等のポリオキシエチレングリセリン脂� �酸エステル;ポリエチレングリコールジステ� ��レート等のポリエチレングリコール脂肪酸� ��ステル;ポリオキシエチレンラウリルエーテ ル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル ;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン� �リコールエーテル、ポリオキシエチレンポ� �オキシプロピレンプロピルエーテル、ポリ� �キシエチレンポリオキシプロピレンセチル� �ーテル等のポリオキシエチレンポリオキシ� �ロピレンアルキルエーテル;ポリオキシエチ� ��レンノニルフェニルエーテル等のポリオキ� ��エチレンアルキルフェニルエーテル;ポリオ キシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン水素ヒマ� �油)等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;ポ リオキシエチレンソルビットミツロウ等のポ リオキシエチレンミツロウ誘導体;ポリオキ� �エチレンラノリン等のポリオキシエチレン� �ノリン誘導体;ポリオキシエチレンステアリ� ��酸アミド等のポリオキシエチレン脂肪酸ア� ��ド等のHLB6~18を有するもの;陰イオン界面活� �剤、例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリ� �硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム� �の炭素原子数10~18のアルキル基を有するアル キル硫酸塩;ポリオキシエチレンラウリル硫� �ナトリウム等の、エチレンオキシドの平均� �加モル数が2~4でアルキル基の炭素原子数が10 ~18であるポリオキシエチレンアルキルエーテ ル硫酸塩;ラウリルスルホコハク酸エステル� �トリウム等の、アルキル基の炭素原子数が8~ 18のアルキルスルホコハク酸エステル塩;天然 系の界面活性剤、例えばレシチン、グリセロ リン脂質;スフィンゴミエリン等のフィンゴ� �ン脂質;炭素原子数12~18の脂肪酸のショ糖脂� �酸エステル等を典型的例として挙げること� �できる。本発明の製剤には、これらの界面� �性剤の1種または2種以上を組み合わせて添加 することが
できる。

 好ましい界面活性剤はポリオキシエチレ� ��ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシ� ��チレンポリオキシプロピレンアルキルエー� ��ルであり、特に好ましいのはポリソルベー� ��20、21、40、60、65、80、81、85並びにプルロニ ック型界面活性剤であり、最も好ましいのは ポリソルベート20、80及びプルロニックF-68(ポ ロキサマー188)である。

 本発明の抗体製剤に添加する界面活性剤� ��添加量は、一般には0.0001~10%(w/v)であり、好� ��しくは0.001~5%であり、さらに好ましくは0.005 ~3%である。

 本発明の別の態様として、本発明の製剤は� ��ましくは以下の成分:
A)抗IL-6レセプター抗体
B)アルギニンおよび/またはメチオニン、およ び任意の追加成分としてさらに別のアミノ酸 (例えばトリプトファン)
C)緩衝剤、及び
D)界面活性剤
から実質的に構成される。

 「実質的に構成される」とは、後述する� ��意の添加成分である懸濁剤、溶解補助剤、� ��張化剤、保存剤、吸着防止剤、希釈剤、賦� ��剤、pH調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸� �防止剤等の通常製剤に添加される成分以外� �成分を含まないことを意味する。

 上記(B)の「アルギニンおよび/またはメチ オニン、および任意の追加成分としてさらに 別のアミノ酸(例えばトリプトファン)」とは� ��製剤に含有し得る添加剤としてのアミノ酸� ��種類が、(b-1)アルギニン;(b-2)アルギニンお� �びメチオニン;(b-3)メチオニン、の場合を含� �、さらに別のアミノ酸を含む場合があるこ� �を意味する。別のアミノ酸として、好まし� �例はトリプトファンであり、トリプトファ� �としては、単品、その誘導体、その塩のい� �れを用いてもよく、特に、L-トリプトファン またはその塩が望ましい。

 本発明の製剤には、必要に応じて、懸濁� ��、溶解補助剤、等張化剤、保存剤、吸着防� ��剤、希釈剤、賦形剤、pH調整剤、無痛化剤� �含硫還元剤、酸化防止剤等を適宜添加する� �とができる。

 懸濁剤の例としては、メチルセルロース� ��ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセル� �ース、アラビアゴム、トラガント末、カル� �キシメチルセルロースナトリウム、ポリオ� �シエチレンソルビタンモノラウレート等を� �げることができる。

 溶液補助剤としては、ポリオキシエチレ� ��硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチ� �酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタン� �ノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂� �酸エチルエステル等を挙げることができる� �

 等張化剤としては例えば、塩化ナトリウ� ��、塩化カリウム、塩化カルシウム等を挙げ� ��ことができる。

 保存剤としては例えば、パラオキシ安息� ��酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソ� ��ビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ� ��レゾール等を挙げることができる。

 吸着防止剤としては例えば、ヒト血清ア� ��ブミン、レシチン、デキストラン、エチレ� ��オキサイド・プロピレンオキサイド共重合� ��、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル� ��ルロース、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ� ��、ポリエチレングリコール等を挙げること� ��できる。

 含硫還元剤としては例えば、N-アセチル� �ステイン、N-アセチルホモシステイン、チオ クト酸、チオジグリコール、チオエタノール アミン、チオグリセロール、チオソルビトー ル、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸 ナトリウム、グルタチオン、炭素原子数1~7の チオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有す るもの等が挙げられる。

 酸化防止剤としては例えば、エリソルビ� ��酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチル� ��ドロキシアニソール、α-トコフェロール、� ��酸トコフェロール、L-アスコルビン酸及び� �の塩、L-アスコルビン酸パルミテート、L-ア� ��コルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナト� ��ウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリア� ��ル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジ� ��ミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)、ピロリン酸� ��トリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレ� ��ト剤が挙げられる。

 本発明の抗体含有溶液製剤は通常非経口� ��与経路で、例えば注射剤(皮下注、静注、筋 注など)、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで� �与されるが、経口投与も可能である。皮下� �射用としては、1回あたりの抗体投与量が大� ��となる一方で(100~200mg-程度)、注射液量の制� ��があるため、本発明の製剤は皮下注射用と� ��て特に適している。

 好ましくは、本発明の抗体含有溶液製剤� ��浸透圧比は、約0.5~4、より好ましくは、約0. 7~2、さらに好ましくは、約1である。

 好ましくは、本発明の抗体含有溶液製剤� ��粘度は、約2~15mPa・s、さらに好ましくは約4~ 10mPa・sである。ただし,本発明の粘度はコー� �プレート型粘度計を用いた回転粘度計法(第1 5改正 日本薬局方 一般試験法 2.53 粘度測� �法)で測定したものである。

 本発明では、後述する実施例の結果から� ��アルギニン単独、または、アルギニンとメ� ��オニン、またはメチオニン単独を添加する� ��とにより、長期保存時も抗体の二量体生成� ��脱アミド化が少ない安定な溶液製剤を得る� ��とができる。

 本発明のさらに別の態様として、溶液中� ��アルギニンまたはその塩を添加することを� ��む,抗体含有溶液製剤の脱アミド化を抑制す る方法が提供される。

 さらに別の態様として、溶液中にアルギ� ��ンとメチオニンを添加することを含む、抗� ��含有溶液製剤の抗体二量体生成を抑制する� ��法が提供される。

 前記の二つの方法において、抗体は、好� ��しくはヒト化抗体またはヒト抗体である抗� ��ンターロイキン-6レセプター抗体である。

 本発明を以下の実施例によってさらに詳� ��く説明するが、本発明の範囲はこれらのみ� ��限定されるものではない。

 [実施例]
抗体試料
 抗IL-6レセプターヒト化抗体は国際特許出願 公開番号WO92/19759号公報の実施例10に記載され たヒトエロンゲーションファクターIαプロモ ーターを利用し、特開平8-99902号公報の参考� �2に記載された方法に準じて作成したヒト化� ��体である。なお、実施例の表中ではMRAと記� ��することもある。