Derivados sp ² imnoazúcar como inhibidores de ias a-glicosidasas

La presente invención se refiere a una nueva serie de análogos de carbohidratos, así como a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en terapia.

Estado de la técnica anterior El potencial de los iminoazúcares como inhibidores de las glicosil hidrolasas en terapias dirigidas al cáncer, infecciones virales, tuberculosis, diabetes y desórdenes de almacenamiento de glicoesfingolípídos, ha llevado al descubrimiento de muchos tipos de estructuras naturales y sintéticas que ayudan a desentrañar tanto el mecanismo de acción de las glicosidasas como al desarrollo de nuevos productos farmacéuticos. Sin embargo, a pesar de que estos compuestos imitan características moleculares críticas de los correspondientes sustratos, su selectividad de acción frente a diferentes isoenzimas es generalmente baja, lo que representa un serio obstáculo para el desarrollo de fármacos. Este hecho, junto con la pobre permeabilidad celular derivada de su naturaleza altamente hidrofílica, es probablemente responsable del fracaso que los iminoazúcares han experimentado en la mayoría de los ensayos clínicos. Dos ejemplos representativos de este tipo de compuestos son los alcaloides 1 -desoxinojirimicina y castanospermina, que son potentes inhibidores de las oc-glucosidasas neutras ( -glucosidasas I y II) que participan en el procesamiento de A/-glicoproteínas en el retículo endoplasmático (RE). Dado que hay evidencias de que la glícosídación anormal de glicoproteínas y glicolípidos desempeña un papel crucial en varios procesos fisiopatológicos implicados en la progresión tumoral, tanto 1 -desoxinojirimicina como castanospermina serían prometedores como agentes anticancerígenos si se resolviesen los problemas mencionados.

En este sentido han desarrollado profármacos anfifílicos, tales como la 6-O-butanoílcastanospermina, para mejorar la capacidad de traspasar la membrana celular; sin embargo, estos compuestos también inhiben la a- y β- glucosidasa lisosomial y la glucoamilasa intestinal, dando lugar a muchos efectos secundarios.

El intento de desarrollar inhibidores más selectivos de las -glucosidasas neutras del RE modificando químicamente los alcaloides naturales ha resultado infructuoso. Alternativamente, se han desarrollado derivados de sp ² - imínoazúcar que han permitido la síntesis de una nueva familia de glicomiméticos en la que el átomo de oxígeno endocíclico típico de los monosacáridos fue sustituido por un átomo de nitrógeno de tipo pseudoamída {como, por ejemplo, los grupos carbamato, tiocarbamato, urea, tiourea o guanidina) con un carácter sp ² acusado. El solapamiento muy eficaz entre el orbital p, que aloja el par de electrones de no enlace del átomo de nitrógeno, y el orbital σ ^* del enlace C-0 pseudoanomérico, se traduce en un aumento importante de la contribución orbitálica al efecto anomérico, fijando la orientación axial en disolución acuosa. En consecuencia, estos compuestos presentan complementariedad estereoquímica con los -glicósidos, lo que se traduce en una selectividad α-anomérica muy alta en su inhibición de glicosidasas. Cabe destacar que los sp ² -iminoazúcares bicíclicos "reductores" con estructura de 5-hídroxi-2-oxacastanospermina muestran una notable selectividad entre diferentes -glucosidasas, con preferencia por las isoformas neutras. Por otro lado, la epimerización en el centro hemiaminálico ("anomerización") es posible en el sitio activo de las glucosidasas. Así, la selectividad anomérica puede pasar de α a β dependiendo de la naturaleza del segmento pseudoamídico y de la incorporación de sustituyentes en el anillo de cinco vértices de la estructura. En cualquier caso, la mayor actividad inhibidora de las enzimas que actúan en condiciones neutras (pH 7.3) con respecto a condiciones ácidas (pH 5.2) es una característica general de estos compuestos, que puede proporcionar oportunidades únicas para el diseño de inhibidores más selectivos de las α-glucosidasas neutras del RE, lo que daría lugar a compuestos más adecuados para el tratamiento del cáncer sin afectar al funcionamiento de los lísosomas. Por tanto, sería deseable proporcionar nuevos compuestos que sean capaces de inhibir las a-glucosídasas neutras del RE selectivamente, y que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos deberían presentar una buena actividad en ensayos farmacológicos in vivo, una buena absorción oral cuando se administren por vía oral, así como ser metabólicamente estables y presentar un perfil farmacocinético favorable. Además, los compuestos deberían no ser tóxicos y presentar pocos efectos secundarios.

Explicación de la invención

Un aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I

donde:

X representa O, S o -NR ₅ ;

Y representa O o S;

Ri representa Ci-i ₂ alquilo, C ₂ -i ₂ alquenilo, C ₂ -i ₂ alquinilo, -COR ₆ , -CONR ₆ R ₆ , -COCONR ₆ R ₆ , -SR ₆ , -SOR ₆ , -S0 ₂ R ₆ , -S0 ₂ NR ₆ R ₆ , -S0 ₂ NR ₅ COR ₆ , -NR ₆ R ₆ , -NR ₅ COR ₆ , -NR ₅ (C=0)NR ₆ R ₆ , -NR ₅ (C=S)NR ₆ R ₆ , -NR ₅ (C=NR ₅ )NR ₆ R ₆ , -NR ₅ C0 ₂ R ₆ o -NR ₅ S0 ₂ R ₆₎ donde Ci-i ₂ alquilo, C ₂ -i ₂ alquenilo y C ₂ -i ₂ alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R ₇ ;

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i ₂ alquilo, C ₂ -i ₂ alquenilo, C ₂ -i ₂ aiquinilo, -COR6, -CONR ₆ R ₆ , o Cyi, donde Ci-i ₂ alquílo, C ₂ -i ₂ alquenilo y C ₂ -i ₂ alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Rs; o bien dos grupos R-i y R2 están opcionalmente unidos formando un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros que puede ser carbocíclico o heterocíclico en cuyo caso puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, S y O, que puede ser saturado o parcialmente insaturado, y donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO ₂ , y que está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno, Ci-i2alquílo, C ₂ -i2alquenilo, C ₂ -i2alquinilo, -COR ₆ , -CONR ₆ R ₆ , o Cyi, donde Ci-i ₂ alquilo, C ₂ -i ₂ alquenilo y C ₂ -i ₂ alquínilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R ₇ y Cy está opcionalmente sustituido por uno o más Ra;

cada R5 representa hidrógeno o d- ₁ 2 alquilo;

cada R6 independientemente representa hidrógeno, Ci-i2alquilo, halod- i ₂ alquilo, Ci- ₁₂ alcoxiCi-i ₂ alquilo, hídroxiC-i-i ₂ alquilo, cianoCi-i ₂ alquílo o Cy-i , donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Rs;

cada R ₇ independientemente representa halógeno, -CN, -NO2, -CORg, - CO2R9, -CONR9R9, -ORg, -OCORg, -OCONR9R9, -OCO2R9, -SR ₉ , -SORg, - SO2R9, -SO2NR9R9, -SO2NR5COR9, -NR9R9, -NR5COR9 _, -NR5CONR9R9, - NR5CO2R9, -NR ₅ SO ₂ Rg o Cy-ι, donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Rs;

cada Re representa independientemente hidroxiCi-i2alquilo, haloC-i-i2alquilo, halógeno, -CN, -NO ₂ , -CORg, -CO2R9, -CONR9R9, -OR ₉ , -OCORg, -OCONR9R9, -OCO2R9, -SR ₉ , -SORg, -SO ₂ R ₉ , -SO2NR9R9, -SO2NR5COR9, -NR9R9, -NR5COR9, -NR5CONR9R9, -NR5CO2R9

cada R9 representa independientemente hidrógeno, Ci- ₁₂ alquílo, halod- i2alquilo, Ci-i2alcoxiCi-i2alquilo, o cianoCi- ₁₂ alquílo; y

cada Cyi representa independientemente un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 6 a 11 miembros que puede ser carbocíclico o heterocíclico en cuyo caso puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, S y O, donde Cyi puede ser saturado o parcialmente insaturado, y puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO ₂ , con la condición de que los siguientes compuestos están excluidos:

La presente invención también se refiere a las sales y los solvatos de los compuestos de fórmula I.

Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisomeros. La presente invención se refiere a cada uno de los estereoisomeros individuales así como a sus mezclas.

Los compuestos de fórmula i son inhibidores de glicosidasas y pueden ser por tanto útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por glicosidasas.

Así, otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula l

o una sal del mismo, donde:

X representa O, S o -NR ₅ ;

Y representa O o S;

Ri representa Ci-i ₂ alquilo, C ₂ -i2alquenilo, C ₂ -i2alquinilo, -COR ₆ , -CONR ₆ R6, -COCONR ₆ R ₆ , -SR ₆ , -SOR ₆ , -SO ₂ R ₆ , -S0 ₂ NR ₆ R ₆ , -S0 ₂ NR ₅ COR ₆ , -NR ₆ R ₆ ,

-NR ₅ C0 ₂ R6 o -NR5SO2R6, donde Ci- ₁₂ alquilo, C ₂ -i2alquenílo y C ₂ -i2alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R ₇ ;

R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo, C ₂ -i ₂ alquenilo, C ₂ -i2alquinilo, -COR6, -CONR ₆ R6, o Cyi , donde C -i2alquilo, C2-i2alquenilo y C-2-i2alquínílo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R ₇ y Cy está opcionalmente sustituido por uno o más Re;

o bien dos grupos R-i y R2 están opcionalmente unidos formando un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros que puede ser carbocíclico o heterocíclíco en cuyo caso puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, S y O, que puede ser saturado o parcialmente ínsaturado, y donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO ₂ , y que está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno, Ci- 2alquílo, C ₂ -i ₂ alquenilo, C2-i2alquinilo, -COR6, -CONR ₆ R6, o Cy-i , donde Ci-i2alquilo, C ₂ -i ₂ alquenilo y C2-i2alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R ₇ y Cy-i está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ ;

cada R ₅ representa hidrógeno o C1- 2 alquilo;

cada R6 independientemente representa hidrógeno, Ci-i2alquilo, haloCi- o Cyi, donde Cy-ι está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ ;

cada R independientemente representa halógeno, -CN, -N0 ₂ , -CORg, - CO2R9, -CONR9R9, -ORg, -OCORg, -OCONRgRg, -OC0 ₂ R ₉₎ -SR ₉ , -SOR ₉₎ - SO2R9, -SO2NR9R9, -S02NR ₅ COR _9j -NR9R9, -NR5COR9 _, -NR5CONR9R9, - NR5CO2R9, -NR5SO2R9 o Cyi, donde Cy está opcionalmente sustituido por uno o más Re;

cada Rg representa independientemente CM2alquilo,

haloC-i--i ₂ alquilo, Ci-i ₂ alcoxiCi- ₁₂ alquilo, halógeno, -CN, -N0 ₂ , -COR ₉ , -C0 ₂ Rg, -CONR ₉ R ₉ , -ORg, -OCOR ₉ , -OCONR ₉ R ₉ , -OCO ₂ R ₉₎ -SR ₉ , -SORg, -SO ₂ R ₉ , -SO2NR9R9, -SO2NR5COR9, -NR9R9, -NR5COR9, -NR5CONR9R9, -NR5CO2R9

cada Rg representa independientemente hidrógeno, Ci-i ₂ alquilo, haloCi- i ₂ alquílo, o cianoCi-i ₂ alquilo; y

cada Cyi representa independientemente un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 6 a 11 miembros que puede ser carbocíclico o heterocíclico en cuyo caso puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, S y O, donde Cyi puede ser saturado o parcialmente insaturado, y puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO2, con la condición de que los siguientes compuestos están excluidos:

para ser usado en terapia.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por las a-glicosidasas.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula í o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de cáncer, infecciones virales, tuberculosis, diabetes y desórdenes de almacenamiento de glicoesfingolípidos. Preferiblemente, la enfermedad se selecciona de cáncer. Aún más preferiblemente, la enfermedad se selecciona de cáncer de pulmón, páncreas, colon, próstata, piel y mama. Y aún más preferiblemente, la enfermedad se selecciona de cáncer de mama.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula il con un compuesto de fórmula III:

II III donde A representa un grupo halógeno; Z representa un grupo nucleófilo; y donde X, Y, R _t R ₂ , R3 y R ₄ tienen el significado descrito anteriormente; o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV:

IV donde R1 representa Ci-i ₂ alquilo, C2-i2alquenilo o C-2-i2alquiniio, donde cada C1- i ₂ alquilo, C ₂ -i ₂ alquenilo o C ₂ - ₂ alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; A representa un grupo halógeno; M representa un metal, n representa 1 a 4; y donde X, Y, R ₂ , R3 y R ₄ tienen ei significado descrito anteriormente; o

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:

V VI donde B representa hidrógeno o -COR6; C representa -NH ₂ , -SH o -CN; Ri representa Ci-i2alquilo, C2-i2aiquenilo o C2-i2alquinilo, donde cada Ci-i2alquilo, C ₂ -i2alquenílo o C ₂ -i ₂ alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y donde X, Y, R ₂ , R3 y R4 tienen el significado descrito anteriormente; o

(d) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula i en otro compuesto de fórmula I.

En las definiciones anteriores, el término como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de C. Ejemplos incluyen los grupos metilo, etilo, propílo, isopropilo, butilo, isobutílo, sec-butilo, te/t-butilo, ventilo, hexilo, heptilo, octilo, nonílo, decilo, undecilo y dodecilo.

Un grupo C ₂ -i ₂ alquenilo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de C, y que además contiene de uno a seis dobles enlaces. Ejemplos incluyen los grupos etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1 -butenílo, 2-butenílo, 3-butenílo, 1 ,3-butadienilo, 1 -pentenilo, 1 - hexenilo, 1 -heptenilo, 1 -octenilo, 1 -nonenilo, 1 -decenilo, 1 -undecenilo y 1 - dodecenílo.

Un grupo C-2-i2alquín¡lo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de C, y que además contiene de uno a seis triples enlaces. Ejemplos incluyen los grupos etinilo, 1 -propínílo, 2-propinílo, 1 - butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 ,3-butadiinilo, 1 -pentinilo, 1 -hexinilo, 1 -heptinilo, 1 -octínilo, 1 -noninilo, 1 -decinilo, 1 -undecinilo y 1 -dodecinílo.

Un grupo Ci- ₂ alcoxi, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo -OCi- ₂ alquílo, donde la parte d-^alquilo tiene el mismo significado descrito anteriormente. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxí, sec-butoxí, terf-butoxi, pentoxí, hexoxi, heptoxí, octoxi y nonoxí.

Un radical halógeno o su abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

Un grupo Ci-i2alcoxiCi- 2alquílo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C ₁ - ₁₂ alquilo por uno o más grupos Ci- ₁₂ alcoxi según se han definido anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen, entre otros, los grupos metoximetilo, etoximetilo, propoxímetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, sec- butoximetilo, terf-butoximetilo, dimetoximetilo, 1 -metoxietilo, 2-metoxietilo, 2- etoxietilo, 1 ,2-dietoxietilo, 1 -butoxíetilo, 3-metoxípropílo, 2-butoxipropilo, 1 - metoxi-2-etoxipropilo, 2-sec-butoxietilo, 3-terí-butoxipropilo y 4-metoxibutilo.

Un grupo haloCi- ₁₂ alquílo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo Ci- ₂ alquilo por uno o más átomos de halógeno {es decir, fluoro, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen, entre otros, los grupos trífluorometilo, fluorometilo, 1 -cloroetilo, 2-cloroetilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2- yodoetilo, 2,2,2-trifluoroetílo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropílo, 2,2,3, 3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4- fluorobutilo y nonafluorobutilo.

Un grupo hidroxiC -i ₂ alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo Ci-i ₂ alquilo por uno o más grupos hidroxi. Ejemplos incluyen, entre otros, hídroximetilo, 1 - hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1 ,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1 - hidroxípropílo, 2,3-dihídroxipropilo, 4-hidroxibutílo, 3-hídroxibutilo, 2-hidroxíbutilo y 1 -hidroxibutilo.

Un grupo cianoC-i-i ₂ alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo Ci-i ₂ alquilo por uno o más grupos ciano. Ejemplos, incluyen entre otros, los grupos cíanometilo, dicianometilo, 1 -cianoetilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 2,3-dicianopropilo y 4- cianobutílo. Un grupo Cyi se refiere a un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 6 a 1 1 miembros con la condición de que el anillo es saturado o parcialmente insaturado. Cuando Cy es bicíclico el segundo anillo puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Cyi contiene en total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S. Cyi puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible. Cuando Cy es un anillo bicíclico, éste puede estar formado por dos anillos fusionados a través de dos átomos adyacentes de C o N, o a través de dos átomos no adyacentes de C o N formando un anillo con puente, o bien puede estar formado por dos anillos unidos a través de un sólo átomo de C formando un anillo de tipo espírano. En Cyi uno o más átomos de C o S de cualquier anillo saturado o parcialmente insaturado pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO ₂ . El grupo Cyi puede estar opcionalmente sustituido según se indica en la definición de la fórmula I, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados en cualquier posición disponible de cualquiera de los anillos. Ejemplos de grupos Cyi incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, azetidinilo, azepanílo, azirídinilo, azetidinilo, ,4-diazepanilo, pirrolidínílo, oxiranílo, oxetanilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolinilo, pirrolinílo, pirazolinílo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxotiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-oxo- azepanílo, 2-oxo-azetidinilo, 2-oxo-1 ,4-diazepanilo, 2-oxo-pirrolídínilo, 2-oxo- píperazínilo, 2-oxo-piperídínilo, 3-oxo-piperídinilo, 4-oxo-piperídinilo, 2-oxo- imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidropiridilo, 2-oxo-1 ,2- dihidropirazinilo, 2-oxo-1 ,2-dihídropírimídínilo, 3-oxo-2,3-dihidropirídazilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiranilo, perhídroisoquinolínílo, 1 -oxo-1 ,2-dihidroísoquínolinilo, 4-oxo-3,4- dihidroquinazolinilo, 5-aza-biciclo[2.1 .1 ]hexanilo, 2-aza-biciclo[2.2.1 ]heptanilo, 6-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, 2H- espiro[benzofuran-3,4'-piperidinilo3, 3H-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidinilo], 2,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -onílo, 2,7-diazaespíro[4.5]decan-1 -onilo, 2-aza- biciclo[2.2.1 ]heptan-6-onilo y 6-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-7-onilo. En la definición anterior de Cyi, cuando los ejemplos especificados se refieren a un anillo bicíclico en términos generales, se incluyen todas las disposiciones posibles de los átomos.

Cuando en las definiciones usadas a lo largo de la presente descripción para grupos cíclicos los ejemplos especificados se refieren a un radical de un anillo en términos generales, por ejemplo tetrahidrofurano, se incluyen todas las posiciones de unión posibles, excepto que en la definición del grupo correspondiente se indique alguna limitación al respecto, en cuyo caso dicha limitación aplica. Así, por ejemplo, en la definición de Cyi, que no incluye ninguna limitación respecto a la posición de unión, el término tetrahidrofurano incluye 2-tetrahidrofurano y 3-tetrahidrofurano.

El término "grupo nucleófilo" se refiere a una especie que reacciona cediendo un par de electrones libres a otra especie combinándose y enlazándose covalentemente con ella. Un nucleófilo puede ser un anión o una molécula neutra con un par de electrones libres. Los nucleofilos se pueden clasificar según su naturaleza química en nucleofilos de carbono tales como carbaniones (tales como los reactivos organometálicos), nucleofilos de oxígeno tales como agua, alcoholes, y sales de ácidos carboxílicos, nucleofilos de nitrógeno tales como aminas y nucleofilos de azufre tales como hidrógenosulfuro, tioles, tiolatos y sulfuras. Ejemplos de grupos nucleofilos incluyen, entre otros, agua, metanol, etanotiol, propionato sódico, 1 - propanilamina, 1 -octilamína, 1 ,1 -dietilamina, 1 -octanotíol, sulfuro de dimetilo, bromuro de metil magnesio, trimetilaluminio, y trioctilaluminio.

El término "reactivo organometálico" se refiere a un compuesto en el que los átomos de carbono forman enlaces covalentes, es decir, comparten electrones, con un átomo metálico. La característica de estos compuestos es la presencia de enlaces entre átomos de metal y de carbono (que pueden ser sencillos, dobles o triples) y por tanto no se consideran organometálicos aquellos compuestos en que un metal se une a una molécula o fragmento por un átomo distinto del carbono. Formalmente, los compuestos organometálicos son aquellos que poseen, de forma directa, enlaces entre átomos de metal (o metaloides) y átomos de carbono, M ⁺⁶ -C ^"6 , de mayor o menor polaridad. Es decir, un compuesto es considerado como organometálico si este contiene al menos un enlace carbono-metal. Ejemplos de reactivos organometálicos incluyen, entre otros, bromuro de metil magnesio, cloruro de metil magnesio, metillitio, butillitio, etilsodio, trioctilaluminio, cloruro de etil mercurio, ioduro de metil magnesio, díetilmagnesio, cloruro de metil zinc, dimetilcadmio y metilpotasio.

El término "metal" se refiere a los elementos de carácter metálico de los grupos 1 , 2, 3 y 4 de la tabla periódica así como a los elementos de transición. El estado de oxidación de los metales varía entre +1 y +7. Ejemplos de metal incluyen, entre otros, litio, sodio, potasio, berilio, magnesio, calcio, scandio, titanio, zirconio, vanadio, cromo, manganeso, hierro, osmio, níquel, paladio, platino, cobre, plata, oro, zinc, cadmio, mercurio, aluminio, estaño y plomo. Preferiblemente el término metal se refiere a litio, magnesio, titanio, paladio, platino, cobre, plata, oro, zinc, cadmio, mercurio, alumino, estaño y plomo. Más más preferiblemente el término metal se refiere a litio, magnesio, titanio, paladio, cobre, plata, oro, zinc, aluminio y estaño. Y, aún más preferiblemente el término metal se refiere a litio, magnesio y aluminio.

La expresión "opcionalmente sustituido por uno o más" significa la posibilidad de un grupo de estar sustituido por uno o más, preferiblemente por 1 , 2, 3 ó 4 sustítuyentes, más preferiblemente por 1 , 2 ó 3 sustituyentes y aún más preferiblemente por 1 ó 2 sustituyentes, siempre que dicho grupo disponga de suficientes posiciones disponibles susceptibles de ser sustituidas. Si están presentes, dichos sustítuyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados sobre cualquier posición disponible.

Cuando un ciclo no aromático esté como sustituyente de un ciclo no aromático, éste puede estar reemplazando un átomo de hidrógeno, o bien puede reemplazar dos átomos de hidrógeno sobre un mismo átomo de C formando así un anillo de tipo espirano. Igualmente, cuando un ciclo no aromático esté como sustituyente de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, éste puede estar reemplazando un átomo de hidrógeno, o bien puede reemplazar dos átomos de hidrógeno sobre un mismo átomo de C.

Cuando en una definición de un sustituyente aparecen dos o más grupos con la misma numeración (por ejemplo -CONR ₆ R6, -NR ₉ R ₉ , -CONRgRg, etc.), esto no significa que tengan que ser idénticos. Cada uno de ellos se selecciona independientemente de la lista de posibles significados dada para dicho grupo, y por tanto pueden ser iguales o diferentes.

A lo largo de la presente descripción, las expresiones "tratamiento" de una enfermedad, "tratar" una enfermedad u otras expresiones gramaticalmente relacionadas se refieren tanto a tratamiento curativo como tratamiento paliativo o tratamiento profiláctico de dicha enfermedad.

La invención se refiere pues a los compuestos de fórmula I según se han definido anteriormente.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde X representa O.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde X representa S.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde X representa -NR ₅ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde Y representa O.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde Y representa S.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

X representa O; y

Y representa O.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O; y

Y representa S.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde Ri representa Ci-i2alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, -SRe, -NR ₆ R6, -NR ₅ COR ₆ , -NR ₅ <C=0)NR ₆ R ₆ , -NR ₅ (C=S)NR ₆ R ₆ o -NR ₅ (C=NR ₅ )NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, C ₂ -i ₂ alquenilo y C ₂ -i ₂ alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde Ri representa C-i --^alquilo, -SR ₆ , -NR ₆ R ₆ , -NR ₅ COR ₆ , - NR ₅ (C=0)NR ₆ R ₆ , -NR ₅ (C=S)NR ₆ R ₆ o -NR ₅ {C=NR ₅ )NR ₆ R6, donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde Ri representa Ci-i ₂ alquilo, -SRe o -NR ₆ R ₆ , donde Ci- ₁₂ alquílo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R representa Ci-i2alquilo o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

X representa O; y

Ri representa Ci-i ₂ alquilo, -SR ₆ , -NR ₆ R ₆ , -NR ₅ COR ₆ , - donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O; y

Ri representa C^^alquilo, -SR ₆ o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O; y

Ri representa C-i-i ₂ alquilo o -NR ₆ R6, donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

Y representa O; y Ri representa Ci-i ₂ alquilo, -SR ₆ , -NReRe, -NR ₅ COR ₆ , NR ₅ (C=0)NR ₆ R ₆ , -NR ₅ (C=S)NR ₆ R ₆ o -NR ₅ (C=NR ₅ )NR ₆ R ₆ , donde d-^alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R7.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa O; y

R1 representa Ci-i ₂ alquilo, -SR ₆ o -NR ₆ R ₆ , donde C-i-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa O; y

R1 representa Ci-i ₂ alquilo o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alqu¡lo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa S; y

Ri representa d.^alquilo, -SR ₆ , -NR ₆ R ₆ , -NR ₅ COR ₆ , NR ₅ (C=0)NR ₆ R ₆ , -NR ₅ (C=S)NR ₆ R ₆ o -NR ₅ (C=NR ₅ )NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde:

Y representa S; y

R representa Ci- ₂ alquilo, -SRQ O -NR ₆ R6, donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa S; y

R1 representa Ci-i ₂ alquilo o -NR ₆ R ₆ , donde C-i-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

X representa O; Y representa O; y

Ri representa Ci- ₁₂ aíquíio, -SR ₆ , -NR ₆ R ₆ , -NR ₅ COR ₆ , - NR ₅ (C=0)NR ₆ R ₆ , -NR ₅ (C=S)NR ₆ R ₆ o -NR ₅ (C=NR ₅ )NR ₆ R ₆ , donde d-^alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa O; y

Ri representa Ci-i2alquilo, -SR6 o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde:

X representa O;

Y representa O; y

Ri representa Ci --^alquilo o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa S; y

Ri representa Ci-i ₂ alquilo, -SR ₆ , -NR ₆ R6, -NR ₅ COR ₆ , NR ₅ (C=0)NR ₆ R ₆ , -NR ₅ (C=S)NR ₆ R ₆ o -NR ₅ <C=NR ₅ )NR ₆ R ₆ , donde C _{1 - 2} alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

X representa O;

Y representa S; y

Ri representa Ci-i ₂ alquilo, -SR ₆ o -NR ₆ R6, donde d-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

X representa O; Y representa S; y

Ri representa está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo, -COR6, -CONR ₆ R6 o Cyi , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cyi , donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re;

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O; y

R ₂ representa hidrógeno, Ci- ₂ alquilo o Cy-i , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde:

Y representa O; y

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i ₂ alquilo o Cyi , donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa S; y

R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-ι , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa O; y

F½ representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cyi , donde Ci-i2alquílo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa O; y

R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-i , donde está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

R1 representa Ci-i ₂ alquilo, -SR ₆ o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-ι , donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

R1 representa Ci --^alquilo o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R2 representa hidrógeno, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde:

X representa O; Ri representa Ci-i2alquilo, -SR6 o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-ι , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

X representa O;

R1 representa C-i-i ₂ alquilo o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R2 representa hidrógeno, d-^alquilo o Cy-ι , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa O;

R1 representa Ci-i ₂ alquilo, -SR ₆ o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-ι , donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa O;

R1 representa Ci- ₁₂ alquílo o -NR ₆ R ₆ , donde d-^alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₂ representa hidrógeno, Ci- ₁₂ alquilo o Cyi , donde Ci- ₁₂ alquílo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

Y representa S; Ri representa Ci-i2alquilo, -SR6 o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-ι , donde está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

Y representa S;

R1 representa C-i-i ₂ alquilo o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R2 representa hidrógeno, d-^alquilo o Cy-ι , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa O;

R ₁ representa Ci-i ₂ alquilo, -SRe o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R2 representa hidrógeno, d-^alquilo o Cy-ι , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cy está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa O.

R ₁ representa C-i-i ₂ alquilo o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R2 representa hidrógeno, d-^alquilo o Cy-ι , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa S.

R representa Ci- 2alquilo, -SRQ O -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₂ representa hidrógeno, d-^alquilo o Cy-ι , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Rs, preferiblemente R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa S.

R representa Ci-i ₂ alquilo o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₂ representa hidrógeno, Ci--i ₂ alqu¡lo o Cy-ι , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C ₁ .^alquilo, donde C -i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ .

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

X representa O; y

R ₃ y R independientemente representan hidrógeno o d-^alquilo, donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

Y representa O; y R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i2alquilo, donde Ci-i ₂ alquiio está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa S; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa O; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i2alquilo, donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa S; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i ₂ alquilo, donde Ci-i ₂ alquílo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

R1 representa Ci-i2alquilo, -SR6 o -NR ₆ R6, donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C-i-i ₂ alquilo, donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde: Ri representa o -NR ₆ R ₆ , donde está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i ₂ alquilo, donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

X representa O;

R1 representa Ci-i2alquilo, -SR6 o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

R1 representa Ci-i ₂ alquilo o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa O;

R1 representa Ci-i ₂ alquilo, -SR ₆ o -NR ₆ R ₆ , donde d-^alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C-i-i ₂ alquilo, donde

Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

Y representa O; Ri representa o -NR ₆ R ₆ , donde está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i ₂ alquilo, donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:

Y representa S;

R1 representa Ci-i2alquilo, -SR6 o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa S;

R1 representa Ci-i ₂ alquilo o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa O;

R1 representa Ci-i2alquilo, -SR6 o -NR ₆ R6, donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci- ₂ alquílo, donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde: X representa O;

Y representa O;

Ri representa Ci-i ₂ alquilo o -NR ₆ R ₆ , donde Ci - ₂ alqu¡lo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i2alquilo, donde

Ci -i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa S;

R1 representa Ci-i2alquilo, -SRe o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i2alquilo, donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa S;

R1 representa Ci-i ₂ alquilo o -NR ₆ R ₆ , donde Ci - ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i2alquilo, donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i ₂ alquilo o Cy-ι , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R ₂ representa hidrógeno; y R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i2alquilo, donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

R ₂ representa hidrógeno, d-^alquilo o Cy-ι , donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Rs, preferiblemente R2 representa hidrógeno; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i2alquilo, donde

Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa O;

R2 representa hidrógeno, Ci--i2alqu¡lo o Cy-ι , donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i2alquilo, donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa S;

R ₂ representa hidrógeno, d-^alquilo o Cy-ι , donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C-i-i ₂ alquílo, donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde: X representa O;

Y representa O;

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-ι, donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C-i-i ₂ alquílo, donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa S;

R ₂ representa hidrógeno, Ci- ₁₂ alquilo o Cyi , donde d-^alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R ₂ representa hidrógeno; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i ₂ alquilo, donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

R1 representa C^^alquilo, -SR ₆ o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alqu¡lo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ;

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i ₂ alquilo o Cyi , donde Ci-i ₂ alquílo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R ₂ representa hidrógeno; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C-i-i ₂ alquilo, donde Ci- ₁₂ alquílo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde:

R1 representa R ₁ representa

está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-ι , donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C-i-i2alquilo, donde Ci-i2alquílo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

R1 representa Ci-i2alquilo, -SR6 o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ;

R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cyi , donde está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o donde

C -i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

R1 representa R1 representa Ci -i ₂ alquilo o -NR ₆ R6, donde Ci -i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ;

R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cyi , donde Ci-i2alquílo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C-i-i2alquilo, donde Ci- ₁₂ alquílo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde:

Y representa O; Ri representa Ci-i2alquilo, -SR6 o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ;

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i2alqu¡lo o Cyi , donde está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C-i-i ₂ alquílo, donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

Y representa O;

R1 representa R1 representa Ci-i2alquilo o -NR ₆ R6, donde

está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ;

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i ₂ alquilo o Cyi , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C .^alquilo, donde Ci- ₁₂ alquílo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde:

Y representa S;

R representa Ci- 2alquilo, -SRQ O -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ;

R ₂ representa hidrógeno, d-^alquilo o Cy-i , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C-i-i ₂ alquílo, donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde: Y representa S;

Ri representa Ri representa Ci -i ₂ alquilo o -NR ₆ R ₆ , donde d.^alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R7;

R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cyi , donde está opcionalmente sustituido por uno o más R7 y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa O;

R representa Ci-i2alqu¡lo, -SR6 o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ;

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-i , donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i2alquilo, donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa O;

R1 representa R1 representa Ci-i2alquilo o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ;

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i ₂ alquilo o Cy-ι , donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno; y R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i2alquilo, donde Ci-i ₂ alquiio está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa S;

R1 representa Ci-i ₂ alquilo, -SR ₆ o -NR ₆ R ₆ , donde Ci-i ₂ alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ;

R ₂ representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-ι , donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R ₂ representa hidrógeno; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o C-i-i ₂ alquilo, donde Ci -i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:

X representa O;

Y representa S;

R1 representa R1 representa Ci-i2alquilo o -NR ₆ R6, donde Ci-i2alquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ;

R ₂ representa hidrógeno, Ci- ₁₂ alquilo o Cyi , donde Ci- ₁₂ aíquílo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más Re, preferiblemente R2 representa hidrógeno; y

R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno o donde

Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R , preferiblemente R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

En otra realización la invención se refiere a los compuestos de fórmula l seleccionados de la-li:

lg ih li donde:

R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-ι, donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cy está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno.

En otra realización la invención se refiere a los compuestos de fórmula I seleccionados de la-li:

ig ih

donde:

R2 representa hidrógeno, Ci-i2alquilo o Cy-ι, donde Ci-i2alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ y Cy está opcionalmente sustituido por uno o más R ₈ , preferiblemente R ₂ representa hidrógeno; y

R3 y R ₄ independientemente representan hidrógeno o Ci-i2alquilo, donde Ci-i ₂ alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ , preferiblemente R ₃ y R ₄ independientemente representan hidrógeno.

Asimismo, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de las realizaciones particulares y preferidas descritas aquí arriba.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i que producen más de un 50% de inhibición de la actividad de la a-glicosidasa neutra a 100 μΜ, más preferiblemente a 10 μΜ, aún más preferiblemente a 1 μΜ y todavía más preferiblemente a 0,1 μΜ en un ensayo de inhibición de glicosidasas como el que se describe en el ejemplo 58.

En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula l seleccionado de entre la lista de compuestos descritos en los ejemplos 1 a 57.

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I seleccionados de:

(5S,6S,7S,8fí,8afí)-5-Octilamino-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3- oxoindolizidina;

(5fí,6fí,7S,8fí,8afí)-5-Octiltío-6,7,8-trihidroxí-2 -oxa-3-oxoíndolizidina;

(5 ? SJfí ñ a ¾-5-0<¾il-67 -trihidroxi-2-oxa-3-oxoindolizidina;

(5S,6S,7S,8fí,8añ)-5-Butilamino-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3-o xoindolizidina;

(5S,6S,7S,8ñ,8añ)-5-(2-Hidroxietilamino)-6,7,8-trihidroxi- 2-oxa-3- oxoíndolizidina;

{5S,6S,7S,8fí,8afí)-5-(4-Hidroxibutilamino)-6,7,8-trihidro xi-2-oxa-3- oxoindolizídína;

(5S,6S,7S,8fí,8añ)-5-(Pent-3-il-amino)-6,7,8-trihidroxi-2- oxa-3-oxoindolizidina;

(SS^fíJS^fí^a^-S-Butilamino-ej^-trihidroxi^-oxa-S-oxoin dolizidina;

(SS^fíJS.Sfí.Sa^-S-Octilamino-ej.S-trihidroxi^-oxa-S-oxoin dolizidina;

{5S,6fí,7S,8fí,8af?)-5-(2-Hídroxietílamino)-6,7,8-trihid roxi-2-oxa-3- oxoindolizídína;

(5S,6S,7S,8ñ,8afí)-5-(Octiltioureido)-6,7,8-trihidroxi-2-o xa-3-oxoindolizidina;

(5S,6S,7S _! 8fí,8afí)-5-(Acetamido)-6,7 _! 8-trihidroxí-2-oxa-3-oxoindolízidina;

{5S,6S,7S,8 ^: ?,8a/ ^: ?)-5-(Butanamido)-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3-oxoindolizi dina;

{5S,6S,7S,8fí,8afí)-5-(Octanamído)-6,7,8-trihídroxi-2 -oxa-3-oxoindolizídína; (5S,6S,7S,8fí,8añ)-5-(Adamantano-1 -carboxamido)-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3- oxoíndolizidina;

; y

Hept

En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I seleccionados de:

(5S,6S,7S,8fí,8afí)-5-Octilamino-6,7,8-trihidroxi-2-oxa -3-oxoindolizidina;

{5f?,6f?,7S,8fí,8afí)-5-Octiltio-6,7,8-tnhidroxi-2-oxa- 3-oxoindolizidina; y

(5fí,6S,7fí,8fí,8afí)-5-Octil-6,7,8-trihidroxi-2-oxa- 3-oxoindolizidina.

Los compuestos de la presente invención contienen uno o más nitrógenos básicos y podrían por tanto formar sales con ácidos, tanto orgánicos como inorgánicos. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maieico, ácido ascórbíco, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malóníco, ácido glícólico, ácido succínico y ácido propiónico, entre otros. Algunos compuestos de la presente invención podrían contener uno o más protones ácidos y por tanto podrían formar también sales con bases. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc.; y sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoníaco, alquílaminas, hidroxialquílaminas, lisina, arginína, /V-metilglucamina, procaína y similares.

No hay limitación en el tipo de sal que se puede utilizar, con la condición de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables. Se entiende por sales farmacéuticamente aceptables aquellas sales que, a criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos u otros mamíferos sin provocar una toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica o similar. Las sales farmacéuticamente aceptables son ampliamente conocidas por cualquier experto en la materia.

Las sales de un compuesto de fórmula I pueden obtenerse durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o bien pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula I con una cantidad suficiente del ácido o la base deseados para dar la sal de una forma convencional. Las sales de los compuestos de fórmula \ se pueden transformar a su vez en otras sales de compuestos de fórmula I por intercambio de iones mediante una resina de intercambio iónico.

Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden diferir en ciertas propiedades físicas, pero son equivalentes a efectos de la invención. Todas las sales de los compuestos de fórmula I quedan incluidas dentro del ámbito de la invención.

Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o desde los que se hacen precipitar o cristalizar. Estos complejos se conocen como solvatos. Tal como se utiliza aquí, el término solvato se refiere a un complejo de estequíometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula i o una sal del mismo) y un disolvente. Ejemplos de disolventes incluyen los disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Un complejo con agua se conoce como hidrato. Los solvatos de los compuestos de la invención {o sus sales), incluyendo hidratos, quedan incluidos dentro del ámbito de la invención.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas físicas, es decir en forma amorfa y formas cristalinas. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden tener la capacidad de cristalizar de más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo. Los polimorfos se pueden diferenciar por varias propiedades físicas bien conocidas por los entendidos en la materia como por ejemplo sus dífractogramas de rayos X, puntos de fusión o solubilidad. Todas las formas físicas de los compuestos de fórmula \, incluyendo todas sus formas polímórfícas ("polimorfos"), quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Algunos compuestos de la presente invención podrían existir en forma de varios diastereoisómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre los intermedios de síntesis que sean quírales o bien sobre los productos de fórmula I. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como sus mezclas (por ejemplo mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente.

Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse siguiendo los procedimientos descritos a continuación. Como será evidente para un experto en la materia, el método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en alguno de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles medíante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Greene T.W. y Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3 ^a edición, 1999). Siempre que esté presente algún grupo protector, será necesaria una posterior etapa de desprotección, que se realiza en las condiciones habituales en síntesis orgánica, como las descritas en la referencia mencionada más arriba.

Excepto que se indique lo contrario, en los métodos que se describen a continuación los significados de los distintos sustituyentes son los significados descritos anteriormente en relación con un compuesto de fórmula I.

Para la síntesis de un compuesto de fórmula I se eligió como esqueleto básico el del derivado 5-hidroxi-2-oxa-3-oxocastanospermina, obtenido a partir de la D-glucurono-3-lactona comercial en cinco etapas (véase García Fernández, J. M. et al. Journal of Organic Chemistry 2000, 65, 136 y García Fernández, J. M., et al. Journal of Organic Chemistry 2005, 2903, cuyo contenido queda incorporado aquí por referencia). Se parte de ia hipótesis de que la orientación fijada gauche-trans del átomo de oxígeno equivalente al 0-6 en glucopiranósidos (0-2 en la nomenclatura de las indolizidinas) podría conferir selectividad a la actividad inhibidora de estos compuestos, en comparación con el escenario de libre giro que se encuentra en 1 - desoxinojirimicina o de la orientación gauche-gauche en de la castanospermina. La incorporación de sustituyentes pseudoanoméricos orientados axialmente garantiza la especificidad α-anomérica al eliminar la mutarrotación y, además, puede utilizarse para modular la actividad inhibidora promoviendo interacciones favorables entre aminoácidois cercanos al sitio activo de la enzima y el aglicón. Por último, la porción aglicónica se puede escoger de manera que permite ajustar el balance hidrófilo/lipófilo de la molécula con el fin de mejorar la permeabilidad a través de las barreras celulares, esencial para aplicaciones biomédícas.

En general, los compuestos de fórmula I se pueden obtener en una o más etapas por el método descrito en el esquema 1 :

II III

Esquema 1

donde A representa un grupo halógeno; Z representa un grupo nucleófilo; y donde X, Y, R-i , R ₂ , F¾ y R ₄ tienen el significado descrito anteriormente. Las condiciones de reacción para llevar a cabo la transformación de un compuesto de fórmula il en un compuesto de fórmula I por reacción con un nucleófilo de fórmula ili son las condiciones de una sustitución nucleófila (SN) convencional.

Alternativamente, algunos compuestos de fórmula I se pueden obtener en una o más etapas por el método descrito en el esquema 2:

IV

Esquema 2

donde Ri representa C-i-i ₂ alquilo, C ₂ -i ₂ alquenilo o C ₂ -i ₂ alquinilo, donde cada C-i- i2alquilo, C2-i2alquenilo o C2-i2alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; A representa un grupo halógeno; M representa un metal, n representa 1 a 4; y donde X, Y, R ₂ , R3 y R ₄ tienen el significado descrito anteriormente. Las condiciones de reacción para llevar a cabo la transformación de un compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula I mediante la reacción de un compuesto organometálico de fórmula IV son las condiciones de la química organometálica convencional.

Asimismo, algunos compuestos de fórmula I pueden obtenerse en una o más etapas p

v VI

Esquema 3

donde B representa hidrógeno o -COR ₆ ; C representa -NH ₂ , -SH o -CN; R ₁ representa C^^alquilo, C ₂ -i ₂ alquenilo o C ₂ -i ₂ alquinilo, donde cada Ci-i ₂ alquilo, C ₂ -i ₂ alquenilo o C ₂ -i ₂ alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más R ₇ ; y donde X, Y, R2, R3 y 4 tienen el significado descrito anteriormente. Las condiciones de reacción para llevar a cabo la transformación de un compuesto de fórmula V en un compuesto de fórmula I por reacción con un nucleófilo de fórmula VI son las condiciones de una sustitución nucleófila (SN) convencional.

Para la síntesis de los ejemplos 2, 7 y 1 1 se eligió como esqueleto básico la 5-hidroxi-2-oxa-3-oxocastanospermína (esquema 4), obtenido fácilmente a partir de la D-glucurono-3-lactona comercial en cinco etapas.

MeOH/NaOMMee |l 99,, RR - = AAcc 10

955°%/ \ _ _{11 ;} = H

Esquema 4

La síntesis de glicosilaminas /V-sustituidas se realiza normalmente medíante disolución del azúcar en metanol y reacción con un exceso de amina. Cuando se puso a reaccionar una disolución equimolecular de 5-hidroxi-2-oxa- 3-oxocastanospermina y la n-octílamina a 65 ⁹ C en metanol, se obtuvo el compuesto del ejemplo 2. Se formaron tanto el anómero como el β en proporción relativa 6:1 , como se observó mediante RMN del crudo de reacción. Medíante columna cromatográfica se obtuvo puro el anómero α (ejemplo 2) con un 60% de rendimiento, siendo estable en disolución acuosa tanto a pH neutro como ácido.

El tioglicósido per-O-acetílado análogo de castanospermína (ejemplo 7) se obtuvo como una mezcla de los correspondientes anómeros y β en proporción 20:1 medíante reacción del correspondiente sp ² -iminoazúcar tetra- Oacetato con octanotiol tras la activación selectiva del centro hemiaminálico con BF ₃ .OEt ₂ . Es destacable el resultado estereoquímico de esta reacción. La adición del tiol procede bajo control del efecto anomérico generalizado, conduciendo al α-anómero en la conformación silla ⁸ C ₅ como diastereoisómero mayoritario. El β-anómero minoritario adopta la conformación de bote ⁵ ' ⁸ B, colocando al grupo octiltío en disposición axial, cumpliendo así el efecto anomérico. La desacetilación convencional de con metóxido sódico en metanol condujo al compuesto del ejemplo 7 con un 92% de rendimiento.

La C-glicosidación de 2-oxacastanospermina se llevó a cabo a través del

5-fluoro derivado del esquema 4, obtenido a partir del correspondiente per-O- acetilado por tratamiento con poly(fluoruro de hidrógeno)piridina (HF/piridina).

La reacción del fluoroderivado mencionado con tri-n-octilaluminío en tolueno anhidro transcurrió suavemente a 0 ^e C para dar una mezcla de los triacetatos a y β en proporción 4:1. La separación del diastereoisómero α y la posterior desacetilación condujo al compuesto del ejemplo 11.

Los compuestos de fórmula II, III, IV y V son comerciales o se pueden preparar por métodos ampliamente descritos en la bibliografía, y pueden estar convenientemente protegidos.

Asimismo, algunos compuestos de la presente invención se pueden obtener a partir de otros compuestos de fórmula I mediante reacciones de transformación de grupos funcionales adecuadas, en una o más etapas, utilizando reacciones ampliamente conocidas en química orgánica bajo las condiciones experimentales habituales.

Dichas interconversiones se pueden llevar a cabo sobre los grupos Y, Ri

R ₂ , R ₃ o R ₄ e incluyen, por ejemplo:

la reducción de un grupo nitro para dar un grupo amino, por ejemplo por por tratamiento con hidrógeno, hidrazína o ácido fórmico en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C; o bien, por tratamiento con borohidruro de sodio en presencia de NiCI ₂ , o el SnCI ₂ ;

la sustitución de una amina primaría o secundaria por tratamiento con un agente alquilante en condiciones estándar; o bien por aminación reductora, esto es, por tratamiento con un aldehido o cetona en presencia de un agente reductor como el cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro de sodio;

la transformación de una amina en una sulfonamida por reacción con un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de sulfonilo, opcionalmente en presencia de cantidades catalíticas de una base tal como 4-dímetílaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como dioxano, cloroformo, diclorometano o piridina, opcionalmente en presencia de una base tal como tríetilamina o piridina; la transformación de una amina en una amida, carbamato o urea bajo condiciones estándar;

la alquilación de una amida por tratamiento con un agente alquilante en condiciones básicas;

la conversión de un alcohol en un éter, ester o carbamato bajo condiciones estándar;

la alquilación de un tiol para obtener un tíoéter, en condiciones estándar; la oxidación parcial o total de un alcohol para obtener cetonas, aldehidos o ácidos carboxílicos en condiciones estándar de oxidación;

la reducción de un aldehido o cetona a alcohol, por tratamiento con un agente reductor como borohidruro sódico;

la reducción de un ácido carboxílico o de un derivado de ácido carboxílico a alcohol por tratamiento con un agente reductor como hidruro de diisobutilaluminio o LiAIH ₄ ;

la oxidación de un tioéter a sulfóxido o sulfona en condiciones estándar; la transformación de un alcohol en un halógeno por tratamiento con SOCI ₂ , PBr ₃ , bromuro de tetrabutilamonio en presencia de P2O5, o Pl ₃ ;

la transformación de un átomo de halógeno en una amina por reacción con una amina, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, y preferiblemente calentando;

la transformación de una amida primaria en un grupo -CN o viceversa, de un grupo -CN en una amida mediante condiciones estándar.

Igualmente, cualquiera de los anillos aromáticos de los compuestos de la presente invención puede experimentar reacciones de sustitución electrófila aromática o sustitución nucleófíla aromática, ampliamente descritas en la bibliografía.

Algunas de estas reacciones de interconversión se explican con más detalle en los ejemplos.

Como será evidente para los entendidos en la materia, estas reacciones de interconversión se pueden llevar a cabo tanto sobre los compuestos de fórmula I como sobre cualquier intermedio de síntesis adecuado de los mismos. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención actúan inhibiendo la vía de señalización de las -glicosídasas neutras del RE selectivamente. Por ello, estos compuestos podrían ser útiles para el tratamiento de aquellas enfermedades en las que la participación de las - glicosidasas neutras del RE es importante en mamíferos, incluyendo seres humanos. Tales enfermedades incluyen, sin limitación, cáncer (véase por ejemplo Wrodnigg, T. M. et al. Anticancer Agents Med. Chem. 2008, 8, 77 ; Nishimura, Y. Iminosugars: From Synthesis to Therapeutic Applications (Eds.: P. Compaín, O. R. Martin), Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2007; p. 269)), infecciones virales (véase por ejemplo Durantel,D. et al. Curr. Opin. Investig. Drugs 2007, 8, 125; Greimel, P. et al., Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3, 513- 523.), tuberculosis (véase por ejemplo Wrodnigg, T. M. et al. Mini-Rev. Med. Chem. 2004, 4, 437), diabetes (véase por ejemplo Mítrakou, A. et al. Diab. Med. 1998, 15, 657; Scott, L. J. et al. Drugs, 2000, 59, 521 ) y desórdenes de almacenamiento de glicoesfíngolípidos (véase por ejemplo Butters, T. D. et al. Chem. Rev. 2000, 100, 4683; Fan, J.-Q. Iminosugars: From Synthesis to Therapeutic Applications (Eds.: P. Compain, O. R. Martin), Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2007; p. 225).

Como ejemplo de enfermedades de cáncer que pueden tratarse con los compuestos de la invención se pueden mencionar el cáncer de pulmón, páncreas, colon, próstata, piel y mama. Preferiblemente, cáncer de mama.

Los ensayos biológicos que pueden utilizarse para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir glicosidasas, especialmente a- glucosidasa neutra, son ampliamente conocidos. Por ejemplo, un compuesto a ensayar se puede incubar en presencia de glicosidasas para determinar si existe inhibición de la actividad enzimática de glicosidasas, como se describe en el ensayo del ejemplo 59. La actividad citostática y citotóxica de los compuestos de la presente invención se pueden ensayar usando ensayos de actividad antiprolíferativa frente a línea celular MCF-7 de carcinoma de mama humano (véase por ejemplo el método descrito en El Hiani, Y. et al. Arch. Biochem. Bíphys. 2009, 486, 58, cuyo contenido queda aquí incorporado por referencia). Para seleccionar compuestos activos, el ensayo a 100 μΜ debe resultar en una actividad de más del 50% de inhibición en el test mencionado en el ejemplo 59. Más preferiblemente, los compuestos deberían presentar más del 50% de inhibición a 10 μΜ; aún más preferiblemente más del 50% de inhibición a 1 μΜ; y todavía más preferiblemente más del 50% de inhibición a 0,1 μΜ.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y de no ser perjudiciales para quién tome dicha composición.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerá de la naturaleza del principio activo y de su vía de administración. En principio se puede utilizar cualquier vía de administración, por ejemplo oral, parenteral, nasal, ocular, rectal, y tópica.

Las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, granulados y cápsulas. En cualquier caso el método de fabricación está basado en una mezcla simple, granulación seca o granulación húmeda del principio activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, díluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, manítol o hidrogenofosfato cálcico; agentes aglutinantes como por ejemplo almidón, gelatina o polívinilpirrolídona; disgregantes como carboxímetilalmidón sódico o croscarmelosa sódica; y agentes lubricantes como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser además recubiertos con excipientes adecuados y mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo, o simplemente para mejorar sus propiedades organolépticas o su estabilidad. El principio activo puede también ser incorporado por recubrimiento sobre peilets inertes mediante el uso de polímeros filmógenos naturales o sintéticos. También es posible la realización de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva.

Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones orales mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes y conservantes. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Como formas líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbítol, glicerol, polietílenglicoles (macrogoles) y propilénglícol. Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH.

Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral, comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, en un solvente acuoso o no acuoso como propilénglícol, polietilénglícol o aceites vegetales. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, emulsionantes, dispersantes y conservantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. También es posible partir de materias primas estériles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricación.

Para la administración rectal, el principio activo puede ser formulado preferentemente como supositorio en una base oleosa, como por ejemplo aceites vegetales o glicéridos semísintéticos sólidos, o en una base hidrófila como polietilénglicoles (macrogol).

Los compuestos de la invención pueden también ser formulados para su aplicación tópica para el tratamiento de patologías en zonas o órganos accesibles por esta vía, como ojos, piel y tracto intestinal. Formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, soluciones y parches en las que el compuesto se encuentra dispersado o disuelto en excipientes adecuados.

Para la administración nasal o por inhalación, el compuesto puede presentarse formulado en forma de aerosol de dónde es convenientemente liberado con el empleo de propelentes adecuados.

La dosificación y la frecuencia de las dosis variarán en función de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, la edad, la condición general y el peso del paciente, así como también del compuesto particular administrado y la vía de administración, entre otros factores. A título de ejemplo, un rango adecuado de dosificación oscila entre alrededor de 0,01 mg/Kg y alrededor de 100 mg/Kg por día, que pueden administrarse como dosis única o en varias tomas.

Breve descripción de las figuras

Figura 1 : Actividad antiprolíferatíva y cítotóxíca de los compuestos de los ejemplos 2, 7 y 1 1 en células MCF-7 de cáncer de mama (3 experimentos independientes). La invención se ilustra a continuación medíante los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los ejemplos:

CCF: cromatografía en capa fina

CDCI ₃ : cloroformo deuterado

EtOAc: acetato de etilo

MeOD: metanol deuterado

MEOH: metanol

HPLC: cromatografía líquida de alta resolución Ejemplo 1

a,p-(5S y 5/?,6S,7S,8 ?,8afí)-5-octilamino-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3- oxoindolizidina Una disolución del 5-hídroxi-2-oxa-3-oxoindolizídina derivado (152 mg, 0,74 mmol) y n-octilamina (124 μΙ_, 0,74 mmol) en metanol (1 mL) se agitan a 65 ^e C durante 2 h (control mediante CCF). El disolvente se elimina bajo presión reducida para dar la glicosilamína (68% de rendimiento) como una mezcla de los correspondientes α y β anómeros; proporción α:β 6:1 (integración de H-5).

Ejemplo 2

a-(5S,6S,7S,8fí,8a^)-5-OctHamino-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3-o xoindollzidina

El cc-anómero se obtuvo mediante purificación de la mezcla α:β del ejemplo 1 mediante columna cromatográfica (de 20:1 a 10:1 diclorometano- metanol). Rendimiento: 142 mg (60%). fí _f 0.45 (9:1 diclorometano-metanol). [ajo +69.2 (c 1 .0 en metanol). ¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 4,64 (d, 1 H, J _5, e = 5,0 Hz, H-5), 4,50 (t, 1 H, J _{1 a} .sa = Jia.ib = 8,5 Hz, H-1 a), 4,29 (dd, 1 H, J _{1 bi8a} = 5,0 Hz, H-1 b), 3,85 (ddd, 1 H, J _8a , ₈ = 9,5 Hz, H-8a), 3,63 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J ₇ , ₈ = 9,5 Hz, H-7), 3,49 (dd, 1 H, H-6), 3,28 (t, 1 H, H-8), 2,60 (m, 2 H, CH ₂ NH), 1 ,53 (m, 2 H, CH ₂ CH ₂ NH), 1 ,35 (m, 10 H, CH ₂ ), 0,92 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7,0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C NMR (125,7 MHz, MeOD) δ 160,5 (CO), 76,9 (C-8), 75,8 (C-7), 73,6 (C-6), 70,8 (C- 5), 69,2 (C-1 ), 55,9 (C-8a), 48,8 (CH ₂ NH), 34,3-25,0 (CH ₂ ), 15,7 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 339,2 [M + Na] ⁺ . Anal. Caled para Ci ₅ H ₂₈ N ₂ O ₅ : C, 56,94; H, 8,92; N, 8,85. Encontrado: C, 56,76; H, 8,83; N, 8,71 .

Ejemplo 3

(5/?,6 ?,7S,8 ?,8a ?)-5-Fluoro-6,7,8-tri-Oacetil-2-oxa-3-oxolndollzldina

Sobre el compuesto (5fí,6/ ^: ?,7S,8/ ^: ?,8a/ ^: ?)-5,6,7,8-tetra-0-acetil-2-oxa-3- oxoindolizídína (560 mg, 1 .50 mmol) enfriado a -40 ^S C se añade ácido fluorhídrico/piridina (70% ácido fluorídrico; 2,8 mL). La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 80 min (control mediante CCF), se diluye con éter dietílico (30 mL), se lava con una disolución saturada de fluoruro de potasio (15 mL) y se extrae con éter dietílico (3 x 30 mL). La fase orgánica se lava con una disolución saturada de bicarbonato sódico (10 mL), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante columna cromatográfica (1 :2 EtOAc-éter de petróleo) para dar el compuesto titular (300 mg, 60% de rendimiento). Se recuperó producto de partida {Sfí^ñJS^^ea^-S.ej^-tetra-Oacetil^-oxa-S-oxoindolizidina sin reaccionar (1 50 mg, 27%). Compuesto titular: R/ 0.77 (2:1 EtOAc-éter de petróleo). [a] _D +21 ,6 (c 0,9 en CHCI ₃ ). H NMR (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 6,17 (dd, 1 H, J ₅ ,F = 52,5 Hz, J ₅ ,6 = 3,5 Hz, H-5), 5,60 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J?, ₈ = 10,0 Hz, H-7), 5,00 (ddd, 1 H, J _6,F = 14,0 Hz, H-6), 4,99 (t, 1 H, J ₈ , _8a = 10,0 Hz, H-8), 4,51 (dd, 1 H, J _{1 a,1 b} = 9,0 Hz, J _{1 a,8a} = 8,0 Hz, H-1 a), 4,32 (t, 1 H, J _{1 b,8a} = 9,0 Hz, H-1 b), 4,17-4,09 (m, 1 H, H-8a), 2,15-2,09 (3 s, 9 H, eCO). ¹³ C NMR (125,7 MHz, CDCI ₃ ) δ 170,0-169,5 (MeCO), 154,2 (CO), 87,5 (C-5, d, J _C5 ,F = 21 1 ,6 Hz), 72,0 (C-8), 69,8 (C-6, d, Jce.F = 24,8 Hz), 68,6 (C-7), 67,2 (C-1 ), 52,0 (C-8a), 20,4 (MeCO). ESIMS: m/z 356.1 [M + Na] ⁺ . Anal. Caled para Ci ₃ Hi ₆ NO ₈ F: C 46,85, H 4,84, N 4,20. Encontrado: C 46,77, H 4,71 , N 4,02.

Ejemplo 4

α,β-(5/? y 5S,6/?,7S,8/?,8a ?)-5-Octiltio-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3- oxoindolizidina

Sobre una disolución de (5f?,6f?,7S,8f?,8af?)-,6,7,8-tetra-0-acetil-2-oxa-3- oxoindolizidina (59 mg, 0,16 mmol) en diclorometano anhidro (3 mL) a 0 ^e C, se añaden BF ₃ .Et ₂ O (70 ML, 0,57 mmol) y 1 -octanotíol (58 pL, 0.33 mmol) bajo atmósfera de N ₂ . La mezcla de reacción se agita durante 15 min (control mediante CCF), se diluye con diclorometano (25 mL), se lava con agua (5 mL), bicarbonato sódico (5 mL) y agua (5 mL), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra para dar el correspondiente octiltioglicósido (proporción α:β 20:1 ; integración de H-5). Ejemplo 5

a-(5H,6 ?7S,8R a/¾-5-Octiltio-6,7,8-tri-0-acetii-2-oxa-3-oxoindolizidina

El α-anómero se obtuvo mediante purificación de la mezcla :β del ejemplo 4 mediante columna cromatográfica (2:3 EtOAc-éter de petróleo). Rendimiento: 24 mg (73%). R _f 0,75 (1 :1 EtOAc-éter de petróleo). [a] _D +70,8 (c 0,7 en CHCI ₃ ). ¹ H NMR (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 5,69 (d, 1 H, J ₅ ¿ = 6,0 Hz, H-5), 5,44 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J ₇ , ₈ = 10,0 Hz, H-7), 4,97 (dd, 1 H, H-6), 4,94 (t, 1 H, J _8a , ₈ = 9,5 Hz, H-8), 4,47 (dd, 1 H, J _{1a,1 b} = 9,5 Hz, J _{1 a,8a} = 8,5 Hz, H-1 a), 4,30 (dd, 1 H, J _1b;8a = 6,5 Hz, H- 1 b), 4,18 (ddd, 1 H, H-8a), 2,63 (ddd, 1 H, ² J _H , _H = 12,5 Hz, ³ J _H ,H = 8,5 Hz, ³ J _H , _H = 7,0 Hz, SCH ₂ ), 2,49 (ddd, 1 H, SCH ₂ ), 2,1 1 -2,05 (3 s, 9 H, MeCO), 1 ,68-1 ,50 (m, 2 H, SCH ₂ CH ₂ ), 1 ,42-1 ,24 (m, 10 H, CH ₂ ), 0,89 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7,0 Hz, CH ₃ ). 3C NMR (125,7 MHz, CDCI ₃ ) δ 170,0-169,5 (MeCO), 155,3 (CO), 72,6 (C-8), 70,2 (C-6), 69,9 (C-7), 66,2 (C-1 ), 57,7 (C-5), 51 ,2 (C-8a), 31 ,8-22,6 (CH ₂ ), 20,6-20,5 (MeCO), 14,1 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 481 .8 [M + Na] ⁺ . Anal. Caled para C21 H33NO8S: C 54,88, H 7,24, N 3,05, S 6,98. Encontrado: C 54,75, H 7,12, N 2,89, S 6,67.

Ejemplo 6

p-(5S,6 ?7S,8fí a^-5-Octiltio-6,7,8-tri-0-acetil-2-oxa-3-oxoindolizidina

El β-anómero se obtuvo mediante purificación de la mezcla α:β del ejemplo 4 mediante columna cromatográfica (2:3 EtOAc-éter de petróleo). Rendimiento: 4 mg (12%). R _f 0,53 (1 :1 EtOAc-éter de petróleo). [ ] _D -9,0 (c 0.3 en CHCI ₃ ). ¹ H NMR (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 5,29 (dd, 1 H, J _8a , ₈ = 10,5 Hz, J ₇ , ₈ = 7,0 Hz, H-8), 5,23 (t, 1 H, J ₅ ,e = Je = 4,0 Hz, H-6), 5,12 (dd, 1 H, H-7),4,72 (d, 1 H, H-5), 4,42 (t, 1 H, Ji _a ,ib = Jia, _8a = 8,0 Hz, H-1 a), 4,17 (t, 1 H, J _{1 b} , _8a = 9,0 Hz, H-1 b), 4,00 (ddd, 1 H, H-8a), 2,96-2,84 (m, 2 H, SCH ₂ ), 2,15-2,10 (3 s, 9 H, MeCO), 1 ,70-1 ,20 (m, 12 H, CH ₂ ), 0,90 (t, 3 H, ³ J _H,H = 7,0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C NMR (125,7 MHz, CDCI ₃ ) δ 169,9-168,7 (MeCO), 156,1 (CO), 73,6 (C-7), 73,3 (C-6), 72,7 (C-8), 67,2 (C-1 ), 59,1 (C-5), 53,9 (C-8a), 34,3-22,6 (CH ₂ ), 20,9-20,6 (MeCO), 14,1 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 482,2 [M + Naj ⁺ . HRFABMS Caled para C ₂₁ H ₃₃ NO ₈ SNa [M + Na] 482,1825, encontrado 482,1830.

Ejemplo 7

-(5 ?,6 ? S,8 ?,8afí)-5-Octiltio-6 ,8 rihídroxi-2-oxa-3-oxoindolizídina

El compuesto titular se obtuvo mediante desacetilación convencional del ejemplo 5 (54 mg, 0,12 mmol) con metóxido sódico en metanol y se purificó mediante columna cromatográfica (EtOAc). Rendimiento: 36 mg (92%). R _f 0,33 (EtOAc). [a] _D +104,2 (c 0,8 en metanol). ¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 5,28 (d, 1 H, J _5,6 = 5,5 Hz, H-5), 4,58 (t, 1 H, J _{1 a,8a} = J _{1 a,1 b} = 8,5 Hz, H-1 a), 4,30 (dd, 1 H, Ji b,8a = 5,5 Hz, H-1 b), 3,95 (td, 1 H, J _8a = 8,5 Hz, H-8a), 3,68 (dd, 1 H, J _6i7 = 9,5 Hz, H-6), 3,55 (t, 1 H, J ₇ , ₈ = 9,5 Hz, H-7), 3,37-3,31 (m, 1 H, H-8), 2,60 (ddd, 1 H, ² J _H ,H = 13,0 Hz, ³ J _H ,H = 8,0 Hz, ³ J _H , _H = 6,0 Hz, SCH ₂ ), 2,53 (ddd, 1 H, SCH ₂ ), 1 ,72-1 ,56 (m, 2 H, SCH ₂ CH ₂ ), 1 ,48-1 ,28 (m, 10 H, CH ₂ ), 0,92 (t, 3 H, ³ JH,H = 7,0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C NMR (125,7 MHz, MeOD) δ 157,0 (CO), 74.3 (C-8), 73,8 (C-7), 71 ,1 (C-6), 66,9 (C-1 ), 61 ,0 (C-5), 53,1 (C-8a), 31 ,6-22,3 (CH ₂ ), 13,0 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 355,8 [M + Na] ⁺ . Anal. Caled para C ₁₅ H ₂₇ NO ₅ S: C 54,03, H 8,16, N 4,20, S 9,62. Encontrado: C 53,72, H 7,90, N 4,13, S 9,37.

Ejemplo 8

a,p-(5ff y 5S,6/?,7S,8 ? ₅ 8a ?)-5-octíl-6,7,8-tríhidroxl-2-oxa-3-oxolndollzidina

Una disolución del ejemplo 3 (300 mg, 0,90 mmol, 1 ,0 equiv.) en tolueno anhidro (10 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se enfría a 0 ^S C. A continuación se añade trioctilaluminio (3,8 mL, 1 ,80 mmol, 2,0 equiv.) y la reacción se agita durante 3 h (control mediante CCF). Se procesa con una disolución saturada de cloruro amónico (10 mL) y se extrae con EtOAc (3 x 30 mL). La fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante columna cromatográfica (de 1 :5 a 1 :3.5 EtOAc- éter de petróleo) para dar el compuesto titular (260 mg, 68% de rendimiento) como una mezcla de los correspondientes α y β anómeros (proporción α:β 4:1 ; integración de H-7).

Eiempio 9

a--(5fí,6SJ ?,8fí a^-5-OctH-6,7,8-tri- acetil-2-oxa-3-oxoindoHzidina

El compuesto titular se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 8 mediante separación por HPLC (fase móvil EtOAc-hexano, 33:67). Aceite incoloro. Tiempo de retención HPLC: 23,6 min. R _f 0,51 (1 :1 EtOAc-éter de petróleo). [a] _D +36,1 (c 1 ,0 en CHCI ₃ ). ¹ H NMR (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 5,34 (t, 1 H, J _6,7 = J ₇ , ₈ = 9,5 Hz, H-7), 5,04 (dd, 1 H, J _5;6 = 6,0 Hz, H-6), 4,96 (t, 1 H, J ₈ , _8a = 9,5 Hz, H-8), 4,41 (dd, 1 H, J _{1 a,1b} = 9,0 Hz, J _{1 a,8a} = 8,0 Hz, H-1 a), 4,27 (dd, 1 H, J _{1 bs8a} = 4,5 Hz, H-1 b), 4,31 -4,24 (m, 1 H, H-5), 3,82 (ddd, 1 H, H-8a), 2,08-2,04 (3 s, 9 H, MeCO), 1 ,76-1 ,53 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 ,43-1 ,22 (m, 12 H, CH ₂ ), 0,90 (t, 3 H, ³ J _H , _H = 7,0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C NMR (125,7 MHz, CDCI ₃ ) δ 170,0-169.1 (MeCO), 156,3 (CO), 72,5 (C-8), 69,9 (C-7), 69,7 (C-6), 65,5 (C-1 ), 52,1 (C-8a), 51 ,0 (C-5), 31 ,8-22,6 (CH ₂ ), 20,7-20,6 (MeCO), 14,1 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 450,3 [M + Na] ⁺ . Anal. Caled para C ₂₁ H ₃₃ NO ₈ : C 59,00, H 7,78, N 3,28. Encontrado: C 59,1 1 , H 7,81 , N 3,21 . Ejemplo 10

-ÍSS^SJ^S^Sa ^-S-Octii-ej^-tri-^acetil^-oxa-S-oxolndoliziclina

El compuesto titular se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 8 mediante separación por HPLC (fase móvil EtOAc-hexano, 33:67). Sólido blanco. Tiempo de retención HPLC: 26,2 min. R _/ 0,50 (1 :1 EtOAc-éter de petróleo). [a] _D -14,7 (c 1 ,0 en cloroformo). H NMR (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 5,16 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J ₇ = 9,5 Hz, H-7), 5,08 (t, 1 H, J _8,8a = 9,5 Hz, H-8), 5,04 (t, 1 H, J ₅ , ₆ = 9,5 Hz, H-6), 4,33 (dd, 1 H, J _1a , _{1 b} = 9,0 Hz, J _{1 a,8a} = 7,0 Hz, H-1 a), 4,12 (dd, 1 H, J _1b,8a = 4,0 Hz, H- 1 b), 3,70 (ddd, 1 H, H-8a), 3,31 (td, 1 H, ³ J _H ,H = 4,5 Hz, H-5), 2,40-2,30 (m, 1 H, CH ₂ ), 2,08-2,04 (3 s, 9 H, MeCO), 1 ,80-1 ,50 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 ,40-1 ,20 (m, 1 1 H, CH ₂ ), 0,90 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7,0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C NMR (125,7 MHz, CDCI ₃ ) δ 170,0- 169,2 (MeCO), 155,0 (CO), 74,1 (C-7), 71 ,1 -70.9 (C-6, C-8), 69,4 (C-1 ), 57,7 (C-8a), 57,4 (C-5), 31 ,8-22,6 (CH ₂ ), 20,6 (MeCO), 14,1 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 450,2 [M + Naj ⁺ . Anal. Caled para C ₂ H ₃₃ N0 ₈ : C 59,00, H 7,78, N 3,28. Encontrado: C 59,08, H 7,69, N 3,20. Ejemplo 11

a-(5/?,6S,7fí,8 ?,8a ?)-5-OctH-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3-oxoindolizidina

El compuesto titular se obtuvo medíante desacetilación convencional del compuesto del ejemplo 9 (91 mg, 0.21 mmol) con metóxido sódico en metanol. Rendimiento: 61 mg (95%). R _f 0,75 (9:1 EtOAc-metanol). [cc] _D +42,3 (c 1 .0 en metanol). ¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 4,47 (dd, 1 H, J _{1 a,1 b} = 9,0 Hz, J _{1 a,8a} = 8,5 Hz, H-1 a), 4,31 (dd, 1 H, J _{1 BI8A} = 4,0 Hz, H-1 b), 3,92 (ddd, 1 H, ³ J _H ,H = 8,5 Hz, ³ JH,H = 3,0 Hz, J ₅ ,6 = 5,5 Hz, H-5), 3,64 (ddd, 1 H, J _8J8A = 9,5 Hz, H-8a), 3,52- 3,44 (m, 2 H, H-6, H-7), 3,25 (bt, 1 H, J _7, s = 9,5 Hz, H-8), 1 ,94-1 ,85 (m, 1 H, CH ₂ ), 1 ,51 -1 ,24 (m, 13 H, CH ₂ ), 0,92 (t, 3 H, ³ J _H,H = 7,0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C NMR (125,7 MHz, MeOD) δ 158,3 (CO), 74.1 (C-8), 73,3 (C-7), 70,9 (C-6), 66,1 (C- 1 ), 54,2 (C-5), 53,9 (C-8a), 31 ,6-22,3 (CH ₂ ), 13,1 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 324,2 [M + Na] ⁺ . Anal. Caled para Ci5H ₂₇ NO ₅ : C 59,78, H 9.03, N 4,65. Encontrado: C 59,70, H 8,95, N 4,49.

Ejemplo 12

(5S,6S,7S,8/?,8a/?)-5-Butilamino-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3-ox olndolízidina

A una disolución de (5S,6S,7S,8fí,8af?)-5,6,7,8-tetrahidroxí-2-oxa-3- oxoindolizidína (151 mg, 0.74 mmol) en metanol (1 mL) se añadió n-butilamina (0.74 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar a 65 ^S C durante 24 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna. Proporción α:β12:1 (integración de H-5). Purificación por cromatografía en columna (CH ₂ CI ₂ -MeOH 20:1→ 10:1 ). Rend.: 133 mg (67%). R, 0.38 (CH ₂ CI ₂ -MeOH 9:1 ). [a] _D +84.1 (c 1 .0, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 4.65 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 5.0 Hz, H-5), 4.50 (t, 1 H, J _1a , _{1 b} = J _{1 a} , _8a = 8.5 Hz, H-1 a), 4.29 (dd, 1 H, J _1b;8a = 5.0 Hz, H-1 b), 3.85 (ddd, 1 H, J _8a,8 = 9.5 Hz, H-8a), 3.63 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J _7,8 = 9.5 Hz, H-7), 3.49 (dd, 1 H, H-6), 3.28 (t, 1 H, H-8), 2.62 (ddd, 1 H, J _H , _H = 14.5 Hz, ³ J _H ,H = 1 1 .5 Hz, ³ J _H ,H = 7.0 Hz, HHCH ₂ ), 2.58 (ddd, 1 H, NHCH ₂ ), 1 .51 (m, 2 H, NHCH ₂ CH ₂ ), 1 .45-1 .35 (m, 2 H, CH^CHs), 0.96 (t, 3 H , ³ J _H, H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 160.5 (CO), 76.9 (C-8), 75.8 (C-7), 73.6 (C-6), 70.8 (C-5), 69.2 (C-1 ), 55.9 (C- 8a), 48.5 (H CH ₂ ), 34.0 (CH ₂ ), 22.7 (CH ₂ ), 15.5 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 283.1 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para Ci i H ₂₀ N ₂ O ₅ : C 50.76, Η 7.74, Ν 10.76. Encontrado: C 50.39, Η 7.58, Ν 10.54. Ejemplo 13

(5S,6S,7S,8 ?,8af?)-5-(2-Hidroxietilamino)-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3- oxoindolizidina

Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el procedimiento del ejemplo 14 pero utilizando hidroxietilamina en lugar de n-butilamina se obtuvo el compuesto titular. Proporción α:β 7:1 (integración de H-5). Purificación por cromatografía en columna (CH ₂ CI ₂ -MeOH 5:1 ) y GPC (Sephadex G-10, MeOH- H ₂ 0 1 :1 ). Rend.: 90 mg (76%). R, 0.41 (40:10:1 CH ₂ CI ₂ -MeOH-H ₂ 0). [oc] _D -3.3 (c 0.5, H ₂ 0). ¹ H RMN (500 MHz, D ₂ 0) δ 4.65 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 4.5 Hz, H-5), 4.54 (t, 1 H, J _{1 a} ,ib = J a, _8a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.31 (dd, 1 H, J _{1 b} , _8a = 5.0 Hz, H-1 b), 3.85 (ddd, 1 H, J _8A , ₈ = 9.5 Hz, H-8a), 3.67 (ddd, 1 H, ² J _H = 1 1 .0 Hz, ³ J H = 6.5 Hz, ³ JH,H = 4.5 Hz, CH5OH), 3.64-3.61 (m, 2 H, H-6, H-7), 3.60 (ddd, 1 H, CH ₂ OH), 3.44 (bt, 1 H, J ₇ ,8 = 9.5 Hz, H-8), 2.73 (ddd, 1 H, HCH ₂ ), 2.65 (ddd, 1 H, NHCH ₂ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, D ₂ 0) δ 158.8 (CO), 73.5 (C-8), 72.4 (C-7), 70.2 (C-6), 67.4 (C-5), 67.1 (C-1 ), 59.9 (CH≤OH), 52.9 (C-8a), 47.2 (NHCH ₂ ). ESIMS: m/z 271 .0 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₉ H ₁₆ N ₂ O ₆ : C 43.55, H 6.50, N 1 1 .29. Encontrado: C 43.15, H 6.33, N 1 1 .02.

Ejemplo 14

(5S,6S,7S,8 ?,8af -5-(4-Hidroxlbutilamlno)-6,7,8-trlhidroxi-2-oxa-3- oxoindolizídina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el procedimiento del ejemplo 14 pero utilizando 4-hidroxibutilamina en lugar de n-butilamina se obtuvo el compuesto titular. Proporción :β 10:1 (integración de H-5). Purificación por cromatografía en columna (ΟΗ ₂ ΟΙ ₂ -ΜβΟΗ 5:1 ). Rend.: 24 mg (80%). R, 0.45 (40:10:1 CH ₂ CI ₂ -MeOH-H ₂ 0). [cc] _D -5.3 (c 1 .0, H ₂ 0). ¹ H RMN (500 MHz, D ₂ 0) δ 4.63 (d, 1 H, J ₅ ,6 = 4.5 Hz, H-5), 4.53 (t, 1 H, J _1a , _{1 b} = J^ _8a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.31 (dd, 1 H, J _1b,8a = 5.0 Hz, H-1 b), 3.82 (ddd, 1 H, J _8a,8 = 9.5 Hz, H-8a), 3.65-3.56 (m, 2 H, H-6, H-7), 3.54 (ta, 2 H, ³ J _H ,H = 6.0 Hz, CH ₂ OH), 3.43 (ta, 1 H, J ₇ , ₈ = 9.5 Hz, H-8), 2.64-2.48 (m, 2 H, NHCH ₂ ), 1 .57-1 .44 (m, 4 H, CH ₂ CH ₂ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, D ₂ 0) δ 158.7 (CO), 73.5 (C-8), 72.4 (C-7), 70.1 (C-6), 67.3 (C-5), 67.0 (C-1 ), 61 .5 (OfeOH), 53.0 (C-8a), 45.5 (NHCH ₂ ), 29.2 (CH ₂ ), 24.7 (CH ₂ ). ESIMS: m/z 299.1 [M + Naj ⁺ . Análisis calculado para CnH ₂₀ N ₂ O ₆ : C 47.82, H 7.30, N 10.14. Encontrado: C 47.49, H 7.05, N 9.85. Ejemplo 15

(SSjeS.TSjSff.Sa/^-S-ÍPent-S-íl-aminoí-e .e-trihidroxi^-oxa-S- oxoindolizidina

Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el procedimiento del ejemplo 14 pero utilizando 3-pentilamina en lugar de n-butilamina se obtuvo el compuesto titular. Purificación por cromatografía en columna (CH ₂ CI ₂ -MeOH 5:1 ). Rend.: 24 mg (70%). R; 0.81 (CH ₂ CI ₂ -MeOH/H ₂ 0 40:10:1 ). [ ] _D +81 .7 (c 0.75, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 4.75 (d, 1 H, J _5, e = 5.0 Hz, H-5), 4.48 (t, 1 H, J _{1 a,1 b} = J _1a,8a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.29 (dd, 1 H, J _{1 5a} = 5.0 Hz, H-1 b), 3.91 (ddd, 1 H, J _8a,8 = 9.5 Hz, H-8a), 3.65 (t, 1 H, J _6,7 = J _7,8 = 9.5 Hz, H-7), 3.49 (dd, 1 H, H-6), 3.28 (t, 1 H, H-8), 2.42-2.35 (m, 1 H, H-3 ^' ), 1 .58-1.43 (m, 2 H, H- 2 ^' ), 1 .39-1 .28 (m, 2 H, H-4 ^' ), 0.95 (t, 3 H, ³ J _HJ H = 7.0 Hz, CH ₃ ), 0.94 (t, 3 H, ³ J _HJ H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 157.7 (CO), 74.3 (C-8), 73.2 (C-7), 71 .1 (C-6), 66.5 (C-1 ), 66.4 (C-5), 57.1 (C-3 ^' ), 53.3 (C-8a), 26.7 (CH ₂ ), 24.9 (CH ₂ ), 9.5 (CH ₃ ), 8.4 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 275.2 [M + Hj ⁺ . Análisis calculado para C12H22N2O5: C 52.54, H 8.08, N 10.21. Encontrado: C 52.35, H 7.76, N 10.04.

Ejemplo 16

(5S,6 ? S,8ff a^-5-ButHamino-6,7,8-tnhidroxi-2-oxa-3-oxoindolizidina

A una disolución de (5S,6fí,7S,8f?,8afí)-5,6,7,8-tetrahídroxi-2-oxa-3- oxoindolizidina (151 mg, 0.74 mmol) en MeOH (1 mL) se añadió n-butilamina {0.74 mmol) y la mezcla de agitó bajo atmóstera de Ar a 50 ^S C durante 24 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna. Eluyente CH ₂ Cl2-MeOH-H ₂ O 70:10:1 . Rend.: 72 mg (38%). R, 0.41 (CH ₂ Cl2-MeOH-H ₂ O 40:10:1 ). [ ] _D =. 18.3 (c 1 .0, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 4.60 (d, 1 H, J _5S = 2.5 Hz, H-1 ), 4.51 (t, 1 H, J _{1 a} , _1b = Jsaja = 9.0 Hz, H-1 a), 4.31 (dd, 1 H, J _8a , _1b = 4.5 Hz, H-1 b), 3.97 (ta, 1 H, J ₆ , ₇ = 2.5 Hz, H-6), 3.75 (m, 1 H, H-8a), 3.70 (m, 2 H, H-7, H-8), 2.60 (m, 2 H, CH ₂ N), 1 .48 (m, 2 H, CH ₂ CH ₂ N), 1 .38 (m, 2 H, CH ₂ ), 0.95 (t, 3 H, ³ J _H , _H = 7.5 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 158.9 (CO), 71 .7 (C-2), 71 .0 (C-4), 70.7 (C-1 ) 70.6 (C-3), 66.5 (C-6), 54.3 (C-5), 45.4 (CH ₂ N), 31 .2 (CH ₂ CH ₂ N), 20.1 (CH ₂ ), 12.9 (CH ₃ ). EM(FAB): m/z 283 (50%, [M + Na] ⁺ ), 261 (20%, [M + H] ⁺ ). Análisis calculado para C11 H20N2O5: C, 50.76; H, 7.74; N, 10.76. Encontrado: C, 50.39; H, 7.42; N, 10.44.

Ejemplo 17

(5S,6 ?,7S,8 ?,8a/?)-5-Oct«lamlno-6,7,8-trlh»droxi-2-oxa-3-oxoindoliz» dlna

Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el procedimiento del ejemplo 16 pero utilizando octilamina en lugar de n-butilamina, a 65 ^e C y durante 24 h se obtuvo el compuesto titular. Eluyente ΟΗ ₂ ΟΙ ₂ -ΜΘΟΗ 20:1 → 10:1 . Rend.: 144 mg (60%). R¡ 0.15 (CH ₂ CI ₂ -MeOH 10:1 ). [oc] _D = 20.6 (c 1 .0, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD, 313 K) δ 4.61 (d, 1 H, J _5,6 = 2.0 Hz, H-5), 4.50 (t, 1 H, J _1a , _{1 b} = J _a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.46 (dd, 1 H, J _8a , _1b = 4.5 Hz, H-1 b), 3.97 (dd, 1 H, J _6,7 = 2.5 Hz, H-6), 3.75 (m, 1 H, H-8a), 3.70 (m, 2 H, H-7, H-8), 2.60 (m, 2 H, CH ₂ N), 1 .53 (m, 2 H, CH ₂ CH ₂ N), 1 .33 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.92 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN {125.7 MHz, MeOD, 313 K) δ 158.9 (CO), 71 .8 (C-6), 71 .2 (C-7), 70.7 (C-5, C-8), 66.5 (C-1 ), 54.3 (C-8a), 45.8 (CH ₂ N), 31 .6 (CH ₂ CH ₂ N), 29.1 , 28.9, 27.0, 22.4 (CH ₂ ), 12.9 (CH ₃ ). EM(FAB): /z 339 (40%, [M + Na] ⁺ ), 315 (15%, [M + H] ⁺ ). Análisis calculado para Ci ₅ H ₂ gN ₂ 05: C, 56.94; H, 8.92; N, 8.85. Encontrado: C, 56.61 ; H, 8.73; N, 8.50.

Ejemplo 18

(SS^fí^S.S^ea ^-S^-Hidroxietílaminoí-e^.S-trihidroxi^-oxa-a- oxoindoiizidina

Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el procedimiento del ejemplo 16 pero utilizando 2-hidroxietilamina en lugar de n-butilamina, a 65 ^Q C y durante 24 h se obtuvo el compuesto titular. Eluyente: 100:10:1 → 30:10:1 CH ₂ CI ₂ -MeOH-H ₂ 0. Rend.: 122 mg (67%). [ocj _D . 6.7 (c 1 .0, H ₂ 0). ñ _f 0.17 (40:10:1 CH ₂ CI ₂ -MeOH-H ₂ 0). ¹ H RMN (300 MHz, MeOD) δ 4.64 (d, 1 H, J ₅ ,e =

2.1 Hz, H-5), 4.54 (t, 1 H, J _{1 a} , _1b = Jfe _a , _1a = 8.7 Hz, H-1 a), 4.33 (dd, 1 H, J _8a ,i _b =

4.2 Hz, H-1 b), 4.00 (t, 1 H, J ₆ = 2.1 Hz, H-6), 3.80 (m, 1 H, H-7), 3.67 (m, 4 H, H-3, H-4, CH ₂ OH), 2.76 (m, 2 H, CH ₂ NH ₂ ). ¹³ C RMN (75.5 MHz, MeOD) δ 158.3

(CO), 73.2 (C-6), 72.5 (C-7), 72.0 (C-8, C-5), 68.0 (C-1 ), 61 .8 (CH ₂ OH), 54.6 (C-8a), 48.9 (CH ₂ NH ₂ ), 31 .6 (CH ₂ CH ₂ N). FABMS: m/z 271 (90%, [M + Na] ⁺ ), 249 (12%, [M + H] ⁺ ).

Ejemplo 19

(5S,6fí,7S,8/?,8a ?)-5-(3-Pentilamino)-6,7,8-trihidroxí-2-oxa-3- oxoindoiizidina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el procedimiento del ejemplo 16 pero utilizando 3-pentílamino en lugar de n-butilamina, a 65 ^S C y durante 30 h se obtuvo el compuesto titular. Eluyente: 100:10:1 CH ₂ CI ₂ -MeOH- H ₂ 0. Rend.: 133 mg (63%). [<x] _D . 38.8 (c 1 .0, MeOH). R, 0.5 (40:10:1 CH ₂ CI ₂ - MeOH-H ₂ 0). ¹ H RMN (300 MHz, CD ₃ OD) δ 4.70 (d, 1 H, J _5:6 = 2.1 Hz, H-5), 4.47 (t, 1 H, J _1a , _{1 b} = J _8a ,i _a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.28 (dd, 1 H, J _8a , _1b = 4.5 Hz, H-1 b), 3.93 (t, 1 H, J ₆ = 2.1 Hz, H-6), 3.77 (td, 1 H, J _8,8a = 9.0 Hz, H-8a), 3.72 (dd, 1 H, J _7i8 = 9.0 Hz, H-7), 3.67 (t, 1 H, H-8), 2.38 (m, 1 H, CHNH), 1 .50 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .32 (m, 2 H, CH ₂ ), 0.93 (t, 3 H, ³ J _H , _H = 7.2 Hz, CH ₃ ), 0.89 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7.2 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (75.5 MHz, CD ₃ OD) δ 160.2 (CO), 73.5 (C-6), 72.6 (C- 7), 72.1 (C-8), 70.1 (C-5), 67.9 (C-1 ), 57.9 (CHN), 55.8 (C-8a), 27.6, 26.4 (CH ₂ ), 1 1 .0, 9.9 (CH ₃ ). FABMS: m/z 297 (75%, [M + Na] ⁺ ), 275 (12%, [M + H] ⁺ ). Análisis calculado para d ₂ H ₂₂ N ₂ 0 ₅ : C, 52.54; H, 8.08; N, 10.21 . Encontrado: C, 52.18; H, 7.71 ; N, 9.93.

Ejemplo 20

(5S,6S,7S,8^,8a ?)-5-lsotiocianato-6,7,8-tri-0-acetil-2-oxa-3-oxoindolizidin a

A una disolución de (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-oxohexahydro-1 H-oxazolo[3,4- a]pyridíne-5,6,7,8-tetrayl tetraacetate (60 mg, 0.16 mmol) y SnCI ₄ (160 μ[_, 1 M en CH ₂ CI ₂ ) en CH CI ₂ (2 mL), agitada bajo atmósfera de Ar durante 5 min, se añadió TMSNCS (25 μ[_, 0.18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se lavó con una disolución saturada acuosa de NaHC0 ₃ (2 x 15 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH ₂ CI ₂ (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con H ₂ 0 (10 mL), se secaron (Na ₂ S0 ₄ ), se filtrraron y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía en columna (1 :1 AcOEt-éter de petróleo). Rend.: 41 mg (69%). R _f O.67 (1 :1 AcOEt/éter de petróleo). [<x] _D +79.6 (c 1 .0, CHCI ₃ ). ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 6.09 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 4.5 Hz, H-5), 5.51 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J ₇ , ₈ = 10.0 Hz, H-7), 5.02 (dd, 1 H, H-6), 4.95 (t, 1 H, J ₈ , _8a = 10.0 Hz, H-8), 4.49 (dd, 1 H, J _{1 a,1 b} = 9.5 Hz, J _{1 a,8a} = 8.0 Hz, H-1 a), 4.30 (dd, 1 H, J _{1 b;8a} = 8.0 Hz, H-1 ), 4.03 (dt, 1 H, H-8a), 2.17-2.09 (3 s, 9 H, MeCO). ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 170.0-169.5 (MeCO), 154.4 (CO), 145.2 (CS), 71 .8 (C-8), 70.2 (C-6), 69.0 (C- 7), 66.8 (C-1 ), 63.3 (C-5), 52.3 (C-8a), 20.5-20.3 (MeCO). ESIMS: m/z 394.9 [M + Naj ⁺ . Análisis calculado para C ₄ H ₁₆ N ₂ 0 ₈ S: C 45.16, H 4.33, N 7.52, S 8.61 . Encontrado: C 45.15, H 4.22, N 7.26, S 8.33.

Ejemplo 21

(5S,6S,7S,8f?,8afí)-5-(Octiltioureido)-6,7,8-tri-0-acetii-2 -oxa-3- oxoindolizidina

A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 19 (67 mg, 0.18 mmol) y el hidrocloruro de octilamina (30 mg, 0.18 mmol, 1 .0 equiv.) en DMF (2 mL) se añadió Et ₃ N (25 μί, 0.18 mmol) en DMF (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min, se eliminó el disolvente a presión reducida y el crudo se purificó por cromatografía en columna (3:2 AcOEt-éter de petróleo). Rend.: 86 mg (95%). R, 0.65 (2:1 AcOEt-éter de petróleo). [a] _D +64.0 (c 1 .0, CHCI ₃ ). ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 7.46 (sa, 1 H, NH), 6.43 (d, 1 H, J _NH , ₅ = 5.0 Hz, NH), 5.69 (t, 1 H, J ₅ ,e = 5.0 Hz, H-5), 5.45 (dd, 1 H, J ₆ , ₇ = 10.0 Hz, J _7i8 = 9.0 Hz, H-7), 5.07 (dd, 1 H, H-6), 4.96 (t, 1 H, J ₈ , _8a = 9.0 Hz, H-8), 4.54 (t, 1 H, J _{1 a} , _1b = J _1a , _8a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.39 (dd, 1 H, J _1b,8a = 7.5 Hz, H-1 b), 4.06 (m, 1 H, H-8a), 3.61 - 3.55 (m, 2 H, H CH ₂ ), 2.16-2.09 (3 s, 9 H, MeCO), 1 .75-1 .60 (m, 2 H, NHCH ₂ CH ₂ ), 1 .40-1 .22 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.90 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 181 .9 (CS), 170.0-169.4 (MeCO), 157.1 (CO), 72.4 (C-8), 68.4 (C-7), 68.2 (C-6), 67.5 (C-1 ), 58.4 (C-5), 51 .8 (C-8a), 46.9 (NHCH ₂ ), 31 .8-22.6 (CH ₂ ), 20.6-20.4 (MeCO), 14.1 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 524.0 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₂₂ H ₃₅ N ₃ O ₈ S: C 52.68, H 7.03, N 8.38, S 6.39. Encontrado: C 52.49, H 6.80, N 8.12, S 6.09.

Ejemplo 22

(5S,6S,7S,8fí,8a ?)-5-(Octiltioureido)-6 ₅ 7,8-trihidroxi-2-oxa-3- oxoindolizidina El compuesto titular se obtuvo por desacetilación del compuesto obtenido en el ejemplo 21. Rend.: 19 mg (95%). R _/ 0.40 (10:1 CH ₂ CI ₂ -MeOH). [cc] _D -12.4 (c 0.8, DMSO). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD, 313 K) δ 5.83 (d, 1 H, J _5<6 = 5.0 Hz, H-5), 4.50 (t, 1 H, J _{1 a} , _{1 b} = J _{1 a} , _8a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.31 (dd, 1 H, J _{1 b} , _8a = 5.0 Hz, H-1 b), 3.70-3.65 (m, 2 H, H-6, H-8a), 3.59-3.52 (m, 3 H, H-7, H CH ₂ ), 3.37-3.30 (m, 1 H, H-8), 1 .65-1 .55 (m, 2 H, NHCH ₂ CH ₂ ), 1 .45-1 .25 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.92 (t, 3 H, ³ J _H .H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD, 313 K) δ 183.5 (CS), 157.1 (CO), 73.5 (C-8), 73.3 (C-7), 69.7 (C-6), 66.4 (C-1 ), 62.5 (C-5), 53.6 (C-8a), 44.7 (N CH ₂ ), 31 .6-22.3 (CH ₂ ), 13.0 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 398.0 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₁₆ H ₂₉ N ₃ O ₅ S: C 51 .18, H 7.78, N 1 1 .19, S 8.54. Encontrado: C 50.84, H 7.48, N 10.82, S 8.20.

Ejemplo 23

(5S,6R S^H,8a/¾-5-isotiocianato-6,7,8-tri-0-acetil-2-oxa-3-oxoindo lizidina

A una disolución de (5S,6R,7S,8fí,8afí)-5,6,7,8-tetra-0-acetil-2-oxa-3- oxoindolizidína (179 mg, 0.48 mmol; preparado de acuerdo con el método descrito por P. Díaz-Pérez et al. en Eur. J. Org. Chem., 2005, 2903-2913) y SnCI ₄ (477 μΙ_, 0.48 mmol, 1 M en CH ₂ CI ₂ ), agitada bajo atmósfera de Ar durante 5 min, se añadió TMSNCS (75 μΙ_, 0.53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Se añadió CH ₂ CI ₂ (15 mL) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO ₃ (10 mL). La fase acuosa se extrajo con CH ₂ CI ₂ (3 x 15 mL) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO ₄ ), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1 :1 AcOEt-éter de petróleo). Rend.: 146 mg (78%). [a] _D . 39.1 (c 1 .0, CH ₂ CI ₂ ). R _f 0.76 (2:1 AcOEt-éter de petróleo). ¹ H RMN (300 MHz, CDCI ₃ ) δ 5.70 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 2.4 Hz, H-5), 5.36 (m, 2 H, H-6, H-7), 5.21 (t, 1 H, J ₇ , ₈ = J _8,8a = 9.6 Hz, H-8), 4.48 (dd, 1 H, J _{1 a b} = 9.3 Hz, J _{8a,1 a} = 8.1 Hz, H-1 a), 4.36 (dd, 1 H, J _8a , _b = 5.7 Hz, H-1 b), 4.00 (ddd, 1 H, H-8a), 2.14, 2.09, 2.01 (3 s, 9 H, MeCO). ¹³ C RMN (75.5 MHz, CDCI ₃ ) δ 170.3, 169.6, 169.5 (MeCO), 155.4 (CO carbamato), 144.9 (NCS), 69.6 (C-6), 68.9 (C-8), 68.1 (C-7), 66.6 (C-1 ), 64.4 (C-5), 53.4 (C-8a), 20.7 (MeCO). FABMS: m/z 395 (20%, [M + Na] ⁺ ), 314 (35%, [M ^~ NCS] ⁺ ). Análisis calculado para C ₁₄ H ₁₆ N ₂ O ₈ S: C, 45.16; H, 4.33; N, 7.52; S, 8.61 . Encontrado: C, 45.01 ; H, 4.25; N, 7.35; S, 8.37.

Ejemplo 24

(5S,6 ? S,8/?,8aff)-5-Tioureido-6,7,8-tn-0-acetil-2-oxa-3-oxoindoliz iclina

A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 20 (159 mg, 0.43 mmol) y Et ₃ N (59 μΙ_, 0.43 mmol) en DMF (1 7 mL) se añadió, bajo atmósfera de Ar y gota a gota, una disolución de 9-fluorenilmetilcarbamato (1 12 mg, 0.47 mmol) en DMF (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 40 ⁹ C. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna 2:1 AcOEt-éter de petróleo→ 45:5:3 AcOEt-EtOH- H ₂ 0. Rend.: 132 mg (79%). [a] _D . 9.3 (c 1 .0, CH ₂ CI ₂ ). Rf 0.08 (2:1 AcOEt-éter de petróleo). ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ , 313 K) δ 7.67 (sa, 1 H, NH), 7.83 (sa, 2 H, NH), 5.47 (t, 1 H, J ₅ , ₆ = J _{1 jNH} = 2.0 Hz, H-5), 5.44 (dd, 1 H, J _7,8 = 9-3 Hz, J ₆ , ₇ = 5.0 Hz, H-7), 5.18 (t, 1 H, J ₈ , _8a = 9.3 Hz, H-8), 4.53 (t, 1 H, J _{1 a} , _{1 b} = J _{8a,1 a} = 9.3 Hz, H-1 a), 4.37 (dd, 1 H, J _8a , _{1 b} = 5.5 Hz, H-1 b), 4.12 (m, 1 H, H-8a), 2.13, 2.04, 2.02 (3 s, 9 H, MeCO). ¹³ C RMN (100.6 MHz, CDCI ₃ , 313K) δ 183.3 (CS), 170.4, 170.1 , 170.0 (MeCO), 157.4 (CO), 69.8 (C-6), 69.3 (C-8), 68.9 (C-7), 67.3 (C-1 ), 62.9 (C-5), 60.5 (C-8a), 31 .8, 29.2, 20.8, 20.7 (MeCO). FABMS: m/z 412 (100%, [M + Na] ⁺ ), 390 (30%, [M. H] ⁺ ). Anal. Caled for C ₄ H ₁₉ N ₃ O ₈ S: C, 43.18; H, 4.92; N, 10.79; S, 8.23. Encontrado: 0,43.35; H, 5.20; N, 10.55; S, 7.94. Ejemplo 25

(5S,6 ?,7S,8 ?,8aff)-5-tioureido-6 ,8-trihidroxi-2-oxa-3-oxolndoHzidina

El compuesto titular se obtuvo por desacetilación de 1 -((5S,6R,7S,8R,8aR)- 6,7,8-trihydroxy-3-oxohexahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]pyridin-5-yl)thiourea (92 mg, 0.24 mmol) en MeOH (4.5 mL) con NaMeO (1 M en MeOH, 0.1 eq por mol de acetato) durante 30 min, seguida de neutralización con CO ₂ sólido, y purificación por cromatografía en columna (10:1 :1 CH ₃ CN-H ₂ 0-NH ₄ OH). Rend.: 44 mg (71 %). [ocj _D . 4.44 (c 1 .0, H ₂ 0). R, 0.21 (10:1 :1 CH ₃ CN-H ₂ 0-NH ₄ OH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD, 313 K) δ 5.82 (sa, 1 H, H-5), 4.52 (dd, 1 H, J _{1 a,1b} = sa = 9-0 Hz, H-1 a), 4.31 (dd, 1 H, J _8a , _{1 b} = 4.5 Hz, H-1 b), 4.13 (t, 1 H, J ₅ , ₆ = J ₆ , ₇ = 2.5 Hz, H-6), 3.74 (t, 1 H, J _7,8 = J^a = 9.0 Hz, H-8), 3.71 (m, 1 H, H-8a), 3.64 (dd, 1 H, H-7). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD, 313 K) δ 184.9 (CS), 159.4 (CO), 72.4 (C-7), 72.1 (C-8), 71 .4 (C-6), 68.2 (C-1 ), 67.2 (C-5), 56.6 (C-8a). Análisis calculado para C ₈ H ₁₃ N ₃ O ₅ S-H ₂ O: C, 34.16; H, 5.37; N, 14.94; S, 1 1 .40. Encontrado: C, 34.10; H, 5.402; N, 14.81 ; S, 1 1 .23. Ejemplo 26

(5S,6 ?,7S,8 ?,8afí)-5-(OctHtioureido)-6,7,8-tri-0-acetil-2-oxa-3- oxoindolizidina

A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 19 (137 mg, 0.37 mmol) y Et ₃ N (51 μΙ_, 0.37 mmol) en DMF (10 mL) se añadió, bajo atmósfera de Ar y gota a gota, una disolución de octilamina (67 μΙ_, 0.41 mmol) en DMF (14 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 40 ^S C. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (3:2 AcOEt-éter de petróleo). Rend.: 145 mg (79%). [a] _D . 16.9 (c 1 .0, CH ₂ CI ₂ ). ñf 0.56 (2:1 AcOEt-éter de petróleo). ). ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ₃ ) δ 7.20, 7.09 (2 sa, 2 H, NH), 5.42 (m, 2 H, H-5, H-6), 5.38 (dd, 1 H, J/,8 = 9.0 Hz, J ₆ = 2.1 Hz, H-7), 5.15 (t, 1 H, _8a = 9.0 Hz, H-8), 4.51 (t, 1 H, J _1a , _{1 b} = J _8a,1a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.40 (dd, 1 H, J _8a , _{1 b} = 6.0 Hz, H-1 b), 4.06 (m, 1 H, H-8a), 3.55 (m, 2 H, CH ₂ N), 2.15, 2.09, 2.03 (3 s, 9 H, MeCO), 1 .61 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .26 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.86 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 6.9 Hz, CH ₃ ). ³ C NMR (75.5 MHz, CDCI ₃ ) δ 181 .2 (CS), 170.2, 169.8, 169.6 (MeCO), 157.5 (CO), 70.0 (C-6), 68.9 (C-8), 68.4 (C-7), 67.4 (C-1 ), 61 .4 (C-5), 53.1 (C-8a), 46.6 (CH ₂ N), 31.8, 29.2, 29.1 , 28.5, 26.9, 22.6 (CH ₂ ), 20.7, 20.6, 20.5 (MeCO), 14.0 (CH ₃ ). FABMS: m/z 524 (70%, [M + Na] ⁺ ), 502 (50%, [M H] ⁺ ). Análisis calculado para C ₂₂ H ₃₅ N ₃ O ₈ S: C, 52.68; H, 7.03; N, 8.38; S, 6.39. Encontrado: C, 52.60; H, 6.94; N, 8.19; S, 6.25.

Ejemplo 27 (SS^fíjTS^ffjea ^-S-tOctiltioureidoí-e^.S-trihidroxi^-oxa-a- oxoindoiizidina

El compuesto titular se obtuvo por desacetilación del ejemplo 26 (92 mg, 0.18 mmol) en MeOH (4 mL) con NaMeO (1 M en MeOH, 0.1 eq por mol de acetato) durante 30 min, seguida de neutralización con C0 ₂ sólido, y purificación por cromatografía en columna (45:5:3 AcOEt-EtOH-H ₂ 0). Rend.: 60 mg (89%). [aj _D 59.2 (c 1 .0, MeOH). R _f 0.45 (45:5:3 AcOEt-EtOH-H ₂ O). H RMN (300 MHz, MeOD, 313 K) δ 5.89 (sa, 1 H, H-5), 4.52 (dd, 1 H, J _{1a,1 b} = 9.0 Hz, J _8a = 8.1 Hz, H-1 a), 4.31 (dd, 1 H, J _{8a b} = 4.5 Hz, H-1 b), 4.12 (m, 1 H, H-6), 3.74 (t, 1 H, J7.8 = s.sa = 9.3 Hz, H-8), 3.72 (m, 1 H, H-8a), 3.62 (dd, 1 H, J ₆ , ₇ = 2.7 Hz, H-7), 3.51 (ta, 2 H, ³ J _H , _H = 7.0 Hz, CH ₂ NH), 1 .56 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .31 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.90 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7.2 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (75.5 MHz, MeOD, 313 K) δ 183.7 (CS), 159.5 (CO), 72.4 (C-7), 72.2 (C-8), 71 .4 (C-6), 68.2 (C-1 ), 66.6 (C-5), 56.6 (C-8a), 45.9 (CH ₂ N), 33.0, 30.4, 30.3, 30.0, 28.0, 23.7 (CH ₂ ), 14.5 (CH ₃ ). FABMS: m/z 398 (100%, [M + Na] ⁺ ), 376 (10%, [M H] ⁺ ). Análisis calculado para CieHsgNgOsS: C, 51 .18; H, 7.78; N, 1 1 .19; S, 8.54. Encontrado: C, 50.92; H, 7.52; N, 1 1 .1 1 ; S, 8.32.

Ejemplo 28

(5S,6S,7S,8/?,8a/?)-5-(W ^' -OctHcarbodíimído)-6 ₅ 7,8-trí-0-acetil-2-oxa-3- oxoindolizidina

A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 26 (97 mg, 0.19 mmol) en CH ₂ CI ₂ -H ₂ O (1 :1 , 4 mL) se añadió HgO (126 mg, 0.58 mmol, 3.0 equiv.) y la mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió CH ₂ CI ₂ y la fase orgánica se separó. Los extractos orgánicos se secaron (Na ₂ SO ₄ ), se filtraron sobre Celita, se concentró y el crudo se purificó por cromatografía en columna (2:1 AcOEt-éter de petróleo). Rend.: 76 mg (84%). R _f 0.73 (2:1 AcOEt-éter de petróleo). [oc] _D +41 .7 (c 1 .0, CHCI ₃ ). ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 5.72 (d, 1 H, J _5j6 = 4.5 Hz, H-5), 5.53 (t, 1 H, J _6j7 = J ₇ , ₈ = 9.5 Hz, H-7), 4.97 (dd, 1 H, H-6), 4.92 (t, 1 H, Jfe _i8a = 9.5 Hz, H-8), 4.43 (t, 1 H, J _{1a,1 b} = J _{1 a} , _8a = 8.5 Hz, H-1 a), 4.25 (t, 1 H, Ji _b , _8a = 8.5 Hz, H-1 b), 4.07 (m, 1 H, H-8a), 3.33 (dd, 1 H, ² J _H ,H = 13.0 Hz, ³ J _H ,H = 7.0 Hz, CH ₂ ), 3.28 (dd, 1 H, NCH ₂ ), 2.12-2.06 (3 s, 9 H, MeCO), 1 .65-1 .58 (m, 2 H, NChfeCH*), 1 .41 -1 .24 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.90 (t, 3 H, ³ J _H .H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 170.1 - 169.5 (MeCO), 155.1 (CO), 137.0 (NCN), 72.4 (C-8), 70.9 (C-6), 69.3 (C-7), 66.7 (C-1 ), 63.0 (C-5), 52.0 (C-8a), 46.4 (NCH ₂ ), 31 .8-22.6 (CH ₂ ), 20.6-20.5 (MeCO), 14.1 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 490.0 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₂₂ H ₃₃ N ₃ 0 ₈ : C 56.52, H 7.1 1 , N 8.99. Encontrado: C 56.58, H 7.03, N 8.76. Ejemplo 29

Hidrocloruro de (5S,6S,7S,8fl,8a/?)-5-(/V -Octil-/V ^' -octilguanidino)-6,7,8-tri-

0-acetiI-2-oxa-3-oxoindoIizidina

A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 28 (23 mg, 0.049 mmol) en DMF (2 mL), se añadió hidrocloruro de octilamina (46 mg, 0.28 mmol, 5.7 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 100 ^S C durante 2 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida, El residuo se disolvió en CH ₂ CI ₂ (20 mL) y se lavó con agua (5 mL). Los extractos orgánicos se secaron (Na ₂ S0 ₄ ) y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía en columna (AcOEt-MeOH 6:1 ). Rend.: 18 mg (68%); R _f 0.57 (AcOEt-MeOH 3:1 ). [oc] _D +60.7 (c 0.7, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.83 (d, 1 H, J ₅ ,e = 6.0 Hz, H-5), 5.83 (t, 1 H, J ₆ ,7 = J ₇ , ₈ = 9.5 Hz, H-7), 5.30 (dd, 1 H, H-6), 5.16 (t, 1 H, J ₈ , _8a = 9.5 Hz, H-8), 4.63 (t, 1 H, J _{1 a,1 b} = J _1a,8a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.41 (dd, 1 H, J _{1 bs8a} = 7.5 Hz, H-1 b), 4.23-4.13 (m, 1 H, H-8a), 3.40-3.25 (m, 4 H, NHCH ₂ ), 2.12-2.07 (3 s, 9 H, MeCO), 1 .75-1 .60 (m, 4 H, CH ₂ ), 1 .50-1 .25 (m, 20 H, CH ₂ ), 0.93 (t, 6 H, ³ J _H, H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 170.2-169.4 (MeCO), 158.0 (CN), 155.4 (CO), 72.0 (C-8), 68.9 (C-7), 68.6 (C-6), 68.0 (C-1 ), 58.5 (C-5), 52.2 (C- 8a), 42.4 (NHCH ₂ ), 31 .6-22.3 (CH ₂ ), 19.2-19.0 (MeCO), 13.0 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 597.2 [M - Cl] ⁺ . Análisis calculado para C ₃₀ H ₅₃ CIN ₄ O ₈ : C 56.90, H 8.44, N 8.85. Encontrado: C 56.53, H 8.12, N 8.51 .

Ejemplo 30 Hídrocforuro de (5S,6S,7S,8 ?,8a ?)-5-(/V -Octil-W ^" -octílguanidíno)-6,7,8- trihidroxi-2-oxa-3-oxoindoIizidina

A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 29 (17 mg, 0.027 mmol) en MeOH (2 mL), se añadió NaOMe (1 M en MeOH, 0.1 equív. por mol de acetato). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se neutralizó con CO ₂ sólido, se concentro y se purificó por cromatografía en columna (CH ₂ Cl2-MeOH 4:1 ). El producto se liofilizó a temperatura ambiente de una disolución de HCI 0.1 M. Rend.: 5.5 mg (74%). R, 0.44 (CH ₂ CI ₂ -MeOH 5:1 ). [ ] _D +31 .7 (c 0.4,MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.39 (d, 1 H, J ₅ ,6 = 6.0 Hz, H-5), 4.63 (t, 1 H, J _1a , _{1 b} = J _{1 a} , _8a = 8.5 Hz, H-1 a), 4.31 (ta, 1 H, J _1b , _8a = 8.5 Hz, H-1 b), 3.86 (m, 1 H, J ₈ , _8a = 8.5 Hz, H-8a), 3.82 (dd, 1 H, J ₆ , ₇ = 9.0 Hz, H-6), 3.74 (t, 1 H, J _7,8 = 9.0 Hz, H-7), 3.42 (t, 1 H, H-8), 3.38-3.25 (m, 4 H, NHCH ₂ ), 1 .71 -1.63 (m, 4 H, CH ₂ ), 1 .45-1 .27 (m, 20 H, CH ₂ ), 0.93 (t, 6 H, ³ J _H,H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 158.3 (CN), 155.8 (CO), 73.8 (C-8), 72.7 (C-7), 69.6 (C-6), 68.2 (C-1 ), 61 .6 (C-5), 53.8 (C-8a), 42.1 (NHCH ₂ ), 31 .6-22.3 (CH ₂ ), 13.0 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 471 .1 [M - Cl] ⁺ . HRFABMS Caled para C ₂₄ H ₄₇ N ₄ O ₅ [M - Cl] ⁺ 471 .3546, Encontrado 471 .3528.

Ejemplo 31

(5S,6 ?,7S,8 ?,8af?)-5-(W ^' -Octiicarbodiimido)-6,7,8-tri-0-acetil-2-oxa-3- oxoindoiizidina

A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 21 (206 mg, 0.41 mmol) en CH ₂ CI ₂ -H ₂ O (1 :1 , 9 mL) se añadió HgO (254 mg, 1 .23 mmol, 3 eq) y la mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 45 mín, se añadió CH ₂ CI ₂ (9 mL) y la fase orgánica se separó. Los extractos orgánicos se secaron (Na ₂ SO ₄ ), se filtraron sobre Celíta, se concentró y el crudo se purificó por cromatografía en columna (AcOEt-éter de petróleo 1 :2→ 2:1 ). Rend.: 154 mg (80%). [cc] _D . 18.3 (c 1 .0, CH ₂ CI ₂ ). fí _f 0.72 (AcOEt-éter de petróleo 2:1 ). ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 5.43 (d, 1 H, J _5,6 = 3.0 Hz, H-5), 5.40 (dd, 1 H, J _7,8 = 10.0 Hz, J ₆ = 3.0 Hz, H-7), 5.21 (t, 1 H, H-6), 5.18 (t, 1 H, J ₈ , _8a = 10.0 Hz, H-8), 4.39 (dd, 1 H, J _{1 ¾1b} = 9.5 Hz, J ₅ ,6a = 8.0 Hz, H-1 a), 4.30 (dd, 1 H, J _{8a,1 b} = 6.0 Hz, H-1 b), 3.99 (ddd, 1 H, H-8a), 3.30 (t, 2 H, ³ J _H ,H = 7.0 Hz, CH ₂ N), 2.12, 2.07, 2.01 (3 s, 9 H, MeCO), 1 .58 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .29 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.87 (t, 3 H, ³ JH,H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 170.4, 169.8, 169.7 (MeCO), 156.1 (CO), 136.0 (NCN), 70.9 (C-6), 69.4 (C-8), 68.4 (C-7), 66.4 (C- 1 ), 65.1 (C-5), 53.2 (C-8a), 46.4 (CH ₂ N), 31 .9, 31 .1 , 29.2, 29.1 , 26.8, 22.7 (CH ₂ ), 20.8, 20.7 (MeCO), 14.2 (CH ₃ ). FABMS: m/z 598 (60%, [M + Na + tioglicerol] ⁺ ), 576 (50%, [M . H + tioglicerol] ⁺ ). Análisis calculado para C ₂₂ H ₃₃ N ₃ 0 ₈ : C, 56.52; H, 7.1 1 ; N, 8.99. Encontrado: C, 56.28; H, 6.88; N, 8.73.

Ejemplo 32

Hidrocloruro de (5S,6fí,7S,8/?,8a/?)-5-(W ^' -octilguanldino)-6,7,8-tri-0-acetll-

2-oxa-3-oxoindoiizidina A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 31 (130 mg, 0.28 mmol) en DMF (7 mL), se añadió hidrocloruro de octilamina (182 mg, 3.41 mmol, 12 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100 ^Q C durante 20 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida, El residuo se disolvió en CH ₂ CI ₂ (10 mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos se secaron (Na ₂ S0 ₄ ) y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía en columna (AcOEt-MeOH 20:1→ 5:1 ). Rend.: 103 mg (76%). [α] _α 7.7 (c 1 .0, CH ₂ CI ₂ ). Rf O.50 (5:1 AcOEt- MeOH). H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 7.35 (bs, 2 H, NH), 5.64 (dd, 1 H, J ₇ , ₈ = 9.0 Hz, J ₆ = 3.0 Hz, H-7), 5.40 (sa, 1 H, H-6), 5.33 (bs, 1 H, H-5), 5.14 (t, 1 H, J _7,8 = 9.0 Hz, H-8), 4.55 (t, 1 H, J _{1 a,1 b} = J _{8a,1 a} = 8.5 Hz, H-1 a), 4.43 (m, 1 H, H- 8a), 4.37 (dd, 1 H, J _8a ,i _b = 6.0 Hz, H-1 b), 3.32 (m, 2 H, CH ₂ NH), 2.13, 2.07, 2.00 (3 s, 9 H, MeCO), 1.64 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .34 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .26 (m, 8 H, CH ₂ ), 0.86 (t, 3 H, ³ J _H, H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 170.7, 170.3, 169.5 (MeCO), 157.8 (CO), 156.0 (CN), 69.6 (C-6, C-8), 68.6 (C-7), 67.8 (C-1 ), 60.4 (C-5), 53.2 (C-8a), 43.0 (CH ₂ NH), 31 .9, 29.3, 29.2, 28.5, 26.8, 22.7 (CH ₂ ), 20.9, 20.8, 20.7 (MeCO), 14.2 (CH ₃ ). FABMS: m/z 507 (5%, [M + Na] ⁺ ), 485 (100%, [M. H] ⁺ ). Análisis calculado para C ₂₂ H ₃₇ CIN ₄ O ₈ : C, 50.72; H, 7.16; N, 10.75. Found: C, 50.60; H, 7.003; N, 10.58. Ejemplo 33

Hidrocloruro de (5S _s 6/?,7S,8fí,8a/?)-5-(A/ ^' -octílguanidíno)-6,7,8-tríhidroxi-2- oxa-3-oxoindolizidina

A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 32 (50 mg, 0.10 mmol) en MeOH (2.5 mL), se añadió NaOMe (1 M en MeOH, 0.1 equiv. por mol de acetato). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se neutralizó con CO2 sólido, se concentro y se purificó por cromatografía en columna (MeCN-H ₂ 0-NH ₄ OH 10:1 :1 ). El producto se liofilizó a temperatura ambiente de una disolución de HCI 0.1 M. Rend.: 27 mg (75%). [a]o. 1 1 .79 (c 0.36, H ₂ 0). R _f 0.66 (6:3:1 CH ₃ CN-H ₂ 0-NH ₄ OH). H RMN (500 MHz, D ₂ 0) δ 5.36 (d, 1 H, ₂ = 1.9 Hz, H-5), 4.70 (t, 1 H, J _{1 a>1b} = J _8a ,ia = 9.0 Hz, H-1 a), 4.46 (dd, 1 H, J _8a,1b = 6.0 Hz, H-1 b), 4.25 (sa, 1 H, H-6), 3.91 (m, 1 H, H-8a), 3.86 (m, 2 H, H-7, H-8), 3.27 (t, 2 H, ³ J _H ,H = 6.8 Hz, CH ₂ NH), 1 .63 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .33 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.89 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7.1 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, D ₂ 0) δ 159.4 (CO), 155.4 (CN), 70.1 (C-7), 69.9 (C-6, C-8), 68.2 (C-1 ), 62.9 (C- 5), 54.1 (C-8a), 41 .9 (CH ₂ NH), 31 .1 , 28.4, 28.3, 27.6, 25.8, 22.1 (CH ₂ ), 13.5 (CH ₃ ). FABMS: m/z 381 (10%, [M + Na] ⁺ ), 359 (70%, [M . H] ⁺ ). Análisis calculado para Ci ₆ H ₃ iCIN ₄ 0 ₅ : C, 48.66; H, 7.91 ; N, 14.19. Found: C, 48.32; H, 7.725; N, 13.84.

Ejemplo 34

(5S,6S,7S,8 ?,8afí)-5-(Acetamldo)-6 _s 7,8-tri-Oacetjl-2-oxa-3-oxolndolízidjna

A una disolución de (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-oxohexahidro-1 H-oxazolo[3,4- a]píridin-5,6,7,8-tetraíl tetraacetato (75 mg, 0.20 mmol) en acetonitrilo/TfOH (4:1 , 0.75 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se puso en hielo y la mezcla se extrajo con CH ₂ CI ₂ (25 mL x 3). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NaHC0 ₃ (15 mL x 2), se secó (Na ₂ S0 ₄ ) y se concentró a sequedad. El residuo se acetiló por tratamiento con Ac ₂ 0-piridina (1 :1 , 1 mL) durante 1 h y el crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (AcOEt). Rend.: 38 mg (51%). R/0.51 (9:1 AcOEt-MeOH). [aj _D +25.0 (c 0.5, MeOH). H RMN (500 MHz, MeOD) δ 6.18 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 5.5 Hz, H-5), 5.56 (t, 1 H, J _6i7 = J ₇ , ₈ = 10.0 Hz, H-7), 5.14 (t, 1 H, J ₈ ,8a = 0.0 Hz, H-8), 5.11 (dd, 1 H, H-6), 4.48 (dd, 1 H, J _1a , _1b = 9.0 Hz, J _1a , _8a = 8.0 Hz, H-1a), 4.31 (dd, 1 H, J _1b sa = 5.5 Hz, H-1b), 4.14 (ddd, 1 H, H-8a), 2.07-2.02 (4 s, 12 H, eCO). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 172.0 (NHCOMe), 170.2-169.7 (MeCO), 155.9 (CO), 71.7 (C-8), 69.2 (C-7), 68.8 (C-6), 66.3 (C-1), 55.4 (C-5), 52.5 (C-8a), 21.0 (NHCOMe), 19.1-19.0 (MeCO). ESIMS: m/z 394.8 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para Ο ₁₅ Η ₂ οΝ ₂ Ο ₉ : C 48.39, H 5.41, N 7.52. Encontrado: C 48.11, H 5.10, N 7.19.

Ejemplo 35

(5S,6S,7S,8?,8a?)-5-(Butanamido)-6,7,8-tri-Oacetil-2-oxa-3- oxoindoiizidina

Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 34 pero utilizando butironitrílo/TfOH(4:1, 2.0 mL) en lugar de acetonítrilo/TfOH se obtuvo el compuesto titular. Se purificó por cromatografía en columna (AcOEt-éter de petróleo 2:1). Rend.: 130 mg (61%). R _f 0.28 (3:1 AcOEt- éter de petróleo). [ ] _D +29.8 (c 1.0, CH ₂ CI ). ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ -MeOD 7:1) δ 6.03 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 6.0 Hz, H-5), 5.39 (t, 1 H, J ₆ = J ₇ ,s = 9.5 Hz, H-7), 4.98 (m, 1 H, H-6), 4.92 (t, 1 H, J _8s8a = 9.5 Hz, H-8), 4.34 (t, 1 H, J _{1a b} = J _1a>8a = 9.0 Hz, H-1a), 4.25 (dd, 1 H, J _1b,8a = 5.5Hz, H-1b), 4.02 (m, 1 H, H-8a), 2.15 (t, 2 H, NHCOCH ₂ ), 2.00-1.94 (3 s, 9 H, MeCO), 1.58 (m, 2 H, CH ₂ ), 0.88 (t, 3 H, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCVMeOD 7:1) δ 174.5 (NHCO), 170.4-169.5 (MeCO), 155.4 (CO), 71.9 (C- 8), 69.5 (C-7), 68.7 (C-6), 66.0 (C-1), 55.6 (C-5), 52.4 (C-8a), 37.6 (NHCOCH ₂ ), 20.3-20.1 (MeCO), 18.9 (CH ₂ ), 13.3 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 423.2 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₁₇ H ₂₄ N ₂ O ₉ : C 51.00, H 6.04, N 7.00.

Ejemplo 36

(5S,6S,7S,8ff,8a/?)-5-(Octanamído)-6,7,8-trí-0-acetjl-2-ox a-3- oxoindolizidina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 34 pero utilizando octanamida/TfOH(4:1 , 2.0 mL) en lugar de acetonitrilo/TfOH se obtuvo el compuesto titular. Purificación por cromatografía en columna (AcOEt- éter de petróleo 1 :1 → 2:1 ). Rend.: 40 mg (67%). R _f 0.31 (AcOEt-éter de petróleo 2:1 ). [ocj _D +14.5 (c 1 .0, CHCI ₃ ). ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ , 313 K) δ 6.31 (sa, 1 H, NH), 5.97 (t, 1 H, J ₅ ,e = _> ,NH = 6.0 Hz, H-5), 5.53 (t, 1 H, J ₆ = J7,s = 9.5 Hz, H-7), 5.12 (dd, 1 H, H-6), 5.01 (t, 1 H, J _8>8a = 9-5 Hz, H-8), 4.42 (t, 1 H, i ¾ib = Jia, _8a = 8.5 Hz, H-1 a), 4.25 (dd, 1 H, J _1b , _8a = 5.0 Hz, H-1 b), 4.13-4.06 (m, 1 H, H-8a), 2.32-2.24 (m, 2 H, NHCOCH ₂ ), 2.08-2.06 (3 s, 9 H, MeCO), 1 .70- 1 .61 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .38-1 .25 (m, 8 H, CH ₂ ), 0.91 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 173.9 (NH CO), 170.1 -169.1 (MeCO), 155.1 (CO), 72.2 (C-8), 69.9 (C-7), 68.7 (C-6), 66.0 (C-1 ), 56.6 (C-5), 52.5 (C-8a), 36.4 (NHCOCH ₂ ), 31 .7-22.6 (CH ₂ ), 20.6-20.5 (MeCO), 14.1 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 478.9 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₂ i H ₃₂ N ₂ O ₉ : C 55.25, H 7.07, N 6.14. Encontrado: C 54.99, H 6.84, N 5.88.

Ejemplo 37

(5S,6S7S,8/?,8a ?)-5 Adamantano-1 -carboxamido)-6,7,8-tri-D-acetii-2-oxa- 3-oxoindolizidina

Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 34 utilizando adamantano-1 -carbonítrilo (445 mg, 2.7 mmol) en CH ₂ CI ₂ (1 .5 mL) y TfOH (0.4 mL) se obtuvo el compuesto titular. Purificación por cromatografía en columna (AcOEt-éter de petróleo 1 :2 1 :1 ). Rend.: 190 mg (72%). R, 0.19 (AcOEt-éter de petróleo 1 :1 ). [aj _D +33.4 (c 1 .0, CH ₂ CI ₂ ). ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 6.24 (d, 1 H, NH), 5.87 (t, 1 H, J ₅ , ₆ = Η = 6.0 Hz, H-5), 5.57 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = Jis = 9.0 Hz, H-7), 5.10 (dd, 1 H, H-6), 4.99 (t, 1 H, J ₈ , _8a = 9.0 Hz, H-8), 4.40 (t, 1 H, J _{1 a} ,i _b = J _{1 a} ,8a = 8.5 Hz, H-1 a), 4.22 (dd, 1 H, J _1b,8a = 5.5Hz, H-1 b), 4.12 (m, 1 H, H-8a), 2.07-2.01 (12 H, MeCO, CH), 1 .86-1 .67 (m, 12 H, CH ₂ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 178.6 (NHCO), 170.1 -169.2 (MeCO), 155.3 (CO), 72.4 (C-8), 70.3 (C- 7), 69.1 (C-6), 66.1 (C-1 ), 56.9 (C-5), 52.9 (C-8a), 41 .2 (C-1 adamantano), 39.3, 36.4 (CH ₂ ), 28.1 (CH) 20.8-20.6 ( eCO). ESIMS: m/ 515.2 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C24H32N2O9: C 58.53, H 6.55, N 5.69.

Ejemplo 38

(5S,6S S,8 ? aff)-5-(Acetamido)-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3-oxoindolizidina

El compuesto titular se obtuvo por desacetilacion convencional del compuesto del ejemplo 34 (17 mg, 0.046 mmol). Rend.: 1 1 mg (98%). R/ 0.37 (CH ₂ CI ₂ - MeOH 4:1 ). [oc] _D +31 .4 (c 0.7, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.85 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 5.5 Hz, H-5), 5.51 (s, 1 H, NH), 4.46 (t, 1 H, J _{1 a} , _1b = J _{1 a} , _8a = 8.5 Hz, hil a), 4.29 (dd, 1 H, J _1b , _8a = 4.5 Hz, H-1 b), 3.71 (ddd, 1 H, J ₈ , _8a = 9.5 Hz, H-8a), 3.63 (t, 1 H, J ₆ ,7 = J ₇ , ₈ = 9.5 Hz, H-7), 3.59 (dd, 1 H, H-6), 3.32 (t, 1 H, H-8), 2.04 (s, 3 H, NHCOMe). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 172.6 (NHCOMe), 156.6 (CO), 73.5 (C-8), 73.0 (C-7), 69.9 (C-6), 66.1 (C-1 ), 58.6 (C-5), 53.8 (C-8a), 21 .2 (NHCOMe). ESIMS: m/z 268.8 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₉ H ₁₄ N ₂ O ₆ : C 43.90, H 5.73, N 1 1 .38. Encontrado: C 43.56, H 5.39, N 1 1 .01 .

Ejemplo 39

(5S,6S,7S,8fí,8a/?)-5-(Butanamido)-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3 -oxolndollzidína

El compuesto titular se obtuvo por desacetilacion convencional del compuesto del ejemplo 35 (82 mg, 0.20 mmol). Rend.: 56 mg (99%). R _f 0.24 (CH ₂ CI ₂ - MeOH 5:1 ). [a] _D +40.6 (c 0.7, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.86 (d, 1 H, J ₅ ,6 = 5.5 Hz, H-5), 4.47 (t, 1 H, J _{1 a,1 b} = J _1a , _8a = 8.5 Hz, H-1 a), 4.30 (dd, 1 H, Ji b.sa = 4.0 Hz, H-1 b), 3.71 (ddd, 1 H, H-8a), 3.65 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J7, ₈ = 10.0 Hz, H-7), 3.60 (dd, 1 H, H-6), 3.32 (t, 1 H, H-8), 2.30 (d, 2 H, NHCOCH ₂ ), 1 .68 (m, 2 H, CH ₂ ), 0.99 (t, 3 H, CH ₃ ). ³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 175.6 (NHCO), 156.6 (CO), 73.5 (C-8), 73.0 (C-7), 69.8 (C-6), 66.0 (C-1 ), 58.6 (C-5), 53.8 (C- 8a), 35.3 (NHCOCH ₂ ), 31 .5-22.3 (CH ₂ ), 13.0 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 297.1 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para CnH^N^: C 48.17, H 6.61 , N 10.20.

Ejemplo 40 (5S,6S S,8 ?,8a/¾-5-(Octanamido)-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3-oxoindofizid ina

El compuesto titular se obtuvo por desacetiiacion convencional del compuesto del ejemplo 36 (20 mg, 0.04 mmol). Rend.: 13 mg (90%). R _/ 0.27 (7:1 CH ₂ CI ₂ - MeOH). [cc] _D +22.1 (c 0.7, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.84 (d, 1 H, J _5,6 = 5.5 Hz, H-5), 4.47 (t, 1 H, J _{1 a,1b} = J _{1 a,8a} = 8.5 Hz, H-1 a), 4.29 (dd, 1 H, J b,8a = 4.5 Hz, H-1 b), 3.68 (ddd, 1 H, J ₈ = 9.5 Hz, H-8a), 3.63 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J ₇ , ₈ = 9.5 Hz, H-7), 3.59 (dd, 1 H, H-6), 3.32 (t, 1 H, H-8), 2.30 (dt, 2 H, ³ J _H ,H = 7.5 Hz, ⁴ J _H ,H = 2.0 Hz, NHCOCH ₂ ), 1 .69-1 .60 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .40-1 .28 (m, 8 H, CH ₂ ), 0.92 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 175.6 (NHCO), 156.6 (CO), 73.5 (C-8), 73.0 (C-7), 69.8 (C-6), 66.0 (C-1 ), 58.6 (C-5), 53.8 (C-8a), 35.3 (NHCOCH ₂ ), 31 .5-22.3 (CH ₂ ), 13.0 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 352.9 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para Ci ₅ H ₂₆ N ₂ O ₆ : C 54.53, H 7.93, N 8.48. Encontrado: C 54.16, H 7.60, N 8.10.

Ejemplo 41

(5S,6S,7S,8/?,8a ?)-5-(Adamantano-1-carboxamido)-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3- oxoindoiizidina El compuesto titular se obtuvo por desacetiiacion convencional del compuesto del ejemplo 37 (58 mg, 0.12 mmol). Rend.: 43 mg (99%). R 0.71 (30:10:1 CH ₂ CI ₂ -MeOH-H ₂ O). [aj _D -1 .02 (c 0.5 in MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, Me ₂ SO-d ₆ ) δ 7.13 (d, 1 H, NH), 5.69 (t, 1 H, J ₅ ,e = Js, = 6.5 Hz, H-5), 4.36 (t, 1 H, J _{1 a} , _1b = Jia,sa = 9.0 Hz, H-1 a), 4.14 (dd, 1 H, J _{1 b,8a} = 3.5 Hz, H-1 b), 3.71 (ddd, 1 H, H- 8a), 3.64 (t, 1 H, J ₆ = J ₇ , ₈ = 9.0 Hz, H-7), 3.35 (dd, 1 H, H-6), 3.12 (t, 1 H, H-8), 2.00 (sa, 3 H, CH), 1 .84, 1 .70 (2 sa, 12 H, CH ₂ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, Me ₂ SO- d ₆ ) δ 178.2 (NHCO), 156.2 (CO), 74.3 (C-8), 73.0 (C-7), 70.9 (C-6), 66.3 (C-1 ), 59.3 (C-5), 54.2 (C-8a), 41.2 (C-1 adamantano), 39.3, 37.0 (CH ₂ ), 28.6 (CH). FABMS: m/z 389 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₁₈ H ₂₆ N ₂ O ₆ : C 59.00, H 7.15, N 7.65.

Ejemplo 42 (SS.eS S.S^eafíJ-S-í/V ^' -OctHureidoJ-e .S-tri-O-acetil^-oxa-S- oxoindoiizidine

A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 28 (129 mg, 0.28 mmol) en acetona-agua (2:1 , 6.5 ml_), se añadió TFA (50 μΙ_) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Se elimino el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (AcOEt- éter de petróleo 2:1 ). Rend.: 93 mg (70%). Rend.: 16 mg (23%). R, 0.79 (AcOEt-MeOH 6:1 ). [oc] _D +39.1 (c 0.6 in CHCI ₃ ). ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ , 313 K) δ 5.68 (d, 1 H, J ₅ ,6 = 6.0 Hz, H-5), 5.50 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J ₇ ,8 = 9.5 Hz, H-7), 5.07 (dd, 1 H, H-6), 4.96 (t, 1 H, J _8,8a = 9.5 Hz, H-8), 4.50 (t, 1 H, J _{1 a,1 b} = J _{1 a} , _8a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.34 (dd, 1 H, J _{1 b} , ₈ a = 7.0 Hz, H-1 ), 4.12 (bq, 1 H, H-8a), 3.21 (t, 2 H, ³ J _H ,H = 7.0 Hz, NHCH ₂ ), 2.12-2.07 (3 s, 9 H, MeCO), 1 .60-1 .50 (m, 2 H, NHCH ₂ CH ₂ ), 1 .40-1 .22 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.90 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 170.0-169.3 (MeCO), 157.3 (CO), 156.8 (CO), 72.5 (C-8), 68.8-68.7 (C-6, C- 7), 67.2 (C-1 ), 58.1 (C-5), 51 .8 (C-8a), 40.8 ( HCH ₂ ), 31 .8-22.6 (CH ₂ ), 20.6- 20.5 (MeCO), 14.1 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 508.0 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₂₂ H ₃₅ N ₃ O ₉ : C 54.42, H 7.27, N 8.65. Encontrado: C 54.23, H 7.12, N 8.43.

Ejemplo 43

(5S,6S,7S,8fí,8a^)-5-(W-Octilureido)-6,7,8-trihidroxy-2-oxa -3- oxoindolizidina

El compuesto titular se obtuvo por desacetilación convencional del compuesto del ejemplo 42 (15 mg, 0.03 mmol). Rend.: 9 mg (81 %). R/ 0.17 (AcOEt-MeOH 6:1 ). [a] _D +18.5 (c 0.7 in MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.58 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 5.5 Hz, H-5), 4.46 (t, 1 H, J _{1 a,1b} = J _1a,8a = 8.5 Hz, H-1 a), 4.29 (dd, 1 H, J _{1 b,8a} = 4.0 Hz, H-1 b), 3.67 (ddd, 1 H, J ₈ , _8a = 9.5 Hz, H-8a), 3.59 (dd, 1 H, J _B = 9.5 Hz, H-6), 3.51 (t, 1 H, J _7i8 = 9.5 Hz, H-7), 3.31 (t, 1 H, H-8), 3.15 (dd, 1 H, ² J _H = 10.5 Hz, ³ J _H ,H = 6.5 Hz, NHCH ₂ ), 3.12 (dd, 1 H, NHCH ₂ ), 1 .53-1 .46 (m, 2 H, NHCH ₂ CH ₂ ), 1 .39-1 .28 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.92 (t, 3 H, ³ J _H,H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 159.1 (CO), 156.7 (CO), 73.6 (C-8), 73.3 (C-7), 69.8 (C-6), 66.0 (C-1 ), 60.3 (C-5), 53.4 (C-8a), 39.5 ( HCH ₂ ), 31 .6-22.3 (CH ₂ ), 13.0 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 382.0 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C 53.47, H 8.13, N 1 1 .69. Encontrado: C 53.14, H 7.91 , N 1 1 .33. Ejemplo 44

(5S,6 ?JS,8 ? afí)-5-(OctHureido)-67,8 ri-0-acetii-2-oxa-3-oxoindoiizidina

A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 33 (129 mg, 0.28 mmol) en acetona-agua (2:1 , 6.5 ml_), se añadió TFA (50 μΙ_) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Se elimino el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (AcOEt- éter de petróleo 2:1 ). Rend.: 1 10 mg (82%). [cc] _D +4.3 (c 1 .0, CH ₂ CI ₂ ). R/ 0.25 (AcOEt- éter de petróleo 2:1 ). H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 6.91 (sa, 1 H, J _sm = 7.0 Hz, NH), 5.77 (sa, 1 H, NH ^' ), 5.43 (dd, 1 H, J ₆ , ₇ = 3.0 Hz, J _7j8 = 9.5 Hz, H-7), 5.36 (dd, 1 H, H-6), 5.31 (dd, 1 H, H-5), 4.46 (t, 1 H, J _{8a,1 a} = J _{1 ¾1b} = 9.0 Hz, H-1 a), 4.35 (dd, 1 H, J _8aAb = 5.5 Hz, H-1 b), 4.10 (ddd, 1 H, H-8a), 3.16 (m, 2H, CH ₂ NH), 2.14, 2.07, 2.02 (MeCO), 1 .49 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .28 (m, 4 H, CH ₂ ), 0.86 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 170.4, 170.0, 169.9 (MeCO), 157.6 (CO carbamato), 157.3 (CO), 69.8 (C-6, C-8), 68.7 (C-7), 66.9 (C-1 ), 60.8 (C-5), 53.0 (C-8a), 40.8 (CH ₂ NH), 31 .9, 29.8, 29.4, 29.3, 27.0, 22.8 (CH ₂ ), 20.9, 20.8, 20.7 (MeCO), 14.2 (CH ₃ ). FABMS: m/z 508 (100%, [M + Na] ⁺ ), 486 (20%, [M + H] ⁺ ). Análisis calculado para C, 54.42; H, 7.27; N, 8.65. Encontrado: C, 54.40; H, 7.41 ; N, 8.47. Ejemplo 45

(5S,6 ?,7S,8 ?,8a ?)-5-(Octilureido)-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3-oxoindolizidina

El compuesto titular se obtuvo por desacetilación convencional del compuesto del ejemplo 45 (92 mg, 0.19 mmol) con NaMeO (1 M, 0.1 equiv por mol de acetato) en MeOH (4.5 ml_) durante 30 min, seguido de neutralización con CO ₂ sólido. Purificación por cromatografía em columna (AcOEt-EtOH-H ₂ O 45:5:3). Rend.: 58 mg (86%). [a] _D +6.76 (c 0.42, MeOH). R^ 0.34 (AcOEt-EtOH-H ₂ O 45:5:3). ¹ H NMR (500 MHz, MeOD) δ 5.54 (d, 1 H, J ₅₃ = 2.0 Hz, H-5), 4.49 (t, 1 H, Ji _a ,i b = 4»a.ia = 9.0 Hz, H-1 a), 4.31 (dd, 1 H, J _8a , _1b = 4.0 Hz, H-1 b), 3.98 (t, 1 H, J ₆ j = 9.5 Hz, H-6), 3.73 (t, 1 H, J _7>8 = 9.5 Hz, H-7), 3.68 (td, 1 H, H-8a), 3.63 (dd, 1 H, H-8), 3.14 (m, 2 H, CH ₂ NH), 1 .50 (m, 2 H, CH ₂ CH ₂ NH), 1 .34 (sa, 10 H, CH ₂ ), 0.93 (t, 3H, ³ J _H, H = 6.5 Hz, CH ₃ ). ¹³ C NMR (125.7 MHz, MeOD) δ 159.4 (CO; carbamate), 159.3 (CO), 72.8 (C-6), 72.3 (C-7), 71 .3 (C-8), 67.8 (C-1 ), 64.0 (C-5), 56.3 (C-8a), 40.9 (CH ₂ NH), 33.0, 31 .2, 30.4, 30.4, 28.0, 23.7 (CH ₂ ), 14.4 (CH ₃ ). FABMS: m/z 382 (100%, [M + Na] ⁺ ). Análisis calculado para Ci ₆ H ₂₉ N30 ₆ : C, 53.47; H, 8.13; N, 1 1.69. Encontrado: C, 53.22; H, 7.991 ; N, 1 1 .75.

Ejemplo 46

(5S,6/?,7S,8 ?,8a ?)-5-Octilamino-6,7 ₅ 8-trihidroxi-2-oxa-3-tioxoindoiizidina A una disolución de (5S,6R,7S,8fí,8afí)-5,6,7,8-tetrahidroxí-2-oxa-3- tioxoindolizidina (93 mg, 0.42 mmol; preparado de acuerdo con el método descrito por P. Díaz-Pérez et al. en Eur. J. Org. Chem., 2005, 2903-2913) en MeOH (2 mL) se añadió octilamina (69 μΙ_, 0.42 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar a 40 ^Q C durante 24 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (CH ₂ CI ₂ -MeOH-H ₂ O 100:10:1 ). Rend.: 104 mg (75%). [cc] _D -7.4 (c 1 .0, MeOH). R _f 0.1 1 (CH ₂ CI ₂ -MeOH-H ₂ O 70:10:1 ). UV (CH ₂ CI ₂ ) 284 nm {£ _mU 15.4). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.23 (d, 1 H, J ₅ = 2.1 Hz, H-5), 4.71 (t, 1 H, J _{1 a} , _1b = J _8a , _{1 a} = 9.3 Hz, H-1 a), 4.46 (dd, 1 H, J _{8a,1 b} = 6.3 Hz, H-1 b), 4.00 (m, 2 H, H-2, H-8a), 3.72 (dd, 1 H, J _7,8 = 9.4 Hz, J _6,7 = 2.8 Hz, H-7), 3.68 (t, 1 H, J _8,8a = 9.4 Hz, H-8), 2.61 (m, 2 H, CH ₂ N), 1 .57, 1.47 (2 m, 2 H, CH ₂ CH ₂ N), 1 .31 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.90 (t, 3 H, ³ J _H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 189.8 (CS), 75.2 (C-5), 73.3 (C-6), 72.4 (C-7, C-8), 70.1 (C-1 ), 59.0 (C-8a), 47.2 (CH ₂ N), 33.0, 30.7, 30.6, 30.4, 28.4 (CH ₂ ), 14.4 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 355 [M + Na] ⁺ , 333 [M + H] ⁺ . Análisis calculado para Ci ₅ H ₂₈ N ₂ O ₄ S: C, 54.19; H, 8.49; N, 8.46; S, 9.54. Encontrado: C, 53.90; H, 8.34; N, 8.23; S, 9.40. Ejemplo 47

(5S,6 ?,7S,8 ?,8af?)-5-OctiUio-6,7,8-tri-0-acetil-2-oxa-3-tioxoindoHzidin a

A una disolución de (5S,6R,7S,8fí,8afí)-5,6,7,8-tetra-O-acetil-2-oxa-3- tioxoindolizidina (93 mg, 0.42 mmol; preparado de acuerdo con el método descrito por P. Díaz-Pérez et al. en Eur. J. Org. Chem., 2005, 2903-2913) en CH2CI2 (7.5 mL) a 0 ^Q C y bajo atmósfera de Ar, se añadió octanotiol (86 μΙ_, 0.50 mmol) y BF ₃ -Et ₂ O (104 μΙ_, 0.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se diluyó CH ₂ CI ₂ (25 mL), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHC0 ₃ (15 mL) y agua (15 mL), se secó (MgS0 ₄ ), y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (AcOEt-éter de petróleo 1 :2→ 1 :1 ). Rend.: 53 mg (46%). [aj _D -33.0 (c 1 .0, CH ₂ CI ₂ ). Rf 0.62 (AcOEt-éter de petróleo 1 :1 ). UV (CH ₂ CI ₂ ) 256 nm (e _mM 18.3). H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 5.90 (d, 1 H, J ₅ ,e = 2.2 Hz, H-5), 5.38 (dd, 1 H, J ₆ = 2.9 Hz, H- 6), 5.36 (dd, 1 H, J _7,8 = 9.5 Hz, H-7), 5.28 (t, 1 H, J ₈ , _8a = 9.5 Hz, H-8), 4.67 (dd, 1 H, J _{1 a} jb = Jsa = 9.5 Hz, H-1 a), 4.58 (dd, 1 H, J _8a ,i _b = 6.0 Hz, H-1 b), 4.41 (td, 1 H, H-8a), 2.81 , 2.67 (2 m, 2 H, CH ₂ S), 2.14, 2.10, 2.04 (3 s , 9 H, MeCO), 1 .68 (m , 2 H, CH ₂ ), 1 .38 (m , 2 H, CH ₂ ), 1 .29 (m, 8 H, CH ₂ ), 0.90 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 6.9 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 187.7 (CS), 170.1 , 169.9, 169.5 (CO), 70.9 (C-6), 70.4 (C-1 ), 69.6 (C-8), 68.7 (C-7), 61 .0 (C-5), 56.0 (C-8a), 32.0 (CH ₂ S), 31 .8, 29.7, 29.1 , 29.0, 28.7 22.6 (CH ₂ ), 20.8, 20.6 (MeCO), 14.1 (CH ₃ ). FABMS: m/z 498 (67%, [M + Naf), 476 (18%, [M + H] ⁺ ). Análisis calculado para C ₂ H ₃₃ NO ₇ S ₂ : C, 53.03; H, 6.99; N, 2.94; S, 13.48. Encontrado: C, 52.94; H, 6.86; N, 2.69; S, 13.20.

Ejemplo 48

(5S,6fí S,8fí a/?)-5-Octiitio-6,7,8-trihidroxi-2-oxa-3-tioxoindolizidina

El compuesto titular se obtuvo por desacetilación convencional del compuesto del ejemplo 47 (50 mg, 0.1 1 mmol) en MeOH (2.5 mL) con NaMeO (1 M, 0.1 equiv por mol de acetato) durante 30 min. Se neutralizó con CO ₂ sólido, se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna {CH ₂ CI ₂ -MeOH-H ₂ 0 70:10:1 ). Rend.: 35 mg (90%). [a] _D -32.0 (c 1 .0, MeOH). R, 0.38 (CH ₂ CI ₂ -MeOH-H ₂ 0 70:10:1 ). UV (CH ₂ CI ₂ ) 213 nm (e _mM 7.57). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.79 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 2.2 Hz, H-5), 4.78 (t, 1 H, J _{1 a} , _1b = J _8a , _{1 a} = 9.5 Hz, H-1 a), 4.46 (dd, 1 H, J _8a , _{1 b} = 7.0 Hz, H-1 b), 4.16 (td, 1 H, J ₈ , _8a = 9.5 Hz, H-8a), 4.07 (dd, 1 H, J ₆ = 2.9 Hz, H-6), 3.72 (t, 1 H, J ₇ , ₈ = 9.5 Hz, H-8), 3.64 (dd, 1 H, H-7), 2.80, 2.62 (2 m, 2 H, CH ₂ S), 1 .68 (m, 2 H, CH ₂ CH ₂ S), 1 .37 (m, 10 H, CH ₂ ), 0.90 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7.2 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 189.3 (CS), 73.6 (C-6), 72.6 (C-3, C-8), 72.4 (C-1 ), 65.3 (C-5), 58.9 (C-8a), 32.8 (CH ₂ ), 32.1 (CH ₂ S), 31 .2 (CH ₂ CH ₂ S), 30.2, 30.1 , 29.7, 23.6 (CH ₂ ), 14.3 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 372 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₁₅ H ₂₇ N0 ₄ S ₂ : C, 51 .55; H, 7.79; N, 4.01 ; S, 18.35. Encontrado: C, 51.33; H, 7.62; N, 3.75; S, 18.01 .

Ejemplo 49

(5fí,6 ?,7S,8fí,8afí)-7,8-Dihidroxi-5,6-OisopropHidén-2-oxa-3- oxoindolizidina

Una mezcla de (5R,6R,7S,8R,8aR)-5,6,7,8-tetrahidroxitetrahidro-1 H- oxazolo[3,4-a]piridin-3(5H)-ona (50 mg, 0.24 mmol), acetona (10 mL) y ácido p- toluénsulfónico (53 mg, 0.28 mmol) se agitó a 50 °C durante 4 h 30 mín. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (75 mL) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCOs (10 mL). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 30 mL). La fase orgánica se secó (Na ₂ SO ₄ ) y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (CH ₂ CI ₂ -MeOH 10:1 ). Rend.: 30 mg (51 %). 0.73 (CH ₂ CI ₂ -MeOH 5:1 ). [cc] _D +34.3 (c 1 .0, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.72 (d, 1 H, J ₅ ,6 = 5.5 Hz, H-5), 4.59 (t, 1 H, J _{1 a} , _{1 b} = Ji a,8a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.31 (dd, 1 H, J _{1 bi8a} = 6.5 Hz, H-1 b), 4.07 (dd, 1 H, J ₆ = 7.0 Hz, H-6), 3.85 (td, 1 H, J ₈ ,8a = 9.0 Hz, H-8a), 3.63 (dd, 1 H, J ₇ , ₈ = 9.0 Hz, H- 7), 3.35 (t, 1 H, H-8), 1 .54, 1 .43 (2 s, 6 H, CMe ₂ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 157.2 (CO), 108.9 (CMe ₂ ), 79.8 (C-5), 77.0 (C-6), 75.2 (C-7), 72.4 (C-8), 66.9 (C-1 ), 53.6 (C-8a), 26.9, 25.5 (CMe ₂ ). ESIMS: m/z 267.9 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₁₀ H ₁₅ NO ₆ : C, 48.98; H, 6.17;, N, 5.71 . Encontrado: C, 48.82; H, 6.04; N, 5.66. Ejemplo 50

(5 ?,6/?,7S,8 ?,8a ?)-7,8-Di-0-acetil-5 _s 6-0-isopropiiiden-2-oxa-3- oxoindolizidina

El compuesto titular se obtuvo por acetílación convencional del compuesto del ejemplo 49 (200 mg, 0.82 mmol) con Ac ₂ 0-piridina (1 :1 , 4 mL) a temperatura ambiente durante 2 h y purificación por cromatografía en columna (AcOEt-éter de petróleo 1 :1 ). Rend.: 215 mg (80%). R, 0.62 (AcOEt-éter de petróleo 2:1 ).

[ocj _D +1 .8 (c 1 .0, CHCI ₃ ). ¹ H RMN (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 5.82 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 5.5 Hz, H-5), 5.30 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J ₇ , ₈ = 5.5 Hz, H-7), 4.74 (dd, 1 H, J ₈ , _8a = 8.0 Hz, H- 8), 4.55 (dd, 1 H, J _{1 a} ,ib = 9-5 Hz, J _1a , _8a = 8.0 Hz, H-1 a), 4.34 (t, 1 H, H-6), 4.32 (dd, 1 H, J _1bi8a = 6.0 Hz, H-1 b), 4.01 (td, 1 H, H-8a), 2.12-2.1 1 (2 s, 6 H, MeCO), 1 .58, 1 .43 (2 s, 6 H, CMe ₂ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 170.2-169.4 (MeCO), 155.9 (CO), 1 10.3 (CMe ₂ ), 79.0 (C-5), 72.8 (C-6), 72.4 (C-8), 71 .1 (C- 7), 67.6 (C-1 ), 52.1 (C-8a), 27.1 -25.8 (CMe ₂ ), 20.7-20.6 (MeCO). ESIMS: m/z 351 .9 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₁₄ H ₁₉ NO ₈ : C, 51 .06; H, 5.82; N, 4.25. Encontrado: C, 50.78; H, 5.74; N, 4.17. Ejemplo 51

(Sff.efí fíje^SafíJ-y.S-Di-O-acetil-S.e-díhidroxi^-oxa-S-oxoindoli zjdlna

El compuesto titular se obtuvo por tratamiento del compuesto obtenido en el ejemplo 50 (96 mg, 0.29 mmol) con TFA-H ₂ O (90%, 3.2 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (CH ₂ Cl2-MeOH 7:1 ). Rend.: 82 mg (97%). R, 0.56 (CH ₂ CI ₂ -MeOH 9:1 ). [cc] _D +47.3 (c 1 .0, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.38 (d, 1 H, J _5, e = 5.5 Hz, H-5), 5.37 (t, 1 H, J _6,7 = J _7,8 = 9.5 Hz, H-7), 4.96 (t, 1 H, J _8,8a = 9.0 Hz, H-8), 4.48 (t, 1 H, J _{1 a,1 b} = J _1a,8a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.25 (dd, 1 H, J _1bj8a = 7.5 Hz, H-1 b), 4.14 (dt, 1 H, H-8a), 3.72 (dd, 1 H, H-6), 2.08-2.05 (2 s, 6 H, MeCO). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 170.8- 170.6 (MeCO), 156.4 (CO), 74.7 (C-5), 72.6 (C-8), 72.0 (C-7), 70.0 (C-6), 66.7 (C-1 ), 51 .8 (C-8a), 19.4-19.2 {MeCO). ESIMS: m/z 31 1 .9 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C H ₁₅ N0 ₈ : C, 45.68; H, 5.23; N, 4.84. Encontrado: C, 45.44; H, 5.00; N, 4.51 .

A una disolución del compuesto obtenido en el ejemplo 51 (1 18 mg, 0.41 mmol, 1 .0 equiv.) y acetonitrilo (213 μΙ_, 4.1 mmol, 10 equiv.) en CH ₂ CI ₂ (4 ml_) a -40 ^e C y bajo atmósfera de Ar, se añadió TfOH (53 μΙ_, 0.61 mmol, 1 .5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a -40 ^e C durante 30 min. Se añadió Et ₃ N, se eliminaron los disolventes a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (AcOEt). Rend.: 106 mg (83%). R, 0.59 (AcOEt- MeOH 16:1 ). [a] _D -17.8 (c 1.0, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 6.00 (d, 1 H, J ₅ ,e = 9-0 Hz, H-5), 5.24 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J ₇ , ₈ = 5.5 Hz, H-7), 4.91 (t, 1 H, J ₈ ,8a = 5.5 Hz, H-8), 4.82 (dd, 1 H, H-6), 4.61 (t, 1 H, J _{1 a} ,ib = Jia.sa = 9.0 Hz, H-1 a), 4.36 (dd, 1 H, J _{1 b} ,8a = 5.5 Hz, H-1 b), 3.93 (td, 1 H, H-8a), 2.10 (2 s, 9 H, 2 MeCO, CH ₃ ). ³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 170.3 (CN), 169.5-169.4 (MeCO), 156.9 (CO), 75.1 (C-6), 73.2 (C-5), 70.5 (C-8), 69.7 (C-7), 67.4 (C-1 ), 52.5 (C-8a), 19.2 (MeCO), 12.6 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 334.9 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para C ₁₃ H ₁₆ N ₂ O7: C, 50.00; H, 5.16; N, 8.97. Encontrado: C, 50.12; H, 5.05; N, 8.75.

El compuesto titular se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 51 (57 mg, 0.20 mmol) y una disolución de octanonitrilo (300 μΐ_, 2.0 mmol) en CH2CI2 (2 mL) y TfOH (26 μΙ_, 0.30 mmol). Purificación por cromatografía en columna (AcOEt-éter de petróleo 2:3). Rend.: 51 mg (65%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6.02 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 9.0 Hz, H-5), 5.19 (t, 1 H, J ₆ = J ₇ , ₈ = 5.5 Hz, H-7), 4.76 (t, 1 H, Jasa = 6.0 Hz, H-8), 4.58 (dd, 1 H, H-6), 4.52 (t, 1 H, J _{1 a} , _{1 b} = Ji _a ,8a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.28 (dd, 1 H, Ji _b , _8a = 4.5 Hz, H-1 b), 3.77 (ddd, 1 H, H-8a), 2.34 (t, 2 H, ³ J _H ,H = 8.0 Hz, CH ₂ ), 2.1 1 -2.08 (2 s, 6 H, MeCO), 1.73-1 .60 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .42-1 .23 (m, 8 H, CH ₂ ), 0.89 (t, 3 H, ³ J H = 6.5 Hz, CH ₃ ). ¹³ C NMR (125.7 MHz, CDCI ₃ ) δ 171 .1 -169.2 (MeCO), 155.8 (CO), 74.4 (C-6), 73.7 (C-5), 71 .0 (C-8), 70.0 (C-7), 67.0 (C-1 ), 52.6 (C-8a), 31.6-22.6 (CH ₂ ), 20.7-20.5 (MeCO), 14.0 (Me). ESIMS: m/z 419.0 [M + Na] ⁺ .

1 -Adamantano

El compuesto titular se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 51 (85 mg, 0.29 mmol) y una disolución de adamantano- 1 -carbonitrilo (472 mg, 2.9 mmol) en CH ₂ CI ₂ (5 mL) y TfOH (39 pl, 0.44 mmol). Purificación por cromatografía en columna (CH ₂ CI ₂ -MeOH 20:1 ). Rend.: 1 18 mg (93%). ñ _f 0.32 (CH ₂ CI ₂ -MeOH 20:1 ). [a] _D -26.8 (c 1 .0, CH ₂ CI ₂ ). ¹ H NMR (500 MHz, CDCI ₃ ) δ 5.92 (d, 1 H, J ₅ ,6 = 5.5 Hz, H-5), 5.10 (t, 1 H, J ₆ , ₇ = J ₇ , ₈ = 5.5 Hz, H-7), 4.66 (t, 1 H, J _8,8a = 5.5 Hz, H-8), 4.47 (dd, 1 H, H-6), 4.43 (t, 1 H, J _1¾1b = J _{1 a,8a} = 9.0 Hz, H-1 a), 4.23 (dd, 1 H, J _{1 b,8a} = 4.0 Hz, H-1 b), 3.65 (m, 1 H, H-8a), 2.04, 2.00 (2 s, 9 H, 2 MeCO), 1 .97 (m, 3 H, CH), 1 .84, 1 .66 (2 m, 12 H, CH ₂ ). ³ C NMR (125.7 MHz, CDC ) δ 176.4 (CN), 170.0, 169.3 (MeCO), 155.7 (CO), 74.3 (C-6), 73.5 (C-5), 71 .2 (C-8), 70.3 (C-7), 67.0 (C-1 ), 52.5 (C-8a), 39.2 (CH ₂ ), 36.4 (CH), 27.7 (CH ₂ ), 20.7, 20.6 (MeCO). Análisis calculado para C22H28N2O7: C, 61 .10; H, 6.53; N, 6.48.

El compuesto titular se obtuvo por desacetilación convencional del compuesto obtenido en el ejemplo 52 (58 mg, 0.18 mmol). Purificación por cromatografía en columna (CH ₂ CI ₂ -MeOH 5:1 ). Rend.: 30 mg (71 %). R, 0.60 (CH ₂ CI ₂ -MeOH 4:1 ). [CC]D -2.0 (c 0.7, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.88 (dd, 1 H, J ₅ ,e = 8.5 Hz, ⁵ J ₅ ,Me = 1 .0 Hz, H-5), 4.56 (t, 1 H, J _{1a>1 b} = Ji a,8a = 9.0 Hz, H-1 a), 4.55 (dd, 1 H, J _6,7 = 7.0 Hz, H-6), 4.36 (dd, 1 H, J _{1 b,8a} = 5.5 Hz, H-1 b), 3.66 (td, 1 H, J _8,8a = 9.0 Hz, H-8a), 3.47 (dd, 1 H, J _7,8 = 9.0 Hz, H-7), 3.40-3.30 (m, 1 H, H-8), 2.07 (d, 3 H, Me). ³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 169.1 (CN), 157.4 (CO), 80.6 (C-6), 75.3 (C-7), 74.0 (C-5), 70.8 (C-8), 66.0 (C-1 ), 53.9 (C-8a), 12.9 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 250.8 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para 0 _{9 12} Ν ₂ 0 ₅ : C, 47.37; H, 5.30; N, 12.28. Encontrado: C, 47.19; H, 5.12; N, 1 1 .98.

ep

El compuesto titular se obtuvo por desacetilación convencional del compuesto obtenido en el ejemplo 53 (24 mg, 0.06 mmol. Purificación por cromatografía en columna (CH ₂ CI ₂ -MeOH 8:1 ). Rend.: 1 1 mg (59%). R^ O.58 (CH ₂ CI ₂ -MeOH 6:1 ). [a] _D -1 -6 (c 0.7, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.88 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 8.5 Hz, H-5), 4.56 (t, 1 H, J _{1 a,1 b} = J _{1 a,8a} = 9.0 Hz, H-1 a), 4.54 (dd, 1 H, J ₆ = 7.0, H- 6), 4.37 (dd, 1 H, J _{1 b} , _8a = 5.0 Hz, H-1 b), 3.64 (td, 1 H, J ₈ , _8a = 9.0 Hz, H-8a), 3.43 (dd, 1 H, J ₇ ,8 = 9.5 Hz, H-7), 3.36-3.30 (m, 1 H, H-8), 2.37 (t, 2 H, ³ J _H ,H = 7.5 Hz, CH ₂ ), 1 .74-1 .63 (m, 2 H, CH ₂ ), 1 .44-1 .27 (m, 8 H, CH ₂ ), 0.93 (t, 3 H, ³ J _H ,H = 7.0 Hz, CH ₃ ). ¹³ C RMN (125.7 MHz, MeOD) δ 171 .9 (CN), 157.4 (CO), 80.4 (C-6), 75.5 (C-7), 73.9 (C-5), 70.9 (C-8), 66.0 (C-1 ), 53.9 (C-8a), 31 .4-22.3 (CH ₂ ), 13.0 (CH ₃ ). ESIMS: m/z 334.9 [M + Na] ⁺ . Análisis calculado para Ci5H ₂₄ N20 ₅ : C, 57.68; H, 7.74; N, 8.97. Encontrado: C, 57.40; H, 7.62; N, 8.73.

El compuesto titular se obtuvo por desacetilación convencional del compuesto obtenido en el ejemplo 54 (84 mg, 0.19 mmol). Purificación por cromatografía en columna (CH ₂ CI ₂ -MeOH 20:1 ). Rend.: 43 mg (65%). R _f 0.32 (CH ₂ CI ₂ -MeOH 20:1 ). [oc] _D -7.2 (c 1 .0, MeOH). ¹ H RMN (500 MHz, MeOD) δ 5.90 (d, 1 H, J ₅ , ₆ = 9.0), 4.60 (t, 1 H, J _{1 a} , _{1 b} = J _{1 a:8a} = 9.0 Hz, H-1 a), 4.55 (dd, 1 H, J ₆ = 7.0 Hz, H- 6), 4.42 (dd, 1 H, J _{1 b,8a} = 5.5 Hz, H-1 b), 3.67 (dt, 1 H, J _8,8a = 9.0 Hz, H-8a), 3.38 (m, 2 H, H-7, H-8), 2.10 (m, 3 H, CH), 2.01 , 1.85 (2 m, 12 H, CH ₂ ).

Ejemplo 58

Ensayo biológico 1 : Inhibición de glicosidasas

En la Tabla 1 se resume la actividad inhibidora de los glicósidos análogos de castanospermina sintetizados (ejemplos 2, 7 y 1 1 ) frente a glicosidasas seleccionadas. Tabla 1 : Valores de K¡ (μΜ) para los ejemplos 2, 7, 1 1 y castanospermina. ³ enzima ¹³ 2 7 11 castanospermina -glucosidasa II Neutra (RE, levadura) 0,54 3,4 0,87 >1500

α-glucosídasa Acida

n.i. n.i. n.i. 0,1

(lísosomial, humana)

Trehalasa

185 n.i. n.i. n.i.

(riñon cerdo)

Amiloglucosídasa

138 328 n.i. 1 ,5

{Aspergilius niger)

β-Glucosidasa Neutra

21 60 253 40

(citosol, hígado buey)

β-G!ucosidasa

236 149 682 1 ,5

(almendras)

inhibición competitiva en todos los casos. ^b No se observa inhibición a concentración 1 mM para ninguno de ios nuevos compuestos frente a α-manosidasa (de granos de habichuela Jack y de origen lysosomal humano), β-manosidasa {Helix pomatia), ce-galactosidasa (granos de café verdes y de origen lysosomal humano) y β-galactosidasa {£. coli y de origen lysosomal humano), n.i. = No se observa inhibición a concentración 1 mM.

Los compuestos de los ejemplos 2, 7 y 1 1 mostraron total selectividad configuracional para glucosidasas (no se observó inhibición para ce- y β- manosidasas o a- y β-galactosídasas) y una alta afinidad hacía la enzima oc- glucosídasa li neutra (RE). La selectividad oc- frente a ia β-giucosidasa fue considerablemente mayor para los S- y C-glicósidos neutros (ejemplos 7 y 1 1 ) que para el A/-giicósido básico (ejemplo 2). Ninguno de los glicósidos sp ² - iminoazúcares análogos de castanospermina fue activo frente a la ct- glucosídasa ácida lisosomial humana, una enzima que pertenece a la misma familia GH31 que la α-glucosidasa II neutra. En comparación, la castanospermina es un inhibidor muy pobre de la cc-glucosidasa II de levadura, pero ha mostrado inhibir la α-glucosidasa II RE de hígado humano, con una potencia 100 veces menor en comparación con la enzima lisosomial (K _t 10 fente a 0,1 μΜ). Además se comporta como un inhibidor potente de β- glucosidasas. Asimismo, los compuestos de los ejemplos 12, 13, 14, 15, 22, 30, 38, 39, 40, 41 , 55, 56 y 57 mostraron valores de K¡ (α-glucosidasa de levadura, μΜ) de 1 .20, 23.0, 7.30, 7.90, 5.70, 70.00, 25.00, 16.00, 1 .60, 0.68, 34.00, 1 .20, y 1 .00 respectivamente y los compuestos de los ejemplos 16, 17 y 18 mostraron valores de K¡ (α-manosidasa de Jack beans, μΜ) de 27, 4.5 y 62 respectivamente.

EJEMPLO 59

Ensayo biológico 2: Estudio de ia actividad citostática y citotóxica frente a ia línea celular MCF-7 de carcinoma de mama humano

La actividad citostática y citotóxica de los ejemplos 2, 7 y 1 1 frente a la línea celular MCF-7 de carcinoma de mama humano se muestra en las Figuras 1 A-C (Actividad antíproliferativa y citotóxica de los compuestos de los ejemplos 2, 7 y 1 1 en células MCF-7 de cáncer de mama (3 experimentos independientes). El N-oc\\\ derivado 2 disminuyó la proliferación celular a 78,6 ± 5,7% (P < 0,05), y 56,3 ± 6,6% (P < 0,01 ) a 50 y 100 μΜ, respectivamente, con un perfil citotóxico muy bajo. Sólo se observó un 2% de mortalidad a 100 μΜ (Figura 1 , ejemplo 2). El glicósido S-octilo 7 mostró una actividad antíproliferativa prolongada dependiente de la dosis entre 0-50 μΜ (IC ₅₀ 29 μΜ; 34.2 ± 9,5% proliferación a 50 μΜ; P < 0,01 ) sin observarse prácticamente mortalidad celular en este rango (Figura 1 , ejemplo 7). El C-glicósido 1 1 resultó ser un agente antiproliferativo más potente a bajas concentraciones (IC ₅₀ 22 μΜ). A 50 μΜ la proliferación celular se redujo a 16,7 ± 5,3% (P < 0,01 ), pero con un 40% de mortalidad celular (Figura 1 , ejemplo 1 1 ). En comparación, el fármaco anticancerígeno doxorrubicina muestra más del 50% de mortalidad a concentraciones necesarias para inhibir la proliferación al 50% en esta línea celular.