Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die Spiro-oxetanderivate enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie neue Spiro-oxetanderivate.

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, die Spiro-oxetanderivate der allgemeine Formel I enthalten

in welcher,

A und B, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen gewünschtenfalls durch Halogen, Hydroxy, Ci-Cs-Alkyl oder Ci-Cβ-Al o y substituierten Phenylrest oder gemeinsam eine Gruppe -CH=CH-CO-CH=CH-,

X ein Sauerstoff und Y eine Methylengruppe oder

X eine Gruppe -CH2O- und Y eine Valenzbindung und

R einen spiroverknüpften Cs-Cg-Cycloalkanrest oder einen spiroverknüpften C _ß -Cg-Lactonrest

bedeuten ,

deren Enantiomere, Diastereomere und Racemate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle phar akologische Eigenschaften auf, insbesondere können sie die Aktivität von Phospholipasen hemmen. Sie eignen sich daher zur Behandlung akuter und chronischer allergischer, nichtaller¬ gischer und traumatischer entzündlicher Erkrankungen wie beispielsweise Rheumatische Arthritis, Osteoarthritis, Ulcerative Colitis, Akute Pankreatitis, Kontaktdermatitis und Entzündliche Atemwegserkrankungen.

Aus Liebigs Ann. Chem. 1988, 869 sind einige Spiro-oxetane bekannt, jedoch ohne Angabe einer pharmazeutischen Wirkung.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch neue Spiro-oxetane der allgemeinen Formel I.

in welcher,

A und B, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen gewünschtenfalls durch Halogen, Hydroxy, Ci-Cg-Alkyl oder Ci-Cg-Alkoxy substituierten Phenylrest oder gemeinsam eine Gruppe -CH=CH-CO-CH=CH-,

X ein Sauerstoff und Y eine Methylengruppe oder

X eine Gruppe -CH2O- und Y eine Valenzbindung und

R einen spiroverknüpften C ₃ -C ₆ -Cycloalkanrest oder einen spiroverknüpften C5- oder Cg-Lactonrest

bedeuten,

deren Enantiomere, Diastereomere und Racemate.

Ferner sind Gegenstand der Erfindung neue Spiro-oxetane der Formel I, in welcher

A und B, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen durch Halogen, Hydroxy, Ci-Cg-Alkyl oder Ci-Cg-Alkoxy substituierten Phenylrest,

X ein Sauerstoff und Y eine Methylengruppe oder

X eine Gruppe -CH2O- und Y eine Valenzbindung und

R einen spiroverknüpften C ₃ - oder C^Lactonrest bedeuten,

deren Enantiomere, Diastereomere und Racemate sowie die Ver¬ bindung l,5-Dioxadispiro[3.1.5.l]dodeca-7,10-dien-9-on.

Die Alkylrest in den genannten Gruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte Alkylreste sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n- Pentyl- und 3-Pentylrest.

Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy.

Halogenatome sind insbesondere Fluor, Chlor und Brom.

Cycloalkylreste bedeuten vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Als Lactonrest kommen ß-Propiolacton, Λ^-Butyrolacton, Q -Valero- lacton und -Caprolacton in Frage.

Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen sind Gegen¬ stand der Erfindung insbesondere alle Substanzen, die jede mögliche Kombination der in den Beispielen genannten Substi- tuenten aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

\ =0 (II),

B /

in welcher A und B die obengenannte Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

in welcher A und B die obengenannte Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

,© (V),

in obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch aufarbeitet, die Ver¬ bindungen der Formel I isoliert und anschließend gewünschten- falls die erhaltenen Verbindungen I in ihre Enantiomeren oder Diasteromeren aufspaltet.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III oder Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff wie Dichlor- methan, Chloroform, Tetrachlormethan oder Trichlorethan unter Lichteinwirkung wie beispielsweise Sonnenlicht, Glühlampen¬ licht, UV-Licht oder UV/VIS-Laserlicht.

Die Trennung von Race aten in die Enantiomeren oder Diastereo- meren kann chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gängigen Elutions itteln durchgeführt werden. Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyacrylamide oder Poly ethacryla ide, z. T. auch Kieselgel (z. B. ChiraSpher ^(R) von Merck, Chiralpak ^(R) OT/OP von Baker), Celluloseester/-Carbamate (z. B. Chiracel ^(R) OB/OY von Baker/Daicel) , Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z. B. Crownpak ( ^R) von Daicel) oder mikrokristallines Cellulosetriacetat (Merck) .

Die Ausgangsverbindungen II, III, IV und V sind literatur¬ bekannte Substanzen oder können in Analogie zu literatur¬ bekannten Verfahren hergestellt werden.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungs¬ mittel, Lösungsvermittler und / oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind zTB ^" . Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessig- säure) , hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.

Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl- cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole) .

Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können ge- wünschtenfalls Gemschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden. Sie werden dazu z.B. mit pulverför igen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.

Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behand¬ lungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.

Außer den in den Beispielen genannten Substanzen sind im Sinne der vorliegenden Erfindung die folgenden Verbindungen bevor¬ zugt:

6-0xadispiro[4.1.5.1]trideca-8,ll-dien-10-on

2,6-Dioxadispiro[4.1.5.1]trideca-8,11-dien-l ,10-dion

2,2-Di-(4-methoxy-phenyl)-1,5-dioxaspiro[3.4]octan-6-on

1,1-Di-(4-methoxy-phenyl)-2,5-dioxaspiro[3.4]octan-6-on

2,2-Di-(4-methyl-phenyl)-1,5-dioxaspiro[3.4]octan-6-on

1 , 1-Di-(4-methyl-phenyl)-2,5-dioxaspiro[3.4]octan-6-on

2,2-Di-(4-chlor-phenyl)-1,5-dioxaspiro[3.4]octan-6-on

1 ,1-Di-(4-chlor-phenyl)-2,5-dioxaspiro[3.4]octan-6-on

Beispiel 1

1,6-Dioxadispirof4.1.5.11trideca-8.ll-dien-2.10-dion

Eine Lösung von 6 ml (66 mmol) -Methylen- -butyrolacton und 7.2 g (66 mmol) p-Benzochinon in 400 ml Tetrachlormethan wird bei 0 bis 5°C 7 Stunden mit UV-Licht bestrahlt. Man filtriert den Niederschlag ab und reinigt an Kieselgel (Elutionsmittel Isohexan:Ethylacetat 3:1). Nach Verreiben mit Ether verbleiben 2.2 g Titelverbindung (16 % d. Th.) vom Schmp. 156 - 158 ^β C.

Beispiel 2

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man aus p-Benzochinon und der j eweiligen Methylenverbindung:

- 9 -

- 10 -

Beispiel 3

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man aus Benzophenon und -Methylen- -butyrolacton in 11 % Ausbeute 2,2- Diphenyl-l,5-dioxaspiro[3.4]octan-6-on vom Sch p. 130 - 132°C sowie in 14 % Ausbeute _l ,l-Diphenyl-2,5-dioxaspiro[3.4]octan-6- on vom Schmp. 138 - 140°C.

Pharmakologische Tests

Wirkungen der Spiro-Oxetane

Die vorliegende Anmeldung betrifft Arzneimittel zur Behandlung akuter und chronischer Erkrankungen mit entzündlicher, immuno¬ logischer, allergischer, nicht-allergischer oder traumatischer Genese.

Da die Phospholipase A (PLA2) ein Schlüsselenzym bei der Genese dieser Erkrankungen ist, werden durch ihre Inhibition diese Erkrankungen wirkungsvoll bekämpft.

Die Spiro-Oxetane sind nun PLA2~Hemmer, die in ihrem Wirkprofil den eingeführten und therapeutisch bewährten Cyclooxygenase- inhibitoren überlegen sind. Zum Vergleich wurde mit Indometha- cin ein typischer CO-Inhibitor ausgewählt.

1) Hemmung der PLA2

Als typischer Vertreter einer P A2 wurde die humane rekom- binante Typ-II-PLA2 (= synoviale PL 2) zur Testung einge¬ setzt.

Die Tabelle 1 enthält die prozentuale in-vitro Hemmung dieses Enzyms durch die Verbindung des Beispiels 1, einen Spiro-Oxetan-Vertreter. Das Enzym wird dosisabhängig bis zu 93 % inhibiert.

Demgegenüber sieht man in Tabelle 1, daß Indomethacin das Enzym zwar auch hemmt, jedoch nur bei maximal 52 % bei der höchsten Konzentration. Hiermit dokumentiert sich bereits eine Überlegenheit.

2) Hemmung der collageninduzierten AA-Freisetzung aus humanen Thrombozvten

Als weiterer Indikator einer PLA2-Inhibition gilt eine Hemmung der AA-Freisetzung aus Thrombozyten. Zu diesem Zweck werden die Thrombozyten mit ³ H-AA inkubiert. Diese zugegebene radioaktive Arachidonsäure baut sich in Mem- branphospholipide ein. Anschließend wird die thrombozytare PLA2 über den Collagenrezeptor aktiviert und ³ H-AA so aus Phospholipen wieder ins Medium freigesetzt, wo sie quanti¬ fiziert werden kann.

In Tabelle 1 ist gezeigt, daß mit der Verbindung des Beispiels 1 die collageninduzierte AA-Freisetzung dosisab¬ hängig gehemmt wurde, wobei mit 100 % die Hemmung bei der höchsten Konzentration des Inhibitors vollständig war. Demgegenüber zeigt Indomethacin bei der höchsten Konzen¬ tration nur eine 23%ige Hemmung.

Die geringere Hemmung sowohl der rh SPLA2 als auch der AA-Freisetzung durch Indomethacin veranschaulichen be¬ reits, daß diese Struktur keine wesentliche PLA2 inhibi- tierende Wirkung besitzt. Demgegenüber hemmte der Spiro- Oxetan-Vertreter das Enzym und die AA-Freisetzung voll¬ ständig und ist hierdurch überlegen.

Tab. 1 Vergleich des Wirkungsspektrums von der Verbindung des Beispiels 1 und Indomethacin

^a) Hemmung der Enzymaktivität (humane rekombinante Typ II PLA ₂ )

^b ) Hemmung der Collagen induzierten Arachidonsäurefreisetzung