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See also references of EP 2752419A4
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| 权 利 要 求 1、 一种螺环苄胺 -膦， 其特征在于它具有式（ I )所示结构的化合物: ( I ) 其中： n = 0~3; R R2分别为 H、 C广 C8烷基、 卤代烷基、 d~C8烷氧基、 C2~C8酰氧基、 C广 C8酰基、 C2~C8酯基、（C广 C8酰基)氨基、二 (C广 C8烷基)氨基、 卤素、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的蔡基、 呋喃基或噻喻基， 或当 11≥2时 为并脂环或并芳环； R1和 R2可以相同， 也可以不同； R3、 R4、 R5、 R6分别为 H、 d~C8烷基、 代烷基、 d~C8烷氧基、 C2~C8酰 氧基、 C广 C8酰基、 C2~C8酯基、 （C广 C8酰基)氨基、 二 (C广 C8烷基)氨基、 卤素、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的萘基、 呋喃基、 噻吩基， 或 R3~R4、 R5~R6为 并脂环或芳环； R3、 R4、 R5、 R6可以相同， 也可以不同； R7为 d~C8烷基、 苯基、 取代的苯基、 蔡基、取代的萘基、 呋喃基或噻吩基； R8、 R9分别为 H、 d~C8烷基、 苄基、 取代的苯曱基、 苯基、 取代的苯基、 蔡基、 取代的蔡基、 呋喃基或噻喻基； R8和 R9可以相同， 也可以不同； 所述取代的苯基或萘基中，取代基为 d~C8烷基、（^~ 8烷氧基、羟基、 C2~C8 酰氧基、 卤素、氨基、（C广 C8酰基)氨基、二 (C广 8烷基)氨基、 C广 C8酰基、 C2~C8 酯基中的一种或几种； 取代基数目为 0~5。 2、 按照权利要求 1所述的螺环苄胺 -膦， 其特征在于： 所述的 d~C8烷基为曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁 基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 仲戊基、 叔戊基、 正己基、 异己基、 新己基、 仲己基、 叔己基、 正庚基、 异庚基、 新庚基、 仲庚基、 叔庚基、 正辛 基、 异辛基、 新辛基、 仲辛基或叔辛基； 所述的 C广 C8烷氧基为曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 异戊氧基、 新戊氧基、 仲戊氧基、 叔戊氧基、 正己氧基、 异己氧基、 新己氧基、 仲己氧基、 叔己氧基、 正庚氧基、 异庚氧基、 新庚氧基、 仲庚氧基、 叔庚氧基、 正辛氧基、 异辛氧基、 新辛氧基、 仲辛氧基或叔辛氧基； 所述的 C广 c8酰基为曱酰基、 乙酰基、 丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 正戊 酰基、 异戊酰基、 仲戊酰基、 新戊酰基、 正己酰基、 异己酰基、 新己酰基、 仲 己酰基、 正庚酰基、 异庚酰基、 新庚酰基、 仲庚酰基、 正辛酰基、 异辛酰基、 新辛酰基、 仲辛酰基、 1-环丙基曱酰基、 1-环丁基曱酰基、 1-环戊基曱酰基、 1- 环己基曱酰基或 1-环庚基曱酰基； 所述的 c2~c8酰氧基为乙酰氧基、 丙酰氧基、 正丁酰氧基、 异丁酰氧基、 正 戊酰氧基、 异戊酰氧基、 仲戊酰氧基、 新戊酰氧基、 正己酰氧基、 异己酰氧基、 新己酰氧基、 仲己酰氧基、 正庚酰氧基、 异庚酰氧基、 新庚酰氧基、 仲庚酰氧 基、 正辛酰氧基、 异辛酰氧基、 新辛酰氧基、 仲辛酰氧基、 1-环丙基曱酰氧基、 1-环丁基曱酰氧基、 1-环戊基曱酰氧基、 1-环己基曱酰氧基或 1-环庚基曱酰氧基； 所述的 c2~c8酯基为曱氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧羰 基、 异丁氧羰基、 正戊氧羰基、 异戊氧羰基、 新戊氧羰基、 仲戊氧羰基、 叔戊 氧羰基、 环戊氧羰基、 正己氧羰基、 异己氧羰基、 新己氧羰基、 仲己氧羰基、 叔己氧羰基、 环己氧羰基、 正庚氧羰基、 异庚氧羰基、 新庚氧羰基、 仲庚氧羰 基、 叔庚氧羰基或环庚氧羰基； 所述的卤代烷基为含氟、 氯、 溴或碘的卤代烷基。 3、 按照权利要求 1所述的螺环苄胺 -膦， 其特征在于它包含具有相同的化学 结构通式但具有不同的立体结构和旋光性能的外消旋体、 右旋体和左旋体。 4、 按照权利要求 1所述的螺环苄胺 -膦， 其特征在于它是： 7—胺曱基 -7'—二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι ,Γ-螺二氢茚 7—胺曱基—7'-二苯基膦基- 1 , 1 '-螺二氢茚 7—胺曱基 -7'—二（4-曱基苯基）膦基 -Ι, Γ-螺二氢茚 7—胺曱基 -7'—二（4-曱氧基苯基）膦基 -Ι, Γ-螺二氢茚 7—胺曱基 -7'-二（3,5-二曱基苯基）膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚 Ν-曱基—7—胺曱基 -7'—二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚 Ν-苄基—7—胺曱基 -7'—二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚。 5、 权利要求 1所述的螺环苄胺-膦的制备方法， 其特征在于包括如下步骤： ： 以取代的 7-三氟曱磺酰氧基 -7'-二芳基膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚 1为起始原料， 首 先通过钯催化的氰基化反应制备中间体 2; 氰基化合物 2在还原剂作用下， 得到 R8和 R9同时为 Η的螺环苄胺-膦 3; 对螺环苄胺-膦 3的氨基进行取代反应，制备 R8和 R9不同时为 Η的其它螺环 苄胺 -膦； 具体反应如下： 4 R8, R9≠ Η 其中： n = 0~3; R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9的取值如权利要求 1 所定义。 6、 一种由权利要求 1所述的螺环苄胺-膦制备的铱络合物， 其特征在于它具 有如下的结构式： 其中： ^^是环辛二烯； n = 0~3 ; R R R R4、 R5、 R6、 R R Ry 的取值如权利要求 1所定义； X为卤素、 d~C8的羧酸根、 硫酸根、 四 （3,5-双 三氟曱基苯基）硼酸根、 四（五氟苯基）硼酸根、 四（全氟叔丁氧基）铝离子、 四 （六氟异丙氧基）铝离子、 六氟磷酸根、 六氟锑酸根、 高氯酸跟、 四氟硼酸 根或三氟曱橫酸根； 环辛二烯配体可被乙烯、 降冰片二烯取代。 7、 权利要求 6所述的螺环苄胺-膦的铱络合物的制备方法， 其特征在于它是 经过如下步骤制备： 二氯曱烷、三氯曱烷或 1 ,2-二氯乙烷中的一种或几种有机溶 剂中， 10~50 °C下， 螺环苄胺 -膦和铱前体络合， 制备得到 X为 C1的螺环苄胺- 膦的铱络合物， 再通过阴离子交换得到具有不同阴离子的螺环苄胺 -膦的铱络合 物： 其中： n = 0~3 ; R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 X的取值如权利要 求 6所定义； COD为 1,5-环辛二烯； 环辛二烯配体可以被乙烯、 降冰片二烯取 代； 钠盐可以被相应的钾盐、 铵盐、 银盐或铊盐取代。 8、 权利要求 6所述的螺环苄胺-膦的铱络合物的应用， 其特征在于它作为催 化剂用于 α-取代丙烯酸的不对称氢化： H2/[lr]/添加剂 I 溶剂 R1U * COOH 其中： [Ir]为权利要求 6所述的螺环苄胺-膦的铱络合物； R1()是 d~C8烷基、 卤代烷基、 苄基、 苯乙基、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻喻基、 C广 C8烷氧基、 苯曱氧基、 苯氧基； 星号标记的位置为手性中心。 9、 按照权利要求 8所述的的应用， 其特征在于将催化剂和底物加入反应釜 内管中， 加入添加剂和溶剂， 密封反应釜并用氢气置换 3 ~ 10次， 充氢气至指 定压力， 在指定温度下搅拌反应至结束。 10、 按照权利要求 8所述的应用， 其特征在于所述的催化氢化反应条件是： 所用溶剂是 ( Η 6的醇类；催化剂用量为 0.001~l mol%;底物浓度为 0.001~10.0 M; 添加剂为异丙胺、 叔丁胺、 二曱胺、 二乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙基胺、 三曱胺、 三乙胺、 1,8-二氮杂双环 [5,4,0]十一 -7-烯、 1,4-二氮杂二环 [2,2,2]辛烷、 氢化钠、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 叔丁醇钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸 氢钾、 叔丁醇钾、 氢氧化铯、 碳酸铯中的一种或几种； 反应温度为 0~100 oC; 氢气压力为 0.1~10 MPa; 反应 10分钟〜 48小时。 |
本申请要求于 2011年 8月 31日提交中国专利局、申请号为 201110252000.7、 发明名称为"螺环苄胺 -膦和制备方法及其应用"的中国专利申请的优 权， 其全 部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及一种新型螺环苄胺-膦和制备方法 其应用。 具体的讲是以取代 的 7-三氟曱磺酰氧基 -7'-二芳基膦基 -Ι , Γ-螺二氢茚为起始原料， 经两步或三步反 应合成本发明所说的新型螺环苄胺 -膦。 将该新型螺环苄胺 -膦和铱前体进行络 合， 再经过离子交换， 可以得到含不同阴离子的铱 /螺环苄胺 -膦络合物。 该新型 螺环苄胺-膦的铱络合物能够催化多种 α-取代丙烯酸的不对称氢化反应， 表现出 很高的活性和对映选择性， 具有很好的工业化前景。 背景技术
过渡金属催化的不对称合成是当前有机合成化 学研究领域中的热点
( Ohkuma, Τ·; Kitamura, Μ·; Noyori, R. Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley, New York, 2000 )。 催化不对称合成的关键是手性催化剂的合成。 而手性催化剂 的合成， 其核心是手性配体的合成， 因为手性配体是手性催化剂产生不对称控 制的源泉。 设计合成新型手性配体和催化剂是催化不对称 合成发展的原动力。
手性羧酸被广泛地应用于药物和天然产物的合 成中， 是一类重要的合成砌 块。 其中 α-芳基取代丙酸， 如萘普生和布洛芬， 是当今世界上广泛应用的非甾 体类镇痛消炎药。 发展高效、 高选择性地合成光学活性 α-取代丙酸的方法， 具 有重要的应用价值。 过渡金属催化 α-取代丙烯酸的不对称氢化是获得该类化合 物最直接、 最有效的方法之一。 在过去的几十年里， 人们对过渡金属催化 α-取 代丙烯酸的不对称氢化进行了大量研究， 发展出了一些有效的手性配体和催化 剂。 迄今在 α-取代丙烯酸的不对称氢化中取得最好结果的 是轴向手性双膦配体 和钌的络合物催化剂， 但是该类催化剂一般要求氢气压力在 6 MPa以上才能给 出好的结果， 如果降低氢气压力， 反应的活性和对映选择性随之降低。 （l . Ohta, Τ·; Takaya, Η·; Kitamura, Μ·; Nagai, Κ·; Noyori, R. J. Org. Chem. 1987, 52, 3174; 2. Chan, A. S. C; Laneman, S. A. US5144050, 1992; 3. Benincori, T.; Brenna, E.;
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发明内容 本发明的目的是提供一种螺环苄胺-膦和制备 法及其应用， 可以克服已有 技术的缺点。 该新型螺环苄胺-膦的铱络合物能够催化多种 α-取代丙烯酸的不对 称氢化反应， 表现出很高的活性和对映选择性， 具有很好的工业化前景。
本发明提供的螺环苄胺-膦具有式（I )所示结构的化合物：
其中： n = 0~3; R R 2 分别为 H、 d~C 8 烷基、 卤代烷基、 d~C 8 烷氧基、 C 2 ~C 8 酰氧基、 d~C 8 酰基、 C 2 ~C 8 酯基、（d~C 8 酰基)氨基、二 (C广 ( 8 烷基)氨基、 卤素、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻吩基， 或当 11≥2时 为并脂环或并芳环； R 1 和 R 2 可以相同， 也可以不同；
R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 分别为 H、 C广 C 8 烷基、 卤代烷基、 C广 C 8 烷氧基、 C 2 ~C 8 酰氧基、 C广 C 8 酰基、 C 2 ~C 8 酯基、 （d~C 8 酰基)氨基、 二 (C广 c 8 烷基)氨基、 卤 素、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻吩基， 或 R 3 ~R 4 、 R 5 ~R e 为并脂环或芳环； R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 可以相同， 也可以不同；
^为（^~(^烷基、 苯基、 取代的苯基、 蔡基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻吩 基；
R 8 、 R 9 分别为 H、 d~C 8 烷基、 苄基、 取代的苯曱基、 苯基、 取代的苯基、 蔡基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻喻基； R 8 和 R 9 可以相同， 也可以不同；
所述取代的苯基或蔡基中，取代基为 d~C 8 烷基、 d~C 8 烷氧基、羟基、 C 2 ~C 8 酰氧基、 卤素、氨基、（C广 C 8 酰基)氨基、二 (C广 (3 8 烷基)氨基、 C广 C 8 酰基、 C 2 ~C 8 酯基中的一种或几种； 取代基数目为 0~5。
本发明所述的螺环苄胺-膦（I ) 中：
所述的 d~C 8 烷基为曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲 丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 仲戊基、 叔戊基、 正己基、 异己基、 新己基、 仲己基、 叔己基、 正庚基、 异庚基、 新庚基、 仲庚基、 叔庚基、 正辛 基、 异辛基、 新辛基、 仲辛基或叔辛基；
所述的 d~c 8 烷氧基为曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 异戊氧基、 新戊氧基、 仲戊氧基、 叔戊氧基、 正己氧基、 异己氧基、 新己氧基、 仲己氧基、 叔己氧基、 正庚氧基、 异庚氧基、 新庚氧基、 仲庚氧基、 叔庚氧基、 正辛氧基、 异辛氧基、 新辛氧基、 仲辛氧基或叔辛氧基；
所述的 CH^酰基为曱酰基、 乙酰基、 丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 正 戊酰基、 异戊酰基、 仲戊酰基、 新戊酰基、 正己酰基、 异己酰基、 新己酰基、 仲己酰基、 正庚酰基、 异庚酰基、 新庚酰基、 仲庚酰基、 正辛酰基、 异辛酰基、 新辛酰基、 仲辛酰基、 1-环丙基曱酰基、 1-环丁基曱酰基、 1-环戊基曱酰基、 1- 环己基曱酰基、 1-环庚基曱酰基；
所述的 C 2 ~C 8 酰氧基为乙酰氧基、 丙酰氧、 正丁酰氧基、 异丁酰氧基、 正 戊酰氧基、 异戊酰氧基、 仲戊酰氧基、 新戊酰氧基、 正己酰氧基、 异己酰氧基、 新己酰氧基、 仲己酰氧基、 正庚酰氧基、 异庚酰氧基、 新庚酰氧基、 仲庚酰氧 基、 正辛酰氧基、 异辛酰氧基、 新辛酰氧基、 仲辛酰氧基、 1-环丙基曱酰氧基、 1-环丁基曱酰氧基、 1-环戊基曱酰氧基、 1-环己基曱酰氧基、 1-环庚基曱酰氧基; 所述的 c 2 ~c 8 酯基为曱氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧 羰基、 异丁氧羰基、 正戊氧羰基、 异戊氧羰基、 新戊氧羰基、 仲戊氧羰基、 叔 戊氧羰基、 环戊氧羰基、 正己氧羰基、 异己氧羰基、 新己氧羰基、 仲己氧羰基、 叔己氧羰基、 环己氧羰基、 正庚氧羰基、 异庚氧羰基、 新庚氧羰基、 仲庚氧羰 基、 叔庚氧羰基、 环庚氧羰基；
所述的卤代烷基为含氟、 氯、 溴或碘的卤代烷基。
本发明所述的螺环苄胺-膦（ I )还包含具有相同的化学结构通式但具有不同 的立体结构和旋光性能的外消旋体、 右旋体和左旋体。
本发明所述的螺环苄胺 -膦的制备方法包括如下步骤： ：
以取代的 7-三氟曱磺酰氧基 -7'-二芳基膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚 1为起始原料， 首 先通过钯催化的氰基化反应制备中间体 2; 氰基化合物 2在还原剂作用下， 得到 R 8 和 R 9 同时为 H的螺环苄胺-膦 3; 对螺环苄胺-膦 3的氨基进行取代反应， 制备 R 8 和 R 9 不同时为 H的其它螺 环苄胺 -膦。
具体反应如下：
其中 n = 0~3; R R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7 、 R 8 、 R 9 的取值如上述化合物 ( I )所定义。
本发明提供的一种由螺环苄胺-膦制备的螺环 胺-膦的铱络合物 5具有如下 的结构式：
烯； n = 0~3; R R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7 、 R 8 、
R 9 的取值如权利要求 1所定义； X为卤素、 d~C 8 的羧酸根、 硫酸根、 四 （3,5 双三氟曱基苯基）硼酸根、 四 （五氟苯基）硼酸根、 四 （全氟叔丁氧基）铝离 子、 四 （六氟异丙氧基）铝离子、 六氟磷酸根、 六氟锑酸根、 高氯酸跟、 四氟 硼酸根或三氟甲磺酸根。 环辛二烯配体可以被乙烯、 降冰片二烯取代。 所述的螺环苄胺-膦的铱络合物的制备方法是 过如下步骤制备： 在有机溶 剂 （二氯曱烷、 三氯曱烷或 1,2-二氯乙烷中的一种或几种）中， 10~50 °C下， 螺 环苄胺-膦 ( 1 mol )、 一价铱化合物， 如 [Ir(COD)Cl] 2 ( COD =环辛二烯 ) ( 0.5-1 mol )反应 0.5~24小时， 制备得到以 C1为阴离子的螺环苄胺-膦的铱络合物， 再 通过阴离子交换得到具有不同阴离子的螺环苄 胺-膦的铱络合物：
其中： n = 0~3; R R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7 、 R 8 、 R 9 、 X的取值如权利 要求 6所定义； COD为 1,5-环辛二烯； 环辛二烯配体可以被乙烯、 降冰片二烯 取代； 钠盐可以被相应的钾盐、 铵盐、 银盐或铊盐取代。
所述的螺环苄胺 -膦的铱络合物的应用是用于催化 α-取代丙烯酸的不对称氢 化反应。 R 10 ^C〇〇H
其中： [Ir]为权利要求 6所述的螺环苄胺-膦的铱络合物； R 1G 是 d~C 8 烷基、 卤代烷基、 苄基、 苯乙基、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻喻基、 C广 C 8 烷氧基、 苯曱氧基、 苯氧基； 星号标记的位置为手性中心。
具体过程是： 将催化剂和底物加入反应釜内管中， 加入添加剂和溶剂， 密封 反应釜并用氢气置换 3 ~ 10次， 充氢气至指定压力， 在指定温度下搅拌反应至 结束；
所述的催化氢化反应条件是： 所用溶剂是 d~C 6 的醇类； 催化剂用量为 0.001-1 mol%; 底物浓度为 0.001~10.0 M; 添加剂为异丙胺、 叔丁胺、 二曱胺、 二乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙基胺、 三曱胺、 三乙胺、 1,8-二氮杂双环 [5,4,0] 十一 -7—烯、 1,4-二氮杂二环 [2,2,2]辛烷、 氢化钠、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 叔丁醇钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 叔丁醇钾、 氢氧化铯、 碳酸铯中的 一种或几种； 反应温度为 0~100 °C; 氢气压力为 0.1~10 MPa; 反应 10分钟〜 48 小时。
本发明以取代的 7-三氟曱磺酰氧基 -7'-二芳基膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚为起始原 料， 经两或三步反应合成本发明所说的新型螺环苄 胺 -膦。 将该新型螺环苄胺- 膦和铱前体进行络合， 再经过离子交换， 可以得到含不同阴离子的铱 /螺环苄胺- 膦络合物。 该新型螺环苄胺-膦的铱络合物能够催化多种 α-取代丙烯酸的不对称 氢化反应， 并表现出以下特点： 工作压力较低（通常为 0.6 MPa ), 即使在常压 下也能很好地完成不对称催化氢化； 底物适用范围很广， 对 α-芳基取代丙烯酸、 α-烷基取代丙烯酸都能给出很好的结果；对官 能团的耐受性很好，侧链上的酯基、 烷氧基、 芳氧基都不影响反应结果； 效率 4艮高， 转化频率可达 6000次 /小时， 转 化数可达 10000; 对映选择性可达 99% ee。 上述特点表明， 本发明所提供的新 酸不对称催化氢化的最高效的配体和催化剂之 一， 具有 4艮好的工业化前景。 具体实施方式
本发明公开了螺环苄胺-膦和制备方法及其应 ， 本领域技术人员可以借鉴 本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是， 所有类似的替换和改 动对本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明。 本发明 的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述 ， 相关人员明显能在不脱离本发 明内容、 精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改 动或适当变更与组合， 来实现和应用本发明技术。
通过下述实施实例将有助于近一步理解本发明 ， 但不应将此理解为本发明 上述主题的保护范围仅限于以下的实施例， 凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。
特别说明：
实施例中使用了缩写， 其含义如下： Me是曱基， Et是乙基， 是叔丁基， Ph是苯基， An是对曱氧基苯基， Xyl是 3,5-二曱基苯基， DTB是 3,5-二叔丁基苯基， BAr F 是四 （ 3,5-双三氟曱基 苯基）硼酸根； OTf是三氟曱磺酸根； C10 4 是高氯酸根； BF 4 是四氟硼酸根； PF 6 是六氟磷酸根； DMF是 N,N-二曱基曱酰胺； THF是四氢呋喃； NMR是核磁共 振， 手性 HPLC是装有手性色语柱的高效液相色谱， 手性 SFC是装有手性色谱 柱的超临界流体色谱， 手性 GC是装有手性毛细管柱的气相色谱； ee值为对映 异构体过量值； S/C是底物与催化剂物质的量的比。
所用溶剂在使用前用通用的标准操作提纯， 干燥； 所用试剂均为市售或按 照已有文献方法合成得到， 并在使用前提纯。
实施例 1 : S 7-氰基 -7'-二 (3,5-二叔丁基苯基)膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚的制备
1a 2a
氮气保护下， 向装有 0S la ( 2.0 g, 2.6 mmol )、 四 (三苯基膦)钯（ 450 mg, 0.4 mmol )和氰化锌 ( 610 mg, 5.2 mmol ) 的 Schlenk瓶中力口入 4 mL DMF, 力口 热到 160 °C搅拌反应 3天。 反应结束后， 将体系冷至室温， 加入乙酸乙酯稀释， 所得混合液用饱和碳酸钠水溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥。 旋蒸脱除溶剂， 残余 物经硅胶柱层析（石油醚 /二氯曱烷 = 15: 1 )得 2a ( 1.5 g, 88% ), 为白色固体。 熔点： 212—214。C。 [o| D 3 。 -126 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.31-7.30 (m, 2H, Ar-H), 7.24-7.20 (m, 2H, Ar-H), 7.09 (t, J= 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.03-7.00 (m, 1H, Ar-H), 6.94-6.88 (m, 3H, Ar-H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 3.21-3.03 (m, 4H, CH 2 ), 2.75-2.67 (m, 1H, CH 2 ), 2.43-2.35 (m : 3H, CH 2 ), 1.22 (s, 18H, CH 3 ), 1.16 (s, 18H, CH 3 ); 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) δ -16.9 (s); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 154.9, 153.8, 153.5, 150.4, 150.3, 150.2, 146.0, 144.6, 144.5, 138.2, 138.1, 135.5, 134.9, 133.7, 133.5, 131.3, 128.7, 128.1, 127.9, 127.4, 125.7, 122.7, 121.9, 117.3, 109.2, 63.0, 41.3, 40.0, 39.9, 35.2, 35.1, 31.8, 31.7, 31.3. HRMS (ESI) calcd for [M+H, C 46 H 57 NP] : 654.4223, Found
654.4230.
以下化合物的合成方法与实施例 1相同。
白色固体。 收率： 89%, 熔点： 176—178 °C; [ ] 20 D -190 (c 1.05, CHC1 3 ); ^ NMR (300 MHz, CDC1 3 ) 7.42-6.92 (m, 16 H, Ar-H), 3.16-3.05 (m, 4H, CH 2 ),
3.19-3.00 (m, IH, CH 2 ), 2.55-2.32 (m, 3H, CH 2 ); 31 P NMR (121 MHz, CDC1 3 ) -19.5 (s); 13 C NMR (75 MHz, CDC1 3 ) 154.4, 153.8, 145.8, 144.8, 144.7, 138.7, 135.9, 134.8, 134.0, 133.8, 133.5, 133.3, 132.6, 132.3, 131.4, 128.8, 128.6, 128.4, 128.3, 127.3, 125.8, 127.3, 108.7, 62.8, 41.1, 39.7, 31.4, 31.0; HRMS (EI) calcd for C H 24 NP: 429.1646, Found 429.1647.
白色固体。收率： 88%,熔点： 194—196 °C. [a] D 30 -183 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 7.25 (d, J= 7.6 Hz, IH, Ar-H), 7.19-7.17 (m, IH, Ar-H), 7.11-7.07 (m, IH, Ar-H), 6.93-6.87 (m, 2H, Ar-H), 6.78-6.74 (m, 2H, Ar-H), 6.65 (d, J= 7.6 Hz, IH, Ar-H), 6.57-6.50 (m, 4H, Ar-H), 3.15-2.92 (m, 4H, CH 2 ), 2.77-2.69 (m, IH, CH 2 ), 2.34-2.22 (m, 3H, CH 2 ), 2.10 (s, 6H, CH 3 ), 2.07 (s, 6H, CH 3 ); 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) δ -20.1 (s); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 153.1, 153.0, 152.2, 152.0, 144.6, 143.4, 143.3, 137.3, 137.2, 136.4, 136.2, 136.1, 133.6, 133.5, 131.9, 131.7, 130.9, 130.7, 130.0, 129.8, 129.7, 129.1, 128.8, 127.3, 126.8, 125.5, 124.3, 115.9, 107.6, 61.6, 40.2, 38.6, 30.3, 30.0, 29.9, 20.3, 20.2. HRMS (ESI) calcd for [M+H, C 34 H 33 NP] + : 486.2345, Found 486.2345.
白色固体。收率： 90%,熔点： 166 - 168 °C. [a] D 23 -190 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.41 (d, J= 7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (d, J= 7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.19 (t : J= 7.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.11 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.96 (m, 6H, Ar-H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 4H, Ar-H), 3.79 (s, 3H, CH 3 ), 3.76 (s, 3H, CH 3 ), 3.08 (m, 4H, CH 2 ), 2.58 (dd, J= 21.6 and 10.2 Hz, 1H, CH 2 ), 2.34 (dd, J= 17.5 and 9.4 Hz, 3H, CH 2 ). 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) δ -23.8 (s); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ): δ 170.3, 159.5, 159.3,
153.5, 152.4, 152.2, 145.0, 143.9, 143.8, 134.6, 134.4, 134.1, 133.5, 133.1, 132.9,
130.6, 128.9, 128.8, 128.1, 127.3, 126.7, 126.6, 126.5, 125.7, 124.9, 116.5, 113.5, 113.4, 113.3, 108.0, 62.1, 59.7, 54.6, 54.5, 40.4, 38.7, 38.6, 30.7, 30.3, 20.5, 13.8. HRMS (MALDI) calcd for [M+H, C 32 H 28 N0 2 P] + : 490.1933, Found 490.1922.
实施例 2: S 7-胺曱基 -7'-二 (3,5-二叔丁基苯基)膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚的制备
在冰水浴冷却下， 向四氢铝锂 ( 304 mg, 8 mmol )和 40 mL四氢呋喃混合形 成的悬浊液中緩慢滴加 0S 2a ( 1.0 g, 1.53 mmol ) 的四氢呋喃 （ 20 mL )溶液。 滴加完成后， ·撤去冰水浴， 自然升至室温， 然后加热回流过夜， TLC确定反应 终点。 反应结束后， 冷却体系至室温， 小心地加入 40 mL水萃灭反应， 旋转蒸 发除去四氢呋喃， 残余物以乙酸乙酯稀释， 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和 食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 旋蒸脱除溶剂， 残余物经硅胶柱层析（石油醚 / 乙酸乙酯 = 2: 1 , 加入 2%的三乙胺）得到 3a ( 0.95 g, 94% ), 为白色泡沫状固 体。 熔点： 112—114 °C。 [o| D 18 -162 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) 7.25-7.00 (m, 7H, Ar-H), 6.87-6.77 (m, 3H, Ar-H), 6.58-6.56 (m, 2H, Ar-H), 3.16-2.86 (m, 6H, CH 2 ), 2.56-2.42 (m, 1H, CH 2 ), 2.22-2.03 (m, 3H, CH 2 ), 1.14 (s, 18H, CH 3 ), 1.04 (s, 18H, CH 3 ), 0.83 (brs, 2H, NH 2 ); 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) δ -19.3 (s); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 162.3, 155.6, 155.2, 150.2, 150.1, 149.9, 147.2, 147.1, 144.1, 143.2, 143.1, 139.1, 139.0, 135.4, 135.2, 134.7, 133.9, 133.7, 133.6, 133.3, 128.7, 128.5, 127.4, 127.3, 127.1, 126.7, 125.7, 124.8, 122.8, 122.6, 121.1, 62.8, 42.4, 40.4, 40.3, 38.9, 34.9, 34.8, 31.5, 31.4, 31.1, 30.9. HRMS (ESI) calcd for [M+H, C 46 H 61 NP] + : 658.4536, Found 658.4530.
以下化合物的合成方法与实施例 2相同。
白色固体。 收率： 90%,熔点： 54—56 °C. [o| D 25 +186 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). ^ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.32-7.28 (m, 2H, Ar-H), 7.24-7.02 (m, 11H, Ar-H), 6.95-6.91 (m, 2H, Ar-H), 6.86 (d, J= 6.7 Hz, 1H, Ar-H), 3.19 (d, J= 15.5 Hz, 1H, CH 2 ), 3.08-3.04 (m, 4H, CH 2 ), 2.87 (d, J= 15.5 Hz, 1H, CH 2 ), 2.57-2.49 (m, 1H, CH 2 ), 2.34-2.26 (m, 2H, CH 2 ), 2.22-2.14 (m, 1H, CH 2 ), 1.26 (brs, 2H, NH 2 ); 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) δ -22.0 (s); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 155.7, 155.3, 147.2, 146.0, 145.7, 144.2, 144.1, 143.5, 143.4, 139.8, 139.6, 139.0, 136.1, 136.0, 134.7, 134.4, 132.9, 132.7, 132.0, 131.9, 131.7, 131.2, 130.9, 128.7, 128.2, 128.1, 128.0, 127.6, 127.3, 127.2, 125.9, 124.7, 122.8, 62.8, 42.3, 40.6, 40.5, 40.3, 39.5, 38.9, 31.0, 30.8, 29.7, 19.2. HRMS ESI) calcd for [M+H, C 30 H 29 NP] + : 434.2032, Found 434.2036.
白色固体。 收率： 92%, 熔点： 76—78 °C. [«| D 28 —216 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). ^ NMR WOO MHz, CDC1 3 ) δ 7.23-7.12 (m, 5H, Ar-H), 6.90 (s, 1H, Ar-H), 6.83-6.79 (m, 2H, Ar-H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.56 (d, J= 7.2 Hz, 2H, Ar-H), 3.16-2.97 (m, 5H, CH 2 ), 2.83-2.79 (d, J= 15.6 Hz, IH, CH 2 ), 2.68-2.60 (m, IH, CH 2 ), 2.33-2.23 (m, 3H, CH 2 ), 2.21 (s, 6H, CH 3 ), 2.14 (s, 6H, CH 3 ), 0.89 (brs, 2H, NH 2 ); 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) 5 -21.7 (s); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 155.4, 155.1, 147.3, 147.2, 144.2, 144.1, 143.2, 143.1, 139.5, 139.4, 139.1, 137.2, 137.1, 135.3, 135.1, 134.5, 134.4, 133.7, 133.4, 132.7, 132.5, 130.5, 130.3, 129.3, 127.0, 126.9, 125.6, 124.4, 122.6, 62.7, 62.6, 42.1, 40.5, 39.0, 31.1, 30.8, 21.3. HRMS (ESI) calcd for M+H, C 34 H 37 NP] + : 490.2658, Found 490.2660.
白色固体。 收率： 92%, 熔点： 80—82 °C. [o| D 23 — 131 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.10— 6.93 (m, 4H, Ar-H), 6.92 - 6.82 (m, 3H, Ar-H), 6.82 - 6.69 (m : 3H, Ar-H), 6.63 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Ar-H ), 6.57 (d, J= 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 3.57 (s, 3H, CH 3 ), 3.51 (s, 3H, CH 3 ), 3.07 (d, J= 15.3 Hz, IH, CH 2 ), 2.93 - 2.74 (m, 5H, CH 2 ), 2.42 - 2.27 (m, IH, CH 2 ), 2.17 - 1.95 (m, 3H, CH 2 ), 0.83 (brs, 2H, NH 2 ); 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) δ -25.2 (s); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 159.7, 159.0, 154.6, 154.4, 146.6, 146.6, 143.6, 143.5, 142.9, 142.8, 138.7, 138.7, 135.5, 135.3, 134.0, 133.8, 133.7, 133.6, 133.5, 130.1, 123.0, 126.8, 126.7, 125.2, 124.4, 122.4, 113.4, 113.3, 113.3, 62.3, 62.2, 54.7, 54.6, 45.9, 41.9, 39.7, 39.7, 38.5, 30.6, 30.4. HRMS (MALDI) calcd for [M+H, C 32 H 32 N0 2 P] + : 494.2243.2658, Found 494.2237. 实施例 3: ( -N-曱基 -7- (胺曱基） 7'-二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι,Γ-螺二氢 茚的制备
在氮气保护下， 向一 Schlenk管中加入 0S 3a ( 100 mg, 0.15 mmol )和 2 mL 无水四氢呋喃， 电磁搅拌使固体充分溶解， 冰水浴冷却至 o °c左右， 用注射器 加入无水吡啶 ( 40 juL, 0.5 mmol )和氯曱酸乙酯（ 20 mg, 0.18 mmol ), 自然升 至室温并搅拌反应过夜。 TLC检测反应完全， 加入 6 mL乙酸乙酯稀释体系， 分 液， 有机相依次用 5% HC1和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥 剂，减压脱除溶剂，所得固体用 2 mL干燥四氢呋喃溶解，并用冰水浴冷却至 0 °C 左右。 随后， 将该四氢呋喃溶液小心滴入 LiAlH 4 ( 27 mg, 0.7 mmol )和 2 mL 四氢呋喃形成的悬浊液中， 油浴加热至回流， 搅拌反应过夜。 TLC检测反应完 全， ^去油浴， 冰水浴冷却， 用少量水淬灭反应， 加入 20 mL乙酸乙酯稀释后， 分液，并依次用 5%氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层， 水硫酸钠干燥。 旋蒸脱除溶剂， 残余物经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 = 20: 1 , 加入 2%三乙 胺 )得到 4a ( 60 mg, 60% ), 为白色固体。 熔点： 120 - 122 °C. [ ] D 25 -126 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.32—7.27 (m, 2H, Ar-H), 7.21-7.12 (m, 4H, Ar-H), 7.11-7.03 (m, 1H, Ar-H), 6.94-6.90 (m, 3H, Ar-H), 6.66 (dd, J= 7.4 and 1.6 Hz, 2H, Ar-H), 3.13- .92 (m, 5H, CH 2 ), 2.78 (d, J= 13.5 Hz, 1H, CH 2 ), 2.42 (dd, J = 21.9 and 11.2 Hz, 1H, CH 2 ), 2.29-2.22 (m, 3H, CH 2 ), 2.07 (s, 3H, CH 3 ), 1.21 (s, 18H, CH 3 ), 1.13 (s, 18H, CH 3 ), 1.02 (brs, 1H, NH). 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) 5 -18.9 (s). 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 155.5, 155.3, 149.9, 147.7, 144.0, 143.1, 138.7, 136.4, 135.4, 134.4, 133.5, 133.3, 128.5, 128.2, 127.3, 127.0, 126.6, 125.4, 122.9, 122.4, 121.1, 62.7, 52.3, 39.8, 39.1, 36.9, 34.7, 31.3, 30.8, 29.7. HRMS (ESI) calcd for [M+H, C 47 H 73 NP] + : 672.4693, Found 672.4698.
实施例 4: ( -N-苄基 -7- (胺曱基） 7'-二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι, Γ-螺二氢 茚的制备
3a 4b
在氮气保护下， 向一 Schlenk管中加入 0S 3a ( 250 mg, 0.38 mmol ), 3g 4A 分子筛、 苯曱醛（39 / L, 0.38 mmol )和 10 mL二氯曱烷， 35 °C下搅拌至反应 完全。 抽滤除去分子筛， 真空脱溶， 得白色固体。 将该白色固体称入一 Schlenk 管中，加入 10 mL曱醇，搅拌使其溶解。氮气保护下，向体系 分批加入 300 mg 粉末状硼氢化钠， 室温搅拌至反应完全。 加入 20 mL水萃灭反应， 二氯曱烷萃 取水相， 无水碳酸钾干燥。 脱除溶剂后， 残余物经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙 酯 = 16: 1 , 加入 2%三乙胺）分离纯化得到 4b ( 280 mg, 82% ), 为白色固体。 熔点： 78—80 °C. [a] D 23 -157 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.29 (s, lH, Ar-H), 7.25-7.11 (m, 8H, Ar-H), 7.08 (m, 3H, Ar-H), 6.98-6.86 (m, 3H, Ar-H), 6.67 (d, J= 6.5 Hz, 2H, Ar-H), 3.55 (d, J= 13.3 Hz, 1H, CH 2 ), 3.32 (d, J= 13.3 Hz, 1H, CH 2 ), 3.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H,CH 2 ), 2.99 (m, 3H, CH 2 ), 2.80 (m, 2H,CH 2 ), 2.45 (dd, J = 21.9 and 10.4 Hz, 1H, CH 2 ), 2.23 m, 3H, CH 2 ), 1.55 (brs, 1H, NH), 1.20 (s, 18H), 1.13 (s, 18H). ! P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) 5 -19.1 (s). 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 155.6, 155.3, 149.8, 148.3, 144.1, 143.2, 140.6, 138.8, 136.4, 135.5, 134.4, 133.3, 128.4, 128.2, 127.9, 127.2, 126.5, 125.5, 123.0, 122.3, 121.1, 62.7, 53.9, 49.6, 40.0, 39.0, 34.7, 31.3, 30.9, 30.8, 29.7. HRMS (MALDI) calcd for [M+H,
C 53 H 66 NP] + : 748.5006, Found 748.5000.
实施例 5: 螺环苄胺-膦的铱络合物的制备
称取 0S 3a ( 56 mg, 0.085 mmol )、 [Ir(COD)Cl] 2 ( 32 mg, 0.047 mmol )和 NaBAr F ( 100 mg, 0.107 mmol ) 于 10 mL Schlenk反应瓶中， 用注射器加入新蒸 的二氯曱烷（2 mL ), 水浴 45 °C加热搅拌反应 2小时， TLC检测反应情况， 当 配体完全络合后停止加热， 让体系自然降至室温。 旋转蒸发脱溶后， 残余物柱 层析得到 5a ( 142 mg, 91% )。产物为桔黄色泡沫状固体。熔点： 200-202 °C. [α] Ό 25 +112 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.91 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.84-7.65 (m, 10H), 7.61 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 6H), 7.42-7.26 (m, 5H), 6.54 (m, 1H), 4.70 (dd, J= 13.2 and 8.2 Hz, 1H), 4.154.00 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, IH), 3.49—3.44 (m, IH), 3.41-3.35 (m, IH), 3.02 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 2.84-2.80 (m, IH), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, IH), 2.07-2.03 (m， 2H), 1.94 (dd, J= 16.6 and 9.7 Hz, 2H), 1.61-1.55 (m, 3H), 1.20 (s, 36H), 0.91-0.80 (m, 4H); 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) δ 14.4 (s); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 162.5, 162.0 161.5, 161.0, 152.5, 151.7, 146.9, 146.6, 144.8, 134.8, 134.1, 132.5, 132.0, 130.9, 129.8, 129.5, 129.2, 128.6, 128.0, 127.8, 127.2, 126.7, 125.9, 124.0, 123.7, 123.2, 120.5, 119.2, 117.5, 73.7, 71.5, 70.3, 63.4, 61.5, 61.3, 47.2, 40.0, 34.9, 32.5, 31.0, 30.6, 30.2, 29.7, 29.1. HRMS (MALDI) calcd for C 54 H 72 IrNP + : 958.5032, Found 958.5033. 以下化合物的合成方法与实施例 5相同。
5b
桔黄色固体， 收率 89%， 熔点： 192-194 °C。 [oc] D 25 -167 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). [ H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.99-7.91 (m, IH), 7.77-7.65 (m, 8H), 7.60-7.50 (m， 6H), 7.50-7.27 (m, 11H), 6.85-6.67 (m, 2H), 4.73^.63 (m, IH), 4.07-3.96 (m， IH), 3.81-3.72 (m, IH), 3.63-3.44 (m, 3H), 3.32-3.23 (m, IH), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.87-2.51 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, IH), 2.21-2.12 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.94-1.79 (m, IH), 1.66-1.57 (m, IH), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.46 (dd, J= 9.0 and 5.1 Hz, IH); 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) δ 12.7 (s); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ
162.6, 162.1, 161.6, 161.1, 151.8, 146.8, 146.8, 146.6, 145.5, 135.6, 135.6, 135.5, 135.0, 133.8, 132.9, 132.4, 130.4, 130.1, 129.7, 129.6, 129.5, 129.2, 128.9, 128.7,
128.7, 128.6, 128.4, 128.3, 128.0, 127.2, 127.0, 126.8, 126.0, 124.1, 123.8, 123.3, 120.6, 119.2, 117.6, 74.9, 73.1, 70.8, 63.5, 61.7, 61.4, 47.1, 39.6, 35.4, 33.0, 31.2, 30.5, 30.3, 28.5. HRMS (MALDI) calcd for C 38 H 40 IrNP十： 734.2528, Found 734.2519. BBAAiiyy
55cc
桔桔黄黄色色固固体体，， 收收率率 8899%%,, 熔熔点点：： 119966——119988 °°CC。。 [[αα]] ΌΌ 2255 ++115522 ((cc 00..55,, CCHH 22 CC11 22 )).. ^^ NNMMRR ((440000 MMHHzz,, CCDDCC11 33 )) δδ 77..9966 ((dd,, JJ== 66..44 ΗΗζζ,,ΙΙΗΗ)),, 77..7744--77..7711 ((mm,, 88HH)),, 77..6677--77..4455 ((mm,, 66HH)),, 77..4433--77..4411 ((mm,, IIHH)),, 77..3377--77..2277 ((mm,, 33HH)),, 77..2266 ((ss,, IIHH)),, 77..1177 ((ss,, IIHH)),, 77..0099 ((ss,, IIHH)),, 66..9933--66..8855 ((mm,, 22HH)),, 44..6677 ((dddd,, JJ== 1133..22 aanndd 88..22 HHzz,, IIHH)),, 44..0055--33..9988 ((mm,, IIHH)),, 33..7722--33..6699 ((mm,, IIHH)),, 33..5544--33..5500 ((mm,, 33HH)),, 33..2299--33..2233 ((mm,, IIHH)),, 33..0022--22..9988 ((mm,, 22HH)),, 22..8844--22..5555 ((mm,, 33HH)),, 22..4499--22..3355 ((mm,, IIHH)),, 22..2266 ((ss,, 1122HH)),, 22..1166 ((ss,, 33HH)),, 22..1111--11..8866 ((mm,, 55HH)),, 11..6666--11..5511 ((mm 33HH));; 3311 PP NNMMRR ((116622 MMHHzz,, CCDDCC11 33 )) δδ 1122..99 ((ss));; 1133 CC NNMMRR ((110000 MMHHzz,, CCDDCC11 33 )) δδ 116622..77,, 116622..22,, 116611..0055,, 115511..66,, 114477..11,, 114466..33,, 114455..66,, 113399..44,, 113388..11,, 113355..00,, 113344..00,, 113333..33,, 113322..44,, 113322..00,, 113300..11,, 112299..99,, 112299..77,, 112299..44,, 112299..00,, 112277..99,, 112277..55,, 112266..88,, 112266..44,, 112266..11,, 112244..88,, 112244..44,, 112233..44,, 112200..66,, 111199..33,, 111177..66,, 7744..88,, 7722..22,, 7700..99,, 6688..99,, 6633..55,, 6611..00,, 4477..11,, 3399..55,, 3355..00,, 3322..88,, 3311..99,, 3311..11,, 3300..99,, 3300..11,, 2299..88,, 2288..99,, 2211..11.. HHRRMMSS ((MMAALLDDII)) ccaallccdd ffoorr CC 4422 HH 4488 IIrrNNPP ++ :: 779900..33115544 FFoouunndd 779900..33114488..
5d
桔黄色固体， 收率 94%, 熔点： 120 - 122 °C。 [o | D 23 +121 (c 0.5, CH 2 C1 2 ). ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.93 (d, J= 6.1 Hz, IH), 7.71 (m, 9H), 7.58-7.37 (m, 7H), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.99-6.77 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.28 (m, IH), 2.99 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, IH), 2.50-2.28 (m, IH), 2.14-1.87 (m, 4H), 1.71-1.39 (m, 10H); 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) δ 10.3 (s); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 162.7, 162.0, 161.5, 161.3, 161.1, 151.6, 151.5, 146.8, 146.7, 146.6, 145.4, 134.9, 133.6, 130.1, 129.4, 129.2, 128.8, 128.68, 127.9, 126.9, 126.0, 125.2, 124.9, 123.6, 123.3, 123.0, 120.6, 119.5, 117.5, 115.1, 113.9, 113.8, 7744..22,, 7733..11,, 7700..55,, 6633..44,, 6611..44,, 6611..22,, 5555..33,, 5555..22,, 4477..11,, 3399..77 3355..55,, 3322..99,, 3322..88,, 3311..99,, 3311..22,, 3300..77,, 3300..66,, 3300..33,, 2299..77,, 2299..44,, 2288..66,, 2288..66,, 2222..77.. HHRRMMSS ((MMAALLDDII)) ccaallccdd ffoorr
CC HH 4444 IIrrNNOO 22 PP ++ :: 779944..22773333,, FFoouunndd 779944..22772277.. BBAArr FF ——
55ee
桔桔黄黄色色固固体体，， 收收率率 7766%%,, 熔熔点点：： 221100--221122 °°CCoo [[αα]] ΌΌ 2255 ++110044 ((cc 00..55,, CCHH 22 CC11 22 )).. ^^ NNMMRR ((440000 MMHHzz,, )) δδ 77..9933 ((dd,, JJ== 66..77 HHzz,, IIHH)),, 77..7744--77..7711 ((mm,, 99HH)),, 77..6611 ((ss,, IIHH)),, 77..5566--77..3388 ((mm,, 88HH)),, 77..3366--77..2277 ((mm,, 22HH)),, 77..0044--66..9922 ((mm,, IIHH)),, 66..3311 ((dd,, JJ== 1100..88 HHzz,, IIHH)),, 66..1111 ((dddd,, JJ == 77..00 aanndd 33..88 HHzz,, IIHH)),, 44..8855 ((dddd,, JJ== 1122..55 aanndd 66..11 HHzz,, IIHH)),, 44..6611 ((dddd,, JJ== 99..44 aanndd 44..88 HHzz,, IIHH)),, 44..0055 ((dddd,, JJ== 1111..77 aanndd 77..77 HHzz,, IIHH)),, 33..8822 ((ddtt,, JJ== 1177..88 aanndd 99..33 HHzz,, 22HH)),, 33..4422--33..2288 ((mm,, 22HH)),, 33..0022 ((dddd,, JJ== 99..66 aanndd 33..77 HHzz,, 22HH)),, 22..7799--22..5599 ((mm,, 22HH)),, 22..3311 ((ttdddd,, JJ == 1100..88 aanndd 77..22 aanndd 33..66 HHzz,, IIHH)),, 22..2211--11..9977 ((mm,, 66HH)),, 11..9900 ((dddd,, JJ== 1166..44 aanndd 1100..00 HHzz,, IIHH)),, 11..6644--11..4488 ((mm,, 33HH)),, 11..3300 ((mm,, 2222HH)),, 11..0088 ((ss,, 1188HH));; 3311 PP NNMMRR ((116622 MMHHzz,, CCDDCC11 33 )) δδ 1166..77 ((ss));; 1133 CC NNMMRR ((110000 MMHHzz,, CCDDCC11 33 )) δδ 116622..55,, 116622..00,, 116611..55,, 116611..00,, 115522..55,, 115511..88,, 115511..77,, 115511..66,, 115511..55,, 114499..88,, 114499..77,, 114488..55,, 114488..11,, 114466..77,, 114466..55,, 114466..55,, 114455..11,, 114444..11,, 113366..55,, 113344..88,, 113344..00,, 113322..11,, 113311..99,, 113311..44,, 113311..11,, 113311..11,, 112299..77,, 112299..33,, 112299..33,, 112299..00,, 112288..77,, 112288..66,, 112288..44,, 112288..33,, 112288..22,, 112288..11,, 112266..55,, 112266..44,, 112266..00,, 112266..00,, 112255..99,, 112244..00,, 112233..22,, 112222..00,, 112211..66,, 112200..55,, 111177..77,, 111177..44,, 111155..44,, 111122..66,, 7722..66,, 7711..88,, 6688..99,, 6633..66,, 6611..33,, 6611..00,, 5588..55,, 3399..33,, 3366..33,, 3355..11,, 3355..00,, 3344..88,, 3311..22,, 3311..00,, 3311..00,, 3300..99,, 3300..22,, 2299..77,, 2299..66,, 2299..22,, 2233..77,, 2222..88,, 2222..77,, 2222..44,, 2222..11,, 2211..99,, 2211..33,, 2211..00,, 2211..00,, 2200..99,, 2200..77,, 2200..44,, 2200..33,, 2200..11,, 1144..11.. HHRRMMSS MMAALLDDII)) ccaallccdd ffoorr CC 5555 HH 7744 IIrrNNPP ++ :: 997722..55118888,, FFoouunndd 997722..55119933..
BBAArr FF --
55ff
桔桔黄黄色色固固体体，，收收率率 8811%%,,熔熔点点：： 116644——116666 °°CC。。 [[oo || DD 2255 ++7766 ((cc 00..11,, CCHH 22 CC11 22 )).. ^^ NNMMRR ((440000 MHz, ) δ 7.95 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.77-7.56 (m, 12H), 7.51 (m,
3H), 7.36-7.15 (m, 8H), 7.00 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 6.37 (m, 2H), 6.10 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 12.5 and 5.9 Hz, 1H), 4.284.18 (m, 1H), 4.134.04 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.01-2.40 (m, 4H), 1.93-1.40 (m, 9H), 1.35 (s 7H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 16H), 1.09 (d, J= 17.9 Hz, 13H), 0.95- 0.72 (m, 5H). 31 P NMR (162 MHz, CDC1 3 ) δ 16.2 (s); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ): δ 162.0, 161.5, 151.9, 147.0, 146.2, 145.2, 134.8, 134.3, 132.5, 132.2, 131.0, 129.7, 129.4, 129.0, 128.7, 128.3, 127.7, 126.8, 126.3, 125.9, 124.0, 123.2, 117.5, 72.1, 69.3, 63.6, 61.4, 55.1, 54.8, 38.4, 35.3, 35.0, 34.9, 31.9, 31.3, 31.2, 31.0, 30.9, 30.0, 29.7, 29.4, 22.7, 14.1. HRMS (MALDI) calcd for C 61 H 78 IrNP + : 1048.5501, Found 1048.5502.
用含有不同阴离子的钠盐、 银盐等代替 NaBAr F , 可以现场制备出各种含有 不同阴离子的螺环苄胺 -膦和铱的络合物。 具体操作参见实施例 10。
实施例 6: 不同铱催化剂用于R)-异布洛芬的不对称合成
在手套箱中称取催化剂 （ 0.0005 mmol )和 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a ( 102 mg, 0.5 mmol )于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后加入碳酸铯（82 mg, 0.25 mmol )和曱醇（ 2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加压 -放气 的操作 （3口5次） 置换为氢气氛围， 最后设定氢气压力为 0.6 MPa, 45 °C搅拌 反应至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸浓缩后， 以 3 N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和 食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得到目标产物 7a, 熔点： 53~55。C。 {[o| D 3 。 -52 (c 2.0, ehtanol); ¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 9.98 (brs, 1H, COOH), 7.24 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 3.73 (q, J= 7.2 Hz, 1H, CH), 2.47 (d, J= 7.2 Hz, 2H, CH 2 ), 1.86 (septet, J= 6.8 Hz, 1H, CH), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H, CH 3 ), 0.92 (d, J= 6.4 Hz, 6H, CH 3 )}。 NMR分析其 转化率， 将其转化为相应曱酯后手性 GC分析其 ee值。 所得实验结果见表 1 : 表 1 : 不同铱催化剂用于 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a的不对称氢化的实验结果 转化率
[Ir] 时间 ee值（％ )
( % )
(S)-5a 10 min 100 98 (R)
(R)-5b 2 h 100 92 (S)
(S)-5c 1 h 100 94 (R)
(S)-5f 18 h 70 92 (R)
实施例 7: 在不同温度下 (R)-异布洛芬的不对称合成
在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( 0.9 mg, 0.0005 mmol )和 2-(4-异丁基苯基） 丙烯酸 6a ( 102 mg, 0.5 mmol )于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后 加入碳酸铯 ( 82 mg, 0.25 mmol )和曱醇（ 2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加压 -放气的操作（3口5次）置换为氢气氛围，最后 设定氢气压力为 0.6 MPa, 在不同温度下搅拌反应至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体 系旋蒸浓缩后， 以 3N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚 （ 10 mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱 溶， 得到目标产物 (R)-7a。 ¾ NMR分析其转化率， 将其转化为相应曱酯后手性 GC分析其 ee值。 所得实验结果见表 2:
表 2: 不同温度下 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a不对称催化氢化的实验结 果
^温度（ 0 C ) ~~时间 （min ) 转化率 （％ ) ~~ ee值（％ )
" 25 40 100 98
45 10 100 98
60 100 98 实施例 8: 在不同压力下R)-异布洛芬的不对称合成
在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( 0.9 mg, 0.0005 mmol )和 2-(4-异丁基苯基） 丙烯酸 6a ( 102 mg, 0.5 mmol )于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后 加入碳酸铯 ( 82 mg, 0.25 mmol )和曱醇（ 2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加压 -放气的操作（3口5次）置换为氢气氛围，最后 设定相应氢气压力， 45 °C 下搅拌反应至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸浓缩 后， 以 3 N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得到目标 产物 (R)-7a。 ^ NMR分析其转化率， 将其转化为相应曱酯后手性 GC分析其 ee 值。 所得实验结果见表 3 :
表 3 : 不同压力下 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a不对称催化氢化的实验结 果
氢气压力 （MPa ) 时间 ee值（％ ) 常压 4 h 100 99
0.6 10 min 100 98
7 5 min 100 91
实施例 9: 在不同添加剂时 (R)-异布洛芬的不对称合成
7a
在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( 0.9 mg, 0.0005 mmol )和 2-(4-异丁基苯基） 丙烯酸 6a ( 102 mg, 0.5 mmol )于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后 加入不同添加剂 （0.25 mmol )和曱醇（2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加压 -放气的操作（3口5次）置换为氢气氛围，最后 设定氢气压力为 0.6 MPa, 45 °C下搅拌反应至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸 浓缩后， 以 3 N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚 （ 10 mLx3 )萃取， 合并有 机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得 到目标产物 (R)-7a。 ^ NMR分析其转化率， 将其转化为相应曱酯后手性 GC ^ 析其 ee值。 所得实验结果见表 4:
表 4:不同添加剂时 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a不对称催化氢化的实验结 果
力口剂 时间 ee值（％ )
Cs 2 C0 3 10 min 100 98
Na 2 C0 3 30 min 100 98
K 2 C0 3 30 min 100 98
'BuOK 30 min 100 98
MeONa 20 min 100 98
Et 3 N 15 min 100 98
'BuNHs 15 min 100 98
无 21 h 25 91
实施例 10: 使用含不同阴离子的催化剂合成R)-异布洛芬
在手套箱中称取螺环苄胺-膦 CS 3a ( 0.001 mmol )、 [Ir(COD)Cl] 2 ( 0.00055 mmol )、 MX ( 0.0012 mmol ) 于装有搅拌子的反应内管中， 加入 1 mL无水二氯 曱烷搅拌络合 2小时。 将 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a ( 204 mg, 1 mmol )、 碳酸 铯（ 164 mg, 0.5 mmol )和曱醇（ 4 mL )依次加入内管中， 将内管放置于氢化反 应釜中， 通过加压 -放气的操作 （3 05次）置换为氢气氛围， 最后设定氢气压力 为 0.6 MPa, 45 °C下搅拌反应至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将 反应体系旋蒸浓缩后， 以 3 N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 ) 萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得到目标产物 (R)-7a。 ^NMR分析其转化率， 将其转化为相应曱酯 后手性 GC分析其 ee值。 所得实验结果见表 5:
表 5: 不同阴离子时 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a不对称催化氢化的实验结果
MX 时间 转化率(％) ee值 (％)
无 40 min 100 98
NaBAr F 10 min 100 98
NaC10 4 .H 2 0 30 min 100 98
AgOTf 20 min 100 98
AgPF 6 15 min 100 98
AgBF 4 20 min 100 98
实施例 11: 低催化剂用量下合成R)-异布洛芬
在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( l.l mg, 0.0006 mmol )于装有搅拌子的反应 内管中，加入 12 mL曱醇，搅拌使其充分溶解。从该催化剂溶液 抽取出 10mL 弃去， 然后向剩余的 2 mL溶液中加入三乙胺 （ 700 /L )、 曱醇（ 2 mL )、 2-(4- 异丁基苯基)丙烯酸 6a (204 mg, 1 mmol )。 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加 压 -放气的操作（3口5次）置换为氢气氛围， 最后设定氢气压力为 0.6 MPa, 60 °C 搅拌至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸浓缩后， 以 3 N盐酸水溶液调节体系 pH<3, 用乙醚（ 10mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥 剂，旋蒸脱溶，得到目标产物 (R)-7a, 为白色固体， ^NMR分析其转化率为 100%, 收率 98%。 将其转化为相应曱酯 后手性 GC分析其 ee值为 97%。
实施例 12: 在 0.6 MPa的氢气压力下氢化 α-取代丙烯酸 0.1 mol % (S)-5a Me
Jl + H 2 (6 atm)
R COOH R COOH
0.5 eq. Cs 2 C0 3
MeOH, 45 °C 7 在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( 0.9 mg, 0.0005 mmol )、 α-取代丙烯酸 6 ( 0.5 mmol )、 碳酸铯 ( 82 mg, 0.25 mmol ) 于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后用注射器加入曱醇（2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加压-放 气的操作 （3口5次）置换为氢气氛围， 最后设定氢气压力为 0.6 MPa, 45 °C搅 拌至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸浓缩后， 以 3 N 盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和食 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得到目标产物 7 , ¾ NMR分析其转化率， 所有反应均完全转化。 将产物转化为相应曱酯或酰胺后手 性 GC、 手性 HPLC或手性 SFC分析其 ee值。 所得实验结果见表 6。
表 6: 0.6MPa下 α-取代丙烯酸的不对称催化氢化结果 底物 6 产物 7 时间 收率 （％) ee值(％)
15 min 97 98 (R)
15 min 99 98 (R)
COOH COOH
MeOOC、 MeOOC 15 min 99 95 (R)
COOH COOH
PhO PhO 15 min 94 96 (R)
COOH COOH
EtO EtO 15 min 98 95 (R)
COOH COOH
实施例 13 : 在常压下氢化 α-取代丙烯酸
0.1 mol % (S)-5a Me
R A + H 2 (1 atm)
COOH R COOH
0.5 eq. Cs 2 CO ;
MeOH, 45 °C 7 在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( 0.9 mg, 0.0005 mmol )、 α-取代丙烯酸 6 ( 0.5 mmol )、碳酸铯 ( 82 mg, 0.25 mmol )于装有搅拌子的 Schlenk反应管中， 密封备 用。取出后用注射器加入曱醇（2 mL ), 在真空线上置换成氢气氛围， 常压氢化， TLC检测反应至完全转化。 而后停止搅拌， 将反应体系旋蒸浓缩后， 以 3 N盐 酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和食盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶，得到目标产物 7 , ^ NMR 分析其转化率，所有反应均完全转化。将产物 转化为相应曱酯或酰胺后手性 GC、 手性 HPLC或手性 SFC分析其 ee值。 所得实验结果见表 7。
表 7: 常压下 a-取代丙烯酸的不对称催化氢化结果
底物 6 物 7 时间 收率 （％) ee值(％)
本发明提出的螺环苄胺-膦和制备方法及其应 已通过实施例进行了描述， 相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围内对本文所述的螺环苄 胺 -膦和制备方法及其应用进行改动或适当变更 组合， 来实现本发明技术。 特 别需要指出的是， 所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来 说是显而易见 的， 它们都被视为包括在本发明的精神、 范围和内容中。