SPIROCYCLICHE CYCLOHEXANDERIVATE MIT ANALGESISCHER WIRKUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft spirocyclische Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

WO 04 043967 offenbart ebenfalls spirocyclische Cyclohexan-Derivate, die jedoch in 1 -Position des Cyclohexanrings eine Aminofunktion anstelle einer Aminomethylgruppe tragen.

Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen.

Gegenstand der Erfindung sind daher spirocyclische Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I ₁

worin

R ¹ und R ² unabhängig voneinander H; Ci _-5 -Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet, wobei R ¹ und R ² nicht gleichzeitig H bedeuten,

oder die Reste R ¹ und R ² zusammen CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ ' CH ₂ CH ₂ NR ¹¹ CH ₂ CH ₂ oder (CH ₂ ) _3-6 bedeuten,

wobei R ¹¹ H; Ci _-5 -Alkyl oder Ca-β-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über d- ₃ -Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl oder oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet;

R ³ für Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci- ₃ -Alkylgruppe verknüpften Aryl oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C _ß -β-Cycloalkyl oder C-i-β-Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;

W für NR ⁴ , O oder S steht

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und

R ⁴ für H; Ci-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine C-i _-3 -Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl,

Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR ¹² ; CSR ¹² ; SO ₂ R ¹² steht,

wobei R ¹² H; Ci-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C ₃ - ₈ -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Ci _-3 -Alkyl gebundenes Aryl, C _3-8 -Cycloalkyl oder

Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; (CHR ^a ) _q OR ¹³ , q = 0, 1 oder 2 und R ^a = H, Methyl oder Ethyl; NR ¹⁴ R ¹⁵ bedeutet;

R ⁵ für H; Ci-s-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; COOR ¹³ , CONR ¹³ , OR ¹³ ; C _{3- 8} -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über Ci _-3 -Alkyl gebundenes Aryl, C _3-8 -Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;

R ⁶ für H; OR ¹³ , COOR ¹³ , NR ¹⁴ R ¹⁵ ; C _1-5 -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C _3- β-

Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl; oder über Ci _-3 -Alkyl gebundenes Aryl, oder Heteroaryl, steht;

R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ und R ¹⁰ unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, NO ₂ , CF ₃ , OR ¹³ , CN, COOR ¹³ , NR ¹⁴ R ¹⁵ ; C _1-5 -Alkyl, Phenyl oder Benzyl, stehen;

wobei R ¹³ H; Ci _-5 -Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C _3- 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach

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substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-ι _-3 -Alkyl gebundenes Aryl, C _3- 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R ¹⁴ und R ¹⁵ unabhängig voneinander H oder Ci _-5- Alkyl bedeuten oder R ¹⁴ und R ¹⁵ zusammen CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , CH ₂ CH ₂ NRi ₆ CH ₂ CH ₂ oder (CH ₂ ) _3-6 bilden,

wobei R ¹⁶ H; Ci. ₅ -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, bedeutet;

X für O, S, SO ₁ SO ₂ oder NR ¹⁷ steht;

wobei R- _I7 für H; Ci-s-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR ¹² oder SO ₂ R ¹² bedeutet,

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.

Wenn ein Substituent, wie z. B. R ¹³ , innerhalb einer Verbindung in verschiedenen Positionen mehrfach erscheint, wie z. B. als Reste R ⁷ -R ¹⁰ in der Bedeutung OR ¹³ , kann der Substituent, hier R ¹³ , für zwei oder mehrere Reste innerhalb einer Substanz unterschiedliche Bedeutungen annehmen.

Die Verbindungen weisen eine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor auf.

Die Ausdrücke „C _1-3 -Alkyl", „Ci- ₅ -Alkyl"oder „Ci-β-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 5 C-Atomen bzw. 1 bis 5 C-Atomen, d.h. d- ₃ -Alkanyle, C _2-3 -Alkenyle und C _2-3 -Alkinyle bzw. Ci _-5 -Alkanyle, C _2-5 -Alkenyle und C _2-5 -Alkinyle bzw. C-i-β-Alkanyle, C _2-8 -Alkenyle und C _2-8 -Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-

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Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH ₂ CH=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ , -C(=CH ₂ )-CH ₃ ), Propinyl (-CH-C≡CH, -C=C-CH ₃ ), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexyl, Hexenyl, Hexinyl, Heptyl, Octyl und 1-Ethyl-pentyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl und Propyl.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.

Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt ist der Thienylrest.

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Der Ausdruck "über Ci- ₃ -Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß Ci- ₃ -Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine Ci _-3 - Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung ist Benzyl und Phenethyl.

Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I ₁ -CN, NH ₂ , NH-C _1-6 -Alkyl, NH-C _1-6 -Alkyl-OH, Ci _-6 -Alkyl, N(C _1-6 -Alkyl) ₂ , N(C _1-6 -Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-Ci-e-Alkyl, S-Benzyl, O-Ci _-6 -Alkyl, OH, O-Ci _-6 -Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH ₂ CF ₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI ₂ . Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.

In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH ₂ , NH-Ci _-6 -Alkyl, NH- Ci _-6 -Alkyl-OH, N(C _1-6 Alkyl) ₂ , N(Ci _-6 - Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-d _-6 -Alkyl, OH, O-Ci _-6 -Alkyl, O-Ci _-6 Alkyl-OH, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl, CF ₃ , Ci _-6 -Alkyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" und „Heteroaryl" sind dabei bevorzugte Substituenten -F und -Cl.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind:

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Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ ⁶ - benzo[cφsothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-

Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.

Unter dem Begriff (CH ₂ ) _3-6 bzw. (CH ₂ ) ₄ - ₅ ist -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, - CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - und CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - bzw -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ zu verstehen.

Bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I, worin R ¹ und R ² unabhängig voneinander H oder Ci _-6 -Alkyl bedeuten, wobei R ¹ und R ² nicht gleichzeitig H bedeuten, oder R ¹ und R ² zusammen CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , oder (CH ₂ J _3-5 , insbesondere (CH ₂ ) ₃ , bedeuten.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate, worin R ¹ und R ² CH ₃ bedeuten.

Bevorzugt sind auch substituierte Cyclohexanderivate, worin R ³ Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NH-C _1-6 -Alkyl, NH-Ci _-6 -Alkyl-OH, N(Ci _-6 Alkyl) ₂ , N(C _1-6 -Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-Ci _-6 - Alkyl, OH, O-Ci _-6 -Alkyl, O-Ci _-6 Alkyl-OH, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H ₁ CO ₂ -Ci _-6 -Alky I, CF ₃ , d- ₆ -Alkyl; einen über eine Ci _-3 -Alkylkette gebundenen Arylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NH-Ci _-6 -Alkyl, NH-Ci _-6 -Alkyl- OH, N(Ci _-6 Alkyl) ₂ , N(Ci _-6 -Alkyl-OH) _2l NO ₂ , SH, S-C _1-6 -Alkyl, OH, O-Ci _-6 -Alkyl, 0-C _{1- 6} Alkyl-OH, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 -Alkyl, CF ₃ , Ci _-6 -Alkyl; Cyclopentyl oder Cyclohexyl; oder Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit OH, OCH ₃ oder OC ₂ H ₅ ; bedeutet;

vorzugsweise

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R ³ Phenyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl ₁ CN ₁ NO ₂ , SH, S-Ci _-6 -Alkyl, OH ₁ O-C _1-6 -Alkyl, CO ₂ H ₁ CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl, CF ₃ , d-β-Alkyl; einen über eine Ci- ₃ -Alkylkette gebundenen Phenylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN ₁ NO ₂ , SH, S-Ci _-6 - Alkyl, OH ₁ O-Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H ₁ CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl, CF ₃ , Ci _-6 -Alkyl, bedeutet;

insbesondere

R ³ Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, OH, OCH ₃ , CF ₃ oder CH ₃ ; Thienyl; oder einen über eine Ci _-3 -Alkylkette gebundenen

Phenylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, OH ₁ OCH ₃ , CF ₃ oder CH ₃ ; bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Cyclohexan-Derivate, worin R ³ Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit Cl oder F ₁ Phenethyl oder Thienyl bedeutet.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate, worin der Rest R ⁵ für H, CH ₃ , COOH ₁ COOCH ₃ oder CH ₂ OH steht

insbesondere

R ⁵ H oder CH ₃ bedeutet.

Außerdem bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate, worin der Rest R ⁶ für H steht.

Bevorzugt sind außerdem substituierte Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I, worin

R ⁷ R ⁸ , R ⁹ und R ¹⁰ unabhängig voneinander H; C _1-5 -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; F, Cl ₁ Br, I, CF ₃ , OH, OCH ₃ , NH ₂ , COOH ₁ COOCH ₃ , NHCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , NO ₂ oder Phenyl bedeuten

vorzugsweise

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die Reste R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander für H; Ci _-5 -Alkyl, F, Cl, Br, I ₁ OH, OCH ₃ , COOH, COOCH ₃ , NH ₂ , NHCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ oder NO ₂ stehen, während die Reste R ¹⁰ und R ⁷ H sind.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I, worin R ⁸ für H, F oder CH ₃ steht, während die Reste R ⁷ , R ⁹ und R ¹⁰ H bedeuten.

Weiterhin besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate, bei denen X O oder NR ¹⁷ bedeutet, wobei R ¹⁷ für H, CH ₃ , C ₂ H ₅ , Acetyl, Phenyl, Benzyl oder COR ¹² steht

insbesondere

R ¹⁷ für H oder COR ¹² steht.

Es ist bevorzugt, dass W für NH steht.

Weiterhin ist bevorzugt, dass R ¹² für Phenyl, Phenethyl, Phenethenyl, 1-Methyl- phenethenyl, oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I ₁ CN, NH ₂ , NH-C _1-6 -Alkyl, NH- Ci _-6 -Alkyl-OH, N(Ci _-6 Alkyl) ₂ , N(Ci _-6 -Alkyl- OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-Ci-β-Alkyl, OH, O-C _1-6 -Alkyl, O-C _1-6 Alkyl-OH, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 -Alkyl, CF ₃ , Ci _-6 -Alkyl; Thienyl oder Benzothienyl, gegebenenfalls verbrückt über eine CH ₂ - oder eine CH ₂ CH ₂ -KeWe, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN ₁ NH ₂ , NH-Ci _-6 -Alkyl, NH- d _-6 -Alkyl-OH,

N(C _1-6 Alkyl) ₂ , N(Ci _-6 -Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-Ci _-6 -Alkyl, OH, O-d _-6 -Alkyl, O-Ci _-6 Alkyl- OH, C(=O)Ci- ₆ -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl, CF ₃ , Ci _-6 -Alkyl; oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls verbrückt über eine CH ₂ - oder eine CH ₂ CH ₂ -KeHe ₁ jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, -CN, NH ₂ , NH-Ci _-6 -Alkyl, NH-C _1-6 -Alkyl-OH, Ci _-6 -Alkyl, N(C _{1- 6} -Alkyl) ₂ , N(C _1-6 -Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-Ci _-6 -Alkyl, S-Benzyl, O-Ci _-6 -Alkyl, OH, 0-Ci- ₆ -Alkyl-OH, =O, O-Benzyl, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl oder Benzyl; (CHR ^a ) _q OR ¹³ , q = 1 oder 2 und R ^a = H oder Methyl; steht;

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insbesondere

R ¹² für Phenyl, Cyclohexyl, Methyl-te/f-butyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 1-Methyl- phenethenyl, 4-Chlorphenoxy-methyl, 2-Chlor-phenethenyl, 2-Benzothienyl, Methyl, Phenethenyl, Methoxymethyl, Thienylmethyl, Benzyloxymethyl, Ethylcyclopentyl, Cyclopropyl, 2-Ethyl-pentyl, 1-Methyl-ethyl, Ethyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Chlor-2- Benzothienyl, Cyclopentyl, 3-Methoxybenzyl, 2-Phenoxyethyl, 5-Methyl-2- benzothienyl, 2-Methyl-propyl, Phenethyl oder 1-Ethyl-propyl steht.

Besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate aus der Gruppe

(17) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3 _l 4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren

(18) 1 ,1-[3-(Dimethylarnino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentarnetrιyl en]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren

(19) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydr o-1 H-2,9-diazafluoren

(20) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-3, 4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren Citrat

(21) ^^^-(Dimethylamino^thiophen^-yO-methyO-pentamethylenl-S^-dih ydro-I H^.θ- diazafluoren

(22) 1 ,1-[3-(4-Chlorphenyl-(dimethylamino)-methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren

(23) Cyclohexyl{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-methyl)-pentamethylen] -3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren-2-yl}methanon (24) Phenyl{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-methyl)-pentamethylen] -3,4-dihydro-1H-

2,9-diazafluoren-2-yl}methanon

(25) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol

(26) 1 J-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 λ4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol

(27) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1,3,4 _l 9-tetrahydropyrano[3,4- bjindol Citrat

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(28) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol

(29) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(thiophen-2-yl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol (30) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol

(35) 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fIuorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol

(36) 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol

(37) 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol

(38) 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (40) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dinriethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen ]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol

(41) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol

(42) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol Citrat

(43) 3,6-Dimethyl-i ,1-[3-(dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol

(44) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (51) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol

(52) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol

(53) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol

(54) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol

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(55) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol

(56) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydr o-1H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3,3-dimethylbutan-1-on (57) 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}

(58) 1-{1,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-di hydro-1H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on

(59) 2-(Cyclohexylcarbonyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(60) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(61) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydr o-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-(2-chlorphenyl)prop-2-en-1-on (62) ^{^^^-(Dimethylamino^-fluorphenyOmethylJ-pentamethylenl-S^-d ihydro-I H^.θ- diazafluoren-2-yl}-3,3-dimethylbutan-1-on

(63) 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetylH1 _> 1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(64) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on

(65) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafIuoren}

(66) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3 ,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3,3-dimethylbutan-1-on (67) 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(68) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on

(69) 2-(Cyclohexylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(70) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(71) 2-(1-Benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafIuoren} (72) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3 ,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-(2-chlorphenyl)prop-2-en-1-on

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(73) i-ti .i-^^Dimethylamino-C^chlorphenyOmethyO-pentamethylenl-S^-dih ydro-IH-Z.θ- diazafluoren-2-yl}-3,3-climethylbutan-1-on

(74) 2-[(3 ₎ 4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (75) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-chlorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3 ,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on

(76) 2-(Cyclohexylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(77) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylannino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(78) 2-(1-Benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(79) 2-Acetyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydr o-1 H-2,9- diazafluoren} (80) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydr o-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-phenylprop-2-en-1-on

(81) 2-(Methoxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydr o- 1 H-2,9-diazafluoren}

(82) 2-(2-Thienylacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(83) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(84) Acetyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren} (85) 2-(3-Cyclopentylpropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}

(86) 1-{1 ,1-[3-(Dimethytamino-(4-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3 ,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-phenylprop-2-en-1-on

(87) 2-(2-Thienylacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(88) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(89) Acetyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3, 4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren} (90) 2-(3-Cyclopentylpropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

GRA3323 PCT doc

(91) 2-(Cyclopropylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafIuoren}

(92) 2-(Methoxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (93) 2-(2-Thienylacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-

3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(94) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methy l)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(95) 2-(3-Cyclopentylpropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafIuoren}

(96) 2-(Cyclopropylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(97) 2-(Methoxyacetyl)-{1,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)met hyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (98) 2-(2-Thienylacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-

3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(99) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethy len]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(100) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(101) 2-lsobutyryl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylnnethyl)-pentamethylen]-3,4-dihyd ro-1H- 2,9-diazafluoren}

(102) 2-Propionyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydr o-1 H- 2,9-diazafluoren} (103) 2-(1-Benzothien-3-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-

3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(104) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(105) 2-(3-Chloro-1 -benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-phenylmethyl)- pentamethylenJ-S^-dihydro-i H-2,9-diazafluoren}

(106) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 _l 1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(107) 2-lsobutyryl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3, 4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (108) 2-Propionyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

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(109) 2-Cyclopentylcarbonyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(110) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (111) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1.1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)m ethyl)-pentamethylen]-

3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(112) 2-lsobutyryl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(113) 2-Propionyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(114) 2-(1-Benzothien-3-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(115) 2-Cyclopentylcarbonyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (116) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(117) 2-(3-Chloro-1-benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3- fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(118) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(119) 2-lsobutyryl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(120) 2-Propionyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3, 4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (121) 2-(1-Benzothien-3-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(122) 2-Cyclopentylcarbonyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chloropheny l)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(123) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(124) 2-(3-Chloro-1 -benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4- chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(125) 2-Cyclopentylcarbonyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (126) 2-[(3-Methoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}

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(127) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(128) 2-[5-Methylbenzothien-2-ylcarbonyl]-{1 -1-[3-(dimethylamino-(3-fIuorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (129) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)methyl)-p ^' entamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-methylbutan-1-on

(130) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3 ,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-phenylpropan-1-on

(131) 2-(3-phenylpropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(132) 2-[(3-Bromphenyl)acetyl]-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(133) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (134) 1 -{1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3, 4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-methylbutan-1-on

(135) (3-Phenylpropanoyl)-1-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(136) 2-[(3-Methoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(137) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylιnethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(138) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydr o-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-methylbutan-1-on (139) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-ethylbutan-1-on

(140) 2-[(3-Methoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(141) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

(142) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fIuorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3 ,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-phenylpropan-1-on

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder

Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.

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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivates. Die erfindungsgemäßen Substanzen können nach folgendem Syntheseschema hergestellt werden:

wobei Y H oder Trimethylsilyl bedeutet.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden Ketone der allgemeinen Formel A mit Heteroaromaten der allgemeinen Formel B unter Zugabe von Säure oder deren Trimethylsilylester, beispielsweise Trifluormethansulfonsäure- trimethylsilylester, Essigsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Diethylether oder Nitromethan, umgesetzt.

Für die Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel A schützt man die Ketofunktion von 4-Oxo-cyclohexancarbonsäureester,

wobei E für einen Ci- ₆ -Alkylrest, vorzugsweise Ethyl, steht, nach dem Fachmann bekannten Methoden,

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wobei S ¹ und S ² jeweils für eine Schutzgruppe stehen, vorzugsweise einen Ring bilden und zusammen für -CH2-CH ₂ - stehen. Der Ester C wird mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid zum Aldehyd D

reduziert. Durch Zugabe eines Amins der allgemeinen Formel R ³ R ⁴ NH und eines Cyanids, beispielsweise KCN oder NaCN, wird der Aldehyd D unter Zugabe einer Säure, beispielsweise Salzsäure, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, zum Nitril E umgesetzt.

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E

Das Nitril E wird mit einem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel R ² MgHaI ₁ wobei HaI für Br, Cl oder I steht, oder einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel R ² Li in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel F umgesetzt.

Die Schutzgruppen werden nach den üblichen Methoden abgespalten, wobei man das Keton A erhält.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel B sind entweder kommerziell erhältlich, ihre Herstellung ist aus dem Stand der Technik bekannt oder in für den Fachmann offensichtlicher Weise aus dem Stand der Technik abgeleitet worden. Insbesondere relevant sind hierfür die folgenden Zitate: Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Campaigne et al., J. Heterocycl. Chem., 2, 1965, 231-235; Efange et al., J. Med. Chem., 41 , 1998, 4486 - 4491 ; Ellingboe et al., J. Med. Chem., 35, 1992, 1176-1183; Pearson et al., Aust. J. Chem., 44, 1991 , 907-917; Yokohama et al., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 2391-2398; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1 , 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412.

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Die gegebenenfalls bei den Synthesen anfallenden Diastereomeren können nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Trennung von Diastereomeren getrennt werden, z. B. durch Chromatographie, insbesondere an Kieselgel, Normalphase oder Umkehrphase. Besonders geeignet zur Trennung der Diastereomeren ist RP-HPLC (mobile Phase Acetonitril/Wasser oder Methanol/Wasser).

Spirocyclische Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I, bei denen X NR ¹⁷ und R ¹⁷ COR ¹² oder SO2 R ¹² bedeutet, können durch die Umsetzung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen X NH bedeutet, durch Umsetzung mit einem Anhydrid oder einem Säurechlorid unter Zugabe einer Base, beispielsweise Triethylamin, erhalten werden. Vorzugsweise findet diese Reaktion unter Mikrowelleneinstrahlung statt.

Spirocyclische Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I ₁ bei denen X SO oder SO2 bedeuten, können durch Umsetzung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen X S bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise H2O2, erhalten werden.

Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Substanzen nicht nur an den μ- Opioid-Rezeptor binden, sondern auch die Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahme hemmen. Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben eine antidepressive und anxiolytische Wirkung, sind jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerz (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley 2002, S. 265-284)

Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes spirocyclisches Cyclohexan-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivat

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gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße spirocyclische Cyclohexan-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Haut- penetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom

Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. üblicherweise werden 0,005 bis 20 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen spirocyclisches Cyclohexan-Derivats appliziert.

Das Arzneimittel kann ein erfindungsgemäßes spirocyclisches Cyclohexan-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexand-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Anxiolyse.

Die substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivates der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.

Beispiele:

Synthese der Ketone 11 - 16

Die Ketone 11 - 16 wurden in einer fünfstufigen Synthese aus 4-Oxo- cyclohexancarbonsäureethylester hergestellt.

1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure-ethylester 2

4-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester 1 (52,8 g, 0,31 mol, Merck, Bestell-Nr. 814249), Ethylenglykol (67,4 g, 1 ,08 mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,7 g) in Toluol (160 ml) wurden 20 h bei RT gerührt, die Reaktionslösung in Diethylether (300 ml) gegossen und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet i. Vak. eingeengt und die verbliebene farblose Flüssigkeit ohne Reinigung weiter verarbeitet. Ausbeute: 66,5 g (100 %) ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,24 (t, 3 H); 1 ,53 (m, 2 H); 1 ,76 (m, 4 H); 1 ,92 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 4,11 (q, 2 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,28 (q); 26,32 (t); 33,76 (t); 41 ,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (S).

1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbaldehyd 3

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Eine Lösung aus 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäureethylester 2 (32,13 g, 150 mmol) in absol.Toluol (160 ml) wurde bei -70 bis -65 ⁰ C unter Argon tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid (1 ,5 M Lösung in Toluol, 102 ml, 153 mmol) versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wurde der Ansatz bei -70 bis -60 ⁰ C durch Zugabe von Methanol (80 ml) gequencht. Die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) versetzt und die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt. Das Kiesegur wurde zweimal mit Essigester gewaschen, die wäßrige Lösung abgetrennt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 24,01 g (94 %), gelbes öl

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,54 (m, 2 H); 1 ,74 (m, 4 H); 1 ,91 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 9,60 (S, 1 H). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,35 (t); 33,37 (t); 48,18 (d); 64,30 (t); 107,89 (d); 203,51 (s).

Dimethylamino-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-acetonitril 4

Zu einem Gemisch aus 4N Salzsäure (37 ml) und Methanol (22 ml) wurde unter

Eiskühlung 40-proz. wässrige Dimethylaminlösung (85 ml, 0,67 mol), 1 ,4-Dioxa-spiro- [4.5]decan-8-carbaldehyd 3 (240 g, 0,141 mol) und Kaliumcyanid (22,05 g, 0,338 mol) addiert. Die Mischung wurde 4 d bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nach Zugabe von Wasser (80 ml) mit Diethylether (4 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und das

Produkt als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 25,2 g (81 %)

Schmelzpunkt: 48-51 ⁰ C.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,23 - 2,03 (m, 9 H); 2,28 (s, 6 H); 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,67 (t); 27,93 (t); 33,87 (t); 36,94 (d); 41 ,90 (q); 64,30 (t); 64,36

(t); 108,33 (d); 115,94 (S).

[(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-fluorphenyl-methyl]-dimethyla min 5 (R ³ = 4-

Fluorphenyl)

Eine 1M Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (220 ml, 220 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4

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(19,89 g, 88 mmol) in absol. THF (160 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und eingeengt. Ausbeute: 31 g (>100 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,68 (t); 28,11 (t); 34,43 (t); 34,55 (t); 37,37 (d); 41 ,68 (q); 64,12 (t); 73,65 (d); 108,88 (d); 114,23 (d); 114,44 (d); 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s); 162,78 (S).

[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl-methyl]-dimeth yl-amin 6 (R ³ = 3-

Fluorphenyl)

Eine 1 M Lösung von 3-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (208 ml, 208 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4 (23,45 g, 104 mmol) in absol. THF (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 30,33 g (99 %).

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,12 (m, 1 H); 1 ,26 (m, 1 H); 1,46 - 1 ,81 (m, 7 H); 2,10 (s, 6 H); 3,10 (d, 1 H); 3,90 (m, 4 H); 6,85 (m, 3 H); 7,27 (m, 1 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,80 (t); 28,08 (t); 34,48 (t); 34,45 (t); 34,59 (t); 37,26 (d); 41 ,71 (q); 64,19 (t); 74,04 (t); 108,91 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d); 124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161 ,15 (s); 163,58 (s).

[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl-methyl]-dimethyl-amin 7 (R ³ = Phenyl) Eine 25-proz. Lösung von Phenylmagnesiumchlorid (144 ml, 262.5 mmol) in THF wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4 (23,56 g, 105 mmol) in absol. THF (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) addiert und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na∑SCu) und eingeengt.

GRA3323 PCT.doc

Ausbeute: 28,9 g (100 %).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 27,05; 28,13; 34,48, 34,57; 36,94 (s); 41 ,64 (q); 64,15 (d); 74,33

(d); 109,02 (s); 126,70 (s); 127,49 (s); 129,12 (s); 136,57 (s).

[1-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-phenyl-propyl]-dimethyla min 8 (R ³ = Phenethyl) Eine 1 M Lösung von Phenylethylmagnesiumchlorid in THF (242 ml, 242 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4 (21 ,93 g, 97 mmol) in absol. THF (180 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit

Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 34 g (>100 %). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 27,43 (t); 28,95 (t); 29,42 (t); 34,82 (t); 35,40 (t); 38,76 (d); 41 ,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s).

[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimeth ylamin 9 (R ³ = 2-

Thiophen)

Eine 1 M Lösung von Thiophen-2-yl-magnesiumbromid in THF (20 ml, 20 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4

(2,24 g, 10 mmol) in absol. THF (10 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur

Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte

Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und mit Diethylether

(3 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 2,8 g (100 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 27,72; 27,88; 34,27; 39,28; 41 ,10; 64,11 ; 68,89; 108,88; 123,55;

125,88; 127,53; 139,50.

[(4-Chlorphenyl)-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-methyl]-dimethyl-amin 10 (R ³ = 4- Chlorphenyl)

Eine 1 M Lösung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid in Ether (200 ml, 200 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4 (22,43 g, 100 mmol) in absol. Ether (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur

GRA3323 PCT.doc

Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 30,9 g (100 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,65; 28,11 ; 34,46; 34,60; 37,28; 41 ,76; 64,17; 73,80; 108,88; 127,72; 129,53; 132,39; 135,33.

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon 11 (R ³ = 4-Fluorphenyl) Das Rohprodukt des Ketals 5 (26 g, 88 mmol) wurde in Wasser (40 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (59 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 21 ,36 g (98 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 28,90 (t); 30,48 (t); 37,00 (t); 40,49 (t); 40,72 (t); 41 ,79 (q); 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131 ,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211 ,44 (s).

4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon 12 (R ³ = 3-Fluorphenyl)

Das Ketal 6 (30,3 g, 103 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 22,4 g (87 %) Schmelzpunkt: 72-75 ⁰ C.

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41 ,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71 ; 129,03; 129,11 ; 139,00; 139,06; 161 ,16; 163,60; 211 ,40 (s).

4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexanon 13 (R ³ = Phenyl)

Das Ketal 7 (28,9 g, 0,105 mol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure

(64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit

GRA3323 PCT.doc

Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloses öl isoliert. Ausbeute: 18,2 g (75 % ) ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,20 (1 H ₁ m); 1 ,33 (1 H, m); 1 ,74 (1 H, m); 2,17 (6 H, s, N(CH ₃ ) ₂ ); 2,70 (6 H, m); 3,10 (1 H, d, C ₈ -H); 7,07 (2 H, m, C _arom -H); 7,23 (3 H, m, C _aro m-H). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 29,13 (t); 30,56 (t); 36,90 (d); 40,61 (t); 40,82 (t); 41 ,89 (q); 73,79 (d); 127,05 (d); 127,67 (d); 129,00 (d); 136,13 (s); 211 ,79 (s).

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon 14 (R ³ = Phenethyl)

Das Rohprodukt des Ketals 8 (29,6 g, 97 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloses öl isoliert. Ausbeute: 16,9 g (58 % )

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 29,40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41 ,01 (t); 41,23 (q); 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211 ,70 (s).

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanon 15 (R ³ = 2-Thiophen)

Das Ketal 9 (2,80 g, 10 mmol) wurde in Wasser (4,4 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (6,4 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 10 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als öl isoliert. Ausbeute: 1 ,79 g (75 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 30,02; 30,18; 38,84; 40,29; 39,28; 41,17; 68,24; 123,88; 126,01 ; 126,34; 138,77; 211,49.

4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanon 16 (R ³ = 4-Chlorphenyl) Das Ketal 10 (30,98 g, 100 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit

GRA3323 PCT.doc

5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als öl isoliert.

Ausbeute: 21,9 g (82 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 28,88; 30,45; 36,89; 40,49; 40,74; 41 ,83; 73,12; 127,87; 130,16;

132,75; 134,70; 211 ,35.

Synthese der 1 ,1-[3-(Dimethylaminoarylmethyl)-pentamethylen]3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-Derivate

11 - 16 17 - 22

1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren (R ³ = 4-Fluorphenyl) 17

Das Keton 11 (250 mg, 1 ,0 mmol) und Tryptamin (161 mg, 1 ,0 mmol, Acros, Bestell- Nr. 18612) wurden in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (10 ml) aufgenommen, TFA (1 ml) addiert und 3 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und CH ₂ CI ₂ (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Das verbliebene öl wurde in EtOH (5 ml) gelöst, wobei die Spiroverbindung über Nacht im Kühlschrank auskristallisierte. Ausbeute: 260 mg (62 %) Schmelzpunkt: 120-130 ⁰ C

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,19; 24,69; 25,86; 36,50; 36,79; 38,39; 39,26; 41 ,58; 52,24; 74,30; 108,33; 110,49; 114,34; 114,55; 118,04; 119,20; 121 ,34; 127,44; 130,40; 132,34; 135,26; 140,59; 160,45; 162,87.

GRA ₃₃ 2 ₃ PCT.doc

1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3, 4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren (R ³ = 3-Fluorphenyl) 18

Das Keton 12 (249 mg, 1 mmol) und Tryptamin (160 mg, 1 mmol, Acros, Bestell-Nr. 18612) wurden in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die

Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (10 ml) aufgenommen,

TFA (1 ml) addiert und 2 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und

CH ₂ CI ₂ (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige

Phase zweimal mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der verbliebene

Rückstand wurde aus EE/Hexan umkristallisiert.

Ausbeute: 170 mg (43 %)

Schmelzpunkt: 226-229 ⁰ C

¹³ C-NMR (DMSO-de): 23,77; 24,23; 32,97; 33,19; 35,89; 38,14; 40,78; 57,02; 72,79; 104,87; 111 ,12; 113,74; 115,15; 115,35; 117,87; 118,70; 121 ,52; 124,95; 125,46;

129,45; 134,77; 135,72; 138,35; 158,02; 160,49; 162,89.

1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydr o-1 H-2,9- diazafluoren (R ³ = Phenyl) 19 Das Keton 13 (1 ,15 g, 5 mmol) und Tryptamin (0,80 g, 5 mmol, Acros, Bestell-Nr. 18612) wurden in MeOH (50 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (20 ml) aufgenommen, TFA (5 ml) addiert und 2 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und CH ₂ CI ₂ (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit

Wasser gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde aus EE/Hexan umkristallisiert und anschließend durch Flashchromatographie mit MeCN/MeOH/0,5M NH ₄ CI (9:1 :1 ) gereinigt. Ausbeute: 0,84 g (45 %), 1 Diastereomer Schmelzpunkt: 182-184 ⁰ C

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,17; 24,92; 25,84; 36,48; 36,76; 38,14; 39,24; 41 ,53; 52,24; 74,96; 108,24; 110,48; 118,00; 119,14; 121 ,27; 126,75; 127,43; 127,55; 129,20; 135,24; 136,44; 140,68.

GRA3323 PCT.doc

1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9- diazafluoren Citrat (R ³ = Phenethyl) 20

Das Keton 14 (259 mg, 1 ,0 mmol) und Tryptamin (161 mg, 1 ,0 mmol, Acros, Bestell-

Nr. 18612) wurden in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (10 ml) aufgenommen,

TFA (1 ml) addiert und 3 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und

CH ₂ CI ₂ (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige

Phase zweimal mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit

Wasser gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Das verbliebene öl wurde in EtOH (5 ml) gelöst, 1 ,5M Zitronensäure in EtOH (1 ml) addiert und i. Vak. eingeengt. Die Spiroverbindung kristallisierte beim Durcharbeiten mit Acetonitril.

Ausbeute: 458 mg (77 %)

Schmelzpunkt: 130-135 ⁰ C

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,25; 25,22; 26,31 ; 29,41 ; 35,38; 35,46; 36,40; 36,96; 39,32; 39,84; 40,84; 41 ,06; 41 ,22; 52,09; 68,11 ; 108,26; 110,52; 111 ,03; 118,00; 119,15;

121 ,29; 125,57; 127,44; 128,17; 128,23; 128,43; 128,87; 135,26; 140,69; 142,73.

1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(thiophen-2-yl)-methyl)-pentamethylen]-3, 4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren (R ³ = 2-Thiophen) 21 Das Keton 15 (474 mg, 2 mmol) und Tryptamin (320 mg, 2 mmol, Acros, Bestell-Nr.

18612) wurden in MeOH (20 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die

Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (10 ml) aufgenommen,

TFA (2 ml) addiert und 4 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und

CH ₂ CI ₂ (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit

Wasser gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Das verbliebene öl wurde in EtOH (5 ml) gelöst, wobei die Spiroverbindung über Nacht im Kühlschrank auskristallisierte.

Ausbeute: 258 mg (27 %) Schmelzpunkt: 167-168 ⁰ C

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,19; 25,60; 25,71 ; 36,43; 36,62; 39,26; 40,56; 41 ,08; 52,20;

69,78; 108,24; 110,50; 118,00; 119,15; 121 ,30; 123,73; 126,00; 126,46; 127,40;

135,25; 139,51 ; 140,61.

GRA332 ₃ PCT.doc

1 , 1 -[3-(4-Chlorphenyl-(dimethylamino)-methyl)-pentamethylen]-3, 4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren (R ³ = 4-Chlorphenyl) 22

Das Keton 16 (264 mg, 1 mmol) und Tryptamin (161 mg, 1 mmol, Acros, Bestell-Nr. 18612) wurden in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (10 ml) aufgenommen, TFA (1 ml) addiert und 3 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und CH ₂ ö2 (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Das verbliebene öl wurde in EtOH (5 ml) gelöst, wobei die Spiroverbindung über Nacht im Kühlschrank auskristallisierte. Ausbeute: 191 mg (47 %) Schmelzpunkt: 102-104 ⁰ C

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,18; 24,62; 25,79; 36,46; 36,76; 38,26; 39,25; 41 ,59; 52,22; 74,39; 108,32; 110,48; 118,02; 119,18; 121 ,33; 127,42; 127,78; 130,36; 132,45; 135,15; 135,25; 140,55.

Synthese der {1 ,1 -[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren-2-yl}methanone

Cyclohexyl{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-methyl)-pentamethylen] -3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-2-yl}methanon (R ³ = 4-Fluorphenyl, R ¹⁷ = Cyclohexyl) 23 1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3, 4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren 17 (75 mg, 0,19 mmol) gelöst in Acetonitril (2 ml) wurde im Mikrowellenglas vorgelegt und mit Cyclohexancarbonsäurechlorid (35 mg, 0,24

GRA3323_PCT.doc

mmol), N-Ethyl-diisopropylamin (31mg, 0,24 mmol) und mit DMAP (2mg, 0,02 mmol) für 10 min. bei 12O ⁰ C in der Mikrowelle bestrahlt.

Die entstandene Suspension wurde mit ges. Nathumhydrogencarbonat-Lsg. gequencht und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über

Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte durch Flashchromatographie mit Essigester/Hexan (2 : 1 mit 5% Triethylamin). Ausbeute: 73 %

1 H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) 0,88 - 1 ,18 (m, 5 H) 1 ,19 - 1 ,34 (m, 2 H) 1 ,35 - 1 ,45 (m, 2 H) 1 ,46 - 1 ,55 (m, 1 H) 1 ,55 - 1 ,78 (m, 5 H) 1 ,77 - 1 ,90 (m, 1 H) 2,07 (s, 7 H) 2,55 - 2,68 (m, 3 H) 2,70 - 2,84 (m, 1 H) 2,87 - 3,06 (m, 2 H) 3,64 - 3,89 (m, 2 H) 6,92 - 6,93 (m, 1 H) 6,96 - 7,05 (m, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,24 - 7,33 (m, 2 H) 10,69 (s, 1 H)

Phenyl{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-methyl)-pentamethylen] -3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren-2-yl}methanon (R ³ = 4-Fluorphenyl, R ¹⁷ = Phenyl) 24 1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3, 4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren 17 (75 mg, 0,19 mmol) gelöst in Acetonitril (2 ml) wurde im Mikrowellenglas vorgelegt und mit Benzoylchlorid (33 mg, 0,24 mmol), N-Ethyl- diisopropylamin (31mg, 0,24 mmol) und mit DMAP (2mg, 0,02 mmol) für 10 min. bei 120 ⁰ C in der Mikrowelle bestrahlt.

Die entstandene Suspension wurde mit ges. Nathumhydrogencarbonat-Lsg. gequencht und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte durch Flashchromatographie mit Essigester/Hexan (2 : 1 mit 5% Triethylamin). Ausbeute: 98 %

1 H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) 1 ,09 - 1 ,29 (m, 3 H) 1 ,45 - 1 ,57 (m, 1 H) 1 ,77 - 1 ,91 (m, 2 H) 1 ,91 - 2,00 (m, 1 H) 2,05 - 2,20 (m, 7 H) 2,78 - 3,03 (m, 3 H) 3,03 - 3,18 (m, 1 H) 3,44 - 3,66 (m, 2 H) 6,93 (t, J=7,18 Hz, 1 H) 7,03 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 7,09 - 7,20 (m, 4 H) 7,26 (dd, J=7,93, 5,67 Hz, 2 H) 7,30 (dd, J=17,37, 8,31 Hz, 2 H) 7,39 (t, J=7,55 Hz, 3 H) 7,48 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 10,80 (s, 1 H)

GRA3323 PCT.doc

Synthese der 1,1-[3-(Dimethylamino-(aryl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol-Derivate

16 - 22 25-30

1 ,1 -[3-(Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol (R ³ = 4-Fluorphenyl) 25

Keton 11 (250 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, Bestell- Nr. 14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2:1) gereinigt. Ausbeute: 113 mg (29 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 22,87; 24,75; 26,21 ; 36,02; 38,45; 41 ,08; 60,02; 72,62; 74,75; 107,44; 110,98; 114,65; 114,85; 118,36; 119,76; 121 ,83; 127,35; 130,70; 132,87; 135,78; 139,24; 160,77; 163,19.

1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol Citrat (R ³ = 3-Fluorphenyl) 26

Keton 12 (498 mg, 2 mmol) und das Tryptophol (322 mg, 2 mmol, Acros, Bestell-Nr.

14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und mit

Trifluormethansulfonsäure (0,18 ml, 2,028 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, in 2N

NaOH (5 ml) und Methylenchlorid (10 ml) aufgenommen und 30 min nachgerührt.

GRA3323 PCT.doc

Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 460 mg (58 %), poröser Feststoff, 2 Diastereomere ¹³ C-NMR (DMSO-de): 20,95; 22,21 ; 22,40; 29,64; 29,75; 31 ,00; 34,07; 41 ,10; 43,12; 58,86; 65,03; 71,66; 71,88; 72,05; 73,29; 104,93; 110,74; 114,03; 114,23; 115,69; 115,85; 117,52; 117,79; 118,20; 120,37; 120,49; 125,53; 126,26; 129,61 ; 129,68; 135,22; 135,33; 137,29; 139,26; 139,66; 160,57; 162,99; 170,94; 174,85.

1 ,1-[3-(Dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol Citrat (R ³ = Phenyl) 27

Keton 13 (462 mg, 2 mmol) und das Tryptophol (322 mg, 2 mmol, Acros, Bestell-Nr.

14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und mit

Trifluormethansulfonsäure (0,18 ml, 2,03 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 6 h bei

RT gerührt, 2N NaOH (5 ml) zugegeben und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 740 mg (99 %), poröser Feststoff, 2 Diastereomere

Der Feststoff wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und mit Citronensäure (2 mmol) versetzt.

Im Kühlschrank setzte sich ein öl ab, die Lösung wurde dekantiert und der Rückstand mit Ether versetzt. Dabei fiel ein farbloser Niederschlag aus, der abgesaugt und getrocknet wurde.

Ausbeute: 431 mg (38 %), 2 Diastereomere

Schmelzpunkt: 162-165 ⁰ C

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 22,55; 22,93; 24,77; 25,59; 25,85; 34,68; 35,08; 37,89; 41,65; 42,72; 59,67; 59,82; 72,34; 72,58; 73,20; 75,05; 107,03; 110,65; 117,98; 118,09;

119,39; 121 ,46; 126,36; 126,72; 127,02; 127,16; 127,53; 127,78; 129,18; 129,43;

135,19; 135,44; 136,60; 137,57; 138,45; 139,03.

1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = Phenethyl) 28

Keton 14 (259 mg, 1 ,0 mmol) und Tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, Bestell-Nr. 14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1N NaOH (10 ml) und CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt.

GRA3323 PCT.doc

Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2:1) gereinigt. Ausbeute: 187 mg (46 %), gelbes öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 22,59; 25,04; 26,42; 29,36; 35,36; 35,77; 35,84; 39,19; 41 ,23; 59,73; 68,08; 72,20; 107,00; 110,68; 118,07; 119,37; 121 ,45; 125,54; 127,01 ; 128,15; 128,22; 135,45; 138,98; 142,75.

1 ,1-[3-(Dimethylamino-(thiophen-2-yl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol (R ³ = 2-Thiophen) 29

Keton 15 (237 mg, 1 mmol) und das Tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, Bestell-Nr.

14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit

Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt.

Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der

Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1:2) gereinigt. Ausbeute: 241 mg (63 %), poröser Feststoff

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 22,61 ; 23,60; 24,32; 33,37; 33,46; 36,41 ; 41 ,81 ; 59,82; 60,43;

65,77; 72,34; 72,84; 107,13; 110,72; 118,07; 119,40; 121 ,50; 123,88; 126,23;

126,42; 126,63; 135,37; 138,77; 140,10.

1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol (R ³ = 4-Chlorphenyl) 30

Keton 16 (265 mg, 1 mmol) und das Tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, Bestell-Nr.

14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit

Methansulfonsäure (106 mg, 1,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt.

Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 404 mg (99 %), poröser Feststoff

GRA3323 PCT.doc

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 22,54; 23,10; 24,38; 25,80; 33,95; 34,16; 34,70; 35,65; 37,95; 41 ,74; 42,23; 59,68; 59,80; 71 ,10; 72,29; 74,48; 107,06; 110,66; 118,10; 121 ,49; 121 ,62; 127,00; 127,75; 127,96; 130,33; 132,40; 135,32; 135,45; 138,87.

Synthese der 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(aryl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-Derivate

(5-Fluor-3-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)essigs äure-ethylester 34

32 34

5-Fluorisatin 32 (10 mmol, Lancaster, Bestell-Nr. 14553) wurde in einem Gemisch aus Ethanol/Pyridin/Essigsäure (50 ml, 15 : 5 : 2) gelöst, mit Ethyl-kaliummalonat 33 (1 ,87 g, 11 mmol) versetzt und 14h unter Rückfluß erhitzt. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels DC (Eluent: Ethylacetat/Hexan 1 : 1) kontrolliert. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und mit Wasser (50 ml) ausgeschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat (je 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 2N HCl (50 ml) gewaschen, über Na ₂ SC>4 getrocknet und im Vakuum auf 20 ml eingeengt. Zu der Lösung wurde solange Hexan zugegeben, bis Kristallisation des Produktes einsetzte.

GRA3323 PCT doc

Zur Vervollständigung der Kristallisation wurde der Ansatz 12 h auf 10 ⁰ C gekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 89 % Schmelzpunkt: 133-135°C

2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)ethanol 31

34 31

Das Aldolprodukt 34 (10 mmol) wurde unter Ar-Atmosphäre in absolutem THF (20 ml) gelöst. Der Ansatz wurde anschließend unter Wasserbadkühlung mit BH ₃ XTHF (40 ml, 1 M Lösung, 40 mmol) versetzt und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels DC überwacht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung zu einer Mischung aus Ethylacetat (50 ml) und H ₂ O (50 ml) gegeben. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat (je 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na ₂ SO ₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Ethylacetat filtriert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Produkt als ausreichend reines öl vor und kristallisierte spontan.

Die ¹ H-NMR-Daten entsprachen der Literatur: T. V. RajanBabu, B. L. Chendard, M. A. Petti, J. Org. Chem. 1986, 51, 1704 - 1712.

6-Fluor-1,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentam ethylen]-1, 3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = 4-Fluorphenyl) 35

Keton 11 (249 mg, 1,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 31 (179 mg, 1 ,0 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 , 1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.

GRA3323 PCT.doc

Ausbeute: 214 mg (52 %), poröser Feststoff

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 22,37; 22,97; 23,07; 25,04; 33,51 ; 34,11 ; 34,78; 42,02; 59,68; 71 ,13; 72,99; 103,10; 103,33; 107,62; 107,66; 109,66; 109,92; 111 ,19; 111 ,29; 114,63; 114,84; 127,00; 130,79; 131 ,88; 133,04; 140,67; 156,52; 159,05; 160,78; 163,22.

6-Fluor-1 , 1 -[3-(dimethylarnino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = 3-Fluorphenyl) 36

Keton 12 (249 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 31 (179 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der

Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1:2) gereinigt.

Ausbeute: 213 mg (52 %), poröser Feststoff

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 22,37; 23,10; 24,71 ; 33,68; 33,81 ; 34,48; 42,01 ; 59,68; 71 ,05;

72,91 ; 103,11; 103,34; 107,57; 107,61 ; 109,59; 109,86; 111 ,25; 111 ,35; 113,97;

114,19; 115,97; 116,17; 125,10; 127,04; 127,13; 129,26; 129,34; 131 ,90; 140,01 ; 140,07; 140,75; 156,72; 159,05; 161 ,47; 163,92.

6-FluoM , 1 -[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol (R ³ = Phenyl) 37

Keton 13 (231 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 31 (179 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1N NaOH (10 ml) und

CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.

Ausbeute: 215 mg (55 %), poröser Feststoff

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 22,40; 22,74; 23,07; 25,47; 34,31 ; 34,51 ; 34,95; 42,68; 59,69;

72,63; 73,15; 103,03; 103,25; 107,56; 107,61 ; 109,50; 109,76; 111 ,27; 111 ,36;

126,86; 126,96; 127,28; 127,92; 129,60; 131 ,82; 137,78; 140,59; 156,67; 159,00.

GRA3323 PCT.doc

6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = 4-Chlorphenyl) 38

Keton 16 (265 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 31 (179 mg, 1 ,0 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der

Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch

Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.

Ausbeute: 160 mg (37 %), poröser Feststoff

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 22,38; 22,91; 25,00; 26,91; 33,89; 34,10; 34,65; 42,02; 42,23;

59,69; 71 ,27; 72,97; 103,09; 103,32; 107,64; 107,69; 109,68; 109,95; 111 ,27;

111,37; 126,98; 127,08; 128,10; 130,75; 131 ,89; 132,98; 135,88; 140,60; 156,73;

159,06.

Synthese der 3,6-Dimethyl-1,1-[3-(dimethylamino-(aryl)-methyl)- pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-Derivate

Die Synthese des 1-(5-Methyl-1 H-indol-3yl)propan-2-ols 39 erfolgte analog der bei S. J. Garden, R. B. da Silva and A. C. Pinto in Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412 Methode.

GRA3323 PCT.doc

3-Hydroxy-5-methyl-3-(2-oxo-propyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on 47

45 47

5-Methylisatin 45 (10 mmol, Lancaster, Bestell-Nr. 8009) wurde in Aceton 46 (50 ml) gelöst, mit K2CO3 (138 mg, 1 mmol) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels DC (Eluent: Ethylacetat) kontrolliert. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung im Vakuum auf 40 ml eingeengt, wobei das Produkt aus der resultierenden Lösung auszufallen begann. Zur Vervollständigung der Fällung wurde die Lösung über Nacht im Kühlschrank auf ca. 10 ⁰ C gekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Weiteres Reaktionsprodukt konnte isoliert werden, indem das Aceton vollständig entfernt und der verbleibende Rückstand in Ethylacetat gelöst wurde. Der bei anschließender Fällung mit Hexan gebildete Feststoff wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 74 % Schmelzpunkt: 158 ⁰ C

1 -(5-Methyl-1 AV-indol-3-yl)propan-2-ol 39

47 39

Das Aldolprodukt 47 (10 mmol) wurde unter Ar-Atmosphäre in absolutem THF (20 ml) gelöst. Der Ansatz wurde anschließend unter Wasserbadkühlung mit

BH ₃ XTHF (30 ml, 1M Lösung, 30 mmol) versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde durch DC überwacht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung zu einer Mischung aus Ethylacetat (50 ml) und H ₂ O (50 ml) gegeben. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase zweimal mit

GRA3323 PCT.doc

Ethylacetat (je 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na ₂ SO ₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Ethylacetat filtriert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde durch eine säulenchromatische Reinigung an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan: 1 : 2) aufgereinigt. Ausbeute: 78 %

3,6-Dimethyl-1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = 4-Fluorphenyl) 40 Keton 11 (249 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 39 (189 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH ₂ CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der

Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch

Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2:1) gereinigt.

Ausbeute: 209 mg (50 %), poröser Feststoff

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 22,13; 22,35; 23,50; 24,87; 25,77; 26,00; 26,21 ; 26,75; 27,34;

30,30; 30,61 ; 33,68; 34,28; 35,42; 36,08; 38,29; 38,45; 42,04; 42,07; 42,52; 42,62; 65,65; 65,75; 72,92; 74,68; 77,44; 107,61 ; 110,62; 114,55; 114,58; 114,78; 115,07;

118,06; 118,17; 123,12; 123,30; 127,49; 128,88; 130,73; 130,81 ; 130,97; 131 ,04;

132,80; 132,86; 132,89; 134,14; 134,30; 139,65; 160,75; 163,17.

3,6-Dimethyl-1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = 3-Fluorphenyl) 41

Keton 12 (249 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 39 (189 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 277 mg (65 %), poröser Feststoff

GRA3323 PCT.doc

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 21 ,55; 21 ,80; 22,02; 23,35; 25,25; 30,05; 33,21 ; 33,87; 34,90;

35,49; 38,01 ; 41 ,71 ; 42,10; 42,18; 65,43; 71 ,24; 72,57; 73,33; 74,70; 107,32; 110,32;

113,84; 114,04; 115,87; 116,07; 117,76; 122,81 ; 122,93; 125,00; 126,69; 128,60;

129,07; 129,16; 133,87; 138,97; 140,04; 140,09; 161 ,27; 163,70.

3,6-Dimethyl-1 , 1 -[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol Citrat (R ³ = Phenyl) 42

Keton 13 (231 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 39 (189 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure (0,09 ml, 1 ,014 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 2N

NaOH (2 ml) zugegeben und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Das verbleibende öl wurde in Ethanol (3 ml) gelöst und mit Citronensäure (1,2 mmol) versetzt. Da kein Feststoff auskristallisierte, wurde die Lösung eingeengt, mit Acetonitril (20 ml) aufgekocht und die entstandenen Kristalle abgesaugt.

Ausbeute: 160 mg (27 %), 2 Diastereomere

Schmelzpunkt: 245-250 ⁰ C

¹³ C-NMR (DMSO-de): 20,77; 21 ,22; 21 ,77; 22,22; 22,63; 27,88; 29,66; 31 ,01 ; 31 ,98; 32,22; 36,69; 40,94; 43,55; 64,65; 65,49; 71 ,66; 72,34; 104,72; 110,39; 117,13;

121 ,80; 126,36; 126,46; 127,24; 127,75; 129,29; 133,85; 139,89; 170,90; 175,48.

3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 , 3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = Phenethyl) 43 Keton 14 (259 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 39 (189 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1N NaOH (10 ml) und CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2:1) gereinigt. Ausbeute: 159 mg (37 %), poröser Feststoff

GRA3323 PCT.doc

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 21 ,93; 24,95; 26,41 ; 29,42; 30,06; 34,13; 35,38; 35,58; 38,09; 39,29; 41 ,21 ; 65,42; 68,11 ; 68,26; 72,51 ; 107,13; 110,32; 117,84; 122,81 ; 125,56; 127,22; 128,18; 128,21 ; 128,56; 134,03; 139,40; 142,85; 142,89.

S.e-Dimethyl-i .i-IS-Cdimethylamino^-chlorphenyO-methyO-pentamethylenl-i ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = 4-Chlorphenyl) 44

Keton 16 (265 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 39 (189 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH ₂ Ck (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 300 mg (68 %), poröser Feststoff

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 21 ,55; 22,01 ; 23,39; 24,59; 25,43; 25,82; 27,03; 29,99; 30,04; 30,29; 33,39; 33,86; 33,95; 34,84; 35,00; 35,80; 37,76; 37,98; 41 ,65; 41 ,71 ; 42,22; 42,33; 65,36; 65,43; 71 ,25; 72,57; 73,39; 74,43; 107,14; 107,33; 110,29; 117,72; 122,81 ; 123,01 ; 126,61 ; 127,20; 127,69; 128,56; 130,37; 132,40; 132,80; 133,86; 134,02; 135,27; 135,38; 135,81 ; 138,82; 139,29.

Synthese der 6-Fluor-3-methyl-1,1-[3-(dimethylamino-(aryl)-methyl)- pentamethylen]-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-Derivate

5-Fluor-3-hydroxy-3-(2-oxo-propyl)-1 ,3-dihydroindol-2-on 48

GRA ₃₃ 23 PCT.doc

5-Fluorisatin 32 (10 mmol, Lancaster, Bestell-Nr. 14553) wurde in Aceton 46 (50 ml) gelöst, mit K ₂ CCb (138 mg, 1 mmol) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels DC (Eluent: Ethylacetat) kontrolliert. Zur Aufarbeitung wurde das Aceton vollständig im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und über Kieselgel mit Ethylacetat filtriert. Das Filtrat wurde auf 20 ml eingeengt und bis zur einsetzenden Fällung mit Hexan versetzt. Zur Vervollständigung der Fällung wurde die Lösung über Nacht im Kühlschrank auf ca. 10 ⁰ C gekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Hexan (1 : 4) umkristallisiert. Ausbeute: 90 % Schmelzpunkt: 153-155°C

Die ¹ H-NMR-Daten entsprachen der Literatur: G. K. Jnaneshwara, V. H. Deshpande, Synthetic Commun. 1999, 29, 20, 3627 - 3633.

1 -(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)propan-2-ol 49

Das Aldolprodukt 48 (10 mmol) wurde unter Ar-Atmosphäre in absolutem THF (20 ml) gelöst. Der Ansatz wurde anschließend unter Wasserbadkühlung mit BH ₃ XTHF (30 ml, 1M Lösung, 30 mmol) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde durch DC überwacht. Nach Beendigung der

Reaktion wurde die Reaktionslösung zu einer Mischung aus Ethylacetat (50 ml) und H ₂ O (50 ml) gegeben. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat (je 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na ₂ SO ₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Ethylacetat filtriert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Produkt lag als ausreichend reines öl vor und kristallisiert spontan. Ausbeute: 92 % Schmelzpunkt: 74 - 76 ⁰ C Für die anschließende Synthese der Spiroverbindungen ist es eventuell notwendig, die erhaltenen 3-(2-Hydroxypropyl)-1H-indole für die anschließende Synthese der Spiroverbindungen zu aktivieren. Dieses geschieht durch Silylierung der Alkoholfunktion.

5-Fluor-3-(2-trimethylsilanyloxy-propyl)-1 H-indol 50

GRA3323 PCT.doc

49 50

Der Alkohol 49 (10 mmol) wurde unter Feuchtigkeitsausschluß in absolutem THF (15 ml) gelöst, mit Trimethylchlorsilan (2,1 ml, 15,3 mmol) und Hexamethyldisilazan (4,9 ml, 23,3 mmol) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatisch überwacht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Anschließend wurde der als zähflüssiges öl verliebende Rückstand in Diethylether (30 ml) aufgenommen und mit gesättigter NaHCO ₃ (30 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde zweimal mit Et ₂ O (je 15 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na ₂ SO ₄ getrocknet, und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt lag zunächst als öl vor und kristallisiert spontan. Zur weiteren Reinigung wurde das erhaltende Rohprodukt aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 88 % Schmelzpunkt: 56 - 58°C

6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-

1 ,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = 4-Fluorphenyl) 51

Keton 11 (249 mg, 1,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 50 (265 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 , 1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2:1) gereinigt. Ausbeute: 348 mg (82 %), poröser Feststoff

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 21,74; 21 ,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25,83; 27,01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111 ,07; 111 ,16; 114,23; 114,43; 127,30;

GRA3323 PCT.doc

127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141 ,21 ; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85.

6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = 3-Fluorphenyl) 52

Keton 12 (249 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 50 (265 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 80 mg (19 %), poröser Feststoff ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 21 ,74; 21 ,94; 24,31 ; 24,52; 25,61 ; 25,83; 27,01 ; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91 ; 38,09; 41 ,68; 41 ,71 ; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111 ,07; 111 ,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141 ,21 ; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85.

6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = Phenyl) 53

Keton 13 (231 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 50 (265 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1N NaOH (10 ml) und CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 128 mg (31 %), poröser Feststoff ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 21 ,74; 21 ,96; 22,81 ; 24,61 ; 25,61 ; 25,94; 27,01 ; 29,87; 30,29; 33,99; 35,30; 35,90; 37,77; 37,90; 41 ,65; 42,75; 42,87; 65,27; 65,36; 72,60; 72,97; 75,02; 75,28; 102,89; 103,31 ; 107,84; 108,00; 109,28; 109,54; 111 ,06; 111 ,26; 126,74; 127,33; 127,49; 127,78; 129,20; 129,49; 131 ,92; 132,15; 136,56; 137,79; 140,61 ; 141 ,31 ; 156,50; 158,83.

GRA3323 PCT.doc

6-Fluor-3-methyl-1 , 1 -[3-(dimethy lamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]- 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = Phenethyl) 54 Keton 14 (259 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 50 (265 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH ₂ Cb (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2: 1 ) gereinigt. Ausbeute: 149 mg (34 %), poröser Feststoff

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 21 ,74; 21 ,94; 24,31 ; 24,52; 25,61 ; 25,83; 27,01 ; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91 ; 38,09; 41 ,68; 41 ,71 ; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111 ,07; 111 ,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141 ,21 ; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85.

6-Fluor-3-methyl-1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-

1 ,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R ³ = 4-Chlorphenyl) 55 Keton 16 (265 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 50 (265 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und

CH ₂ CI ₂ (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch

Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.

Ausbeute: 93 mg (21 %), poröser Feststoff

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 21 ,61 ; 24,27; 25,41 ; 25,61 ; 26,88; 29,72; 30,15; 33,81 ; 37,58;

37,78; 41 ,52; 42,34; 43,44; 65,28; 75,52; 74,34; 103,17; 103,40; 107,95; 108,00; 109,35; 109,61 ; 111 ,14; 111 ,24; 127,39; 127,49; 127,84; 128,08; 130,49; 130,75;

132,23; 132,56; 135,23; 141 ,26; 156,69; 159,01.

Automatisierte Synthese

GRA3323 PCT.doc

Es wurden 1 ml einer Lösung des entsprechenden 1,1-[3-(Dimethylamino- phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-Derivats (0,1 M in DCM, 100 μmol) in einem Mikrowellen-Reaktionsglas vorgelegt und mit 1 ml der entsprechenden Säurechlorid-Lösung (0,2 M in DCM ₁ 200 μmol) und 0,5 ml N- Ethyldiisopropylamin-Lösung (0,4 M, 200 μmol) versetzt. Anschließend wurde das Mikrowellen-Reaktionsglas versiegelt und für 10 min. bei 120 ⁰ C in der Mikrowelle (Biotage) bestrahlt (Prestirring 10s, Absorptions Level Normal). Nach erfolgter Reaktion wurde die Reaktionslösung in ein tariertes Gefäß überführt und in der GeneVac bis zur Trockne eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte mittels RP- HPLC.

Nach dieser Methode wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert. Die Analytik erfolgte über Massenspektrometrie.

GRA3323 PCT.doc

GRA3323 PCT doc

84 Acetyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-i H-2,9-diazafluoren} 434,3 [M ⁺ + 1]

85 2-(3-CyclopentylpropanoylH1 ,1-[3-(dimethylamino-(4- fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diaza fluoren} 516,4 [M ⁺ + 1]

86 1 -{1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(4-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4 - dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-2-yl}-3-phenylprop-2-en-1 -on 522,4 [M ⁺ + 1]

87 2-(2-Thienylacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} 516,4 [M ⁺ + 1]

88 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} 540,3 [M ⁺ + 1]

89 Acetyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} 434,3 [M ⁺ + 1]

90 2-(3-Cyclopentylpropanoyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3- fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} 516,3 [M ⁺ + 1]

91 2-(Cyclopropylcarbonyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethyleπ]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} 460,3 [M ⁺ + 1]

92 2-(Methoxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} 464,3 [M ⁺ + 1]

93 2-(2-Thienylacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} 516,3 [M ⁺ + 1]

94 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} 540,3 [M ⁺ + 1]

95 2-(3-Cyclopentylpropanoyl)-{1 , 1 -[3-(dimethy lamino-(4- 532,3, 534,4 [M ⁺ chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} + 1]

96 2-(Cyclopropylcarbonyl)-{1.1 -[3-(dimethylamino-(4- 476,3, 478,3 [M ⁺ chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diaza fiuoren} + 1]

97 2-(Methoxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- 480,3 , 482,3 [M ⁺ pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} + 1]

98 2-(2-Thienylacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- 532,2, 534,2 [M pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} + 1]

99 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methy I)- 556,3, 558,3 [M pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} + 1]

100 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)- 499,7 [M ⁺ + 1 ] pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}

101 2-lsobutyryl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-peπtamethylen]-3,4- 443,6 [M ⁺ + 1] dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}

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Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

Methode zur Bestimmung der Affinität zum humanen μ-Opiatrezeptor

Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wird in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu werden Verdünnungsreihen der zu prüfenden Substanzen mit einer Rezeptormembranpräparation (15 - 40 μg Protein / 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-Rezeptormernbran-Präparation von Fa PerkinElmer Life

Sciences, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [ ³ H]-Naloxon (NET719, Fa. PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der FA. Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wird 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,06 % bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wird zusätzlich 100 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit werden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Fa. PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wird die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als Prozent Hemmung der spezifischen Bindung angegeben. Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der Prüfsubstanzen werden IC ₅ O

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Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff- Beziehung werden K,-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.

Noradrenalin (NA)- und Serotonin(5HT)-Wiederaufnahme-lnhibierung

Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte „P2"- ^Fr a ^ktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V. P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996)

Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036).

Phenylchinon-Writhing

Die Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus (modifiziert nach I. C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237-240) durchgeführt. Dazu wurden männliche NMRI- Mäuse im Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro

Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 ⁰ C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzähler wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur 5%ige Cremophor-Lösung erhalten. Alle Substanzen wurden in der Standard- dosierung von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (%Hemmung) der Writhingreaktion durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:

Writhingreaktionen

% Hemmung = 100 - der behandelten Tiere * 100 Writhingreaktionen

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der Kontrolltiere

Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine ausgeprägte analgetische Wirkung.

Tabelle 1: Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung der Verbindungen 18 - 21; 26 - 28; 35; 38; 53

Tabelle 2: 5HT-Uptake-lnhibierung der Verbindungen 17 - 22; 25 - 30; 35; 37; 38; 40; 42; 51 - 54

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Tabelle 3: μ-Affinität der Verbindungen 17 - 22; 25 - 30; 35 - 38; 40 - 44; 51 - 55

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Tabelle 4: Phenylchinon-Writhing

Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor der über automatisierte Synthese hergestellten Verbindungen (Einmalmessungen bei einer Testkonzentration von 1 μM)

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