SOLUÇÃO EM SPRAY PARA TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO ERÉTIL E SUAS

UTILIZAÇÕES

Domínio técnico

[0001] A presente divulgação diz respeito a uma composição hidrofílica atóxica, nomeadamente uma solução, bioidêntica e biodegradável à base de partículas micronizadas de ácido hialurónico, com propriedades mucoadesivas e carreadoras/transportadoras via transmucosa aglutinadas por bioengenharia a um inibidor da fosfodiesterase 5 (IPDE5), para tratamento de disfunção erétil, com aplicação em sistema de spray de aerossol sublingual

Estado da arte

[0002] Como é de conhecimento geral, os inibidores da fosfodiesterase 5 (IPDE5) geralmente são administrados em comprimidos ou sprays sublinguais químicos, para que, após excitação psicológica ou física, ocorra o efeito no estímulo para a ereção.

[0003] Um exemplo do uso dos referidos inibidores pode ser apreciado através do documento WO 2005/110419 intitulado "Formulações com liberação controlada de substância ativa, contendo vardenafil". Neste documento de patente citado, através de formas sólidas - não moídas, moídas ou micronizadas, é obtida a libertação da substância ativa do vardenafil de forma controlada e por período de tempo mais prolongado em todo o trato gastrointestinal. Essas formas de administração com liberação controlada apresentam-se em configuração de como é de conhecimento no meio médico, o tratamento oral da disfunção erétil é feito atualmente, como explica o documento citado, através da utilização de medicações de inibidores da fosfodiesterase 5. Tais medicações são, basicamente: sildenafil, tadalafil, vardenafil e lodenafil, as quais já têm sua eficácia comprovada por meio de diversos estudos e ensaios clínicos. Essas medicações são de amplo conhecimento da comunidade científica mundial e devidamente aprovadas por órgãos nacionais e internacionais fiscalizadores como a Anvisa e a FDA, sendo utilizadas na forma de comprimidos ou cápsulas, ingeridas por via oral pelo paciente.

[0004] A medicação é atualmente disponibilizada em comprimidos e cápsulas convencionais, que devido à sua forma de uso, em particular ingestão, demoram mais tempo (até 12 horas) a ser absorvida na corrente sanguínea (dependendo do conteúdo estomacal), o que pode induzir o consumo indevido de doses maiores na tentativa de acelerar a absorção pelo corpo humano. No caso de disfunções leves ou psicológicas não há necessidade de se usar grande quantidade de medicação mas, por outro lado, se a quantidade for subestimada poderá ser toda metabolizada perdendo totalmente o seu efeito antes de chegar à corrente sanguínea.

[0005] Existem casos, ainda, em que a ingestão provoca até mesmo a inativação do medicamento, ou seja, seu princípio ativo não é totalmente absorvido durante o metabolismo, porque o medicamento em cápsula ou comprimido passa pelo processo natural gastrointestinal, onde até 90% de seus componentes acabam sendo retidos durante o processo de filtragem pelo fígado e, assim, nessa condição, não é produzido o efeito desejado. A exemplo da aceleração desejada, para compensar essa possível retenção dos componentes pelo trabalho do fígado doses maiores da medicação devem ser ingeridas pelo paciente, para que se garanta que uma quantia mínima e suficiente que atinja a circulação sanguínea e os sítios de atuação, corrigindo assim, a disfunção erétil.

[0006] Desta forma, o consumo via cápsula ou comprimidos acaba por ser dispendioso do ponto de vista económico e, o mais preocupante, pode acarretar sobrecargas no fígado pelo excesso de uso pois com a retenção em maior intensidade, os componentes destas drogas causam efeitos colaterais nos pacientes incómodos tais como cefaleias, rubores faciais, coriza, dores de estômago, taquicardia, distúrbios visuais, dentre, outros problemas de saúde. Como outro fator desfavorável decorrente do processo de ingestão convencional, podem ainda ocorrer alterações nos componentes da medicação dependendo dos alimentos que foram ingeridos ou quando o usuário já apresenta eventuais distúrbios gastrointestinais.

[0007] A situação torna-se mais complexa, especialmente no caso de uso do vardenafil pois tal componente possui janela de absorção limitada já que apresenta difícil solubilidade durante a ação gastrointestinal (Gl) e, assim, seu princípio ativo não é absorvido com eficiência. Além disso, o vardenafil é degradado na passagem, apresentando biodisponibilidade oral baixa, podendo ocasionar perdas integrais de seu princípio ativo.

[0008] Nesse sentido, formas de administração para variadas substâncias têm sido desenvolvidas para prolongar o tempo de permanência no estômago, tais como por meio de intumescimento e dilatação do volume das cápsulas ou comprimidos ingeridos, pellets, granulados, microcápsulas, comprimidos, extrusados ou cristais de substância ativa, desde que, a partir do invólucro permeável à água apresente-se uma abertura para que os componentes presentes no núcleo sejam liberados controladamente no organismo.

[0009] Outro documento o US20110263606 intitulado "Formas de dosagem oral sólida, incluindo tadalafil", divulga uma composição de partículas em formatação de películas (filmes), aplicadas por meio da introdução preferencialmente na parte inferior da língua, que favorece certa rapidez de absorção do princípio ativo do tadalafil pelo organismo, devido à grande quantidade de vasos sanguíneos e capilares existentes na mucosa, naquela região.

[0010] De qualquer forma, em ambos os casos citados, WO 2005/110419 e US20110263606, ocorrem perdas na absorção do princípio ativo e relativa lentidão no efeito desejado.

[0011] Outro documento BR1020150162367, denominado "Composição líquida a base de vardenafil, para tratamento de disfunção erétil, com aplicação em sistema de spray de aerossol" tenta melhorar a absorção desses fármacos feitos em comprimidos sólidos, disponibilizando os mesmos em soluções sublinguais líquidas, com administração por spray.

[0012] No entanto, o spray divulgado no documento BR1020150162367 tem deficiências, pois não se utiliza de nenhum carreador/transportador de transmucosa ou facilitador de penetração sublingual, como o ácido hialurónico em aerossol sublingual. O ácido hialurónico tem a capacidade de agregar moléculas de medicamentos e veiculados em spray, libertando milhões de micropartículas medicamentosas com alto poder de penetração na mucosa sublingual.

[0013] Outro problema observado é que o método de armazenagem, seja de comprimidos, películas e similares é feito por meio de embalagens comuns que chamam a atenção quando expostas publicamente quando, por exemplo, o usuário/portador deve carregar carteias dessa medicação na carteira, podendo-lhe causar constrangimentos.

[0014] Outro problema é o contato manual na manipulação desses comprimidos, películas e outros, que podem ser uma fonte de contaminação externa se não houver higienização prévia por parte do paciente. Além disso, os carreadores/transportadores e excipientes químicos presentes nos comprimidos e citados anteriormente, são potencialmente tóxicos, não biodegradáveis e artificiais.

[0015] Estes factos ilustram o problema técnico abordado pela presente divulgação.

Descrição geral

[0016] A presente divulgação diz respeito ao tratamento da disfunção erétil, sendo que o referido tratamento foi desenvolvido a partir de uma solução com princípio ativo à base dos inibidores da fosfodiestarase 5, os quais são agregados em compostos hidrofílicos de ácido hialurônicos que, em percentagens adequadas, adquirem características bioquímicas com alta penetração sublingual. Esta solução é envasada em sistema de spray de aerossol sublingual. Assim obtido, o composto bioquímico é borrifado diretamente na boca do paciente e, pela penetração via transmucosa, pelo assoalho da boca, agiliza e aumenta a absorção pelos vasos sanguíneos e capilares localizados da mucosa interna da boca, dando maior eficiência ao tratamento da disfunção erétil. Através do sistema de spray de aerossol mucoadesivo via transmucosa, é possibilitado o uso de doses menores da solução e, pela penetração sublingual o efeito é mais rápido, trazendo, consequentemente, maior satisfação par o usuário.

[0017] Numa realização a presente solução pode ser usada para prevenção, melhoria ou evitar a progressão da doença, quando aplicada em doses abaixo da terapêutica com a periodicidade indicada pelo médico. Em particular doses inferiores a 20 mg/dia, de preferência doses inferiores a 10 mg/dia, mais de preferência doses de 5mg/dia, 2mg/dia, ainda mais de preferência doses de 1 mg/dia.

[0018] Um aspeto da presente divulgação diz respeito a uma solução hidrofílica em spray para uso na prevenção e/ou tratamento da disfunção eréctil, que compreende: uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de uma fosfodiesterase 5 e ácido hialurónico ou um sal farmaceuticamente aceitável de ácido hialurónico ou um éster de ácido hialurónico ou ácido hialurónico sulfatado ou suas misturas, como um melhorador da eficácia do referido inibidor; e em que a referida solução é administrada por via sublingual.

[0019] A uma solução hidrofílica em spray para uso na prevenção e/ou tratamento da disfunção eréctil agora divulgada permite, uma rápida absorção; é estável em armazenamento e de fácil colocação.

[0020] 30 min após a aplicação sublingual da solução hidrofílica em spray agora divulgada conseguem ver-se resultados. [0021] Numa forma de realização, a solução divulgada é uma solução líquida com carreador/transportador específico via transmucosa com propriedades muco adesivas.

[0022] Numa forma de realização, a razão (razão mássica) de inibidor/ácido hialurónico ou sal farmaceuticamente aceitável ou éster do ácido ou de ácido hialurónico sulfatado pode variar entre 10:1 a 1000:1, de preferência 10:1 a 100:1, mais de preferência 10:1 a 250:1.

[0023] Numa forma de realização, a quantidade do inibidor da fosfodi este rase 5 pode ser no máximo de 50 mg/ml, no máximo de 30 mg/ml, de preferência 5-25 mg/ml, mais de preferência de 20 mg/ml.

[0024] Numa forma de realização, a dose administrada de inibidor de fosfodiesterase 5 pode ser no máximo de 20 mg; de preferência inferior a 10 mg/ml; ainda mais de preferência inferior a 1 mg/ml.

[0025] Em algumas formas de realizações, a dose ou dosagem fornecida ao individuo pode ser administrada uma vez por dia, em jejum, duas vezes por dia, ou três vezes por dia, 10 minutos antes da relação sexual ou independente da relação sexual. Sendo que a dose administrada varia consoante o grau de severidade da disfunção.

[0026] Em outras formas de realização, a dose pode ser administrada ao sujeito uma vez por semana ou uso eventual, dependendo do grau de severidade da disfunção. O spray pode ser usado também no intuito de se prevenir a doença ainda subclínica ou inaparente ou realmente tratar a doença instalada.

[0027] Numa forma de realização, a solução agora divulgada pode ser administrada a uma dose a uma pessoa com disfunção eréctil, em que a dose diária administrada do referido inibidor pode ser de pelo menos 1 mg/dia; de preferência pelo menos 2 mg/dia; ainda mais de preferência 5-10 mg/dia.

[0028] Numa forma de realização, a solução agora divulgada pode ser administrada a uma a uma pessoa com disfunção eréctil, em que a dose diária administrada do referido inibidor pode ser de pelo menos 1 mg de 1 - 3 vezes por dia, preferencialmente 1 vez por dia em jejum.

[0029] Numa forma de realização, a solução agora divulgada, pode ser administrada a uma pessoa com disfunção eréctil, em que a dose diária administrada do referido inibidor é de pelo menos 2 mg de 1 - 3 vezes por dia, preferencialmente 1 vez por dia em jejum.

[0030] Numa forma de realização, a solução agora divulgada, pode compreender uma concentração de 0,01-2 % (m/v), de preferência 0,01-1 % (m/v), ainda de maior preferência 0,1-0,2 % (m/v) de ácido hialurónico ou um sal farmaceuticamente aceitável de ácido hialurónico ou um éster de ácido hialurónico ou ácido hialurónico sulfatado, ou suas misturas

[0031] Numa forma de realização, a solução pode compreender um pH que varia entre 4-7; de preferência entre 4-4,5.

[0032] Numa forma de realização, a solução pode ainda compreender um ou mais excipientes farmacologicamente aceites selecionados de uma lista constituída por: lactose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, amido, sacarose, manitol, goma-arábica, talco, goma laca, polivinilpirrolidona, e suas misturas.

[0033] Numa forma de realização, o ácido hialurónico ou o sal farmaceuticamente aceitável de ácido hialurónico ou o éster de ácido hialurónico ou o ácido hialurónico sulfatado pode ter um peso molecular de pelo menos 600 kDa, de preferência entre 5- 600 kDa.

[0034] Numa forma de realização, o ácido hialurónico ou o sal farmaceuticamente aceitável de ácido hialurónico ou o éster de ácido hialurónico ou o ácido hialurónico sulfatado pode ser micronizado e/ou nanonizado. A utilização de ácido hialurónico micronizado e/ou nanonizado facilita a entrega na musculatura lisa, permitindo melhorar o tempo de ação do inibidor da fosfodiesterase 5. [0035] Numa forma de realização, o ácido hialurónico ou o sal farmaceuticamente aceitável de ácido hialurónico ou o éster de ácido hialurónico ou o ácido hialurónico sulfatado pode ser micronizado em partículas com um tamanho pode variar entre 0.6 - 14 μιη, de preferência entre 1 - 10 μιη, de maior preferência 2-5 μιη.

[0036] Numa realização a determinação do tamanho das partículas do ácido hialurónico em suspensão aquosa foi determinada por espalhamento de luz laser He-Ne (QLS), empregando um equipamento (Malvern Autosizer 4700 (X=633nm) com detector posicionado a 90° em relação ao feixe de luz incidente. Foi preparado uma suspensão aquosa contendo 0,1% (p/p) de partículas liofilizadas. Após pesagem e mistura dos componentes a dispersão foi submetida a agitação magnética até homogenização e a seguir submetida à filtração a vácuo, empregando papel de filtro whatman numero 1, para a remoção dos aglomerados de partículas que permaneceram após a agitação. O filtrado foi então submetido à análise.

[0037] Numa forma de realização, o sal farmaceuticamente aceitável de ácido hialurónico pode ser um sal de sódio, um sal de cálcio, um sal de potássio ou um sal de magnésio.

[0038] Numa forma de realização, o inibidor da fosfodiesterase pode ser um sal, um éster, uma amida, ou um citrato, farmaceuticamente aceitável.

[0039] Numa forma de realização, o inibidor da fosfodiesterase 5 pode ser selecionado da seguinte lista: sildenafil, homosildenafil, vardenafil, tadalafil, vardenafil, lodenafil, avanafil, mirodenafil, udenafil, zaprinast, e suas misturas; de preferência sildenafil, vardenafil, tadalafil, lodenafil e suas misturas.

[0040] Numa forma de realização, a solução pode ainda compreender uma fragrância, em que a fragrância pode ser um óleo sintético ou natural de hortelã-pimenta, óleo de hortelã, óleo de citrinos, aroma de fruto, aroma de chocolate, especiaria, baunilha, goma de mascar, edulcorantes, ou suas misturas. [0041] Numa forma de realização, o aroma de fruto pode ser aroma a laranja, limão, lima, morango, cereja, uva, melão, ou suas misturas.

[0042] Numa forma de realização, a especiaria pode ser anis, canela, ou suas misturas.

[0043] Numa forma de realização, o edulcorante pode ser um açúcar, aspartame, sacarina, sacarose, ou suas misturas.

[0044] Numa forma de realização, a disfunção eréctil pode ser impotência vasculogênica.

[0045] Numa forma de realização, a solução agora divulgada pode ser para o tratamento e prevenção da disfunção orgásmica relacionada com perturbações do clitóris.

[0046] A presente divulgação pretende prevenir e melhorar a resposta sexual em animais, particularmente seres humanos, de preferência do sexo masculino, através da administração de composições e formas de dosagem aqui descritas.

[0047] A presente divulgação diz respeito a uma solução hidrofílica, bioidêntica, biodegradável à base de um inibidor da fosfodiesterase 5, associado a um carreador/transportador micronizado via transmucosa, muco adesivo sublingual, em que a referida solução é para o tratamento da disfunção eréctil.

[0048] Numa forma de realização, o composto constituído a partir do princípio ativo de um IPDE5 pode ser aglutinado a micropartículas sublinguais carreadoras/transportadoras, via transmucosa, de ácido hialurónico, obtido a partir de um processo de biotecnologia.

[0049] Numa forma de realização, a solução agora divulgada, não compreende compostos carreadores/transportadores ou excipientes tóxicos para o organismo humano, compreende apenas carreadores/transportadores bioquímicos, naturais, bioidênticos, biodegradáveis, para tratamento de disfunção eréctil em que a solução obtida é atóxica. [0050] A presente divulgação diz também respeito a uma aplicação em sistema de spray sublingual com carreador/transportador via transmucosa, por aerossol, em que o líquido é armazenado numa sistema de spray sublingual de aerossol para uso por parte do paciente e em que a incidência do líquido decorrente da aspersão, por toda a região da mucosa oral.

[0051] Numa forma de realização, o ácido hialurónico, que é o composto carreador/transportador, é micronizado e associado com IPED5, sendo este um composto micronizado de partículas associadas, para atividade carreadora/transportadora via transmucosa e melhor efeito no tratamento da disfunção erétil.

[0052] A solução é administrada na forma de um spray sublingual em formulações de unidade de dosagem contendo veículos, excipientes e/ou adjuvantes convencionais, não tóxicos farmaceuticamente e/ou fisiologicamente aceitáveis

Descrição detalhada

[0053] A presente divulgação diz respeito a uma composição hidrofílica nomeadamente uma solução que compreende pelo menos um inibidor da fosfodiesterase 5 e partículas micronizadas de ácido hialurónico, com propriedades mucoadesivas e carreadoras/transportadoras via transmucosa, para o tratamento, prevenção ou melhoria da disfunção erétil, com aplicação num spray de aerossol sublingual.

[0054] Na presente divulgação, estes componentes são criados por meio de biotecnologia, específicos e dosados adequadamente. A formulação com o princípio ativo de um dos IPDE5 é solubilizada e inserida em moléculas hidrofílicas de ácido hialurónico. Posteriormente é envazada/armazenada num recipiente com sistema de spray aerossol, para uso específico na mucosa sublingual, para o tratamento de disfunção erétil. [0055] Numa forma de realização, o tratamento com este composto não é invasivo, não possui carreadores/transportadores tóxicos como nos comprimidos, sendo isento de efeitos colaterais e, principalmente, mostra-se mais eficiente do que os atuais sprays sublinguais sem carreadores de ácido hialuronico, já que esta novidade oferece carreamento e absorção transmucosa sublingual mais rápida e melhor da medicação pelo organismo do paciente pelo transportador hidrofílico bioidêntico.

[0056] A presente divulgação está assim relacionada com uma evolução dos atuais sprays sublinguais, justamente pelo fato de ser associado a um carreador bioidêntico, com propriedades mucoadesivas e carreadoras/transportadoras transmucosa (penetra através da mucosa), feito de ácido hialuronico ou de sais de ácido hialuronico que têm a capacidade de melhorar a penetração sublingual.

[0057] Diferentemente dos comprimidos que utilizam veículos e excipientes químicos potencialmente tóxicos, o spray utiliza apenas carreador/transportador bioidêntico e biodegradável. Assim, não utiliza produtos químicos como a triacetina, o óxido de ferro amarelo, o laurilsulfato de sódio e o dióxido de titânio, presentes nos comprimidos de IPD5. Essas substâncias químicas são também usadas como solventes, plastificantes de filtro de cigarro, fungicidas, revestimento de telhas e tintas estão todas presentes nos comprimidos e funcionam como carreadores e excipientes.

[0058] Para solucionar tais problemas, esta divulgação está relacionada com uma inovadora solução bioquímica em aerossol, bioidêntica, biodegradável, feita de milhões de partículas de ácido hialuronico associados aos medicamentos, em particular associada ao vardenafil/sildenafil/tadalafil/lodenafil, conhecidos com IPDE5, que permite melhor penetração sublingual dos componentes e sem riscos tóxicos dos excipientes presentes usualmente nos comprimidos.

[0059] Numa forma de realização, a solução obtida e envazada é aspergida pelo usuário diretamente na boca, mais precisamente sob a língua. [0060] Numa forma de realização, através da incidência direta do composto ácido hialurónico+IPDE5, nebulizado na mucosa da boca é agilizada, carreada/transportada via transmucosa com alta absorção pelos vasos sanguíneos e capilares, dando mais rapidez e eficiência na sua ação pelo organismo. Consequentemente, doses menores da medicação podem ser usadas com mínimos riscos de efeitos colaterais e com maior eficácia no tratamento da disfunção erétil, proporcionando maior satisfação ao usuário. Além disso, devido ao fato de poder utilizar-se uma menor quantidade a solução pode ser acondicionada em um frasco menor, recebendo inclusive, na sua solução líquida, elementos aromáticos que podem disfarçar o frasco do spray como um controlador de hálito por exemplo, tornando-o mais discreto e evitando assim um possível constrangimento do paciente (usuário).

[0061] Em conformidade com o exposto acima, a com "Solução hidrofílica atóxica, bioidêntica e biodegradável à base de partículas micronizadas de ácido hialurónico, com propriedades muco adesivas e carreadoras/transportadoras via transmucosa aglutinadas por bioengenharia a um IPD5, para tratamento de disfunção erétil, com aplicação em sistema de spray de aerossol sublingual", constitui-se de uma solução devidamente agregada por processo bioquímico, através de engenharia genética, passando por etapa de envase e armazenamento sob pressão ou não, em um frasco do tipo spray sublingual de aerossol.

[0062] Numa forma de realização, ao usuário/utilizador pode utilizar a presente solução da seguinte forma: aspergir (borrifar) a solução em sua boca, preferencialmente direcionando o jato de spray para a parte inferior da língua (região sublingual). Esse recipiente, tipo spray, ao ser acionado liberta a medicação na forma de micropartículas agregadas (ácido hialurónico+IPDE5) de aerossol, para uso exclusivo via transmucosa. Essas micropartículas, pelo fato de estarem aderidas a um carreador/transportador que atravessa a mucosa, têm a capacidade de ser absorvidas diretamente pelos numerosos vasos sanguíneos e capilares presentes em toda a mucosa interna da boca, onde as mucosas jugais, das bochechas, do palato e principalmente sublinguais, devido à sua intensa vascularização são conhecidas como vias de absorção de medicação (fármacos). A solução líquida, pela reduzida dimensão de milhões de partículas combinadas com um potente mucoadesivo carreador/transportador via transmucosa, bioidêntico, associado ao sistema aerossol para a liberação pela nebulização, aumentam a superfície de contato e muco adesão da medicação por toda a mucosa oral dispersando-a nessa área ricamente vascularizada, amplificando a absorção, fazendo-a penetrar pelos capilares.

[0063] Numa forma de realização, o composto ácido hialurónico + IPED5, ao penetrar por estes capilares, é desconectado e permite que apenas medicação faça seu efeito quando esta cai diretamente na corrente sanguínea. Por meio das veias jugulares e cavas superiores atinge o coração e, consequentemente, o IPED5 é bombeado para todos os sítios de atuação das drogas no organismo. Evita-se assim o metabolismo de primeira passagem, preservando a integridade de grande parte da medicação. O usuário pode então usar menor quantidade de princípio ativo, tornando o tratamento mais económico e sem efeitos colaterais pois as drogas são utilizadas em sub doses (não existindo compostos químicos tóxicos), e por não sofrerem o desnecessário metabolismo hepático. Por ser essa absorção muito mais rápida, microadesivadas e carreadas/transportadoras por um potente carreador via transmucosa, consequentemente o fármaco inicia mais rapidamente sua ação de promover a ereção, além de não sofrer as eventuais alterações (já citadas) por causa da ingestão concomitante de alimentos gordurosos, que podem atrasar em até 12h o início de ação do referido medicamento ou mesmo inativa-lo. Adicionalmente, a utilização deste método de aspersão também é mais higiénica devido à aplicação direta e devido à ausência de contato manual e possibilidade de contaminação, como ocorre com o uso de películas, comprimidos ou cápsulas. A praticidade e discrição, evitando uso de carteias também é maior pois é possível num pequeno frasco discreto de spray de 10 ml, levar o tratamento de meses devido ao fato de cada frasco poder liberar até 100 jatos de medicação muco adesiva carreadora/transportadora, em particular 0,1 a 0,15 ml por jato.

[0064] Numa forma de realização, adicionalmente podem ser inseridas fragrâncias aromáticas diversas na solução de modo a disfarçar o frasco do spray descaracterizando como remédio para disfunção erétil evitando o constrangimento de esconder as carteias de eventuais parceiro(a)s.

[0065] A presente divulgação está relacionada assim com um tratamento oral profilático ou tratamento oral curativo de disfunção eréctil num individuo do sexo masculino (disfunção sexual masculina).

[0066] Numa forma de realização, a presente divulgação também pode ser usada para o tratamento da disfunção sexual feminina, incluindo a disfunção orgásmica relacionada com perturbações do clitóris.

[0067] Numa realização foram adquiridos 35 animais (Rattus Norvegicus), os animais permaneceram em quarentena durante uma semana e acondicionados ao manuseamento humano até ao dia das experiências.

[0068] Soluções hidrofílica em spray com sildenafil foram preparadas usando instruções gerais. Uma cápsula de sildenafil contendo 50 mg foi dissolvida em 100 mL de 0.01N HCI para administração por gavagem oral de aproximadamente 500 μί por animal (ajustado à massa corporal e considerando 50 mg por individuo com aproximadamente 70 kg de massa corporal). A solução de sildenafil com 0.02% (m/v) de ácido hialurónico foi dissolvida em água para administração sublingual de aproximadamente 7 μί (sete microlitros) mantendo a proporção de 50 mg/70 kg de massa corporal. Após os tempos predeterminados (de acordo com documento EMA/CHMP/633051/2012) os animais foram sujeitos a recolha de sangue da cauda para tubos contendo EDTA - ácido etilenodiamino tetra-acético.

[0069] As amostras de sangue foram processadas de acordo com indicação presentes no artigo "Simultaneous Determination of Sildenafil and Glimepiride in Rat Plasma by Using LC-MS Method and their Applications in Pharmacokinetic Interactions" J Clin Pharm 1(2): 1007 (2014), usando tadalafil-D3 como padrão interno. A análise do sildenafil foi realizada com recurso a cromatografia liquida acoplada a espetrometria de massa com aquisição em modo positivo e monitorização de múltiplas reações (MRM), seguida de comparação com curvas de calibração preparadas em matriz sem a presença do fármaco (Tabela I).

[0070] Tabela I - Concentração de Sildenafil no plasma de rato 30 min após administração

[0071] De acordo com os resultados é possível concluir que a administração sublingual da formulação de Sildenafil em 0.02% (m/v) de ácido hialurónico permite obter níveis de sildenafil no plasma superiores a 2,5 vezes à concentração de sildenafil no plasma pela administração por gavagem oral.

[0072] Numa forma de realização, observou-se de forma inesperada que o ácido hialurónico contribui para aumentar as propriedades farmacocinéticas do fármaco IPDE5, isto é, aumenta a sua biodisponibilidade. Nestas circunstâncias, a dose administrada pode ser reduzida com o consequente benefício em termos da redução dos efeitos secundários. Estas observações foram feitas em modelos animais e na prática clínica.

[0073] Numa realização, a solução em spray sublingual divulgada com: uma dose diária de sildenafil/tadafil e ácido hialurónico 0.02% (m/v) e aplicação em spray sublingual - foi testada em 450 indivíduos do sexo masculino com disfunção eréctil leve a moderada, entre 18 e 65 anos. Durante 90 dias de tratamento observou-se as seguintes melhorias: retomada das ereções matinais espontâneas, melhora da ereção na relação sexual, aumento da libido sexual, melhora da autoestima, atraso na ejaculação e aumento da intensidade do orgasmo. Não houve nenhum efeito colateral (incidência zero) na dose supracitada.

[0074] Ao longo da descrição e reivindicações a palavra "compreende" e variações da palavra, não têm intenções de excluir outras características técnicas, como outros componentes, ou passos. Objetos adicionais, vantagens e características da divulgação irão tornar-se evidentes para os peritos na técnica após o exame da descrição ou podem ser aprendidos pela prática da divulgação. Os seguintes exemplos e figuras são fornecidos como forma de ilustrar, e não têm a intenção de serem limitativos da presente divulgação. Além disso, a presente divulgação abrange todas as possíveis combinações de formas de realização particulares ou preferenciais aqui descritas.

[0075] Ainda que na presente divulgação se tenham somente representado e descrito realizações particulares da mesma, o perito na matéria saberá introduzir modificações e substituir umas características técnicas por outras equivalentes, dependendo dos requisitos de cada situação, sem sair do âmbito de proteção definido pelas reivindicações anexas.

[0076] As realizações apresentadas são combináveis entre si. As seguintes reivindicações definem adicionalmente realizações.