本申请要求于 2010 年 1 月 18 日提交中国专利局、 申请号为 201010029032.6、 发明名称为"稳定的蛋白激酶激活剂及其制备� �法和用途"的 中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种稳定 的蛋白激酶激活剂一环磷腺 苷盐的水合物及其制备和用途。 背景技术

环磷腺苷为蛋白激酶致活剂，是核苷酸的衍生 物。 它是在人体内广泛存在 的一种具有生理活性的重要物质， 由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成， 能 调节细胞的多种功能活动。作为激素的第 2信使，在细胞内发挥激素调节生理 机能和物质代谢作用， 能改变细胞膜的功能，促使肌浆质内的钙离子 进入肌纤 维， 从而增强心肌收缩， 并可促进呼吸链氧化酶的活性， 改善心肌缺氧， 緩解 冠心病症状及改善心电图。 此外， 对糖、 脂肪代谢、 核酸、 蛋白质的合成调节 等起着重要的作用。

目前公开的文献仅报道了环磷腺苷某些盐及用 途，如用于治疗心绞痛、 心 力衰竭、 心肌梗死、 心肌炎、 心律失常及心源性休克， 改善风湿性心脏病的心 悸、 气急、 胸闷等症状、 急性白血病、 神经系统疾病、 呼吸系统疾病、 肝炎和 银屑病等。 [参考文献： 环磷腺苷治疗慢性充血性心力衰竭急性加重期 的临床 疗效研究， 河北医学， 2004,10 ( 7 ): p627; 环磷腺苷对二尖瓣替换术后心肌 酶语的影响,中国新药杂志 2002,10(7):p559-561 ;环磷腺苷注射液治疗充血性心 力衰竭， 开封医专学报 2OO0,19(3):pl3; 多巴酚丁胺联合环磷腺苷治疗心力 衰竭的临床观察， 中国现代药物应用, 2010,16:pl32-133 ; 心先安的药理作用及 临床应用， 中国药业， 1999,8 ( 5 ) ： p31 ; 中国药学杂志， 1992,27(6):p371 ; 葡 曱胺环腺苷酸的抗心律失常作用 ， 中 国 药 理学与毒理学杂 志, 1989,3(4):p251-254; 中国心血管杂志, 1999, 4(5):p283; 环磷酸腺苷葡曱胺 对緩慢性心律失常并心力衰竭的疗效观察,临� �内科杂志 2004, 21(8):p574; 葡 曱胺环磷腺苷治疗新生儿窒息后心肌损害疗效 ， 儿科药学杂志 2001 ,7(3):pl 8 ; 环磷腺苷葡胺对儿童哮喘的治疗作用及机制探 讨，中国当代医药， 2010, 17(3): p49-50 ; TVI 观察环磷腺苷葡曱胺对二尖瓣环运动的影响， 上海医学影像 2004, 13(4):p251-252; 环磷腺苷葡胺对慢性充血性心力衰竭患者心功 能和 B型 钠尿肽的影响， 中国医学创新， 2009,34 ( 6 ) :pl3- 14]。

但到目前为止，国内外尚没有公开文献报道的 新颖稳定的蛋白激酶激活剂 一环磷腺苷盐的水合物及其制备方法和用途。 发明内容

本发明的目的之一是提供一种稳定、 不易引湿的环磷腺苷盐的水合物。 本发明提供的 3，, 5，-环磷酸腺苷盐的水合物 （ Adenosine Cyclophosphate ), 其分子式为 { [ cAMP ] _m A'n¾0 , cAMP 为 C ₁₍₎ H ₁₂ N ₅ 0 ₆ P或 ( ₁₍₎ ^ ₅ 0 ₆ ？ , m=l ~ 3 , n=0.88 ~ 8.5} , m=l或 2或 3 , n可以是 0.88、 1、 1.25、 1.5、 2、 2.5、 3.0、 3.5、 4、 5、 6、 7、 8、 8.5或其之间的数字。

A选自药学上可接受的金属离子或有机碱的一� �。 其中有机碱包括三乙 胺、 二乙胺、 乙醇胺、 葡曱胺、 葡乙胺、 氨丁三醇， 哌嗪、 吗啉、 L-赖氨酸、 D-赖氨酸、 DL-赖氨酸、 L-精氨酸、 D-精氨酸、 DL-精氨酸、 组氨酸、 鸟氨酸、 瓜氨酸等中的一种， 氨基酸均包括消旋和手性的氨基酸（D或 L型氨基酸）， 金属离子为锂、 钾、 钠、 钙、 镁、 辞、 铝或铋中的一种。

本发明获得的含有结晶水的环磷腺苷的盐不同 于环磷腺苷较难溶于水的 特性，令人惊奇的是， 不含结晶水的环磷腺苷的盐引湿性远高于含有 结晶水的 环磷腺苷的盐，含有结晶水的环磷腺苷的盐的 水合物比不含结晶水的更能稳定 的存在，便于储存和运输， 其中一些盐在室温下具有良好的水溶性， 易于制成 水溶性的制剂。特征性的，本发明的水合物的 热分析 （TG-DSC 或者 TG-DTA) 图谱可以看出失重平台具有强烈的对应的吸热 峰，热分析图谱显示出环磷腺苷 L-精氨酸 1水合物（ (^。Η ₁₂ Ν ₅ 0 ₆ Ρ·(3 ₆ Η ₁₄ Ν ₄ 0 ₂ ·Η ₂ 0 )、 环磷腺苷 L-赖氨酸 1水合 物 （ (^。Η ₁₂ Ν ₅ 0 ₆ Ρ ₆ Η ₁₄ Ν ₂ 0 ₂ ·Η ₂ 0 )、 环磷腺苷 DL-赖氨酸 1水合物、 环磷腺苷 葡曱胺 1水合物 ((^。Η ₁₂ Ν ₅ 0 ₆ Ρ·( ₇ Η ₁₇ Ν0 ₅ ·Η ₂ 0)、 环磷腺苷钠 2水合物

( doHnNsOePNa^HsO )、 环磷腺苷镁盐 8水合物 [((^。 ^ ₅ 0 ₆ ?) ₂ '^/¾'8¾0]、 环磷腺苷钙盐 3.5水合物 [ ( doHnNsOsP ) ₂ Ca'3.5H ₂ 0]等， 用卡尔费休法测定 其水分， 其结果与热分析结果一致。

本发明还包括环磷腺苷 D-精氨酸 1水合物、环磷腺苷 D-赖氨酸 1水合物、 环磷腺苷 DL-赖氨酸 1水合物、环磷腺苷 L-瓜氨酸 1水合物、环磷腺苷三乙胺 1水合物、 环磷腺苷二乙胺 1水合物等。

本发明的环磷腺苷的盐的水合物， 能稳定存储。将上述环磷腺苷的盐的水 合物和环磷腺苷的盐无水物样品分别密闭与西 林瓶中进行加速稳定性试验（色 谱条件： 色谱柱： C ₁₈ (250mmx4.6mm, 5 ηι); 流动相： 0.05mol/L磷酸二氢钾 溶液（内含 0.01mol/L四丁基溴化铵） -乙腈（ 85: 15 ); 流速： lml/min; 温度： 室温； 检测波长： 259nm ), 出人意料地发现， 本发明的环磷腺苷的盐的水合 物的含量和有关物质变化较少，环磷腺苷的盐 无水物加速试验 6个月与 0月相 比（40°C , RH75% ), 有关物质增加的倍数高于环磷腺苷的盐的水合 物。 按中 国药典要求进行引湿性试验： 取环磷腺苷的盐无水物和本发明的水合物约 5g, 置于干燥恒重的表面 中， 精密称重。 25 V、 相对湿度为 75 % , 分别于试验 Oh和 48h取样， 计算引湿增重的百分率， 结果显示， 无水物引湿性比本发明 的水合物高得多， 说明本发明的环磷腺苷的盐的水合物具有更好 的存储稳定 性。结果见表 1 ~ 6，表 1-6中的各环磷腺苷盐的水合物均按相应实施例 方法制 备。

此外， 无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘 连等， 不似水合物具 有良好的滑动性， 改善制剂的可操作性。

表 1.本发明环磷腺苷 L精氨酸盐 1水合物加速稳定性试验结果

取样时间（月） 性状 标示含量(％) 有关物质(％)

0 类白色粉末 99.3 < 1%

1 类白色粉末 99.7 < 1%

2 类白色粉末 99.4 < 1%

3 类白色粉末 99.9 < 1%

6 类白色粉末 99.5 < 1%

表 2. 本发明环磷腺苷 L赖氨酸盐 1水合物加速稳定性试验结果

取样时间（月） 性状 标示含量 (％：) 有关物质(％) 0 类白色粉末 99.6 < 1%

1 类白色粉末 99.8 < 1%

2 类白色粉末 99.6 < 1%

3 类白色粉末 99.4 < 1%

6 类白色粉末 99.5 < 1% 表 3. 本发明环磷腺苷葡曱胺盐 1水合物加速稳定性试验结果 取样时间（月） 性状 标示含量(％) 有关物质(％)

0 类白色粉末 99.6 < 1%

1 类白色粉末 99.9 < 1%

2 类白色粉末 99.7 < 1%

3 类白色粉末 99.4 < 1%

6 类白色粉末 99.5 < 1% 表 4. 本发明环磷腺苷钙 8水合物加速稳定性试验结果

取样时间（月） 性状 标示含量(％) 有关物质(％)

0 类白色粉末 99.8 < 1%

1 类白色粉末 99.9 < 1%

2 类白色粉末 99.6 < 1%

3 类白色粉末 99.4 < 1%

6 类白色粉末 99.2 < 1% 表 5. 加速稳定性试验结果

取样时间 有关物质 (0月） 有关物质 (6月） 环磷腺苷的钠盐 2水合物 0.43 0.85 环磷腺苷的钠盐无水物 0.62 1.52 环磷腺苷的精氨酸盐 1水合物 0.67 0.94 环磷腺苷的精氨酸盐无水物 0.79 1.37 环磷腺苷的赖氨酸盐 1水合物 0.56 0.91 环磷腺苷的赖氨酸盐无水物 0.79 1.49 环磷腺苷的葡曱胺盐 1水合物 0.45 0.83 环磷腺苷的葡曱胺盐无水物 0.57 1.31 表 6. 引湿试验结果

取样时间 (48小时） 与 0小时相比， 增重％

环磷腺苷的钠盐 2水合物 1.25

环磷腺苷的钙盐 3.5水合物 0.67

环磷腺苷的镁盐 8水合物 0.81

环磷腺苷的精氨酸盐 1水合物 0.79

环磷腺苷的赖氨酸盐 1水合物 0.92

环磷腺苷的葡曱胺盐 1水合物 0.96

环磷腺苷的钠盐无水物 9.34

环磷腺苷的钙盐无水物 8.23

环磷腺苷的镁盐无水物 17.86

环磷腺苷的精氨酸盐无水物 3.45

环磷腺苷的赖氨酸盐无水物 3.63

环磷腺苷的葡曱胺盐无水物 3.41

环磷腺苷为蛋白激酶激活剂。它是在人体内广 泛存在的一种具有生理活性 的重要物质， 由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成， 能调节细胞的多种功能 活动。作为激素的第二信使，在细胞内发挥激 素调节生理机能和物质代谢作用， 能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内的钙 离子进入肌纤维，从而增强心肌 收缩， 并可促进呼吸链氧化酶的活性， 改善心肌缺氧， 緩解冠心病症状及改善 心电图。 此外， 对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等 起着重要的作用。

本发明环磷腺苷的衍生物中除含有蛋白激酶激 活剂的环磷腺苷外，还含有 重要的碱金属和碱土金属离子或氨基酸等，这 些离子或氨基酸具有多种生理功 能， 例如： 镁是人体必需的常量元素， 镁离子具有多种生物学活性， 是维持正 常神经肌肉兴奋性和组织细胞能量代谢必不可 少的因子，镁离子是生物体内多 种酶系统中重要的辅助因子在人体新陈代谢过 程中发挥着重要的生理功能。其 主要作用如下：

1、 维持酶的活性镁是许多酶系的辅助因子或激动 剂， 可启动体内 300 多种酶， 包括己糖激酶， Na ⁺ -K ⁺ ATP酶、 羧化酶、 丙酮酸脱氢酶、 肽酶、 胆碱 酯酶等， 参与体内许多重要代谢过程， 包括蛋白质、 脂肪和碳水化合物及核酸 的代谢， 氧化磷酸化， 离子转运， 神经沖动的产生和传递， 肉收缩等， 几乎 与生命活动的各个环节有关。

2、 维持可兴奋细胞的兴奋性

镁离子对中枢神经系统、神经肌肉和心肌等， 均起抑制作用。 对于神经肌 肉应激性， Mg ²⁺ 与 Ca ²⁺ 是协同的， 对于心肌又是拮抗的。

3、 维持细胞的遗传稳定性

镁是 DNA相关酶系中的主要辅助因子和决定细胞周期 和凋亡的细胞内调 节者。

目前， 含镁药物在降压、 利胆、 导泻、 抗惊厥等方面具有重要作用， 在治 疗哮喘、 毛细支气管炎、 重症肺炎合并心衰、 呼衰、 脑衰及肺动脉高压等呼吸 系统疾病中发挥了解痉、 平喘、 镇静、 祛痰等多方面的综合作用， 并在动物实 验和大量的临床实践中得到了证实。

钙离子是机体各项生理活动不可缺少的离子。 它对于维持细胞膜两侧的 生物电位， 维持正常的神经传导功能。 维持正常的肌肉伸缩与舒张功能以及神 经-肌肉传导功能，还有一些激素的作用机制� �通过 4丐离子表现出来。主要作 用或机制为：

1、 钙离子是凝血因子， 参与凝血过程。

2、 参与肌肉 （包括骨 肌、 平滑肌）收缩过程， 促使心脏跳动。

3、 参与神经递质合成与释放、 激素合成与分泌， 并传导神经信号。 其传 导机制为促进神经递质分泌。 当机体缺钙时， 神经递质的释放受到阻隔， 人体 的兴奋机制和抑制机制遭到破坏。如果是儿童 缺钙，会夜啼、夜惊、烦躁失眠， 严重的导致大脑发育障碍， 出现反应迟钝、 多动、 学习困难等症， 影响大脑成 熟和智力。

4、 是骨骼构成的重要物质。

5、 传递御敌信号。 其机制为： 当外来抗原激活 T细胞受体， 启动了钙离 子介导的信号通路， 促使免疫细胞分化和生长。 一旦钙缺乏， 就会发生免疫系 统功能下降、 紊乱， 引发疾病。 如： 自身免疫性疾病红斑狼疮、 风湿病； 皮肤 病： 皮炎、 痤疮等。 补钙， 对治疗这些病有重要作用。 精氨酸是一种条件必须氨基酸，在体内参与能 量代谢中的三羧酸循环及具 有解毒作用的尿素循环， 促使机体能量平衡， 用药后可降低血氨， 促进有毒物 质排出体外， 达到消除疲劳之目的。 其药理作用广泛， 其主要作用有：

精氨酸（arginine, Arg )是人体一氧化氮的来源， 一氧化氮 （NO)促使血 管舒张， 促进血液循环。 精氨酸可促进心率的恢复， 增加冠状动脉的血流量， 改善心脏功能，对心肌具有一定的保护作用， 提示补充精氨酸有助于保护运动 时心脏的正常供血功能，对延緩疲劳的发生和 促进恢复具有一定的作用。 心肌 缺血患者补充 L-精氨酸后的次极量运动实验的结果表明， 精氨酸补充组在运 动实验时冠状动脉血流量明显好转。 L-精氨酸补充能明显提高冠状动脉血管痉 挛性心绞痛患者的运动能力， 且具有较好的持续性， 并使血浆 NO水平显著提 高。

研究表明， 精氨酸能有效的降低心肌梗塞的发生率， 同时具有舒张血管、 降血压、 促进血液循环顺畅的作用， 对于心血管疾病的预防及动脉硬化患者， 心肌梗塞的发生率具有明显的降低作用，精氨 酸也具有抗氧化作用， 可以降低 低密度脂蛋白 （LDL) 氧化， 形成血管内层乳糜沉淀的作用， 因此对于心脏小 血管阻塞、 造成心几坏死的机率下降。

此外，精氨酸具有特异性免疫促进作用。精氨 酸及其代谢产物如一氧化氮 ( NO )等， 在免疫防御、 免疫调节、 维持和保护肠道粘膜功能以及肿瘤的特 异性免疫等方面发挥着重要作用。

精氨酸可有效提高免疫力、 促进免疫系统分泌自然杀手细胞、 吞噬细胞、 白介素 1 等内生性物质， 有利于对抗癌细胞及预防病毒感染。 无论是正常饮 食还是静脉输入精氨酸， 均能特异性增强正常或创伤动物的细胞免疫功 能； 在 创伤和患肿瘤动物中， 除减轻创伤导致的免疫抑制外，精氨酸还能增 强淋巴细 胞功能， 并具有潜在的 IL-2免疫抗肿瘤作用， 能够促进 T细胞有丝分裂、 改 善氮平衡、 提高动物生存率、 增强对过敏的延迟反应。 另外， 精氨酸是鸟氨酸 及脯氨酸的前趋物，脯氨酸是构成胶原蛋白的 重要元素， 补充精氨酸对于严重 外伤、 烧伤等需要大量组织修护的康护， 具有明显的帮助， 同时具有降低感染 及发炎的效果。

赖氨酸属碱性氨基酸，是人体必须 8种氨基酸之一，赖氨酸为合成肉碱提 供结构组分， 而肉碱会促使细胞中脂肪酸的合成。 特别是在儿童发育期、 病后 恢复期、 妊娠授乳期， 对赖氨酸的需要量更高。 由于在大米、 玉米等食物中含 量较低， 容易造成人体缺乏， 被称为"第一缺乏氨基酸"。

赖氨酸缺乏会引起发育不良、 食欲不振、 体重减轻、 负氮平衡、 低蛋白血 症、 贫血、 酶活性下降及其它生理机能障碍。 赖氨酸有提高智力、 促进生长、 增强体质； 增进食欲、 改善营养不良状况； 改善失眠， 提高记忆力； 帮助 产生抗体、 激素和酶， 提高免疫力、 增加血色素； 帮助钙的吸收， 治疗防 止骨质疏松症； 帮助神经组织修复， 促进神经细胞再生， 提高中枢神经组织 功能的作用。 赖氨酸能提高血脑屏障通透性， 有助于药物进入脑细胞内， 临床 用作治疗颅脑外伤、 慢性脑组织缺血、 缺氧性疾病的脑保护剂， 或对其他脑病 的辅助治疗，也可用于赖氨酸缺乏引起的小儿 食欲不振、 营养不良及脑发育不 全。组氨酸的咪唑基能与 Fe ²⁺ 或其他金属离子形成配位化合物，促进铁 的吸收， 因而可用于防治贫血。 组氨酸能降低胃液酸度， 緩和胃肠手术的疼痛， 减轻妊 娠期呕吐及胃部灼热感，抑制由植物神经紧张 而引起的消化道溃烂，对过敏性 疾病， 如哮喘等也有功效。 此外， 组氨酸可扩张血管， 降低血压， 临床上用于 心绞痛、 心功能不全等疾病的治疗。类风湿性关节炎患 者血中组氨酸含量显著 减少， 使用组氨酸后发现其握力、 走路与血沉等指标均有好转。

L-瓜氨酸可提高免疫系统功能， 维护关节运动机能， 平衡正常血糖水平， 吸收有害自由基， 帮助保持胆固醇正常水平， 提高健康性功能， 维护健康的肺 功能， 提高脑力清晰度， 降低压力和克服沮丧情绪。 瓜氨酸可在人体内与氨作 用， 生成精氨酸和一氧化氮作血管舒张剂， 并用于治疗精神和体力疲劳以及性 功能障碍。 瓜氨酸属于氨基酸类药物， 可同鸟氨酸、 精氨酸等合用于治疗高氨 血症 。 瓜氨酸可以完全吸收到血液中， 产生一氧化氮， 参与多种多样的生理 过程， 如神经传递、 血管张力、 括约肌松弛、 微生物的杀灭以及阴茎勃起等， 对男性性功能有非常重要作用。一氧化氮是在 氧分子和血红蛋白存在下， 由一 氧化氮合成酶 (NOS)催化 L-精氨酸胍基氧化脱氨成 L-瓜氨酸时形成的。

本发明化合物中含有药学上可接受的金属离子 或有机碱，金属离子包括碱 金属离子或碱土金属离子等，有机碱包括氨基 酸、三乙胺、二乙胺、 乙醇胺等， 其中氨基酸均包括消旋和手性的氨基酸（ D或 L型氨基酸）， 并形成稳定的化 合物，使得其在不同疾病的预防或治疗中比单 一的环磷腺苷更具有优势， 或者 使得在制备环磷腺苷其它的衍生物时更方便。

本发明还提供所述环磷腺苷盐的水合物的制备 方法及用于心绞痛、心力衰 竭、 心肌梗死、 心肌炎、 心律失常及心源性休克， 改善风湿性心脏病的心悸、 气急、 胸闷等症状、 急性白血病、 神经系统疾病、 呼吸系统疾病、 肝炎和银屑 病等疾病预防或治疗的用途。

环磷腺苷的盐的水合物制备方法包括：

方法 A.在反应容器中， 加水和环磷腺苷， 搅拌， 按反应的摩尔比加药学 上可接受的有机碱或金属的氧化物或氢氧化物 或其金属盐或其溶液，搅拌，待 反应完毕， 过滤， 緩慢加入 C3-C7的低级酮， 如丙酮， 或 C1-C6的低分子醇， 如曱醇、 乙醇、 异丙醇， C2-C8的低级醚中的一种或几种， 冷却， 过滤， 固体 物用有机溶剂 C1-C6的低分子醇， 如曱醇、 乙醇、 异丙醇、 C3-C7的低级酮， 如丙酮、 C2-C6的低级醚如乙醚、 或水中一种或几种润洗， 抽干， 干燥， 得到 环磷腺苷盐的水合物；

或者方法 B. 将金属的氧化物或氢氧化物或其金属盐或有机 碱的溶液按反 应的摩尔比投入到含有环磷腺苷和水的反应容 器中， 搅拌， 控制温度 0 ~ 50°C 之间， 搅拌， 待反应完毕， 活性炭脱色， 一次或多次过滤， 将其冷冻到 - 70 ~ -30°C , 升温， 真空干燥， 得有环磷腺苷盐的水合物；

或者方法 C. 将分别将金属的氧化物或氢氧化物或其金属盐 或药学上可接 受的有机碱的一种或其溶液按反应的摩尔比加 入含有环磷腺苷和水的反应容 器中， 搅拌， 控制温度 -5 ~ 40°C之间， 反应 0.5 ~ 24h, 待反应完毕， 活性炭脱 色， 一次或多次过滤， 喷雾干燥， 得环磷腺苷盐的水合物。 喷雾干燥中， 进风 温度可在 100~140°C之间， 出风温度可在 70~100°C之间， 喷压可在

1.0~2.0kg/cm ² 。

将环磷腺苷的盐的水合物在 60 ~ 120°C之内， 一般在 90 ~ 120°C之内，五氧 化二磷为干燥剂， 高真空干燥 8小时至数日以上， 得环磷腺苷的盐无水物。 并 可将所得的产物用于引湿性试验或加速稳定性 试验的比较。

本发明中的低级酮或低分子酮定义为 C3-C7, 如丙酮， 丁酮等； 低级醇或 低分子醇定义为 C1-C6, 如曱醇、 乙醇、 异丙醇， 低级醚或低分子醚定义为 C2-C8, 如乙醚、 丁醚等。 所提到金属的氧化物或氢氧化物或其金属盐， 分别 可为： 氧化钙、 氢氧化钙、 氧化镁、 碱式碳酸镁、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢 钠、 氧化辞、 三氧化二铝、 氢氧化钾、 碳酸钾、 硝酸铋， 其金属盐包括碳酸盐 或碳酸氢盐或碱式碳酸盐。

本发明的环磷腺苷的盐的水合物用途：本发明 的环磷腺苷的盐的水合物用 于制备注射用冻干粉针制剂、 或者大输液制剂、 或者小水针注射剂， 无菌分装 的粉针， 固体制剂， 包括片剂、 胶嚢、 颗粒剂， 经皮肤外用制剂包括软膏、 凝 胶剂等。

用于制备固体制剂的片剂、胶嚢或颗粒剂， 这些制剂中可含有药学上可接 受的填充剂， 如淀粉、 变性淀粉、 乳糖、 微晶纤维素、 环糊精、 山梨醇、 甘露 醇、 磷酸 4弓、 氨基酸等； 药学上可接受的崩解剂， 如淀粉、 变性淀粉、 微晶纤 维素、 羧曱基淀粉钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟丙基纤维素、 表面活性 剂； 药学上可接受的润湿剂和粘合剂， 如胶化淀粉、 曱基纤维素、 羧曱基紆维 素钠、 乙基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 海藻酸及其盐； 药学上可接受的润滑剂 和助流剂， 如硬脂酸、 硬脂酸镁、 聚乙二醇 4000 - 8000、 滑石粉、 微粉硅胶、 十二烷基硫酸镁等； 药学上可接受的甜味剂和香精， 如阿斯巴甜、 甜蜜素、 糖 精钠、 三氯蔗糖、 食用香精等。

本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得 在处理时要隔绝空气防止 粘连等， 而结晶水合物具有良好的滑动性， 从而改善制剂的可操作性； 并使制 备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容 易被吸收进入血液循环， 改善生 物利用度， 并有利于快速发挥其作用。 从另一个方面， 使得其防止出现在进行 无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵 塞使得装量发生差异导致剂量 不足，从而带来产品的不合格， 或因为不合格的产品没有被抽检到形成实际上 的漏检， 进而流入市场， 在临床治疗中对患者的治疗代理负面的效果， 或者因 剂量不足危及病人的生命。或者在分装时， 因为吸潮而导致整个生产线被迫暂 停， 严重降低设备的生产能力， 大大增加工时费用等的隐患。 本发明的环磷腺 合物，对于治疗心脑血管疾病的静脉给药的制 剂来说，将大大有利于提高临床 给药的安全性。 由于环磷腺苷微溶解于水， 一般情况下需要加油溶性的辅料， 易于污染， 而且较难清洗，本发明的环磷腺苷的盐的水合 物的存储稳定性和一般易溶解于 水的特性，使得在制备凝胶剂方面更具有制剂 的易操作性， 其所制备的凝胶剂 具有良好的释放性能， 使得其容易被吸收进入血液循环， 提高生物利用度， 并 有利于快速发挥其作用。 无需加油溶性的辅料， 不易污染， 而且较易清洗。

环磷腺苷盐的水合物的凝胶制备： 将环磷腺苷盐水合物与 50 ~ 95 %基质 混匀， 基质可以是乙醇、 甘油、 三乙醇胺、 甘油明胶、 聚乙二醇 200 ~ 8000、 泊洛沙姆、 聚乙烯吡咯烷酮、 半合成硬脂肪酸脂、 水溶性单甘酯、 卡波姆系列 ( 931、 934、 940、 974、 AA-1、 1342等）、 吐温 60 - 80。 凝胶中可含有药学 上可接收的防腐剂和稳定剂， 制备时可分别将卡波姆用水分散， 加入甘油、 聚 乙二醇 200 ~ 8000、 加热， 搅拌混合， 加处方量的环磷腺苷盐水合物、 搅拌、 用药学上可接收的无机碱或者有机碱调节 pH = 5.0 ~ 8.5左右， 加水至全量、 搅拌至勾、 分装， 即得。

环磷腺苷的盐的水合物针剂， 其制备方法为：

环磷腺苷的盐的水合物无菌分装粉针制剂可按 照常规方法制备。

冻干粉针制剂的制备方法为： 取环磷腺苷的盐的水合物， 可以加药学上可 接受的冻干支持剂或辅形剂， 加注射用水搅拌使溶解， 若需要， 可用药学上可 接受的酸碱调节 pH为 4.0 ~ 8.5 ,加活性碳 0.005 ~ 0.5%( W/V )搅拌 15 ~ 45min, 过滤， 补水， 无菌过滤， 按 20 ~ 200mg /瓶（以环磷腺苷计）分装， 冷冻干燥， 压塞， 得成品。

环磷腺苷的盐的水合物小容量注射液及其制备 工艺：环磷腺苷的盐的水合 物加注射用水和药学上可接受的附加剂， 例如： 药学上可接受的 pH调节剂、 药学上可接受的抗氧剂、 惰性气体， 过滤、 除菌制成灭菌小容量注射液， 其 pH值在 4.0 ~ 8.5之间。

其药学上可接受的 pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机� ��、 无 机碱或有机碱， 也可以是广义的路易斯酸或碱， 可以含有一种或者几种， 可以 是盐酸、 磷酸、 丙酸、 醋酸及醋酸盐、 如醋酸钠等， 乳酸以及乳酸药用盐、 枸 橼酸药用盐、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 磷酸盐、 酒石酸及其药用盐、 硼砂、 硼酸、 丁二酸、 己酸、 己二酸、 反丁烯二酸、 顺丁 烯二酸、 三羟基氨基曱烷、 二乙醇胺、 乙醇胺、 异丙醇胺、 二异丙醇胺、 2- 氨基 -2- (羟曱基） 1 , 3-丙二醇胺、 1 , 2-己二胺、 N-曱基葡萄胺、 二异丙胺以 及它们的盐， 多羟基羧酸及药用盐， 如葡萄糖醛酸、 葡萄糖酸、 乳糖酸、 苹果 酸、 苏糖酸、 葡庚糖酸、 氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。

其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫 酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、 焦亚直酸盐、 连二亚直酸盐、 直代直酸盐， 有机直化合物直脲、 谷胱甘肽、 二 巯基丙醇、 巯基乙酸及盐、 硫代乳酸及盐、 硫代二丙酸及盐、 苯酚类化合物， 如没食子酸及盐、 咖啡酸、 咖啡酸盐、 阿魏酸、 阿魏酸盐、 二叔丁基对苯酚、 2, 5-二羟基苯曱酸、 2, 5-二羟基苯曱酸盐、 水杨酸或其盐； 氨基酸以及其盐； 抗坏血酸及抗坏血酸盐、 异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、 烟酰胺、 酒石酸、 硝酸 盐、 磷酸盐、 醋酸药用盐、 柠檬酸盐、 EDTA及 EDTA盐、 如 EDTA二钠、 EDTA四钠等中的一种或者几种。

其药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、 果糖、 木糖醇、 山梨醇、 甘 露醇、 转化糖、 麦芽糖、 右旋糖酐、 氯化钠、 氯化钾、 乳酸钠等中的一种或几 种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量 0.005 ~ 3 %的活性炭去热源， 微孔 滤膜除菌和热压灭菌， 也可以采用超滤除菌、 去热源。 超滤方法中， 超滤器可 选用平板式、 卷式、 管式、 中空纤维式或圓盒式等， 优选卷式和中空纤维式超 滤器， 采用截留相对分子质量为 5万至 30万的滤膜除去大部分发热性物质和 细菌后，再采用截留相对分子质量 3000 ~ 30000的超滤膜除去剩余热源，优选 相对分子质量 6000 ~ 20000的超滤膜。

本发明的环磷腺苷的盐的水合物，适用于制备 下列对所引起的人和动物感 染的治疗或预防的药物中的应用： 在制备用于心绞痛、 心力衰竭、 心月几梗死、 心肌炎、 心律失常及心源性休克， 改善风湿性心脏病的心悸、 气急、 胸闷等症 状、 急性白血病、 神经系统疾病、 呼吸系统疾病、 老年慢性支气管炎、 肝炎和 银屑病等治疗或预防的药物中的应用。

用量用法： 一般情况下， 于成人， 取本发明药物 0.020 ~ 0.2g于 0.9%氯化 钠或者 5 ~ 10%葡萄糖 20 ~ 500亳升中， 作静脉推注或滴注， 每日 1 ~ 2次； 取 本发明药物 0.020 ~ 0.2g溶于注射用水中， 肌内注射， 每日 1 ~ 2次； 儿童减半 量以上使用。

经胃肠道给药用量用法： 10 ~ 70 kg体重的人或动物 '般情况下 40 600mg/天， 分 2-3次给药； 儿童减半量以上使用。 外用给 直接凃于麾 每天一次到六次。 附图说明

图 1为环磷腺苷的镁盐 8水合物的热分析图谱。

图 2为环磷腺苷葡曱胺盐 1水合物的热分析图谱。

图 3为环磷腺苷 L-精氨酸盐 1水合物的热分析图谱。

图 4为环磷腺苷 L-赖氨酸盐 1水合物的热分析图谱。

图 5为环磷腺苷钠盐 2水合物的热分析图谱。

图 6为环磷腺苷的镁盐 8水合物的 X射线衍射图谱。 具体实施方式

本发明公开了一种环磷腺苷盐的水合物及其制 备和用途，本领域技术人员 可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是， 所有类似的 替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见 的， 它们都被视为包括在本发 明。 本发明的产品、 方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述， 相关人员明 显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本 文所述的方法和应用进行改动或 适当变更与组合， 来实现和应用本发明技术。

在具体实施例中， 热分析测试条件均为： Setaram公司 Setsys 16,

PE-6300TGDTA,样品量约 5mg, 升温速度： ΙΟΚ/min, Ν ₂ 速： 50ml/min, 室温〜 400°C。

X射线衍射图是在武汉理工大学材料测试中心� �用 D/ΜΧ-ΠΙΑ X射线衍 射仪，衍射角 2Θ,扫描范围 3-60°,测定了本发明水合物的粉末 X射线衍射图。

在一个实施方案中， 利用粉末 X射线衍射法测量， 在衍射角 2Θ ( 3-60。） 测量范围内， 本发明的环磷腺苷的镁盐 8水合物可以在包括如下 2Θ值的位置 具有相应的特征值： 约 4.3 , 5.9, 11.0, 13.0, 16.9, 17.9, 20.0, 21.6, 24.3 , 26.0, 31.3 , 33.9。 在一个实施方案中， 利用粉末 X射线衍射法测量， 在衍射角 2Θ ( 3-60。） 测量范围内， 本发明的环磷腺苷葡曱胺 1水合物可以在包括如下 2Θ值的位置 具有相应的特征值： 约 6.3 , 15.0, 17.9 , 20.8, 22.5

在一个实施方案中， 利用粉末 X射线衍射法测量， 在衍射角 2Θ ( 3-60。） 测量范围内， 本发明的环磷腺苷 L-精氨酸 1水合物可以在包括如下 2Θ值的位 置具有相应的特征值： 约 3.5 , 17.6, 20.8, 30.2, 34.5

在一个实施方案中， 利用粉末 X射线衍射法测量， 在衍射角 2Θ ( 3-60。） 测量范围内， 本发明的环磷腺苷 L-赖氨酸 1水合物可以在包括如下 2Θ值的位 置具有相应的特征值： 约 14.2, 15.8, 17.6, 20.7, 27.0

在具体实施方案中，对本发明所述环磷腺苷盐 水合物进行检测分析， 其中 环磷腺苷的含量测定参照中国国家药品标准进 行。

在一个实施方案中，对本发明所述环磷腺苷盐 水合物进行检测分析， 其中 精氨酸的含量测定（ HPLC法）及鉴别可参照中国药典 2005年版， P588盐酸 精氨酸片的方法进行。

在一个实施方案中， 对本发明所述环磷腺苷盐水合物进行检测分析 ， 其 中赖氨酸的测定参照文献： 农辉等. 盐酸赖氨酸及其注射液的 HPLC测定， 化 工技术与开发， 2003 , 32(2):33 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的 技术方案， 下面结合具体 实施例对本发明作进一步的详细说明。 实施例 1 环磷腺苷的镁盐 8水合物的制备

在 250ml三颈烧瓶中， 加环磷腺苷 O.lmol, 水 100ml、 搅拌， 加入 0.05mol 的氧化镁， 20 ~ 60 °C下搅拌 50分钟左右， 使溶解， 过滤， 加 5倍量的丙酮使固 体析出， 冷却到 -10°C左右， 放置 24小时， 过滤， 固体物 50°C左右干燥 4小时得 类白色固体 23.6g,熔点： 227°C 分解（未校正）， HPLC: 环磷腺苷含量 39.86%, 卡氏法测定水分为 17.57 % ,热分析：平台失重约 17.16 % (见附图 1 ) , 这与样品 含有 8个结晶水的结果（理论值 17.48 % )在误差范围内； 红外光谱： V cm— ¹ 3437, 3210, 2913, 2428, 1659, 1606, 1581 , 1488, 1425, 1384, 1343,1290, 1237, 1136, 1095, 1053, 1022, 952, 869, 843, 724, 640, 545; 元素分 析 理论值： C 29.12%, H4.64%, N16.98% P7.51%, Mg2.95%; 实测值： C 29.33%, H4.52%, N17.11% Ρ7·67%, Mg 3·23%。 实施例 2 环磷腺苷钙盐 3.5水合物的制备

在 250ml三颈烧瓶中， 加折纯后的环磷腺苷 0.1 mol, 水 100ml、 搅拌， 加入 0.05mol的氢氧化钙或氧化钙， 20 ~ 60 °C下搅拌 60分钟左右， 使溶解， 过滤， 加 5倍量的无水乙醇和异丙醇（ 1: 1) , 冷却到 -10~5°C, 放置 24小时， 待固 体析出，过滤， 50°C左右干燥 4~6小时干燥，得类白色固体 19.2克，熔点： 223 °C 分解（ ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正；)， 红外光 谱： 卡氏法测定水分为 8.52%, 热分析：平台失重约 8.4%, 这与样品含有 3.5个 结晶水的结果（理论值 8.30% )在误差范围内； ESI: m/z: 328; 红外光谱： K ^Br _max cm ^_1 3436, 3209, 2913,2428, 1658, 1606, 1581, 1488, 1425, 1384, 1343,1290, 1237, 1136, 1094, 1053, 1022, 951, 869, 843, 724, 640, 545; 元素分析 理论值： C 31.63%, H3.85%, N18.44% P8.16%, Ca5.28%; 实测值： C 31.57%, H3.94%, N18.36% Ρ8·07%, Ca 5·35%。 实施例 3 环磷腺苷葡曱胺 1水合物的制备

将折纯后的环磷腺苷 10g和以及等摩尔的葡曱胺投入反应瓶中， 加水 200ml, 搅拌， 控制温度 10 ~ 60 °C之间， 反应 10~120min, 加溶液总量的百分 之一的活性炭搅拌半小时过滤， 再用 0.22微米微孔滤膜过滤， 其冷冻到 -60 ~ -40 °C, 保持 4小时左右， 然后升温至 -16°C左右， 真空度 5-12Pa之间， 真空干燥 20小时左右， 再在 20~30°C、 真空度 5-12Pa之间， 真空干燥 4小时左右， 得类 白色固体， 该固体易溶于水， 熔点： 67~71.°C ( ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正）； HPLC: 环磷腺苷含量为 60.79%, ESI: m/z:523,328, 19,6, 195; 水分（卡氏法）： 3.51%, 热分析： 平台失重 约 3.31%, 这与样品含有 1个结晶水的结果（理论值 3.32% )在误差范围内 （见 附图 3); 红外光谱： ^ffir _max cm ^_1 3404, 3210, 2918, 2766, 2427, 1648, 1605, 1571, 1478, 1422, 1384, 1332, 1299, 1233, 1134, 1083, 1018, 945, 839, 765, 724, 644, 540;元素分析 理论值： C 37.64%, H5.76%, N15.49% P5.71%; 实测值： C 37.52%, Η5.87%, Ν15.37% Ρ5·56%。 实施例 4 环磷腺苷 L-精氨酸 1水合物的制备

将折纯后的环磷腺苷 10g和以及等摩尔的 L-精氨酸投入反应瓶中， 加水

200ml, 搅拌， 控制温度 10~60°C之间， 反应 10 - 120min, 加溶液总量的百分 之一的活性炭搅拌半小时过滤，再用 0.22微米微孔滤膜过滤，其冷冻到 -60 ~ -40 °C, 保持 4小时左右， 然后升温至 -16°C左右， 真空度 0.5-15Pa下， 真空干 燥 20小时左右， 再在 20~30°C、 真空度 0.5-15Pa之间， 真空干燥 4-8小时 左右， 得类白色固体 lO.lg, 该固体易溶于水， 熔点： 189~ 195°C

( ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正）， HPLC: 环 磷腺苷含量为 63.07%, 精氨酸 33.31%; ESI: m/z:502,328, 175,158; 卡氏法 测定水分为 3.82% , 热分析： 平台失重约 3.61 % (见附图 4), 这与样品含有 1 个结晶水的结果（理论值 3.46% )在误差范围内； 红外光谱： ， 3210， 2928, 2765, 2426， 2071, 1641， 1476， 1384， 1331， 1238， 1134， 1083， 1018， 839， 796， 765, 72， 3， 643， 540； 元素分析 理论值： C 36.86%, H5.41%, N24.18%, P5.94%; 实测值： C 37.08%, H5.20%, N24.36%, P5.75%。 实施例 5 环磷腺苷 L-赖氨酸 1水合物的制备

将折纯后的环磷腺苷 10g和以及等摩尔的 L-赖氨酸投入反应瓶中， 加水

220ml, 搅拌， 控制温度 10~60°C之间， 搅拌反应 30min, 加溶液总量的百分之 一的活性炭搅拌半小时过滤， 再用 0.22微米微孔滤膜过滤， 其冷冻到 -60 ~ -40 °C, 保持 4小时左右， 然后升温至 -20°C左右， 真空度 0.8-15Pa下， 真空干燥 20小时左右， 再在 20~30°C、 真空度 0.8-15Pa下， 真空干燥 4小时左右， 得类 白色固体 11.6g,该固体易溶于水，熔点： 195 ~ 201°C分解（ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正）； HPLC: 环磷腺苷含量为 66.65%, 赖 氨酸 29.46%; ESI: m/z:474,328, 147, 130; 水分（卡氏法）： 3.96%, 热分 析：平台失重约 4.01% (见附图 5 ),这与样品含有 1个结晶水的结果（理论值 3.65 % )在误差范围内;红外光谱： v ^KBr _maxCm - ¹ 3424, 3198, 2933,2766, 2427, 1642, 1599, 1509, 1477, 1384, 1332, 1237, 1134, 1083 , 1018, 839, 796, 7,59, 724, 644, 542. 实施例 6 将环磷腺苷钠 2水合物的制备

将环磷腺苷 10g置于反应瓶中， 加水 200ml, 搅拌， 緩慢向反应瓶中加入 与环磷腺苷等摩尔的碳酸氢钠， 搅拌， 控制温度 10 ~ 60°C之间， 反应 30min, 加溶液总重量 0.2%的活性炭搅拌半小时过滤， 再用 0.22微米微孔滤膜过滤， 其 冷冻到 - 70 ~ -40°C , 然后升温至 -16°C左右， 真空度 0.5-10Pa之间， 真空干燥 20小时左右， 再在 20 ~ 30°C、 真空度 2-12Pa之间， 真空干燥 6小时左右， 得类 白色固体 10.6g, 该固体易溶于水， 熔点： 227 °C分解（ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正）； 含量测定： HPLC法： 环磷腺苷含量 为 84.82%; 水分（卡氏法）： 9.47%, 热分析： 平台失重约 9.03% (见附图 6 ), 这与样品含有 2个结晶水的结果（理论值 9.31 % )在误差范围内； ESI: m/z:350; 元素分析 理论值： C 31.02%, H3.90%, N18.09%, P8.00%, Na5.94%; 实测值： C 30.88%, Η4.03%, Ν18·19%, Ρ8·12%, Na5.83%。 实施例 7 环磷腺苷 DL-赖氨酸 1水合物的制备

将折纯后的环磷腺苷 10g和以及等摩尔的 DL-赖氨酸投入反应瓶中， 加水 220ml, 搅拌， 控制温度 10 ~ 60 °C之间， 反应 10 ~ 120min, 加溶液总量的百分 之一的活性炭搅拌半小时过滤， 再用 0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对 分子质量 6000 ~ 30000的超滤膜过滤，其冷冻到 - 70 ~ -30 °C ,保持 24小时左右， 然后升温至 -16°C左右， 真空度 2-10Pa下， 真空干燥 20小时左右， 再在 20 ~ 30 °C、 真空度 2-10Pa之间， 真空干燥 6小时左右， 得类白色固体 12.2g, 该固体易 溶于水， 熔点： 194 ~ 199 °C分解（ ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正）； HPLC: 环磷腺苷含量为 66.52%,赖氨酸 29.34%; ESI: m/z:474,330, 328, 147,130;水分（卡氏法）： 4.02%,热分析：平台失重约 3.83%, 这与样品含有 1个结晶水的结果（理论值 3.65 % )在误差范围内； 红外光谱： V ^KBr max cm- ¹ 3424, 3198, 2933, 2766, 2427, 1642, 1599, 1509, 1477, 1384， 1332, 1237, 1134, 1083 , 1018, 839, 796, 7,59, 724, 644, 542。 实施例 8 环磷腺苷 D-精氨酸 1水合物的制备

将折纯后的环磷腺苷 10g和以及等摩尔的 D-精氨酸投入反应瓶中， 加水 200ml, 搅拌， 控制温度 10 ~ 60°C之间， 反应 10 - 120min, 加溶液总量的百分 之一的活性炭搅拌半小时过滤，再用 0.22微米微孔滤膜过滤，其冷冻到 - 70 ~ -40 °C , 保持 5小时左右， 然后升温至 -16°C左右， 真空度 3-15Pa下， 真空干燥 20小时左右， 再在 20 ~ 30°C、 真空度 3-15Pa之间， 真空干燥 6小时左右， 得类白色固体 11.5g, 易溶于水， 熔点： 190 ~ 194°C ( ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正）， HPLC: 环磷腺苷含量为 63.01%, 精 氨酸 33.35%; 卡氏法测定水分为 3.78 % , 热分析： 平台失重约 3.57 % , 这与 样品含有 1个结晶水的结果（理论值 3.46 % )在误差范围内。 实施例 9 环磷腺苷三乙胺 1水合物的制备

参照实施例 3的方法， 制备得类白色的环磷腺苷三乙胺 1水合物。 实施例 10 环磷腺苷 L-精氨酸 1水合物或环磷腺苷 L-赖氨酸 1水合物或环磷 腺苷 DL-赖氨酸 1水合物或环磷腺苷葡曱胺 1水合物冻干制剂的制备（环磷腺苷 各水合物按相应实施例方法制备 ) 取环磷腺苷 L-精氨酸 1水合物或环磷腺苷 L-赖氨酸 1水合物或环磷腺苷 DL-赖氨酸 1水合物或环磷腺苷葡曱胺 1水合物 200g,加葡萄糖或甘露醇或木糖醇 2.0 ~ 5g加新鲜的注射用水 10 ~ 20L搅拌使溶 解， 用 2M盐酸或 2M氢氧化钠适量， 调节 pH为 5.0 - 8.5 , 加活性碳 0.01 ~ 0.5% ( W/V )搅拌 15 ~ 45min, 过滤， 用 0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对 分子质量 6000 ~ 20000的超滤膜过滤， 按 20mg、 30mg/瓶或 40mg或 50mg/瓶或 60mg/瓶或 lOOmg/瓶或 120mg/瓶分装（以环磷腺苷计）分装， 冷冻干燥， 压塞， 得成品。 实施例 11 冻干制剂的制备取环磷腺苷 L-精氨酸 1水合物（按实施例 4方法 制备 )或环磷腺苷葡曱胺 1水合物 10g (按实施例 3方法制备 ) (以环磷腺苷计 ), 加甘露醇 40g, 加 40 ~ 60°C注射用水 1460 ~ 1850ml搅拌使溶解， 用 1M的枸橼酸 或氢氧化钠调节 pH为 5.0 ~ 8.0, 加活性碳 0.01 ~ 0.5% ( W/V )搅拌 15 ~ 45min, 过滤， 补水至 2000ml, 用 0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子� �量 6000 ~ 20000的超滤膜过滤，按 20、 30mg/瓶或 60mg/瓶或 lOOmg/或 12011¾/瓶（按 环磷腺苷计）分装， 冷冻干燥， 压塞， 得成品。 实施例 12取无菌的环磷腺苷的盐的水合物 20Kg (以环磷腺苷计）（环磷 腺苷各水合物按相应实施例方法制备 ),以无菌分装工艺按 20、30mg/瓶或 50mg/ 瓶、 或 60mg/瓶或 lOOmg/瓶分装， 加塞、 压塞， 轧铝盖得成品。 实施例 13 环磷腺苷的盐的水合物的小容量注射剂的制备 环磷腺苷钠 2 水合物 （按实施例 6方法制备）或环磷腺苷 L-精氨酸 1水合物 （按实施例 4方法 制备 )或环磷腺苷葡曱胺 1水合物（按实施例 3方法制备）（按环磷腺苷计 ) 10 g, 加盐酸半胱氨酸 0.8g, EDTA二钠 O.lg, 加注射用水搅拌使溶解， 2M乳酸和乳 酸钠调节 pH为 5.0 ~ 7.8, 加活性碳 0.5% ( W/V )搅拌 15 ~ 45min,过滤， 补水至 1000ml, 用 0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子� �量 6000 ~ 20000的 超滤膜过滤， 按 2 ~ 10ml/瓶分装， 灭菌得成品。 实施例 14 环磷腺苷钠 2水合物的冻干制剂制备取环磷腺苷钠 2水合物 10g (按实施例 4方法制备）， 加注射用水搅拌使溶解， 加活性碳 0.3% ( W/V ) 搅拌 15 ~ 45min,过滤， 补水至 2000ml, 用 0.22微米微孔滤膜过滤， 按 2 ~ 5ml/ 瓶分装， 冷冻干燥， 压塞， 得成品。 实施例 15 环磷腺苷钠 2水合物或环磷腺苷 L-精氨酸 1水合物或环磷腺苷 葡曱胺 1水合物大容量注射液的制备（各环磷腺苷盐� �水合物按相应实施例方 法制备 )

称取葡萄糖 500g加入注射用水中， 搅拌使溶解完全， 加入配液量 0.05 % 的活性炭， 加热 10 ~ 30 分钟左右， 放冷， 过滤脱炭； 将环磷腺苷的盐的水合 物 （以环磷腺苷计） 4.01g用新鲜的注射用水溶解完全后， 与上述滤液混合均 匀， 加盐酸 L-半胱氨酸 lg, EDTA二钠 0.2g, 用 1M乳酸溶液调节 pH值在 5.2 ~ 7.5的范围内， 加注射用水至 10000ml, 加配液量 0.01 ~ 0.5% ( W/V )的活性炭， 加热搅拌 10 ~ 30 分钟左右， 过滤脱炭，再经 0.22um微孔滤膜精滤或者采用截 留相对分子质量 6000 ~ 20000的超滤膜过滤， 经半成品化验， 待其含量、 pH值 和澄明度合格后， 灌封于 50ml或 100ml或 200ml的玻璃瓶中， 灭菌， 成品检查， 包装即得。 实施例 16 环磷腺苷的盐的水合物氯化钠输液的制备

将环磷腺苷的盐的水合物（以环磷腺苷计）（ 各环磷腺苷盐的水合物按相 应实施例方法制备） 4g、 氯化钠 85g、 焦亚疏酸钠 l.lg、 EDTA二钠 0.2g, 加入 注射用水中， 搅拌使溶解完全， 用 1M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调节 pH值在 4.0 ~ 7.5的范围内， 加注射用水至 10000ml, 加配液量 0.05 %的活性炭， 加热搅 拌 10 ~ 30 分钟左右， 过滤脱炭， 再经 0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相 对分子质量 6000 ~ 20000的超滤膜过滤， 经半成品化验， 待其含量、 pH值和澄 明度合格后， 灌封于 50ml或 100ml或 200ml 的玻璃瓶中， 灭菌， 成品检查， 包 装即得。 实施例 17. 环磷腺苷镁 8水合物或环磷腺苷 L-精氨酸 1水合物片剂的制 备（ 250mg/片， 以环磷腺苷计）

处方： 环磷腺苷镁 8水合物或环磷腺苷 L-精氨酸 1水合物 250g (以环 磷腺苷计 )

微晶纤维素 200g 羧曱基淀粉钠 20g 阿斯巴甜 2g 聚乙烯吡咯烷酮 5 % 适量 硬脂酸镁 2g 将环磷腺苷镁 8水合物或环磷腺苷 L-精氨酸 1水合物、 微晶纤维素、 羧 曱基淀粉钠、 阿斯巴甜过 100目筛， 用 5 %的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材， 过 18 - 24目筛制粒， 干燥， 过 14 - 20目筛整粒后， 加微粉硅胶、硬脂酸镁混合， 压片。 实施例 18 环磷腺苷盐的水合物胶嚢的制备 ( lOOmg/粒， 以环磷腺苷计） 处方： 环磷腺苷的盐水合物 100g (以环磷腺苷计 )

微晶纤维素 100g

乳糖 20g

胶化淀粉 10 % 适量

硬脂酸镁 2g

将本发明的环磷腺苷盐的水合物（各环磷腺苷 盐的水合物按相应实施例方 法制备）、 微晶纤维素、 乳糖过 100目筛， 用 10 %的胶化淀粉适量制软材， 过 18 - 24目筛制粒， 干燥， 过 14 - 20目筛整粒后， 加硬脂酸镁混合， 灌装胶嚢。 实施例 19 环磷腺苷盐的水合物颗粒的制备 包括环磷腺苷钠 2水合物 或环磷腺苷镁 8水合物或环磷腺苷葡曱胺 1水合物或环磷腺苷 L-精氨酸 1水 合物或环磷腺苷 L-赖氨酸 1水合物等颗粒（ 50mg/包， 以环磷腺苷计）

处方： 环磷腺苷盐的水合物 50g (以环磷腺苷计）

甘露醇 180g

蔗糖 20g

甜蜜素 2g

固体食用香精 lg

聚乙烯吡咯烷酮 5 % 适量

将环磷腺苷盐的水合物 （环磷腺苷盐的水合物按相应实施例方法制备 ）、 甘露醇、 蔗糖、 甜蜜素、 食用香精过 100目筛， 用 5 %的聚乙烯吡咯烷酮适量 制软材，过 18 - 24目筛制粒， 60 °C以下干燥，过 14 - 20目筛整粒后，分包装。 实施例 20 本发明的环磷腺苷 的水合物的凝胶（环磷腺苷盐的水合物 按相应实施例方法制备 )

处方： 环磷腺苷盐的水合物 25g (以环磷腺苷计， 投料）

聚乙二醇 6000 50g

聚乙二醇 400 10g 甘油 5 ml

卡波姆 934 8g

卡波姆 1342 2g

水 400-500ml

将分别将卡波姆 1342和卡波姆 934用水分散，加入甘油、聚乙二醇 6000、 聚乙二醇 400、 搅拌混合， 加环磷腺苷盐的水合物， 加热、 搅拌至匀、 用磷酸 氢二钠和磷酸二氢钠溶液调节 pH = 5.0 ~ 7.0左右， 分装即得。 可以理解， 很多细节的变化是可能的， 这并不因此限制本发明范围和精 神， 本发明并不限于上述实施例。