本発明の錠剤について、以下に説明する。� ��発明の錠剤の必須成分は、
(1) 一般式(I)(後述)で表される4,5-エポキシモ� ��ヒナン誘導体またはその薬理学的に許容さ� ��る酸付加塩(有効成分)、
(2) チオ硫酸ナトリウム、
(3) 糖類および糖アルコール類から成る群よ� ��選択される少なくとも1種、
(4) クロスポビドン、カルボキシメチルスタ� ��チナトリウムまたはその混合物
である。(4)の成分は、有効成分を含有するユ ニット重量あたり1~20重量%で含有される。こ� ��で、「有効成分を含有するユニット」とは� ��製剤中で有効成分と直接接触する固形成分� ��ユニットを指し、フィルムコーティング錠� ��であれば、核錠部分であり、薬物の安定性� ��左右する本質的な部分を言う。「有効成分� ��含有するユニット重量あたりの重量%」とは 、製剤中で有効成分と直接接触する固形成分 ユニットの重量に対する重量の百分率を意味 する。(2)~(4)の成分を含有する錠剤は、(1)の� �効成分の分解が抑えられ、長期間経過後も� �有効成分を安定に含有している。錠剤中の� �効成分の安定性は、例えば、医薬品製造販� �指針(2006)に記載されている加速条件である40 ℃/75%RH条件下に開放状態で放置した後、有効 成分の錠剤中残存率をHPLC法等により測定す� �ことによって評価することができる。

 本発明の錠剤の必須成分(1)は、下記一般� ��(I)で表される4,5-エポキシモルヒナン誘導体 またはその薬理学的に許容される酸付加塩で ある。

 ここで、式(I)中の点線と実線の二重線は二� ��結合又は単結合を表し、R ¹ は炭素数1から5のアルキル、炭素数4から7の� �クロアルキルアルキル、炭素数5から7のシク ロアルケニルアルキル、炭素数6から12のアリ ール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数4� �ら7のアルケニル、アリル、炭素数1から5の� �ラン-2-イルアルキル、または炭素数1から5の チオフェン-2-イルアルキルを表し、R ² は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数1から5� ��アルカノイルオキシ、炭素数1から5のアル� �キシ、炭素数1から5のアルキル、または-NR ⁷ R ⁸ を表し、R ⁷ は水素または炭素数1から5のアルキルを表し� ��R ⁸ は水素、炭素数1から5のアルキル、または-C(= O)R ⁹ を表し、R ⁹ は、水素、フェニル、または炭素数1から5の� ��ルキルを表し、R ³ は水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルカ� ��イルオキシ、または炭素数1から5のアルコ� �シを表し、Aは-N(R ⁴ )C(=X)-、-N(R ⁴ )C(=X)Y-、-N(R ⁴ )-、または-N(R ⁴ )SO ₂ -(ここでX、Yは各々独立してNR ⁴ 、SまたはOを表し、R ⁴ は水素、炭素数1から5の直鎖もしくは分岐ア� ��キル、または炭素数6から12のアリールを表� ��、式中R ⁴ は同一または異なっていてもよい)を表し、B� ��原子価結合、炭素数1から14の直鎖もしくは� ��岐アルキレン(ただし炭素数1から5のアルコ� ��シ、炭素数1から5のアルカノイルオキシ、� �ドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、� �ミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ� �、トリフルオロメトキシおよびフェノキシ� �らなる群から選ばれる少なくとも一種以上� �置換基により置換されていてもよく、1から3 個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっ ていてもよい)、2重結合および/もしくは3重� �合を1から3個含む炭素数2から14の直鎖もしく は分岐の非環状不飽和炭化水素(ただし炭素� �1から5のアルコキシ、炭素数1から5のアルカ� ��イルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、� ��素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、ト� ��フルオロメチル、トリフルオロメトキシお� ��びフェノキシからなる群から選ばれた少な� ��とも一種以上の置換基により置換されてい� ��もよく、1から3個のメチレン基がカルボニ� �基でおきかわっていてもよい)、またはチオ� ��ーテル結合、エーテル結合および/もしくは アミノ結合を1から5個含む炭素数1から14の直� ��もしくは分岐の飽和もしくは不飽和炭化水� ��(ただしヘテロ原子は直接Aに結合すること� �なく、1から3個のメチレン基がカルボニル基 でおきかわっていてもよい)を表し、R ⁵ は水素または下記の基本骨格を持つ有機基(� �だし炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5� ��アルコキシ、炭素数1から5のアルカノイル� �キシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、� �ウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオ� �アナト、トリフルオロメチル、トリフルオ� �メトキシ、およびメチレンジオキシからな� �群から選ばれた少なくとも一種以上の置換� �により置換されていてもよい)を表す。

 R ⁶ は水素、炭素数1から5のアルキル、または炭� ��数1から5のアルカノイルを表す。

 一般式(I)中の点線と実線の二重線は、前� ��の通り二重結合または単結合を表すが、単� ��合であることが好ましい。

 また、一般式(I)において、R ¹ はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ ブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベ ンジル、またはフェネチルが好ましく、シク ロプロピルメチルまたはアリルがより好まし い。

 R ² およびR ³ は各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキ シ、またはメトキシが好ましい。

 Aは-N(R ⁴ )C(=O)-、-N(R ⁴ )C(=O)O-、-N(R ⁴ )-、または-N(R ⁴ )SO ₂ -(R ⁴ は水素、炭素数1から5の直鎖または分岐アル� ��ルを表す。)が好ましく、中でも-N(R ⁴ )C(=O)-または-N(R ⁴ )C(=O)O-(R ⁴ は水素、炭素数1から5の直鎖または分岐アル� ��ルを表す。)が好ましい。

 Bは炭素数1から3の直鎖アルキレン、-CH=CH-、 -C≡C-、-CH ₂ O-、または-CH ₂ S-が好ましく、中でも炭素数1から3の直鎖ア� �キレン、-CH=CH-、または-C≡C-が好ましい。

 R ⁵ は水素または下記の基本骨格を持つ有機基(� �だし炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5� ��アルコキシ、炭素数1から5のアルカノイル� �キシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、� �ウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオ� �アナト、トリフルオロメチル、トリフルオ� �メトキシ、およびメチレンジオキシからな� �群から選ばれた少なくとも一種以上の置換� �により置換されてもよい)が好ましい。

 R ⁶ は水素が好ましい。

 薬理学的に好ましい酸付加塩としては、� ��酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨ� ��化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸� ��、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グル� ��ル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸� ��、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸� ��、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタ� ��スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン� ��ンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩� �カンファースルホン酸塩等の有機スルホン� �塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素� �塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、� �タンスルホン酸塩等が好ましいが、もちろ� �これに限られるものではない。

 本発明において一般式(I)で表される4,5-エ ポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩として特に好ましいのは、17- (シクロプロピルメチル)-3,14β-ジヒドロキシ-4 ,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリ� ��)アクリルアミド]モルヒナン塩酸塩(以下、� ��合物1という)、17-(シクロプロピルメチル)-3, 14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル- 3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオル アミド]モルヒナン塩酸塩(以下、化合物2とい う)である。

 本発明の錠剤における薬効成分である4,5- エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学 的に許容される酸付加塩は、例えば、特許第 2525552号公報または国際公開第93/15081号パンフ レットに記載されている方法により製造する ことができる。

 本発明の錠剤における薬効成分である4,5- エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学 的に許容される酸付加塩の配合量は、治療効 果のある量であれば特に限定されない。例え ば0.01~10000μg/製剤の範囲とすることができ、� ��常は0.1~1000μg/製剤の範囲である。

 本発明の錠剤の必須成分(2)はチオ硫酸ナ� ��リウムである。本発明に用いられるチオ硫� ��ナトリウムは、一般的に市販されているも� ��を用いればよい。チオ硫酸ナトリウムの無� ��物であってもよいし、水和物(五水和物)で� �ってもよいが、水和物が好ましい。配合量� �しては、有効成分を含有するユニット重量� �たり5重量%以下であればよく、好ましくは0.5 重量%以下である。配合量の下限については� �に限定はないが、通常は、有効成分を含有� �るユニット重量あたり0.00001重量%以上である 。

 本発明の錠剤の必須成分(3)は、糖類およ� ��糖アルコール類から成る群より選択される� ��なくとも1種である。本発明に用いられる糖 類及び/又は糖アルコール類は、一般的に市� �されているものを用いればよい。糖類及び/� ��は糖アルコール類の例としては、バレイシ� ��デンプン、白糖、乳糖、マンニトール、エ� ��スリトール、マルチトールが挙げられ、中� ��もマンニトールが好ましい。本発明では、� ��須成分(3)として、糖類および糖アルコール� ��のうちの1種または2種以上を組み合わせて� �いることができる。配合量としては、特に� �限は無いが、有効成分を含有する製剤ユニ� �ト重量に対して通常は75重量%以上であり、80 重量%以上であればよく、好ましくは85重量%� �上であり、さらに好ましくは90重量%以上で� �る。また、用いる糖類及び/又は糖アルコー� ��類の粒子の形態は、造粒顆粒、粉末、微粉� ��など特に制限は無いが、取り扱い上の利点� ��ら糖類及び/又は糖アルコール類の一部また は全量を造粒顆粒とすることが好ましい。本 発明において、必須成分(3)である糖類及び/� �は糖アルコール類の「一部または全部が造� �顆粒である」とは、糖類及び/又は糖アルコ� ��ル類の一部または全部を造粒顆粒の形態で� ��の原料と混合して本発明の錠剤を調製する� ��と、糖類及び/又は糖アルコール類の一部ま たは全量を粉末形態で他の原料(一部又は全� �)と混合した後に造粒顆粒とし、次いで本発� ��の錠剤として調製することのいずれをも意� ��する。前者の場合、市販の造粒顆粒を用い� ��もよいし、粉末状態の糖類及び/又は糖アル コール類から造粒顆粒を調製して用いてもよ い。粉末のマンニトールの例としてはロケッ トジャパン製のPEARLITOL(登録商標)50Cが挙げら� ��る。一方、造粒顆粒は、スプレードライ、� ��出造粒、攪拌造粒、流動層造粒など公知の� ��ずれの手法によって製造したものを用いる� ��ともできる。スプレードライ顆粒または押� ��造粒顆粒を用いると、打錠障害が発生せず� ��い錠剤硬度が得られるためより好ましい。� ��存のマンニトールの造粒顆粒の例としては� ��スプレードライ顆粒であるロケットジャパ� ��製のPEARLITOL(登録商標)200SD、押出造粒顆粒で あるPEARLITOL(登録商標)300DC等が挙げられる。� �た、糖類または糖アルコール類の粒子径は� �さいと打錠障害が発生し易く、高いと錠剤� �度が得られにくいため、例えば、第15改正日 本薬局方の粒度測定法に従い測定した場合の 平均粒子径が10μm以上であればよく、30μm以� �であることが好ましく、50μm以上であること がさらに好ましい。また粒子径の上限は、通 常3000μm以下、特に1000μmであるが、これに限� ��されない。

 本発明の錠剤の必須成分(4)は、クロスポ� ��ドン、カルボキシメチルスターチナトリウ� ��またはその混合物である。本発明に用いら� ��るクロスポビドンまたはカルボキシメチル� ��ターチナトリウムは、一般的に市販されて� ��るものを用いればよい。クロスポビドンの� ��体的な商品として例えば、BASF製のKollidon(登 録商標)CL、CL-M、CL-F、CL-SF、IPS製のポリプラ� �ドンXL、XL-10、INF-10などが挙げられる。カル� ��キシメチルスターチナトリウムの具体的な� ��品として例えば、JRS製、Explotab(登録商標)、 VIVASTAR(登録商標)、DMV製、Primojel(登録商標)、� ��ケット製、Glycolys(登録商標)等が挙げられる 。配合量(両者の混合物を用いる場合はその� �計量)としては、上記した有効成分を含有す� ��ユニット重量あたり1~20重量%であればよく� �錠剤としてより良好な品質性能を確保する� �めの好ましい範囲としては2~15重量%であり、 更に好ましくは5~10重量%とすることができる� ��

 本発明の錠剤は、上述の(1)~(4)の必須成分 のほか、必要に応じて滑沢剤、香料、着色剤 など薬理学的に許容される添加剤を加えても よい。滑沢剤としては、例えばステアリン酸 マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ ルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル 、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。

 本発明の錠剤は、上記の(1)~(4)の必須成分 のほか、必要に応じて薬学的に許容される賦 形剤、崩壊剤もしくは結合剤を加えてもよい 。例えば、キシリトール、ソルビトール、低 置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶 セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース 、部分アルファー化デンプン、クロスカルメ ロースナトリウム、カルボキシメチルセルロ ース等を適時加えることもできる。

 本発明の錠剤は、上記した必須成分およ� ��任意成分(これらの成分中には、賦形剤とし ての役割を有するものも含まれる。)を使用� �、公知の方法により製造することができる� �ここでいう錠剤には、水とともに服用する� �常の錠剤に加えて、国際公開第2006-038661号パ ンフレットに記載されているような、崩壊性 が極めて速く、通常は口腔内において唾液な どの極めて少ない水分でも1分以内に崩壊し� �る速崩壊性錠剤や、Patricia Van Arnum, “Advanc ing ODT Technology,” Pharmaceutical Technology, Vol.3 ,No.10 pp.66-76,2007(ファルマシューティカル・� �クノロジー「アドバンシング・オーディー� �ィー・テクノロジー」アルナム著(7巻10号66~7 6頁) 発行日2007年[平成19年]10月2日。)に記載� �れているような、一般に口腔内で水無しで60 秒以内に崩壊および溶解する口腔内崩壊錠も 含まれる。

 本発明の錠剤は、上記した有効成分(1)を� ��又は薬理学的に許容される溶媒に溶解また� ��懸濁し、得られた液体(溶液または懸濁液)� �糖類または糖アルコール類に対して添加す� �工程を含む、湿式造粒法により製造するこ� �ができる。チオ硫酸ナトリウム、またはク� �スポビドンもしくはカルボキシメチルスタ� �チナトリウムの添加は任意の工程において� �うことができる。例えば、チオ硫酸ナトリ� �ムは、有効成分と共に水または薬理学的に� �容される溶媒に溶解または懸濁して糖類ま� �は糖アルコール類に添加すればよい。クロ� �ポビドン及び/又はカルボキシメチルスター� ��ナトリウムは、有効成分と共に水または薬� ��学的に許容される溶媒に溶解または懸濁し� ��糖類または糖アルコール類に添加してもよ� ��し、あるいは、チオ硫酸ナトリウムを有効� ��分と共に糖類または糖アルコール類に添加� ��、適宜造粒ないしは整粒した後に添加して� ��よい。また、糖類または糖アルコール類は� ��有効成分を添加する上記工程で全量を添加� ��てもよいし、また、一部のみを用いて後の� ��程で残りの糖類または糖アルコール類を添� ��してもよい。

 湿式造粒には、一般的に使用される装置� ��用いられ、例えば流動層造粒機、転動流動� ��造粒機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、湿� ��押出造粒機などが挙げられる。有効成分の� ��解または懸濁溶媒として水を用いた場合、� ��霧しながら乾燥できる流動層造粒機、転動� ��動層造粒機が好適である。また有効成分の� ��解または懸濁溶媒として例えばエタノール� ��どの揮発性溶媒を用いた場合、流動層造粒� ��、転動流動層造粒機、攪拌造粒機が好適で� ��る。

 製剤を混合する装置としては、一般的に� ��用される装置が用いられ、例えばV型混合機 、リボン混合機、エアーブレンダーなどが挙 げられる。

 圧縮成型は、一般的に使用される装置が用� ��られ、例えば単発式打錠機、ロータリー式� ��錠機などが挙げられる。打錠の際の成型圧� ��は、取り扱い上問題とならない程度の錠剤� ��度を有していればよく、特に制限はない。� ��えば、打錠圧は200~10000kgf/cm ² 、好ましくは500~5000kgf/cm ² 程度に設定すればよい。

 滑沢剤の添加量は特に制限はないが、例� ��ばステアリン酸マグネシウムの場合、有効� ��分を含有するユニット重量あたり0.1~5.0重量 %程度が好ましく、0.5~3.0重量%程度がさらに好 ましい。

 かくして得られる本発明の、一般式(I)で� ��されるモルヒナン誘導体またはその薬理学� ��に許容される酸付加塩を有効成分とする錠� ��に対しては、必要に応じてコーティング剤� ��添加することによりコーティング製剤とす� ��ことが出来る。また、コーティング剤とし� ��は、目的に応じて機能性基剤を選択するこ� ��ができ、例えばヒドロキシプロピルメチル� ��ルロース、エチルセルロース、カルボキシ� ��チルエチルセルロース、あるいはそれらの� ��レミックス品等の一般的に市販されている� ��のを用いることができる。

 フィルムコーティング操作には、一般的� ��使用される装置が用いられ、フィルムコー� ��ィング錠の製造にはパンコーティング装置� ��どが好適である。