Steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Beschreibung:

Die Erfindung betrifft Steroid-17,17-Lactol-Derivate, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden.

Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralkortioider, antiandrogener oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Num- merierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3.Aufl. 1991 „Orga- nisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).

So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß-15ß,16ß- Dimethylen-3-oxo-17-pregna-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmeno- pausaler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralkortikoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006/072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19- nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präpara- te vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.

Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.

In WO 95/18621 A1 sind Steroide Verbindungen, von denen 6α,9α-fluoro-11ß,17-di- hydroxy-16α-methyl-pregna-1 ,4-diene-3-on-17-carbonsäure bevorzugt ist, zur Inhibition der Angiogenese bei Tumoren sowie zur Behandlung okularer Hypertension beschrieben.

In GB 1 ,193,951 A sind Steroide 13-C ₂ - ₄ -alkyl-gonan-Verbindungen mit mineralkortikoider, anästhetischer oder anderer für Steroidhormone üblicher Aktivität beschrieben.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen. Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung der- gestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wirkung geringer ist als bei Drospirenon.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Steroid-17,17-Lactol-Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 21 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arzneimittel gemäß Anspruch 23 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach Steroid- 17, 17-Lactol-Derivate mit der allge- meinen chemischen Formel I,

sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia,

Ia

worin

Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoff- atome, NOR' oder NNHSO ₂ R ¹ , worin R' Wasserstoff, d-C^-Alkyl, Aryl oder

C ₇ -C ₂₀ -Aralkyl ist, R ⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,

ferner entweder:

_R ^βa _R ^6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIkVl, C ₂ -C ₁₀ -Alkenyl, C ₂ -Ci ₀ -Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und

R ⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-Ci _O -Alkyl, C ₃ - Ce-Cycloalkyl, C ₂ -C ₁₀ -Alkenyl und C ₂ -C ₁₀ -Alkinyl,

oder:

R ^6a , R ⁷ gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen und R ^6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIkVl, C ₂ -

C ₁₀ -Alkenyl, C ₂ -C ₁₀ -Alkinyl,

ferner entweder:

R ¹⁵ Wasserstoff ist und R ^16a , R ^16b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C ₁ -Ci ₀ -AIkVl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2- Ethandiyl bilden

oder: R ¹⁵ , R ^16a ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Ci-Cio-Alkyl, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ¹⁵ und C ¹⁶ entfallen und R ^16b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Ci-C ₁₀ -Alkyl,

R ¹⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Ci-C ₃ -Alkyl,

R ²² ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C ₆ -Alkyl, Aryl,

C ₇ -C ₂₀ -Aralkyl,

sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.

Die Nummerierung des C-Gerüstes der erfindungsgemäßen Derivate mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia folgt in üblicher weise der Nummerierung eines Steroidgerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am

C-Gerüst der Derivate, soweit dies R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ , R ¹⁵ , R ¹⁶ und R ¹⁸ betrifft. So bindet beispielsweise der Rest R ⁴ an die C ⁴ -Position des erfindungsgemäßen Derivats.

Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO ₂ R' je- weils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivats gemäß =NOR' bzw. =NNH-SO ₂ R'. OR' in NOR' und NHSO ₂ R' in NNHSO ₂ R' können syn- oder antiständig stehen.

Unter Alkyl in R', R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ^16a und R ^16b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- gruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Pro- pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, De- cyl. Unter Alkyl in R ¹⁸ ist insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl und unter R ²² Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, zu verstehen. Die Alkylgruppen R', R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ^16a , R ^16b , R ¹⁸ und R ²² können fer- ner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C ₆ - C ₁₂ -Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH ₂ ), Hydroxy- ethylen (HO-C ₂ H ₄ ), Hydroxypropylen (HO-C ₃ H ₆ ) und Hydroxybutylen (HO-C ₄ H ₈ ) sowie deren Isomere stehen.

Unter Alkenyl in R ^6a , R ^6b und R ⁷ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2- 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pente- nyl, Isobutenyl, Isopentenyl.

Unter Alkinyl in R ^6a , R ^6b und R ⁷ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutinyl, Isopentinyl.

Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R ^6a , R ^6a und R ⁷ können durch 1-5 Halogenatome, Hydro- xygruppen, d-C ₃ -Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.

Unter Cycloalkyl in R ⁷ sind Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkyl-

gruppen R ⁷ können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NH ₂ , NO ₂ , N ₃ , CN, C ₁ - Cio-Alkyl, C ₁ -C ₁₀ -ACyI, C^do-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.

Unter Aryl in R' und R ²² sind substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder hetero- cyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NH ₂ , NO ₂ , N ₃ , CN, Ci-C ₁₀ -Alkyl, C ₁ -C ₁₀ -ACyI, C^C^-Acyloxy-Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent an Alkyl, Alkenyl oder Al- kinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoff atomen.

Unter Aralkyl in R' und R ²² sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NO ₂ , N ₃ , CN, C ₁ -C ₂₀ -AIKyI, C ₁ -C ₂₀ -ACyI, d-C^-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.

Soweit Alkoxy (O-Alkyl) als Substituent an Alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Al- koxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und, soweit Alkoxy als Substituent an Alkenyl und Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.

Soweit Acyl (CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyl als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.

Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyloxy als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoff-

atomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Unter diesen ist Chlor bevorzugt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Z ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO ₂ R'.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht Z für Sauerstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ⁴ Wasserstoff oder Chlor.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ^6a , R ^6b gemein- sam 1 ,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff sind.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ⁷ ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ^6a und R ⁷ gemeinsam Methylen.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R ^6a und R ⁷ unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ .

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ¹⁵ Wasserstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ¹⁵ mit R ^16a gemeinsam Sauerstoff oder entfallen unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ¹⁵ und C ¹⁶ .

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ^16a Wasserstoff und ist R ^16b Methyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ^16a Wasserstoff und ist R ^16b Methyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R ^16a und R ^16b Was- serstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ^16a und R ^16b gemeinsam Methylen.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ^16a und R ^16b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ¹⁸ Wasserstoff oder Methyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ²² Wasserstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ²² ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl und Isopropyl.

Bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worin

Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R' Wasserstoff, C ₁ -C ₆ -AIKyI, Aryl oder C ₇ -d ₂ -Aralkyl ist,

R ⁴ Wasserstoff oder Halogen ist,

und entweder:

R ^6a , R ^6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfas- send Wasserstoff, C _r C ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl oder C ₂ -C ₆ -Alkinyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R ⁷ Wasserstoff, d-Ce-Alkyl, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl oder C ₂ -C ₆ -Al- kinyl ist,

oder:

R ^6a , R ⁷ gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen und

R ^6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-Cβ-Alkyl, C ₂ -C ₆ - Alkenyl und C ₂ -C ₆ -Alkinyl,

ferner entweder:

R ¹⁵ Wasserstoff ist und

R ^16a , R ^16b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci-C ₆ -Alkyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden,

oder:

R ¹⁵ , R ^16a Wasserstoff oder C ₁ -C ₆ -AKyI sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ¹⁵ und C ¹⁶ entfallen und R ^16b Wasserstoff oder C ₁ -C ₆ -AKyI ist,

R ¹⁸ Wasserstoff oder C ₁ -C ₂ -AKyI ist,

R ²² Wasserstoff, C ₁ -C ₃ -AKyI oder C ₇ -C ₁₂ -Aralkyl ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worin

Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R' Wasserstoff oder C ₁ -C ₃ -

Alkyl ist, R ⁴ Wasserstoff ist,

und entweder:

_R e ^a _R ^6b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C ₁ -C ₃ -AKyI oder C ₂ -C ₄ -Al- kenyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R ⁷ Wasserstoff, C ₁ -C ₄ -AKyI, C ₃ -C ₄ -Cycloalkyl oder C ₂ -C ₄ -Alkenyl ist,

oder:

R ^6a , R ⁷ gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen und

R ^6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₃ -AIkYl und

C ₂ -C ₄ -Alkenyl,

ferner entweder: R ¹⁵ Wasserstoff ist und

R ^16a , R ^16b Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden

oder:

R ¹⁵ , R ^16a Wasserstoff sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ¹⁵ und C ¹⁶ entfallen und

R ^16b Wasserstoff ist,

R ¹⁸ Wasserstoff oder Methyl ist,

R ²² Wasserstoff oder C ₁ -C ₃ -AIKyI ist.

Hiermit werden ausdrücklich alle möglichen Stereoisomere sowie Isomerengemische, einschlißelich Racemate, der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia ausdrücklich mit einbezogen. Jeder der genannten Substituenten am Steroid- Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die Doppelbindung an jedem Kohlenstoffatom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. An zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Gerüstes gebundene Gruppen, beispielsweise ein Sauerstoffatom, Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl werden entweder in α,α-Stellung oder in ß,ß-Stellung gebunden.

Ausdrücklich mit einbezogen sind auch alle Kristallmodifikationen der Verbindung mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia.

Ausdrücklich mit einbezogen sind auch erfindungsgemäße Derivate in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vor-

liegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze, sowie die Salze von N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl- glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris- hydroxy-methyl-aminomethan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organi- scher und anorganischer Säuren geeignet, wie von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure u.a.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsge- mäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antagonistische Wirkung zu vermitteln. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgenrezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. Eine weitere Eigenschaft der überwiegenden Anzahl der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorti- coidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungsfähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoi- de Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung auf- grund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.

Die nachstehend genannten Verbindungen, die unter den jeweiligen Strukturformeln mit einer Nummerierung Nr. 1-90 versehen sind, sowie die daraus ableitbaren tautomeren Formen sind erfindungsgemäß bevorzugt. Dabei bezeichnet R in den Verbindungen Nr. 1- 46 Wasserstoff (H) und in den Verbindungen Nr. 47-90 Methyl (CH ₃ ).

Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia allein oder in Kombination mit Estrogen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmeno- pausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon- Substitutionstherapie (HRT).

Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener, bevorzugt auch antimineralcorticoider und neutraler bis leicht androgener Wirkung.

Eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Säugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit min- destens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalky- lenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und

Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Als Applikationswege kommen weiterhin beispielsweise eine intravaginale oder intrauterine Gabe in Frage. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersi- onsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete öle kommen beispielsweise Erdnuss- öl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt.

Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravaginales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet wer-

den, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen.

® Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA angeführt.

Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sy- tem der BAYER SCHERING PHARMA AG.

Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf orale Verabreichungsformen.

Bei Verwendung einer Depotformulierung wird die entsprechende, zu den vorstehend genannten oralen Dosierungen equivalente Dosierung kontinuierlich pro Tag aus den län- gerfristig eingesetzten oben beschriebenen Depotsystemen freigesetzt.

Aus einer Depotformulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg freigesetzt.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräpara- ten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.

Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.

Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wirkung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht. Diese Menge bezieht sich auf eine orale Verabreichungsform. Wird eine anderer Verabreichungsweg gewählt ist eine ent-

sprechende, zur vorstehend genannten oralen Dosierung equivalente Dosierungsmenge zu verwenden.

Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).

Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw. antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht:

1. Progesteronrezeptor-Bindungstest:

Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, ³ H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrängen. Verfügt eine Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompeti- tionsfaktor (KF) von 1. KF-Werte größer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF- Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus.

2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war ³ H-Aldosteron.

3. Androgenrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war ³ H- Testosteron.

Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungswerte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind.

4. Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15-009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamin, 1 % Penicillin/Strepto- mycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.

Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Ligandenbindungsdomäne und einer Gal4-Transaktivierungsdomäne sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsiven Promo- tors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 x 10 ⁴ Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501) zugegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplat- ten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde ge- messen. Die IC ₅₀ -Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 2 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiedergegeben.

5. Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Die Bestimmung der antimineralocorticoiden Aktivität der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (MDCK Zellen), die den humanen Mineralocorticoidrezeptor exprimieren, sowie tran- sient ein Reporterkonstrukt enthalten, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroid- hormon-responsiven Promoters enthält.

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM EARLE ^' S MEM (PAA, Cat.: E15-025) versehen mit 100U Penicillin / 0,1mg/ml Streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801 F) verwendet.

Zur Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirksamkeit wurde den Zellen 1 nM Aldosteron (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine mineralcorticoid- antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).

6. Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Die Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (PC3 Zellen), die den Androgenrezeptor exprimieren, sowie ein Reporterkonstrukt, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthält.

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium RPMI Medium ohne Phenolrot (PAA, #E15-49), versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801 F), verwendet.

Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wurde den Zellen 0,05 nM R1881 zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition

des Effektes zeigte eine androgen-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher weise, indem man eine Lösung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia mit der äquivalenten Menge oder einem überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I werden, ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a (Schema 2) oder 1b (Schema 3), nach den in Schema 1 angegebenen Verfahren dargestellt, worin R ⁴ , R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ¹⁵ , R ¹⁸ , R ²² und Z die vorgenannten Bedeutungen haben und worin

R ⁶ , R ⁷ in 8b gemeinsam Sauerstoff oder Methylen bilden, R ^16a , R ^16b in 32a und 40a gemeinsam Methylen bilden, in 32b und 40b gemeinsam 1 ,2-Ethaπdiyl bilden, in 32c und 40c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C ₁ -C ₁₀ - Alkyl sind,

U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR ¹⁹ , eine C ₂ -C ₁₀ -Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei

R ¹⁹ für einen C ₁ -C ₂₀ -Alkylrest steht, R ²⁰ ein CrCzo-Alkylrest ist,

X eine NR ^21a R ^21b -Gruppe oder eine Alkoxygruppe OR ²³ ist,

_R ^2ia _R ^2ib jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIkYl sind oder ge- meinsam eine C ₄ -C ₁₀ -(X, ω-Alkylengruppe bilden, die geradkettig oder verzweigt sein kann, R ²³ ein C ₁ -C ₂₀ -Alkylrest ist.

Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass bei den Beschreibungen der synthetischen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.

Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung unter Bildung von Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5- Dienolether 4, 7, 9 oder 11 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z. B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).

Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 4, 7, 9 oder 11 kann beispielsweise analog der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung unter Bildung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie beispiels- weise LiBr oder Li ₂ CO ₃ in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50-120 ⁰ C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden.

Die Einführung eines Substituenten R ⁴ kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbin- düng mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10 durch Epoxi- dierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R ⁴ erfolgen, wobei R ⁴ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann. Verbindungen, in denen R ⁴ die Bedeutung von Brom besitzt, lassen sich beispielsweise mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfo- nyl)essigsäuremethylester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid zu Verbindungen umsetzen, in denen R ⁴ die Bedeutung Fluor besitzt. Alternativ kann Halogen, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10, durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Pyridin, mit R ⁴ in der Bedeutung Chlor oder Brom direkt eingeführt werden.

Verbindung 5 oder 12 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe zum Beispiel DE-A 11

83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 8b oder 13 (R ⁶ , R ⁷ gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das beispielsweise durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.

Verbindungen vom Typ 8b oder 13 können, wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften, unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.

Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 10 (R ^6a , R ^6b bilden gemeinsam 1 ,2-

Ethandiyl) geht von den Verbindungen 3 oder 6 aus, welche zunächst in ein 3-Amino-3,5- dien-Derivat 7 (X= NR ^21a R ^21b ) überführt werden. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 8a (R ⁶ = Hydroxymethylen) erhalten. Nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 10 durch Umsetzung mit Trimethylsulfoxoniu- miodid unter Verwendung von Basen wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.

Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 8a (R ⁶ = Hydroxymethylen) mit zum Beispiel Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 10 (R ^6a , R ^6b gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 329, EP-A O 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 10 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie beispielsweise Verbindung 8a (R ⁶ = Wasserstoff), mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z. B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).

Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 10, in denen R ^6a gleich Methyl ist und R ^6b und R ⁷ gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.

Hierzu kann man beispielsweise ein in Tetrahedron 21 , 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines überschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Alternativ kann die Verbindung 9 (X= OR ²³ ) als Vorstufe verwendet werden. Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten ist beschrieben (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).

Verbindungen 10, in denen R ^6b eine α-Methylfunktion darstellt, können unter geeigneten Bedingungen aus den 6-Methylenverbindungen (10: R ^6a , R ^6b gemeinsam Methylen) durch Hydrierung dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo- Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate 10 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie beispielsweise Cyclohexen, so werden 6α-Methylderivate in sehr guten Ausbeuten erhalten. Geringe Anteile an 6ß-Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).

Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 8a, zum Beispiel mit Ethylenglykol, Trimethylor- thoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Keta- lisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position C ⁵ . Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbindung gelingt beispielsweise durch Verwendung organischer Persäuren, zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart beispielsweise von Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkyl- magnesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Auf diese

Weise werden 5α-Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen erhalten. Die Spaltung der 3- Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4n Salzsäure bei 0 ⁰ C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktion mit zum Beispiel verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbindungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (mit wässriger Salzsäure oder mit einer anderen starken Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.

Die Einführung einer 7-Alkyl-, 7-Alkenyl- oder 7-Alkinylgruppe unter Bildung von Ver- bindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 6 erfolgt durch 1 ,6-Addition einer entsprechenden metallorganischen Verbindung an die Vorstufe mit der allgemeinen chemischen Formel 5 unter der Einwirkung von Kupfersalzen. Bevorzugt sind zweiwertige Metalle, wie Magnesium und Zink, als Gegenion sind Chlor, Brom und lod bevorzugt. Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferacetat. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dichlormethan.

Die erhaltenen Verbindungen 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid Alkyloxyamin- hydrochloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen von -20°C bis +40 ⁰ C in ihre entprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder Sulfonyl- hydrazone überführt werden (allgemeine Formel I mit Z in der Bedeutung von NOR', NNHSO ₂ R')). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO 98/24801 A1 für die Herstellung entsprechender 3-Oxyimino- Derivate des Drospirenons beschrieben.

Zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann die 3-Oxogruppe beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung auf einer geeigneten Vorstufe, wie beispielsweise von Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12, entfernt werden.

Die Bildung von Spirolactolen zu Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3 oder 8b erfolgt, ausgehend von den entsprechenden 17-Hydroxypropenyl- verbindungen 2 oder 13, durch Oxidation. Als Oxidationsverfahren seien beispielsweise die Oxidation nach Swern, die Oxidation mit N-Methylmorpholin-N-oxid und katalytischen Mengen an Tetrabutylammoniumperruthenat oder die Oxidation mit Braunstein genannt.

Schema 1 a (Schema 2) b (Schema 3)

Schema 1 (Fortsetzung)

Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a werden nach den in Schema 2 angegebenen Verfahren dargestellt, worin

R ¹⁵ und R ¹⁸ die vorgenannten Bedeutungen haben und R ⁱ e ^a _R ^iβb _{jn 32a} gemeinsam Methylen bilden, in 32b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden, in 32c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI sind und R20 d-Czo-Alkyl ist.

Die Verbindungen 30 bis 1a in Schema 2 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C ⁵ und C ⁶ oder zwischen C ⁵ und C ¹⁰ sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C ² und C ³ oder zwischen C ³ und C ⁴ .

Schema 2

32a-c 37 1a

Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1b werden nach den in Schema 3 angegebenen Verfahren dargestellt, worin

R ¹⁵ und R ¹⁸ die vorgenannten Bedeutungen haben und

R 1 ¹ 6 ^b a ^a , _D R16b in 40a gemeinsam Methylen bilden, in 40b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden und in 40c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIkYl sind,

U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR ¹⁹ , eine C ₂ -C ₁₀ -Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei

R ^ia für einen d-C ₂ o-Alkylrest steht.

Die Verbindungen 38 bis 1 b in Schema 3 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C ⁴ und C ⁵ oder zwischen C ⁵ und C ⁶ oder zwischen C ⁵ und C ¹⁰ .

Schema 3

40a-c 45 1b

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen:

Beispiel 1 (17-Spirolactolisierung mit Braunstein): 17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on- 21-carbaldehyd γ-Lactol

Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 25 ml Di- chlormethan wurde portionsweise mit maximal 3,5 g Braunstein versetzt und ca. 1 Stunde lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde über Celite filtriert, und nach Einengen und Chromatographie wurden 302 mg der Titelverbindung isoliert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,71-0,93 (2H), 0,94-1 ,14 (5H), 1 ,18-1 ,94 (11 H), 2,03-2,55 (8H), 5,62-6,15 (4H) ppm.

Beispiel 1a (3-Ketalspaltung):

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

Die Lösung von 367 mg der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton wurde mit 1 ,51 ml einer 4N Salzsäure versetzt und 30 Minuten lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit E- thylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 269 mg der Titelverbindung.

Beispiel 1 b (Lindlarhydrierung): 17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1'-yl)-3,3-dimethoxy-17ß-hydroxye stra-5(10)-en

Die Lösung von 3,94 g der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 90 ml Tetrahy- drofuran wurde mit 5,35 ml Pyridin, 560 mg Palladium auf Bariumsulfat versetzt und bei einer Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, und nach Einengen und Chromatographie wurden 3,04 g der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 1c (Hydroxypropinaddition):

17α-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-3,3-dimethoxy-17ß-hydroxyestra-5(10)-en

Die Lösung von 92,7 ml 2-Propin-1-ol in 1 ,4 I Tetrahydrofuran wurde bei -60 ⁰ C mit 1 ,13 I einer 2,5 molaren Lösung von Buthyllithium in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten wurde die

Lösung von 100 g 3,3-Dimethoxy-estra-5(10)-en-17-on in 0,8 I Tetrahydrofuran zugetropft, auf 23°C erwärmen gelassen und noch 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisation gereinigt. Isoliert wurden 72,9 g der Titelverbindung.

Beispiel 2 (Lactol-„Veretherung"):

18-Methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

Die Lösung von 94 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 5 ml Methanol wurde mit 7 mg p-Toluolsulfonsäure Pyridiniumsalz versetzt und 3 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, und isoliert wurden 41 mg der Titelverbindung 1H-NMR (CD ₂ CI ₂ ): δ= 0,71-1 ,14 (7H), 1 ,18-1 ,91 (11 H), 2,03-2,36 (6H), 2,46 (1 H), 3,22+3,40 (3H), 5,59 (1 H), 5,65 (1 H), 5,75 (1 H), 6,13 (1 H) ppm.

Beispiel 3:

16, 16-Ethylen-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on -21 -carbaldehyd γ-Lactol

In Analogie zu Beispiel 1 wurden 150 mg der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 73 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,04-0,52 (3H), 0,80-1 ,20 (7H), 1 ,20-1 ,90 (10H), 2,10 (1 H), 2,20-2,51 (5H), 5,55-5,88 (3H), 5,97-6,07 (1 H) ppm.

Beispiel 3a:

16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

2,83 g der nach Beispiel 3b dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1a umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 1 ,64 g der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 3b:

3,3-Dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-

5(10)-en

2,98 g der nach Beispiel 3c dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1 b umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 2,84 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.

Beispiel 3c: 3,3-Dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en

100 mg der nach Beispiel 3d dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1c umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 116 mg der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.

Beispiel 3d (16,16-Cyclopropanierung aus 16,16-Methylen): 3,3-Dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-estra-5(10)-en-17-on

Eine Lösung von 5,61 g Sulfoxoniumiodid in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde portionswiese bei 23°C mit 1 ,05 g einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Weißöl versetzt. Die Lösung wurde noch 2 Stunden lang nachgerührt, anschließend wurde die Lösung von 2,1 g der nach Beispiel 3e dargestellten Verbindung in 40 ml Dimethylsulfoxid zugetropft und weitere 16 Stunden lang reagieren gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Isoliert wurden 2,52 g der Titelverbindung, die noch Restmengen an Weißöl enthielt und ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 3e (16,16-Methylen aus Silylenolether): 3,3-Dimethoxy-16-methylen-estra-5(10)-en-17-on

Die Lösung von 6,1 g 3,3-Dimethoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-5(10),16-dien in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml N,N,N',N'-Tetramethyldiamonomethan versetzt, auf 3 ⁰ C

gekühlt und mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wurde auf 23°C erwärmen und 2 Tage lang reagieren gelassen. Das Gemisch wurde in gesättigte Na- triumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, und isoliert wurden 1 ,6 g der Titelverbindung.

Beispiel 4

Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren PoIy- mer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoffhaltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy-stemische gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu untersuchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen signifikanten gestagenen Ef- fekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonor-

® gestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA ist.

Tabelle 2: Werte zur in vitro-Transaktivierung