Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Die Erfindung betrifft Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakoiogische Untersuchungen und als Arzneistoffe.

Die Erfindung betrifft Steroidester und -amide der Formel I

worin

R ¹ einen α- oder ß-ständigen Ci^-Alkylrest,

Sk -C-sC-(CH ₂ ) _r -R ² , (E) oder (Z) -CH=CH-(CH ₂ ) _r -R ² , -(CH ₂ )2-(CH ₂ ) _r -R ² r 1, 2 oder 3

R2 -O-(χi ₁ -X ⁱ ₂ -X ⁱ ₃ -...-Xi _p )-R5, -C(=O)-(γi ₁ -Yi Yi ₃ -...-Yi _p )-OR5,

-OC(=O)R ³ , -NHC(=O)R ³ ,

R ³ -L-R ⁴ ,

L eine n-gliedrige, gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, n falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel B, R* für eine α-ständige

Methylgruppe sowie Sk für einen Rest der Formel -(CH2)3-O-C(=O)-L-R ⁴ und R ⁴ für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 11 bis 20, falls St für ein ABC- Ringsystem der Teilformel B, R für einen ß-ständigen Cι-C2-Alkylrest sowie Sk für einen Rest der Formel -CH=CH-CH2-O-C(=O)-L-R ⁴ und R ⁴ für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 9 bis 20,sowie in allen anderen Fällen, in denen St für B, R ² für -OC(=O)R ³ und R ⁴ für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 5 bis 20, oder falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel A und Sk für einen Rest der Formel (E) oder (Z) -CH=CH-(CH ₂ ) _r -O-C(=O)-L-R ⁴ und R ⁴ für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 5 bis 20, falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel A und Sk für einen Rest der Formel -(CH ₂ )2-(CH ₂ ) _r -O-C(=O)-L-R ⁴ und R ⁴ für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 11 bis 20 oder falls St für ein ABC-Ringsystem der Teilformel C, R ² für -OC(=O)R ³ und R ⁴ für ein Wasserstoffatom steht, eine ganze Zahl von 5 bis 20, sowie in allen anderen Fällen eine ganze Zahl von 2 bis 20, p eine ganze Zahl von 1 bis 6,

R ⁴ Wasserstoff, -O-(X' ₁ -X ⁱ ₂ -X ⁱ ₃ -...-X ⁱ _p )-R ⁵ ,

-C(=O)-(Y ⁱ ₁ -Y ⁱ ₂ -Y ⁱ 3-...-Y' _p )-OR ⁵ , -OR ⁵ , einen C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkylrest,

-C(=O)R ^5a , R ⁵ Wasserstoff, einen C _j -Cx _Q -Alkylrest,

R ^5a Wasserstoff, einen C _j -Cio-Alkylrest, einen C ₁ -C ₁ o"Alk ^oχ y ^res _ bedeutet, _p gleich oder verschieden sind und — f-C(O)-W-NH-]— = X bedeuten, wobei X als

HO-X-H eine an ihrem C-terminalen Ende angeknüpfte -, ß- oder γ- Aminosäure ist, Y'i...p gleich oder verschieden sind und — f-NΗ-W-C(O)--}— = Y bedeuten, wobei Y als

H-Y-OH eine an ihrem N-terminalen Ende angeknüpfte α-, ß- oder γ- Aminosäure ist, St eines der steroidalen ABC-Ringsysteme der Teilformel A, B, oder C darstellt,

R ⁶ Wasserstoff, C C ₄ -Alkyl, Halogen,

R ⁷ Wasserstoff, C _j -C.j-Alkyl, Halogen, wobei außerdem zwischen den

Kohlenstoffatomen 6 und 7 der Ringsysteme A, B und C eine zusätzliche

Bindung enthalten sein kann, R ⁸ eine Gruppe Z oder ein gegebenenfalls mehrfach durch eine Gruppe Z substituierter

Arylrest, Z Wasserstoff, Halogen, -OH, -NO ₂ , -N ₃ , -CN, -NR ^9a R ^9b , -NHSO ₂ R ⁹ , -CO ₂ R ⁹ ,

C^C-^-Alkyl, C-^C^-Alkoxy, Ci-C^-Acyloxy, C- _^ -C _jQ -Acyl bedeutet, R ^9a *° gleich oder verschieden sind und eine der unter R ⁹ genannten Bedeutungen haben, R ⁹ Wasserstoff oder Ci-C-^-Alkyl, und, falls R ⁹ Wasserstoff ist, außerdem deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen (Z = -CO ₂ H) bzw. Säuren

(Z = -NR ^9a R ^9b ) bedeutet.

Die vom Kohlenstoffatom 17 ausgehenden Schlangenlinien zu den beiden Substituenten OH und Sk (Seitenkette) bedeuten, daß sich der jeweilige Substituent OH bzw. Sk sowohl in der α- als auch in der ß-Position befinden kann.

Als Alkylgruppen R ⁵ , R ^5a , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ und R ⁹ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl,

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Decyl sowie die entsprechenden ungesättigten Reste (bis zu 3 Doppelbindungen), wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Butadienyl, Hexenyl usw..

Die Alkylgruppe R ¹ ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlen¬ stoffatomen, nämlich eine Methyl-, Ethyl-, Propyl oder Isopropylgruppe.

Die Alkylgruppen R ⁵ , R ^5a , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ und R ⁹ können substituiert sein durch 1-3 Halogenatome, Hydroxygruppen, Ci-C^Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen, die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können, Heteroarylreste wie Furyl, Benzofuryl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, außerdem Di-^-C^- Alkylamine und Tri^Ci-C^-Alkylammonium. Mögliche Alkylgruppen sind die oben genannten; bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die nicht oder einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Halogene wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dialkylamine wie Dimethylamino, Diethylamino, C ₁ -C ₄ -Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy. Die können ebenfalls durch die Halogenatome Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein.

Als bevorzugte Alkylgruppe R ¹ ist eine Methylgruppe und als bevorzugte Alkylgruppen R ⁵ , R ^5a , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ und R ⁹ sind solche mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, tert.-Butyl zu nennen.

Die Cycloalkylgruppen R ⁴ können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome ent¬ halten. Der Ring R ^4a kann durch geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl genannt.

Von den die charakteristische funktioneile Gruppe R ² tragenden Seitenketten Sk führen alle zu guten Ergebnissen, insbesondere ist jedoch eine veresterte ω-Hydroxyprop-1-enyl- und - but-1-enylkette sowie eine veresterte 3-Hydroxypropylkette hervorzuheben.

Für den Rest R ² ist eine der Gruppen -0-(X -X ₂ -X ^[ ₃ --.-X ^[ _p ), -C(=O)-(Y ⁱ ₁ -Y ⁱ ₂ -Y ⁱ ₃ -...-Y ⁱ _p ) oder -OC(=O)R ³ bevorzugt. p besitzt vorzugsweise den Wert 1, d.h. die Seitenkette Sk ist dann endständig vorzugsweise mit einer Aminosäure verestert oder stellt das Carbonsäureamid einer Aminosäure dar.

Die in R ^5a , R ⁸ bzw. Z in der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkoxygruppen sollen jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy- und t- Butyloxygruppen bevorzugt sind.

Bei dem Ci-Cio-Acyl- oder C-i-Cio-Acyloxyrest unter der Definition Z handelt es sich um einen Cι-CiQ-Alkanoyl(oxy)- oder Benzoyl(oxy)rest, vorzugsweise um eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Isopropionylgruppe.

Vorzugsweise steht in den Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung einer der 17- Substituenten für eine freie Hydroxygruppe, wie dies aus der allgemeinen Formel I hervorgeht. Es ist aber im Ra ^l -ηen der vorliegenden Erfindung auch möglich, daß diese freie Hydroxygruppe mit einem d πter der Definition der Alkylgruppen R ⁵ , R ^5a , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ und R ⁹ genannten Reste verethert oder mit einem wie unter Z genannten C _j -CiQ-Acylrest verestert ist.

Halogen in den Definitionen für R ⁶ , R ⁷ und Z bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

Ist R8 eine Gruppe Z, so ist dies vorzugsweise eine Dialkylaminogruppe -NR ^9a R ^9b , insbesondere die Dimethylaminogruppe, eine C-^C^-Alkoxy-, insbesondere die Methoxygruppe oder ein C-^C-^-Acyl-, vornehmlich der Formyl- oder Acetylrest.

Als ein gegebenenfalls mit einer Gruppe Z substituierter Arylrest R ⁸ kommen carbocyclische oder heterocyclische Arylreste wie z.B. Phenyl, Naphtyl, Furyl, Benzofuryl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl infrage. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphtyl, Furyl, Benzofuryl, Thienyl, Pyridyl; als substituierter Arylrest R^ sind in erster Linie der 4-Cyanophenyl- und ein 4-Halogenphenyl-, insbesondere der 4-Fluorphenylrest, zu nennen.

In erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen stehen die Substituenten R° ^" sowie R ⁷ jeweils für ein Wasserstoffatom.

Zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 befindet sich vorzugsweise eine C-C-

Einfachbindung.

Die Aminosäuren HO-X-H bzw. H-Y-OH können eine natürliche oder unnatürliche, d.h. bezüglich ihrer Konfiguration oder Substitution modifizierte α-, ß- oder γ- Aminosäure darstellen.

Bevorzugt werden natürliche Aminosäuren wie zum Beispiel Glycin, Alanin, Valin, Leucin,

Isoleucin, Prolin.

Eine freie Aminogruppe in HO-X-H bzw. H-Y-OH kann mit den, dem Fachmann geläufigen

Schutzgruppen, wie zum Beispiel tert.-Butyloxycarbonyl- (t-BOC), Benzyloxycarbonyl-,

Biphenylisopropyloxycarbonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl- versehen sein.

Die nachstehenden Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt:

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3 -(l-oxopropoxy)-l-propenyl]-4'H- naphtho[3 ^, ,2',l ^, :10,9,ll]estr-4-en-3-on

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,ll -dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3-[(l-oxopentyl)oxy]-l-propenyl] - 4'H-naphtho[3',2',l ^, :10,9,ll]estr-4-en-3-on

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,ll -dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3-[(l-oxoheptyl)oxy]-l-propenyl] - 4 ^, H-naphtho[3',2 ^* ,l': 10,9,1 l]estr-4-en-3-on

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3 -[(l-oxononyl)oxy]-l-propenyl]- 4'H-naphtho[3 ^, ,2 ^, ,l ^, :10,9,ll]estr-4-en-3-on

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3 -[(l-oxododecyl)oxy]-l- propenyl]-4 /-naphtho[3',2',l':10,9,l l]estr-4-en-3-on

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17 -[3-(l-oxo-2-methylpropoxy)-l- propenyl]-4 ^, H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,ll -dihydro-17α-[3-(3,3-dimethyl-l-oxobutoxy)-l-propenyl]-17ß - hydroxy-4 ^, H-naphtho[3*,2 ^, ,l ^, :10,9,ll]estr-4-en-3-on

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-17α-[3-(3-cyclopentyl-l-oxopropoxy )-l-propenyI]-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-4 ^, H-naphtho[3 ^, ,2 ^, ,l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-(l,4-dioxo-4 -methoxybutoxy)-l-propenyl]- 17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,ll -dihydro-17α-[3-(l,4-dioxo-4-ethoxybutoxy)-l-propenyl]-17ß - hydroxy-4'H-naphtho[3',2',r_10,9,ll]estr-4-en-3-on

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-(3-ethoxy-l- oxopropoxy)-l-propenyl]-17ß- hydroxy-4W-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

(Z)-17α-[3-[(Aminoacetyl)oxy]-l-propenyI]-6'-(4-cyanphen yl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy- 4'H-naphtho[3',2',l':10,9,U]estr-4-en-3-on

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,ll -dihydro-17α-[3-[[[[(l,l-dimethylethoxy)carbonyl]- amino]acetyl]oxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2' ,l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

[S-(Z)]-17 -[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-6'-(4-cyanphenyl)-9,l lα-dihydro-17ß- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

[S-(Z)]-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-[2-[[(l, l-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-l-oxopropoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxy-4'H-n aphtho[3 ^, ,2', : 10,9,1 ljestr- 4-en-3-on

[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-3-methyl-l-oxobutoxy)-l-propenyl ]-6'-(4-cyanphenyl)-9,ll - dihydro-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3 ^, ,2',l': 10,9,1 l]estr-4-en-3-on

[S-(Z)]-6'-(4-Cyanphenyl)-9,ll -dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-3-methyI-l-oxobutoxy]-17ß-hydroxy-47/-napht ho[3\2\r 10,9,1 l]estr-4- en-3-on

(Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-l7α-[3-(l-oxopropoxy)-l- propenyl]-6'-(3-pyridinyl)-4'H- naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

(Z)-9,ll -Dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3-[(l-oxopentyl)oxy]-l-propenyl] -6'-(3-pyridinyl)- 4 ^* H-naphtho[3',2', l':l 0,9,1 l]estr-4-en-3-on

(Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3-[(l-oxoheptyl)oxy ]-l-propenyl]-6'-(3-pyridinyl)- 4'H-naphtho[3',2',l ^l :10,9,ll]estr-4-en-3-on

(Z)-9,llα-Dihydro-17α-[3-(3,3-dimethyl-l-oxobutoxy)-l-p ropenyl]-6'-(3-pyridinyl)-17ß- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l':10,9,l l]estr-4-en-3-on

(Z)-9,ll -Dihydro-17α-[3-(l,4-dioxo-4-ethoxybutoxy)-l-propenyl]-17ß -hydroxy-6'-(3- pyridinyl)- Η-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-9,llα -dihydro-17ß-hydroxy-6'-(3- pyridinylΗ'H-naphtho '^'.l'-lO^lljest -en-S-on

[S-(Z)]-9,llα-Dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-dimethylethoxy)c arbonyl] amino]-l-oxopropoxy]-l- propenyl]-17ß-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',r: 10,9,1 l]estr-4-en-3-on

[S-(Z)]-9,llα-Dihydro-17 -[3-[2-[[(l,l-dimethylethoxy)carbonyl] amino]-3-methyl-l- oxobutoxy]-l-propenylJ-17ß-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-nap htho[3',2',l': 10,9,ll]estr-4- en-3-on

(S)-17ß-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)propyl]-llß-[4-(dimeth ylamino)phenyl]-17α-hydroxy- 13α-estra-4,9-dien-3-on

(S)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-[3-[2-[[(l,l-dimethy lethoxy)carbonyl] amino]-l- oxopropoxy]propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on

(S)-17ß-[3-(2-Amino-3-methyl-l-oxobutoxy)propyl]-llß-[4 -(dimethylamino) phenyl]-17α- hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on

(S)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-[3-[2-[[(l,l-dime thylethoxy)carbonyl] amino]-3- methyl-l-oxobutoxy]-l-propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-di en-3-on

[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-llß-[ 4-(dimethylamino) phenyl]-17ß- hydroxyestr-4-en-3-on

[S-(Z)]-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[2-[[(l,l- dimethylethoxy)carbonyl] amino]- l-oxopropoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxyestr-4-en-3-on

[S-(Z)]-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[2-[[(l,l- dimethylethoxy)carbonyl] amino]- 3-methyl-l-oxobutoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxyestr-4-en-3-on

[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-[[(l,l-Dimethylethoxy)carbonyl]ami no]-l-oxopropoxy]-l-propenyl]- 17ß-hydroxy-3-oxoestr-4-en-llß-yl][l,r-biphenyI]-4-carboni tril

[S-(Z)]-4'-[17 -[3-[2-[[(l,l-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methyl-l-oxob utoxy]-l- propenyl]-17ß-hydroxy-3-oxoestr-4-en-l lß-yl][l, -biphenyl]-4-carbonitril

[S-(Z)]-9,l lα-Dihydro-17α-[3-[[[(l,l-dimethylethoxy)carbonyl]amino]ac etyloxy]-l- propenylj-πß-hydroxy-ό'^-pyridiny -^H-naphthofS'^M': 10,9,1 l]estr-4-en-3-on

(S)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-[3-[[[(l,l-dimeth ylethoxy)carbonyl] amino]acetyloxy]propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-o n

[S-(Z)]-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[[[(l,l-di methylethoxy)carbonyl] amino]acetyloxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxyestr-4-en-3-on

[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[[[(l,l-Dimethylethoxy)carbonyl]amino ]acetyloxy]-l-propenyl]-17ß- hydroxy-3-oxoestr-4-en-llß-yl][l, -biphenyl]-4-carbonitril

[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-Amino-3-meth l-l-oxobutoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxy-3-oxoestr-4- en-llß-yl][l,l'-biphenyl]-4-carbonitril

[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-6'-(4- fluoφhenyl)-9,llα-dihydro-17ß- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l':10,9,l l]estr-4-en-3-on

[S-(Z)]-6'-(4-Fluorphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l- dimethylethoxy) carbonyl]amino]-l-oxopropoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxy-4'H-n aphtho[3',2',l': 10,9,1 ljestr- 4-en-3-on

(S)-6'-(4-Fluorphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-d imethylethoxy) carbonyl]amino]-l- oxopropoxy]-l-propinyl]-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3 ^, ,2 ^, ,r: 10,9,1 l]estr-4-en-3-on

(S)-6'-(4-Fluorphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-d imethylethoxy) carbonyl]amino]-l- oxopropoxy]-l-propyl]-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',r: 10,9,ll]estr-4-en-3-on

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Steroidestern und -amiden der allgemeinen Formel I, bei welchem eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

"

die in der Seitenkette Sk' eine endständige, freie Hydroxylgruppe trägt (R ² ' = OH) und in der alle anderen Substituenten die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und in St vorhandene funktionelle Gruppen gegebenenfalls nach in dem Fachmann bekannter Weise geschützt sein können, mit einer an der Aminogruppe gegebenenfalls geschützten ( ^ ≠ H) Aminosäure HO-X-R^ oder einem an den Aminogruppen gegebenenfalls geschützten Peptid H-O-(X ¹ ₁ -X ⁱ ₂ -X ⁱ ₃ -...-X ¹ _p )-R ⁵ (p>l) oder einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid R ³ -C(=O)Hal (Hai = Cl, Br) bzw. [R ³ -C(=O)-] ₂ O verestert oder, wenn R ² in der Verbindung der allgemeinen Formel I ein Rest -C(=O)-(Y* _r Y* ₂ -Y* ₃ -...-Y* _p )-OR ⁵ sein soll, die

»*v endständige Hydroxylgruppe R- zunächst vollständig zur Carboxylgruppe oxidiert, anschließend die erhaltene Carbonsäure, gegebenenfalls nach Aktivierung, mit einer an der Aminogruppe gegebenenfalls geschützten (R-^ ≠ H) Aminosäure R^-Y-OR^' oder einem an der Aminogruppe gegebenenfalls geschützten Peptid R5-(Y* ₁ -Y* ₂ -Y* ₃ -...-Y ⁱ )-OR5 (p>l) oder einem gegebenenfalls geschützten Amin HNR^C(=O)R ³ zum entsprechenden Amid umgesetzt wird sowie gegebenfalls in St, der Aminosäure, dem Peptid oder dem Amin vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden.

Sämtliche für diesen Syntheseweg erforderlichen Reaktionsschritte (Schutz der funktionellen Gruppen in St, Schutz der Aminogruppe, Veresterungsreaktion, Oxidation der Hydroxylgruppe, Säureaktivierung durch Bildung eines "Reaktivesters", Amidbildung,

Abspaltung der Schutzgruppen) werden nach gängigen und dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt.

Soll p in der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I einen Wert >1 besitzen, kann, anstelle wie oben beschrieben, das Peptid oder Amid auch durch aufeinanderfolgende Reaktionsschritte an der Seitenkette sukzessive aufgebaut werden, beispielsweise

wobei gleich oder verschieden sind und R- ¹ oder H oder eine

Aminoschutzgruppe darstellen sowie Xj, X2, die vorstehend unter X'i. n angegebene

Bedeutung haben.

Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dienenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit einer freien Hydroxygruppe in der 17- Seitenkette Sk' (R ² ' = OH) -das sind die an anderer Stelle auch als "Stammverbindungen" bezeichneten Verbindungen- sowie deren Herstellung sind in einer ganzen Reihe von Patenten, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen beschrieben:

EP-A 0 129 499, EP-A 0259 248, EP-A 0 186 834, EP-A 0 447 014,

EP-A 0 116 974, EP-A 0 190 759, EP-A 0 147 361, EP-A 192 598, EP-A 0 283 428,

EP-A 0 404 283, WO-A 91/18917, WO-A 91/18918, WO-A 93/23020;

Steroids 44 (1984), 349 sowie weiteren, dem auf diesem Gebiet tätigen Fachmann bekannten, einschlägigen Literaturstellen.

Viele steroidale Verbindungen, insbesondere solche mit einem llß-Arylrest, sind aufgrund ihres Substitutionsmusters zum Teil sehr schlecht löslich, sodaß zum Erhalt therapeutisch relevanter Plasmaspiegel oftmals überproportional hohe Einzel- oder Mehrfachdosierungen oder aufwendige Formulierungstechniken angewendet werden müssen.

Es wurde nun gefunden, daß die Löslichkeit derartiger Verbindungen überraschenderweise ganz erheblich verbessert werden kann, wenn an geeigneter Stelle in der Stammverbindung eine freie Hydroxylgruppe verestert oder in ein Amid überführt wird. Die hierdurch erhaltenen neuen Verbindungen besitzen über die verbesserte Löslichkeit hinaus zum Teil

selbst eine erhöhte biologische Wirkung und Selektivität verglichen mit der entsprechenden Stammverbindung. Die neuen Verbindungen sind wohl per se wirksam und stellen somit nicht bloße Prodrugs dar.

Steroidale kompetitive Progesteronantagonisten, in denen eine freie Hydroxygruppe in der

17-Seitenkette verestert ist, sind beispielsweise bereits aus den folgenden europäischen

Patentanmeldungen bekannt: a) 0 186 834, b) 0 283 428 und c) 0 404 283.

Im Fall a) handelt es sich um Ester des Onapristons [llß-(4-Dimethylaminophenyl)-17α- hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on ], d.h. um Verbindungen mit einem ABC-Ringsystem der Teilformel B mit α-ständigem Alkylrest Rl und einer veresterten

17 -(3-Hydroxypropyl)-Seitenkette. Die Kettenlänge des Acylrestes ist auf maximal 10

Kohlenstoffatome beschränkt.

Im Fall b) tragen die Verbindungen mit einem ABC-Ringsystem der Teilformel C und im

Fall c) die Verbindungen mit einem ABC-Ringsystem der Teilformel A u. a. eine 17-AlkyI-,

17-Alkenyl- oder 17-Alkinylseitenkette, die endständig eine gegebenenfalls veresterte

Hydroxyfunktion aufweisen kann.

Über eine Verbesserung der Löslichkeit der Stammverbindungen mit einer endständigen, freien Hydroxygruppe in der 17-Seitenkette durch Veresterung ebendieser Hydroxygruppe ist in diesen Druckschriften nichts ausgesagt.

Auf Grund der verbesserten Löslichkeit (Tab. 1) der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es prinzipiell möglich, die für eine pharmakologisch gewünschte Wirkung benötigte Dosis zu reduzieren, was in der Regel zu einer Reduktion unerwünschter Nebenwirkungen und somit zu einer Vergrößerung der therapeutischen Breite führt.

Sie sind daher zur Herstellung von solchen Arzneimitteln geeignet, die bei gleicher molarer Dosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie der entsprechenden Stammverbindung in einer entsprechenden Formulierung zu einer höheren Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führen bzw. in denen zur Erzielung einer vergleichbaren biologischen Wirkung die Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I relativ zur Stammverbindung reduziert werden kann.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind also wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor und besitzen einen überraschend großen Bereich an antigestagenen, antiglucocorticoiden, antimineral- corticoiden und antiandrogenen Eigenschaften. Diese wichtigen biologischen Wirksamkeiten können für medizinische Zwecke genutzt werden.

Wirkstoffe dieser Art mit ausgeprägter antigestagener Aktivität sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen Fertilitätskontrolle. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau geeignet (WO-A 93/23020).

Sie können außerdem gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden. Weitere Indikationsgebiete im Bereich der Gynäkologie sind die Behandlung von den mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden sowie der Endometriose.

Schließlich können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen verwendet werden.

Tabelle 1: Löslichkeit einiger Steroidester im Vergleich zu den unveresterten Stammverbindungen. Für die Löslichkeit wird die Temperatur in °C angegeben, bei der sich 50 mg Substanz in 1 ml eines 1:4 Benzvlbenzoat / Rizinusöl -Gemisches lösen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen auch eine antiglucocorticoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therapie corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cushing-Syndrom) eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störungen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose, Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie zu bekämpfen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit antiandrogener Aktiviät können bei der Behandlung der Hypertrophie und des Prostatakarzinoms verwendet werden. Sie ermöglichen weiterhin eine spezifische Therapie von Androgenisierungserscheinungen bei Frauen: die pathologische Behaarung bei Hirsutismus, die androgenetische Alopezie sowie die gesteigerte Talgdrüsenfunktion bei Akne und Seborrhoe sind günstig beeinflußbar.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt werden.

Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:

BEISPIEL 1

(Z)-6'-(4-CyanphenyI)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3 -(l-oxopropoxy)-l-propenyl]- 4 ^, H-naphtho[3',2 ^* ,l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

Die Lösung von 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-l7ß-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naphtho[3',2', :10,9,ll]estr-4-en-3-on in einem Gemisch aus 4 ml wasserfreiem Dichlormethan und 4 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man unter einer Atmosphäre von trockenem Argon mit 0,2 ml Propionsäurechlorid und läßt 1 Stunde bei 23°C rühren. Man gießt in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 200 ml neutralem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III mit einem Laufmittelgemisch aus n-Ηexan und Ethylacetat. Isoliert werden 346 mg (0,60 mmol, 78%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff.

BEISPIEL 2

(Z)-6 -(4-Cyanphenyl)-9,ll -dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3-[(l-oxopentyl)oxy]-l- propenyl]-4'H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en.3.on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naphtho[3 ^, ,2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Pentansäureanhydrid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 392 mg (0,65 mmol, 84%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

BEISPIEL 3

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3 -[(l.oxoheptyl)oxy]-l- propenyll^'H-naphthoß'^'.l '.lO^lllestr^-en-S-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',l ':10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Ηeptansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 345 mg (0,55 mmol, 71%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 4

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3 -[(l-oxononyl)oxy]-l- propenyll^'H-naphthoß'^l'. lO^lllestr^-en-S-on

In Analogie zu Beispie! 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',r :10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Nonansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 373 mg (0,57 mmol, 73%) der Titelverbiπdung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 5

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3 -[(l-oxododecyI)oxy]-l- propeny_]-4'H-naphtho[3',2',l'.10,9,1 l]estr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',r :10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Dodecansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 411 mg (0,59 mmol, 76%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 6

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3 -(l-oxo-2-methylpropoxy)-l- propen π^'H-naphthoP'^'jl'ilO^ji estr^-en-S-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 1 g (1,92 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naphtho[3',2', :10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 2-Methylpropansäureanhydrid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 654 mg (1,11 mmol, 58%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

BEISPIEL 7

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-(3,3-dimethy l-l-oxobutoxy)-l-propenyl]- πß-hydroxy^'H-naphthoP'^'jl'.lO^lllestr^-en-S-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,ll -dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',l ':10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 3,3-Dimethylbutansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 340 mg (0,55 mmol, 71%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 8

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-17α-[3-(3-cyclopentyI-l-oxopropoxy )-l-propenyI]-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-4 ^, H.naphtho[3 ^, ,2 ^, ,l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4 ^, H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 3-Cyclopentylpropionsäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 384 mg (0,60 mmol, 77%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 9

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-(l,4-dioxo-4 -methoxybutoxy)-l-propenyl]- πß-hydroxy^'H-naphthoß'^l'. lO^lllestr^-en-S-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 800 mg (1,54 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4 ^, H-naphtho[3',2',l ^, :10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 4-Methoxy-4-oxobutansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 911 mg (1,44 mmol, 93%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

BEISPIEL 10

(Z) -6 ' -(4-Cy anphenyl) -9, 11 α-dihydro- 17α- [3 -(1 ,4-dioxo-4-ethoxy butoxy) -1 -propeny I] - πß-hydroxy^'H-naphthoß'^l'ilO^lllestr^-en-S-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,ll -dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l -propeny l)-4'H-naphtho[3',2',r:10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 4-Ethoxy-4-oxobutansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 439 mg (0,68 mmol, 88%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

BEISPIEL 11

(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-(3-ethoxy-l- oxopropoxy)-l-propenyI]-17ß- hydroxy^'H-naphthoP'^^l'dO.^lllestr^-en-S-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 500 mg (0,96 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',r :10,9,llJestr-4-en-3-on unter Verwendung von 3-Ethoxypropionsäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 387 mg (0,62 mmol, 65%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

BEISPIEL 12

(Z)-17α-[3-[(Aminoacetyl)oxy]-l-propenyl]-6'-(4-cyanphen yl)-9,llα-dihydro-17ß- hydroxy-4'H-naphtho[3',2 ^* ,r:10,9,ll]estr-4-en-3-on

780 mg (1,13 mmol) der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung versetzt man bei 0°C unter einer trockenen Atmosphäre aus Argon mit 5 ml Trifluoressigsäure und läßt 20 Minuten rühren. Man gießt in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den erhaltenen Rückstand durch Kristallisation aus Ethylacetat und isoliert 287 mg (0,49 mmol, 43%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

BEISPIEL 13

(Z)-6 ^* -(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-[[[[(l,l-dimeth ylethoxy)carbonyI]- amino]acetyI]oxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2' ,r:10,9,ll]estr-4-en-3-on

Die Lösung von 400 mg (0,77 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy- πα^S-hydroxy-l-propeny ^'H-naphtho^'^M^lO^.lljestr^-en-S-on in einem Gemisch aus 4 ml wasserfreiem Dichlormethan und 4 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man unter einer Atmosphäre von trockenem Argon mit 200 mg N-(tert.-butoxycarbonyI)-glycin, 20 mg 4- Dimethylaminopyridin, 184 mg Dicyclohexylcarbodumid und läßt 16 Stunden bei 23°C rühren. Man filtriert von ausgefallenem Harnstoff ab, wäscht mit wenig Dichlormethan nach und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 373 mg (0,55 mmol, 72%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.

BEISPIEL 14

[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-6'-(4- cyanphenyl)-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

760 mg (1,1 mmol) der nach Beispiel 15 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 12 um und isoliert nach Kristallisation 246 mg (0,42 mmol, 38%) der Titel¬ verbindung als kristallinen Feststoff.

BEISPIEL 15

[S-(Z)]**6 ^, -(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-dimet hylethoxy) carbonyl]amino]-l-oxopropoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxy-4'H-n aphtho[3',2',l':

10,9,ll]estr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 13 werden 1 g (1,91 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',r :10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,27 g (1,84 mmol, 94%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 16

[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-3-methyl-l-oxobutoxy)-l-propenyl ]-6'-(4-cyanphenyl)-9,llα- dihydro-17ß-hydroxy-4 ^, H-naphtho[3 ,2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

800 mg (1,16 mmol) der nach Beispiel 17 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 12 um und isoliert 521 mg (0,84 mmol, 73%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

BEISPIEL 17

[S-(Z)]-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-[2-[[(l, l-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-3-methyl-l-oxobutoxy]-17ß-hydroxy-4'H-napht ho[3',2',l':

10,9,ll]estr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 13 werden 700 mg (1,35 mmol) (Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα- dihydro-17ß-hydroxy-l7α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naphtho [3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3- on unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-valin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 810 mg (1,13 mmol, 83%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 18

(Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3-(l-oxopropoxy)-l- propenyI]-6'-(3-pyridinyI)- 4 ^, H-naphtho[3',2 ^, ,l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 500 mg (1,01 mmol) (Z)-9,ll -Dihydro-17ß-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3', 2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on (Herstellung siehe DE 4216003) unter Verwendung von Propionsäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 261 mg (0,47 mmol, 47%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

BEISPIEL 19

(Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3-[(l-oxopentyl)oxy ]-l-propenyl]-6'-(3-pyridinyI)- 4'H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 500 mg (1,01 mmol) (Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4 ^, H-naphtho[3',2',l ^, :10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Pentansäureanhydrid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 325 mg (0,56 mmol, 56%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 20

(Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-[3-[(l-oxoheptyI)oxy ]-l-propenyI]-6'-(3-pyridinyl)- 4'H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 500 mg (1,01 mmol) (Z)-6'-(3-Pyridinyl)-9,l lα-dihydro- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naphtho[3',2',r :10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von Ηeptansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 255 mg (0,42 mmol, 42%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

BEISPIEL 21

(Z)-9,llα-Dihydro-17α-[3-(3,3-dimethyl-l-oxobutoxy)-l-p ropenyI]-6'-(3-pyridinyI)-17ß- hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en.3-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 1 g (2,02 mmol) (Z)-9,ll -Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3- hydroxy-l-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4 ^, H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on unter

Verwendung von 3,3-Dimethylbutansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 697 mg (1,20 mmol, 59%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

BEISPIEL 22

(Z)-9,llα-Dihydro-17 -[3-(l,4-dioxo-4-ethoxybutoxy)-l-propenyl]-17ß-hydroxy-6 -(3- pyridiny ^'H-naphthoP'^' 'dO^ ilestr^-en-S-on

In Analogie zu Beispiel 1 werden 500 mg (1,01 mmol) (Z)-9,ll -Dihydro-17ß-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3', 2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on unter Verwendung von 4-Ethoxy-4-oxo-butansäurechlorid umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 265 mg (0,42 mmol, 42%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum.

BEISPIEL 23

[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-9,llα -dihydro-17ß-hydroxy-6'-(3- pyridinylM'H-naphthoP'^'.l rlO^lllestr^-en-S-on

770 mg (1,15 mmol) der nach Beispiel 24 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 12 um und isoliert nach Kristallisation 475 mg (0,84 mmol, 73%) der Titelverbindung als Feststoff.

BEISPIEL 24

[S-(Z)]-9,llα-Dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-dimethylethoxy)c arbonyl] amino]-l- oxopropoxy]-l-propenyI]-17ß-hydroxy-6'-(3-pyridinyI)-4 ^, H-naphtho[3 ^, ,2',l': 10,9,1 l]estr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 13 werden 1 g (2,0 mmol) (Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3- hydroxy-l-propenyl)-6'-(3-pyridinyI)-4'H-naphtho[3 ^, ,2 ^, , :10,9,ll]estr-4-en-3-on unter

Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 995 mg (1,49 mmol, 75%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 25

[S-(Z)]-9,llα-Dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-dimethylethoxy)c arbonyl] amino]-3-methyl-l- oxobutoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-nap htho[3',2',r:

10,9,1 l]estr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 13 werden 496 mg (1,0 mmol) (Z)-9,ll -Dihydro-17ß-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3', 2',r:10,9,l l]estr-4-en-3-on unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-valin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 582 mg (838 μmol, 84%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 26

(S)-17ß-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)propyl]-llß-[4-(dimeth ylamino)phenyl]-17α- hydroxy-13o_-estra-4,9-dien-3-on

275 mg (0,44 mmol) der nach Beispiel 27 dargestellten Verbindung versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 3,5 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und rührt 1 Stunde bei 23°C. Man engt im Vakuum ein und reinigt den erhaltenen Rückstand gegebenenfalls durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Ethanol und Triethylamin. Isoliert werden 141 mg ( 0,27 mmol, 62%) der Titelverbindung als gelber Schaum.

BEISPIEL 27

(S)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyI]-17ß-[3-[2-[[(l,l-dime thylethoxy)carbonyl] amino]- l-oxopropoxy]propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on

In Analogie zu Beispiel 13 werden 450 mg (1,0 mmol) llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α- hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-13α-estra-4,9-dien-3-on (Herstellung siehe DE 3468030) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 475 mg (0,77 mmol, 77%) der Titelverbindung als gelben Schaum.

BEISPIEL 28

(S)-17ß-[3-(2-Amino-3-methyl-l-oxobutoxy)propyl]-llß-[4 -(dimethylamino) phenylj- 17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-on

418 mg (064 mmol) der nach Beispiel 29 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 27 um und isoliert 171 mg (0,31 mmol, 49%) der Titelverbindung als blassgelben Schaum.

BEISPIEL 29

(S)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-[3-[2-[[(l,l-dime thylethoxy)carbonyl] amino]- 3-methyl-l-oxobutoxy]-l-propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9- dien-3-on

In Analogie zu Beispiel 13 werden 450 mg (1,0 mmol) llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α- hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-13α-estra-4,9-dien-3-on unter Verwendung von N-(ter..- butoxycarbonyl)-valin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 539 mg (0,83 mmol, 83%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

BEISPIEL 30

[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-llß-[ 4-(dimethylamino) phenyl]- 17ß-hydroxyestr-4-en-3-on

100 mg (0,16 mmol) der nach Beispiel 31 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 27 um und isoliert nach Kristallisation aus Ethylacetat 71 mg (0,14 mmol, 85%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

BEISPIEL 31

[S-(Z)]-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[2-[[(l,l- dimethylethoxy)carbonyI] amino]-l-oxopropoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxyestr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 13 werden 450 mg (1,0 mmol) (Z)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropenyl)estr-4-en-3-on (Herstellung siehe EP-A 0404283) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 428 mg (0,69 mmol, 69%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 32

[S-(Z)]-llß-[4-(Dimethylamino)phenyI]-17α-[3-[2-[[(l,l- dimethylethoxy)carbonyl] amino]-3-methyl-l-oxobutoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxyestr-4- en-3-on

In Analogie zu Beispiel 13 werden 450 mg (1,0 mmol) (Z)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)estr-4-en-3-on unter Verwendung von N-(tert.- butoxycarbonyl)-valin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 411 mg (0,63 mmol, 63%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 33

[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-[[(l,l-Dimethylethoxy)carbonyI]ami no]-l-oxopropoxy]-l- propeny 1] - 17ß -hydroxy -3 -oxoestr-4-en-l 1 ß-y I] [1 , 1 ' -bipheny I] -4-carbonitril

In Analogie zu Beispiel 13 werden 550 mg (1,08 mmol) (Z)-4'-[17α-(3-hydroxy-l-propenyl)- 17ß-hydroxy-3-oxoestr-4-en-llß-yl][l,l'-biphenyl]-4-carbon itril (Herstellung siehe EP-A 0404283) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyI)-alanin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 652 mg (0,96 mmol, 89%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 34

[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-[[(l,l-Dimethylethoxy)carbonyl]ami no]-3-methyl-l-oxobutoxy]-l- propenyl]-17ß-hydroxy-3-oxoestr-4-en-llß-yl][l,r-biphenyl] -4-carbonitriI

In Analogie zu Beispiel 13 werden 520 mg (1,02 mmol) (Z)-4'-[17α-(3-hydroxy-l-propenyl)- 17ß-hydroxy-3-oxoestr-4-en-llß-yl][l,l'-biphenyl]-4-carbon itril unter Verwendung von N- (tert.-butoxycarbonyl)-valin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 612 mg (0,866 mmol, 85%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 35

[S- (Z)] -9, 11 α-Dihydro- 17α- [3- [[[(1 , 1 -dimethylethoxy)carbony l]amino] acety loxy] - 1 - propenyl]-17ß-hydroxy-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3 ^, ,2 ^, ,r: 10,9,ll]estr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 13 werden 1 g (2,0 mmol) (Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3- hydroxy-l-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphtho[3',2',l':10 ,9,ll]estr-4-en-3-on unter

Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-glycin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 574 mg (0,88 mmol, 44%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 36

(S)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyI]-17ß-[3-[[[(l,l-dimeth ylethoxy)carbonyI] amino]acetyloxy]propyl]-17α-hydroxy-13α-estra-4,9-dien-3-o n

In Analogie zu Beispiel 13 werden 1 g (2,2 mmol) llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α- hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-13α-estra-4,9-dien-3-on (Herstellung siehe DE 3468030) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-glycin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,11 g (1,83 mmol, 84%) der Titelverbindung als gelben Schaum.

BEISPIEL 37

[S-(Z)]-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-[3-[[[(l,l-di methylethoxy)carbonyl] amino]acetyloxy]-l-propenyI]-17ß-hydroxyestr-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 13 werden 1 g (2,2 mmol) (Z)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß- hydroxy-17α-(3-hydroxypropenyl)estr-4-en-3-on (Herstellung siehe EP-A 0404283) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-glycin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,25 g (2,06 mmol, 94%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 38

[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[[[(l,l-DimethyIethoxy)carbonyl]amino ]acetyloxy]-l-propenyI]-17ß- hydroxy-3-oxoestr-4-en-llß-yl][l,r-biphenyI]-4-carbonitril

In Analogie zu Beispiel 13 werden 1,0 g (1,97 mmol) (Z)-4'-[17α-(3-hydroxy-l-propenyl)- 17ß-hydroxy-3-oxoestr-4-en-llß-yl][l,l'-biphenyl]-4-carbon itril (Herstellung siehe EP-A 0404283) unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-glycin umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,18 g (1,77 mmol, 90%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

BEISPIEL 39

[S-(Z)]-4'-[17α-[3-[2-Amino-3-methyI-l-oxobutoxy]-l-prop enyI]-17ß-hydroxy-3- oxoestr-4-en-llß-yI][l,l'-biphenyl]-4-carbonitril

In Analogie zu Beispiel 26 werden 495 mg (0,70 mmol) der nach Beispiel 34 dargestellten Verbindung umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 202 mg (0,333 mmol, 48%) der Titelverbindung als blassgelben Schaum.

Beispiel 40

[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-6'-(4- fluorphenyl)-9,llα-dihydro- πß-hydroxy^'H-naphthoP'^'.l'rlO^^llest -en-S-on

100 mg (0,15 mmol) der nach Beispiel 41 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 26 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 62 mg (106 μmol, 71%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum.

--Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0,50 (3H), 1,03-1,48 (4H), 1,37 (3H), 1,56-2,12 (11H), 2,26 (1H), 2,33-2,71 (4H), 2,79 (1H), 3,28 (1H), 3,33 (1H), 3,60 (1H), 4,93 (1H), 5,22 (1H), 5,53 (1H), 5,72 (1H), 5,89 (1H), 7,11 (2H), 7,25 (1H), 7,37 (1H), 7,43-7,62 (3H) ppm.

Beispiel 41

[S-(Z)]-6'-(4-Fluorphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-[2-[[(l ,l-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-l-oxopropoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxy-4'H-n aphtho[3',2',l': 10,9,1 l]estr-4-en-3-on

737 mg (1,44 mmol) der nach Beispiel 41a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 13 unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 985 mg (1,44 mmol, 100%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

^J -Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0,50 (3Η), 1,03-1,39 (4H), 1,41 (3H), 1,46 (9H), 1,62-1.88 (5H), 1,96 (2H), 2,08 (1H), 2,28 (1H), 2,33-2,72 (5H), 2,80 (1H), 3,30 (1H), 3,33 (1H), 4,34 (1H), 4,97 (1H), 5,05 (1H), 5,22 (1H), 5,53 (1H), 5,72 (1H), 5,89 (1H), 7,12 (2H), 7,25 (1H), 7,37 (1H), 7,45-7,61 (3H) ppm.

Beispiel 41a

(Z)-6'-(4-Fluorphenyl)-17α-(3-hydroxyprop-l-enyl)-9,llα -dihydro-17ß-hydroxy-4'H- naphtho [3 ' ,2 ' , 1 ' : 10,9, 11] estr-4-en -3-on

Die Lösung von 435 mg (852 μmol) der nach Beispiel 41b dargestellten Verbindung in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 43 mg Palladium/Bariumsulfat (10%ig), 0,44 ml Pyridin und hydriert bei einer Atmosphäre bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Ηexan, Ethylacetat und Methanol. Isoliert werden 318 mg (620 mol, 73%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff.

^! H-NMR (CDCI3): δ= 0,50 (3H), 1,16 (IH), 1,28-1,48 (3H), 1,59-1,91 (5H), 1,91-2,14 (3H), 2,27 (IH), 2,33-2,53 (2H), 2,55-2,72 (2H), 2,80 (IH), 2,91 (IH), 3,30 (IH), 3,34 (IH), 4,34 (2H), 5,68 (IH), 5,73 (IH), 5,89 (IH), 7,12 (2H), 7,25 (IH), 7,36 (IH), 7,43-7,61 (3H) ppm.

Beispiel 41b

6'-(4-FluorphenyI)-17α-(3-hydroxyprop-l-inyl)-9,llα-dih ydro-17ß-hydroxy-4'H- naphthoP'^l'rlO^llJestr^-en-S-on

Die Lösung von 3,4 g (4,86 mmol) der nach Beispiel 41c dargestellten Verbindung in 170 ml Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre aus Argon mit 10 ml einer 4N Salzsäure und erwärmt 2,5 Stunden auf 50°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,32 g (4,54 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0,45 (3H), 1,15-2,73 (19H), 2,81 (IH), 3,31 (IH), 3,40 (IH), 4,39 (2H), 5,90 (IH), 7,11 (2H), 7,26 (IH), 7,37 (IH), 7,49 (IH), 7,54 (2H) ppm.

Beispiel 41c

6' - (4-FIuorphenyl) -3 - (3,3-dimethyltrimethy lendioxy) -17α- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) - prop-l-inyl]-9,llα-dihydro-4'H-naphtho[3',2',l ^, :10,9,ll]estran-5α,17ß-dioI

Die Lösung von 15,6 g (17,3 mmol) 6'-(4-Nonafluorbutylsulfonyloxy)-3-(3,3- dimethyltrimethylendioxy)-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yIoxy)- prop-l-inyl]-9,llα-dihydro- 4'H-naphtho[3',2', :10,9,ll]estr-4-en-5α,17ß-diol, das man in Analogie zu dem in DE 4216003 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in einem Gemisch aus 140 ml Toluol und 60 ml Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus Argon mit 0,4 ml einer 2M Natriumcarbonatlösung, 1,45 g Lithiumchlorid, 2,62 g 4-Fluorbenzolboron-säure, 988 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) und erhitzt 1 Stunde auf 95°C. Zur Vervollständigung der Reaktion wird nochmals die gleiche Menge Katalysator zugegeben und weitere 1,5 Stunden erhitzt. Die erkaltete Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Ηexan und Ethylacetat. Isoliert werden 10,2 g (14,6 mmol, 84%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.

!Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0.40 (3H), 0,93 (3H), 0,98 (3H), 1,22 (IH), 1,37-2,32 (24H), 2,56 (IH), 2,74 (IH), 3,18 (IH), 3,21 (IH), 3,44-3,68 (5H), 3,90 (IH), 4,37 (2H), 4,47 (IH), 4,88 (IH), 7,09 (2H), 7,22 (IH), 7,32 (IH), 7,45 (IH), 7,53 (2H) ppm.

Beispiel 42

(S).6'-(4-FluorphenyI)-9,llα-dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-d imethylethoxy) carbonyl]amino]-l-oxopropoxy]-l-propinyl]-17ß-hydroxy-4'H-n aphtho[3',2',l':

10,9,ll]estr-4-en-3-on

1,0 g (1,96 mmol) der nach Beispiel 41b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 13 unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin um und isolieπ nach

Aufarbeitung und Reinigung 1,18 g (1,73 mmol, 88%) der Titelverbindung als farblosen

Schaum.

^! H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0,44 (3H), 1,12-2,73 (18H), 1,41 (3H), 1,45 (9H), 2,81(1H), 3,30

(IH), 3,40 (IH), 4,36 (IH), 4,82 (2H), 5,02 (IH), 5,90 (IH), 7,12 (2H), 7,26 (IH), 7,37 (IH),

7,48 (IH), 7,53 (2H) ppm.

Beispiel 43

(S).6'-(4-Fluorphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-d imethylethoxy) carbony 1] amino] - 1 -oxopropoxy] - 1 -propyl] - 17ß-hydroxy-4 'H-naphtho [3 ' ,2 ' , 1' : 10,9,ll]estr-4-en-3-on

1,0 g (1,94 mmol) der nach Beispiel 43a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 13 unter Verwendung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin um und isoliert nach

Aufarbeitung und Reinigung 1,10 g (1,60 mmol, 83%) der Titelverbindung als farblosen

Schaum.

^! Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0,47 (3Η), 1,08-2,72 (34H), 2,80 (IH), 3,31 (IH), 3,39 (IH), 4,11-

4,39 (3H), 5,06 (IH), 5,89 (IH), 7,11 (2H), 7,25 (IH), 7,34 (IH), 7,48 (IH), 7,53 (2H) ppm.

(IH), 7,54 (2H) ppm.

Beispiel 43a

6'-(4-FluorphenyI)-17 -(3-hydroxypropyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-4'H- naphtho[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on

603 mg (858 μmol) der nach Beispiel 43b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 41b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 278 mg (540 mol, 63%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

^! Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0,48 (3H), 1,03-1,41 (4H), 1,44-2,19 (14H), 2,27 (IH), 2,34-2,72 (4H), 2,80 (IH), 3,31 (IH), 3,38 (IH), 3,73 (2H), 5,89 (IH), 7,11 (2H), 7,25 (IH), 7,35 (IH), 7,48 (IH), 7,53 (2H) ppm.

Beispiel 43b

6'-(4-Fluorphenyl)-3-(3,3-dimethyltrimethylendioxy)-17α- [3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- propyl]-9,llα-dihydro-4'H-naphtho[3',2 ^, ,l ^, :10,9,ll]estran-5α,17ß-diol

Die Lösung von 800 mg (1,14 mmol) der nach Beispiel 41c dargestellten Verbindung in 30 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 10 mg Palladium/Kohle (10%ig) und hydriert bei einer Atmosphäre bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 640 mg (910 μmol, 80%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. ⁱ H-NMR (CDCI3): δ= 0,42 (3H), 0,94 (3H), 0,98 (3H), 1,20 (IH), 1,30-2,22 (28H), 2,46 (IH), 2,74 (IH), 3,17 (IH), 3,20 (IH), 3,40-3,68 (6H), 3,75-3,97 (2H), 4,45 (IH), 4,63 (IH), 7,10 (2H), 7,22 (IH), 7,31 (IH), 7,44 (IH), 7,53 (2H) ppm.

Tabelle 2: Chemische Verschiebung (δ = ppm) ausgewählter Signale der Verbindungen

Tabelle 3:

Chemische Verschiebung (δ = ppm) ausgewähllcr Signale der

Verbindungen aus den Beispielen im Η-NMR-Speklrum gemessen in CDCI ₃ .

Tabelle 4:

Chemische Verschie

Verbindungen aus

so